Энтекавир инструкция по применению цена отзывы врачей

Энтекавир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004053

Торговое наименование препарата

Энтекавир

Международное непатентованное наименование

Энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Энтекавир 0,5 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: энтекавира моногидрат в пересчете на энтекавир 0,50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 69,97 мг, целлюлоза микрокристаллическая 24,50 мг, кросповидон тип В 2,00 мг, повидон К-30 2,50 мг, магния стеарат 0,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 3,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (25,00%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%).

Энтекавир 1,0 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: энтекавира моногидрат в пересчете на энтекавир 1,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 139,94 мг, целлюлоза микрокристаллическая 49,00 мг, кросповидон тип В 4,00 мг, повидон К-30 5,00 мг, магния стеарат 1,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 6,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (24,24%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,37%), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,36%), краситель железа оксид черный (Е 172) (0,03%).

Описание

0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF10

Фармакодинамика:

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной активностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т_1/2) 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом — деоксигуанозин-ТФ — энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β- δ- с константой ингибирования Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Противовирусная активность

Противовирусная активность энтекавира относительно синтеза ДНК HBV оценивалась на клетках HepG2, трансфицированных диким типом HBV. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ — концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира относительно ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составила 0,026 мкМ (в диапазоне от 0,010 до 0,059 мкМ).

Анализ противовирусной активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 выявил диапазон ЕС₅₀ от 0,026 до >10 мкМ.

В исследованиях на клеточных культурах комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зидовудин, диданозин) и нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (тенофовир) антагонистический эффект в отношении противовирусной активности препарата к НBV выявлен не был. При исследовании противовирусной активности энтекавира в отношении ВИЧ с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

Резистентность

В сравнении с диким типом HBV, у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе, чувствительность к энтекавиру снижена в 8 раз. Мутации rtT 184, rtS202 и rtM250, ответственные за резистентность к энтекавиру, существенно не влияют на чувствительность к энтекавиру в отсутствие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину.

Фармакокинетика:

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация (С_mах) в плазме определяется через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация (C_min) в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл — при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч — при приеме с пищей и 0,75 ч — при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18- 20%.

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира окисленные или ацетилированные метаболиты не определялись, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период нолувыведения (Т_1/2) составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 ч.

Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых с:

— компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

— декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 18 лег (эффективность и безопасность не изучены);

— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция

Беременность и лактация:

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При исследовании на животных, энтекавир показал наличие токсического эффекта на репродуктивную функцию при его применении в высоких дозах. Энтекавир может приниматься во время беременности, если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. При исследовании на животных отмечена экскреция энтекавира в грудное молоко. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется, в том числе с целью предупреждения риска постнатальной передачи HBV.

Фертильность

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время приема энтекавира.

Исследования на животных не показали влияния энтекавира на фертильную функцию.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее чем за 2 часа до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.

Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациентам с некомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мнн)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени
≥ 50	0,5 мг один раз в день	1,0 мг один раз в день
30 — <50	0,5 мг каждые 48 часов	1,0 мг каждые 48 часов
10 — <30	0,5 мг каждые 72 часа	1,0 мг каждые 72 часа
<10
Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1,0 мг каждые 5-7 дней

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. В рамках каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции по частоте встречаемости определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны центральной нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Психические расстройства:

Часто: бессонница.

Со стороны печени:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: слабость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто: сыпь, алопеция.

Со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ:

Были зарегистрированы случаи лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), часто они ассоциировались с некомпенсированным поражением печени, другими серьезными заболеваниями или приемом сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:

Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³;

Редко: почечная недостаточность.

При увеличении продолжительности применения энтекавира до 96 недель изменений в профиле безопасности не отмечено.

Передозировка:

Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у больных. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было зарегистрировано никаких неожиданных побочных явлений.

В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — стандартная поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном приеме энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств.

При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Особые указания:

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза, ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Так как энтекавир является аналогом нуклеозидов, не исключается риск развития данных осложнений.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. Тяжелые случаи лактоацидоза могут сопровождаться панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и высокими уровнями сывороточного лактата.

Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия.

Лечение энтекавиром следует прекратить при быстром нарастании уровня аминотрансфераз, при прогрессирующей гепатомегалии или при симптомах метаболического или лактоацидоза, описанных выше.

При дифференциальной диагностике повышения уровня аминотрансфераз, обусловленного ответом на терапию, и повышением уровня, потенциально связанным с лактоацидозом, врачам необходимо убедиться, что повышение АЛТ сопровождается улучшением других лабораторных показателей активности хронического вирусного гепатита В.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гепатомегалией, гепатитом и другими известными факторами риска развития заболеваний печени. Необходим тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Обострение гепатита

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в том числе фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна.

У пациентов с компенсированным заболеванием печени возможно увеличение активности АЛТ.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени имеется высокий риск развития обострения гепатита.

Необходимо контролировать функцию печени с повторяющимися интервалами в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена (см. раздел «Применение у особых групп пациентов»).

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией

Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для подобного использования.

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией

Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектор со стороны печени, независимо от наличия причинно-следственной связи с терапией, у пациентов с декомпенсированным поражением печени, в частности класса С по классификации Чайлд-Пью.

Также эти пациенты в большей степени подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Ламивудин-резистентные пациенты

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель терапии энтекавиром возможно изменение лечения.

В начале терапии пациентов с установленной ранее резистентностью к ламивудину использование энтекавира в комбинации с другим противовирусным препаратом, к которому отсутствует перекрестная резистентность, является предпочтительным.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Применение у особых групп пациентов»). Во время терапии необходим мониторинг вирусологического ответа.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

Лактоза

Каждая таблетка препарата содержит 69,97 мг (таблетка 0,5 мг) или 139,94 мг (таблетка 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием препарата противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований о влиянии применения энтекавира на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамические
свойства

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина и обладает
активностью против ВГВ-полимеразы, а также эффективно фосфорилируется с
образованием активного трифосфата (ТФ), внутриклеточный период полувыведения
которого составляет 15 ч. Путем конкурирования с естественным субстратом,
дезоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат ингибирует 3 вида
функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг ВГВ-полимеразы, (2)
обратную транскрипцию ДНК с негативной нитью из прегеномной информационной РНК
и (3) синтез ДНК ВГВ с позитивной нитью. Константа ингибирования (К_i) энтекавира трифосфата в отношении
ДНК-полимеразы ВГВ составляет 0,0012 мкМ. Энтекавира трифосфат является слабым
ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями K_i в
диапазоне 18-40 мкМ. Кроме того, высокие уровни экспозиции энтекавира не
оказывали какое-либо значимое неблагоприятное воздействие на у-полимеразу или
синтез митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (К_i>160 мкМ).

Противовирусная активность

Энтекавир обеспечил ингибирование синтеза ДНК ВГВ
(снижение на 50%, EC₅₀) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2
человека, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана ЕС₅₀ энтекавира
в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВГВ (rtL180M и rtM204V) составила
0,026 мкМ (диапазон: 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие
адефовир-резистентные замены в rtN236T или rtA181V, оставались полностью
восприимчивыми к энтекавиру.

Согласно результатам анализа ингибирующей активности
энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием
различных клеток и условий анализа, значения ЕС₅₀ ранжировались от
0,026 мкМ до >10 мкМ; более низкие значения ЕС₅₀ наблюдались в
том случае, когда в анализе использовались более низкие концентрации вируса. В
клеточной культуре энтекавир в микромолярных концентрациях выбирался для
замещения M184I, что подтверждает ингибирующее воздействие при высоких концентрациях
энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие мутацию M184V, продемонстрировали потерю
восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности при применении»).

При изучении действия комбинаций препаратов против ВГВ
в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и
зидовудин не оказали какое-либо антагонистическое влияние на противовирусную
активность энтекавира в отношении ВИЧ в пределах широкого диапазона
концентраций. При изучении противовирусной активности в отношении ВИЧ энтекавир
в микромолярных концентрациях не оказал какое-либо антагонистическое влияние на
противовирусную активность этих же шести НИОТ и эмтрицитабина в отношении ВИЧ в
клеточной культуре.

Резистентность в клеточной культуре

По сравнению с ВГВ дикого типа, у
ламивудин-резистентных (LVDr) штаммов с мутациями rtV204V и rtL180M в обратной транскриптазе
восприимчивость к энтекавиру снижена в 8 раз. Исключение дополнительных
изменений аминокислотных последовательности ETVr, rtT184, rtS202 или rtM250 — приводит к снижению
чувствительности к энтекавиру в клеточной культуре.

Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A,
С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I; и (или) rtM250I, L или V), еще
больше снизили восприимчивость к энтекавиру (в 16-741 раз) по сравнению с
вирусом дикого типа. Замены ETVr только в остатках rtT184, rtS202 и rtM250
оказывают лишь небольшое влияние на восприимчивость к энтекавиру и не
наблюдаются при отсутствии мутаций LVDr более чем в 1000 секвенированных
образцов, полученных у пациентов. Резистентность опосредуется сниженным
связыванием ингибитора с измененной обратной транскриптазой ВГВ, а резистентный
ВГВ демонстрирует уменьшение способности к репликации в клеточной культуре.

Опыт клинического применения

Доказательства преимущества основаны на
гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях
после 48 недель лечения в клинических исследованиях с активным контролем с
участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, признаками вирусной
репликации и заболеванием печени в стадии компенсации. Безопасность и эффективность
энтекавира были также оценены в ходе активно контролируемого клинического
исследования с участием 191 больного ВГВ с заболеванием печени в стадии
декомпенсации и в ходе клинического исследования с участием 68 пациентов,
инфицированных как ВГВ, так и ВИЧ.

В ходе исследований с участием пациентов с
заболеванием печени в стадии компенсации гистологическое улучшение определялось
в качестве ≥2-балльного снижения показателя некровоспалительной шкалы Кноделла
по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по шкале
Кноделла. Ответ у пациентов с исходной оценкой 4 по шкале фиброза Кноделла
(цирроз) был сравним с общим ответом по всем параметрам эффективности (все
указанные пациенты страдали заболеванием печени в стадии компенсации). Высокие
начальные показатели по некровоспалительной шкале Кноделла (>10)
сопровождались более заметным улучшением у нуклеозидо-наивных пациентов. Уровни
АЛТ, превышающие в ≥2 раза уровни верхней границы нормального значения в начале
исследования и ДНК ВГВ≤9,0 log₁₀ копий/мл в начале исследования были
связаны с более высокими вирусологическими ответами (неделя 48 ДНК ВГВ <400
копий/мл) у нуклеозидо-наивных HBeAg-позитивных пациентов. Вне зависимости от
исходных значений большинство пациентов показывали наличие гистологического и
вирусологического ответа на лечение.

Сведения в отношении
нуклеозидно-наивных пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации

В таблице ниже приведены результаты рандомизированных,
двойных слепых исследований, в рамках которых эффективность энтекавира (ETV) сравнивалась с эффективностью
ламивудина (LVD) у HBeAg-позитивных (022) и HBeAg-негативных (027) пациентов.

	Нуклеозидно-наивные пациенты
HBeAg-позитивные (исследование 022)	HBeAg-негативные (исследование 027)
Энтекавир 0,5 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки	Энтекавир 0,5 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки
N	314а	314а	296а	287а
Улучшение гистологических показателейb	72%*	62%	70%*	61%
Улучшение показателей степени фиброза Исхака	39%	35%	36%	28%
Ухудшение показателей степени фиброза Исхака	8%	10%	12%	15%
N	354	355	325	313
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)с	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
ДНК ВГВ не выявлен (<300 копий/мл по данным анализа ПЦР)с	67%*	36%	90%*	72%
Нормализация уровня АЛТ (≤ коэффициент 1 от верхней границы нормального показателя)	68%*	60%	78%*	71%
HBeAg-сероконверсия	21%	18%

* значение р в сравнении с ламивудином <0,05

^а пациенты с подлежащим оценке гистологическим исходным
уровнем (в начале исследования балл по некровоспалительной шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Сведения в отношении резистентных к
лечению ламивудином пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации

Проведено рандомизированное, двойное слепое
исследование (026) с участием HBeAg-позитивных пациентов, резистентных к
лечению ламивудином, у 85% которых в начале исследования определялись мутации,
резистентные к ламивудину. Пациенты, принимавшие ламивудин до начала
исследования, переключались в начале исследования на 1 мг энтекавира один раз в
сутки (без фазы отмывки или перекрытия, n=141) или продолжали использовать
ламивудин (100 мг один раз в сутки, n=145) в начале исследования. В
таблице ниже приведены результаты по прошествии 48 недель.

	Резистентность к ламивудину
	HBeAg-позитивные (исследование 026)
	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки
N	124а	116а
Улучшение гистологических показателейb	55%*	28%
Улучшение показателей степени фиброза Исхака	34%*	16%
Ухудшение показателей степени фиброза Исхака	11%	26%
N	141	145
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)с	-5,11*	-0,48
ДНК ВГВ не выявлен (<300 копий/мл по данным анализа ПЦР)c	19%*	1%
Нормализация уровня АЛТ (≤коэффициент 1 от верхней границы нормального показателя)	61%*	15%
HBeAg-сероконверсия	8%	3%

* значение р в сравнении с дамивудином <0,05

^a пациенты с подлежащим оценке
гистологическим исходным уровнем ( в начале исследования балл по некровоспалительной
шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Результаты после лечения в течение 48
недель

Лечение прекращалось, если предварительно определенные
критерии ответа были достигнуты через 48 недель или в течение второго года
лечения. Критериями ответа были вирусологическая супрессия ВГВ (ДНК ВГВ <0,7
эквивалента МЕ/мл bДНК) и потеря HBeAg (у HBeAg-позитивных пациентов) или АЛТ <1,25 раза
значения верхней границы нормального показателя (у HBeAg-негативных пациентов).
Пациенты, у которых были выявлены данные реакции, наблюдались дополнительно в течение
24 недель. Пациенты, которые демонстрировали вирусологические, но не
серологические или биохимические критерии ответа, продолжали участие в слепом
исследовании. Пациентам, у которых не было выявлено вирусологических реакций,
предлагалось альтернативное лечение.

Нуклеозидо-наивные пациенты

HBеAg-позитивные пациенты (исследование 022): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=354) привело к кумулятивному ответу
у 80% пациентов в форме снижения ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, у 87% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 31%
пациентов в форме сероконверсии HBеAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 5% пациентов в форме потери
HBsAg). При лечении ламивудином (n=355) зарегистрирован кумулятивный ответ у 39% пациентов в
форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл с на основании результатов
анализа ПЦР, у 79% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 26% пациентов в
форме сероконверсии HBeAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 3%
пациентов в форме потери HBsAg).

Из пациентов, находившихся на лечении свыше 52 недель
(средняя продолжительность составляет 96 недель), после последней дозы у 81% из
243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших
ламивудин, значение уровня ДНК ВГВ составило менее 300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, в то время как нормализация уровня АЛТ (коэффициент ≤1
к значению верхней границы нормального параметра) наблюдалась у 79% пациентов,
принимавших энтекавир, и у 68% пациентов, принимавших ламивудин.

HBeAg-негативные пациенты (исследование 027): лечение
энтекавиром в течение не более 96 недель (n=325) привело к кумулятивному ответу
у 94% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, и 89% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, по
сравнению с пациентами, принимавшими ламивудин (n=313), среди которых у 77% был
зарегистрирован ответ в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР и у 84% был зарегистрирован ответ в форме
нормализации уровня АЛТ.

Из 26 пациентов, получавших энтекавир в течение более
52 недель (средняя продолжительность 96 недель), и 28 пациентов, получавших
ламивудин в течение более 52 недель (в среднем 96 недель), 96% пациентов,
получавших энтекавир, и 64% пациентов, получавших ламивудин, после последней
дозы имели значение ДНК ВГВ на уровне <300 копий/мл на основании результатов
анализа ПЦР. Нормализация уровней АЛТ (коэффициент ≤1 к значению верхней
границы нормального параметра) после последней дозы наблюдалась у 27%
пациентов, принимавших энтекавир, и у 21% пациентов, принимавших ламивудин.

Среди пациентов, которые соответствовали критериям
ответа по протоколу, ответ сохранялся в течение полных 24 недель наблюдения
после лечения у 75% (83/111) пациентов, которые демонстрировали ответ на
энтекавир, против 73% (68/93) пациентов, которые демонстрировали ответ на
ламивудин в исследовании 022, и у 46% (131/286) пациентов, которые
демонстрировали ответ на энтекавир, против 31% (79/253) пациентов, которые
демонстрировали ответ на ламивудин в исследовании 027. Через 48 недель после
лечения значительная часть HBeAg-негативных пациентов по результатам врачебного
контроля потеряла ответ.

Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных
исследований нуклеозидо-наивных пациентов 022 (HBeAg-позитивные пациенты) и 027
(HBeAg-негативные пациенты), которые были включены в долгосрочное последующее
исследование, были осмотрены для изучения отдаленных результатов
гистологических исследований печени. Доза энтекавира составляла 0,5 мг один раз
в сутки в основных исследованиях (средняя экспозиция 85 недель) и 1 мг один раз
в сутки в последующем исследовании (средняя экспозиция 177 недель). 51 пациент
в последующем исследовании также первоначально получал ламивудин (медианная
продолжительность 29 недель). Из числа указанных пациентов 55/57 (96%)
демонстрировали гистологическое улучшение, как определено ранее (см. выше), и
50/57 (88%) демонстрировали снижение балла по шкале фиброза Исхака на ≥1 балл.
Из числа пациентов, у которых балл по шкале фиброза Исхака составлял ≥2 на
исходном уровне, 25/43 (58%) имели снижение на ≥2 пункта. У всех пациентов
(10/10) с прогрессирующим фиброзом или циррозом в начале исследования (4, 5 или
6 баллов по шкале фиброза Исхака) наблюдалось снижение на ≥1 балл (медиана
снижения от исходного уровня составила 1,5 балла). Во время долгосрочной
биопсии у всех пациентов был зарегистрирован уровень ДНК ВГВ <300 копий/мл,
а у 49/57 (86%) пациентов уровень сывороточного АЛТ в сыворотке с коэффициентом
≤1 по отношению к верхней границе нормального значения. Все 57 пациентов
оставались HBsAg-позитивными.

Резистентность к ламивудину

HBeAg-позитивные пациенты (исследование 026): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=141) привело к кумулятивному ответу
у 30% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР, у 85% пациентов в форме нормализации уровня
АЛТ и у 17% пациентов в форме сероконверсии HBeAg. Из 77 пациентов, получавших
энтекавир в течение более 52 недель (медианная продолжительность лечения 96
недель), у 40% был определен уровень ДНК ВГВ менее 300 копий/мл после последней
дозы по результатам анализа ПЦР, а у 81% зарегистрирована нормализация уровней
АЛТ (коэффициент ≤1 к верхней границе нормального значения).

Возраст/пол

Не была выявлена какая-либо разница в эффективности
энтекавира от пола (25% женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈5%
пациентов были старше 65 лет).

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеванием печени на
стадии декомпенсации

В исследовании 048 191 пациент с HBeAg-позитивной или
HBeAg-негативной хронической ВГВ-инфекцией и признаками печеночной
декомпенсации, определяемой как показатель ЦТФ 7 или выше, получал 1 мг
энтекавира один раз в сутки или 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки.
Пациенты имели либо не леченный ВГВ, либо ранее получали лечение (исключая
предыдущее лечение энтекавиром, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром
дисопроксилфумуратом). На момент начала исследования у пациентов средний
показатель ЦТФ составил 8,59, а у 26% пациентов был ЦТФ класса С. Средний
базовый уровень по Модели для оценки заболевания печени на конечной стадии
(MELD) составил 16,23. Среднее сывороточное содержание ДНК ВГВ, измеренное с
помощью анализа ПЦР, составляло 7,83 log10 копий/мл, а среднее сывороточное
содержание АЛТ составило 100 ед/л; 54% пациентов были HBeAg-позитивными, и 35%
пациентов имели устойчивые к лечению ламивудином штаммы вирусов в начале
исследования. Энтекавир превосходил адефовир дипивоксил по первичной конечной точке
эффективности среднего изменения по сравнению с исходным уровнем сывороточной
ДНК ВГВ, измеренном методом ПЦР на 24 неделе. Результаты выбранных конечных
точек исследования на 24 и 48 неделе приведены в таблице.

	Неделя 24	Неделя 48
	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в сутки	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в сутки
n	100	91	100	91
ДНК ВГВа
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)b	49%*	16%	57%*	20%
Среднее изменение от начального значения (log10 копий/мл)с	-4,48%	-3,40	-4,46	-3,90
Стабильное или учащенное значение ЦТФb, d	66%	71%	61%	67%
Значение MELD (модели для оценки заболевания печени на конечной стадии) Среднее значение изменения от начального значенияc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Потеря HBsAgb	1%	0	5%	0
Нормализацияf:
АЛТ (≤1×ULN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)	33/71 (46%)
Альбумин (≥1×нижняя граница нормы)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Билирубин (≤1×верхняя граница нормы)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Протромбиновое время (≤1×верхняя граница нормы) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

^а
Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл).

^b NC = F (неполнота=неудача) означает прекращение
лечения до недели анализа, включая такие причины, как смерть, недостаточная
эффективность, нежелательные явления, несоответствие/потеря для последующего
наблюдения, засчитывается как неудачи (например, ДНК ВГВ> 300 копий/мл)

^с NC=М (неполнота=отсутствие)

^d Определяется как снижение или отсутствие изменения
показателя ЦТФ по сравнению с исходным уровнем

^е Исходный уровень для среднего значения MELD (Модели
для оценки заболевания печени на конечной стадии) составил 17,1 для энтекавира
и 15,3 для адефовира дипивоксила.

^f — Знаменатель это пациенты с
аномальными значениями в начале исследования.

* р<0,05

ULN = верхняя граница нормы, LLN = нижняя граница нормы

Время до развития ГЦК или смерти (в зависимости от
того, что наступило раньше было одинаковым в двух терапевтических группах;
кумулятивная смертность у пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил
во время исследования, составляла 23% (23/102) и 33% (29/89) соответственно, а
кумулятивная частота развития ГЦК для энтекавира и адефовира дипивоксила
составляла 12% (12/102) и 20% (18/89) соответственно.

Среди пациентов с наличием резистентных к ламивудину штаммов вирусов в
начале исследования процент пациентов с уровнем ДНК ВГВ <300 копий/мл
составил 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для
энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе.

Пациенты, коинфицированные ВИЧ/ВГВ,
получающие лечение высокоактивной антиретровирусной терапией

Исследование 038 с участием 67 HBeAg-позитивных и 1
HBeAg-негативного пациента, коинфицированных ВИЧ. У указанных пациентов ВИЧ был
стабильным и находился под контролем (РНК ВИЧ <400 копий/мл). При применении
высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина наблюдался
рецидив виремии ВГВ. Высокоактивная антиретровирусная терапия вне включала в
себя эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На начало исследования
пациенты, получавшие энтекавир, принимали ламивудин в среднем в течение 4,8
года. Среднее количество CD4 у таких пациентов составляло 494 клетки/мм³
(только у 5 пациентов количество CD4 было <200 клеток/мм³).
Пациенты продолжали принимать ламивудин и дополнительно получали 1 мг
энтекавира (n=51) или плацебо (n=17) один раз в сутки в течение 24 недель. За указанным
периодом последовали еще 24 недели, в течение которых все пациенты получали
энтекавир. Через 24 недели вирусная нагрузка ВГВ была значительно снижена у
пациентов, получавших энтекавир (-3,65 против увеличения на 0,11 log₁₀
копий/мл). У пациентов, первоначально получавших энтекавир, снижение уровня ДНК
ВГВ через 48 недель составило -4,20 log₁₀ копий/мл, у 37% пациентов
с аномальными уровнями АЛТ на исходном уровне АЛТ уровни нормализовались, и ни
один из пациентов не достиг сероконверсии HBeAg.

Применение у пациентов,
инфицированных ВИЧ/ВГВ и не получающих антиретровирусную терапию

Воздействие Энтекавира на пациентов, инфицированных
одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное
лечение от ВИЧ, не изучалось. Сообщалось о снижении уровня РНК ВИЧ у пациентов
с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших монотерапию энтекавиром без одновременного
применения высокоактивной антиретровирусной терапии. В некоторых случаях
наблюдался отбор варианта ВИЧ M184V, который имеет значение для выбора
применения высокоактивной антиретровирусной терапии, которую пациент может
пройти в будущем. Из-за потенциальной возможности развития резистентности ВИЧ
энтекавир не следует использовать в указанных обстоятельствах (см. раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 1 мг
один раз в день оценивалась в ходе неконтролируемого исследования у 65
пациентов, перенесших трансплантацию печени из-за осложнений хронической
инфекции ВГВ и с уровнем ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл)
во время трансплантации. В исследуемой популяции 82% составляли мужчины, 39% —
белые и 37% — азиаты, средним возрастом 49 лет; 89% пациентов были
HBeAg-негативными на момент трансплантации. Из числа 61 пациента, у которых
можно было оценить эффективность применения (не менее 1 месяца приема
энтекавира), 60 также получали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) в рамках
посттрансплантационной профилактики. Из указанных 60 пациентов 49 получали
терапию HBIg в течение более 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации ни у
одного из 55 наблюдаемых пациентов не было зарегистрировано вирусологического
рецидива ВГВ [определяемого как уровень ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300
копий/мл)], а у оставшихся 6 пациентов на момент отбора не было
зарегистрировано вирусологического рецидива. У всех 61 пациента была отмечена
потеря HBsAg после трансплантации, а два из них впоследствии стали
HBsAg-позитивными, несмотря на то, что у них сохранялась необнаружимая ДНК ВГВ
(<6 МЕ/мл). Частота и характер побочных эффектов в этом исследовании
соответствовали ожидаемым у пациентов, перенесших пересадку печени, и
соответствовала известному профилю безопасности энтекавира.

Педиатрическая популяция

Исследование 189 еще продолжается, исследование направлено на изучение
эффективности и безопасности энтекавира у 180 нуклеозид-наивных детей и подростков
в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-позитивной хронической инфекцией гепатита
В, заболеванием почек в стадии компенсации и повышением уровней АЛТ. Пациенты
были рандомизированы (2:1) по слепому лечению энтекавиром 0,015 мг/кг в
максимальной дозировке 0,5 мг/сут. (N=120) или приему плацебо (N=60).

Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет; >6
до 12 лет; и >12 до <18 лет). Исходные демографические характеристики и
характеристики заболевания ВГВ были одинаковыми в двух группах лечения и в
возрастных группах. В начале исследования средний уровень ДНК ВГВ составлял 8,1
log₁₀ МЕ/мл, а среднее значение АЛТ
составляло 103 Ед/л для всей исследуемой популяции. Результаты основных
конечных точек эффективности на неделе 48 и неделе 96 приведены в таблице ниже.

	Энтекавир	Плацебо*
	Неделя 48	Неделя 96	Неделя 48
n	120	120	60
ДНК ВГВ <50 МЕ/мл и HBeAg-сероконверсияа	24,2%	35,8%	3,3%
ДНК ВГВ <50 МЕ/мла	49,2%	64,2%	3,3%
HBeAg-сероконверсияа	24,2%	36,7%	10,0%
Нормализация уровней АЛТа	67,5%	81,7%	23,3%
ДНК ВГВ <50 МЕ/мла Исходный уровень ДНК ВГВ <8 log10 МЕ/мл Исходный уровень ДНК ВГВ ≥8 log10 МЕ/мл	82,6% (38/46) 28,4% (21/74)	82,6% (38/46) 52,7% (39/74)	6,5% (2/31) 0% (0/29)

^а
NC=F (неполнота=неудача)

* Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, которые не
продемонстрировали сероконверсию HBeAg на 48 неделе, были переведены на открытый прием
энтекавира на 2-й год исследования; в этой связи рандомизированные
сравнительные данные доступны только до 48 недели.

Оценка резистентности в детской популяции основана на
данных нуклеозидо-наивных пациентов детского возраста с HBeAg-позитивной
хронической ВГВ-инфекцией в двух текущих клинических исследований (028 и 189).
В двух исследованиях представлены данные о резистентности 183 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 1 года, и 180 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 2 года. Генотипические оценки были
выполнены для всех пациентов с доступными образцами, у которых был зарегистрирован
вирусологический прорыв до 96 недели или у которых уровень ДНК ВГВ составлял ≥50
МЕ/мл на 48 неделе или 96 неделе. Генотипическая резистентность к энтекавиру
была выявлена у 2 пациентов в течение 2-го года (кумулятивная вероятность
развития резистентности ко второму году составила 1,1%).

Клиническая
резистентность у взрослых пациентов

Пациенты в клинических исследованиях, первоначально
получавшие энтекавир в дозировке 0,5 мг (нуклеозидо-наивные пациенты) или 1,0
мг (резистентные к ламивудину пациенты), у которых проводился ПЦР анализ на
уровень ДНК ВГВ во время терапии на или после 24 недели терапии, были проверены
на развитие резистентности. Вплоть до 240-й недели включительно исследование с
участием нуклеозидо-наивных пациентов выявило генотипические доказательства
возникновения резистентных к энтекавиру штаммов вирусов на rtT184, rtS202 или
rtM250 у 3 пациентов, получавших энтекавир, 2 из которых имели вирусологический
прорыв (см. таблицу). Эти штаммы были обнаружены только в присутствии резистентных
к ламивудину штаммов (rtM204V и rtL180M).

Развитие генотипической резистентности к энтекавиру в период до 5 лет, включительно, исследованное с участием нуклеозидно-наивных пациентов.
	Год 1	Год 2	Год 3а	Год 4а	Год 5а
Пациенты, получавшие терапию, прошедшие контроль на развитие разистентностиb	663	278	149	121	108
Пациенты в течение каждого конкретного года с:
— развитием генотипической резистентности к энтекавирус	1	1	1	0	0
— генотипической резистентностью к энтекавирус с вирусологическим прорывом	1	0	1	0	0
Кумулятивная вероятность:
— развития резистентности к энтекавирус	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%
— генотипической резистентности к энтекавирус с вирусологическим прорывомd	0,2%	0,2%	0,8%	0,8%	0,8%

^а Результаты отражают использование дозировки 1 мг
энтекавира у 147 из 149 пациентов в течение 3-го года и у всех пациентов в
течение 4-го и 5-го годов, и применения комбинированной терапии
энтекавиром-ламивудином в медианном течение 20 недель (с последующей
долгосрочной терапией энтекавиром) у 130 из 149 пациентов на 3-й и 1-й неделях
у 1 из 121 пациента в течение 4-го года в рамках дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней
мере, одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после
24 недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после
102 недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или
после 204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы
вирусов.

^d Рост ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки ДНК
ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими измерениями или в
конце временного интервала.

Резистентные к энтекавиру штаммы вирусов (в дополнение
к резистентным к ламивудину штаммам rtM204V / I ± rtL180M) были обнаружены в
изолятах 10/187 (5%) пациентов с резистентностью к ламивудину, которых лечили
энтекавиром в начале терапии и проверяли на резистентность. Это указывает на
то, что предшествующее лечение ламивудином может избирательно влиять на данные
резистентные штаммы и что они могут существовать с низкой частотой у пациентов
перед лечением энтекавиром. На 240 неделе у 3 из 10 пациентов обнаружили
вирусологический прорыв (≥1 log₁₀ выше минимальной самой низкой
точки). Сведения о развитии резистентности к энтекавиру в ходе исследований у
пациентов, резистентных к ламивудину, до 240 недели приведены в таблице ниже.

Генотипическая резистентность к энтекавиру до 5-го года, исследования у пациентов, резистентных к ламивудину
	Год 1	Год 2	Год 3а	Год 4а	Год 5а
Пациенты, получавшие терапию, прошедшие контроль на развитие разистентностиb	187	146	80	52	33
Пациенты в течение каждого конкретного года с:
— развитием генотипической резистентности к энтекавирус	11	12	16	6	2
— генотипической резистентностью к энтекавирус с вирусологическим прорывом	2е	14е	13е	9е	1е
Кумулятивная вероятность:
— развития резистентности к энтекавирус	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
— генотипической резистентности к энтекавирус с вирусологическим прорывомd	1,1%	10,7%	27%	41,3%	43,6%

^а Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавиром и
ламивудином (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) в среднем за 13
недель у 48 из 80 пациентов в течение 3-го года, в среднем за 38 недель
у 10 из 52 пациентов в течение 4-го года и в течение 16 недель у 1 из 33
пациентов в течение 5-го года дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней мере,
одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после 24
недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после 102
недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или после
204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы вирусов.

^d ≥Рост 1 log₁₀ выше самой
низкой точки ДНК ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими
измерениями или в конце временного интервала.

^е Ежегодное развитие резистентности к энтекавиру;
сведения о вирусологическом прорыве приведены с разбивкой по годам.

Из числа пациентов с резистентностью к ламивудину с
исходным уровнем ДНК ВГВ <10⁷ log₁₀ копий/мл у 64%
(9/14) уровни ДНК ВГВ снизились до <300 копий/мл на 48 неделе. Эти 14
пациентов имели более низкую генотипическую резистентность к энтекавиру
(кумулятивная вероятность 18,8% до 5 лет после врачебного наблюдения), чем в
общей популяции исследования (см. таблицу).

Кроме того, у пациентов с резистентностью к ламивудину
с уровнем ДНК ВГВ <10⁴ log₁₀ копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, на 24 неделе уровень резистентности был ниже по
сравнению с теми, у кого ее не было (5-летняя кумулятивная вероятность 17,6% [n=50] против 60,5%, соответственно [n=135]).

Фармакокинетические
свойства

Всасывание

Энтекавир быстро всасывается, при этом максимальные
концентрации в плазме крови наблюдаются спустя 0,5-1,5 ч. Абсолютная
биодоступность не определена. Основываясь на уровне экскреции неизмененного
препарата с мочой, биодоступность, согласно оценке, составляет не менее 70%.
При многократном введении препарата в дозах 0,1-1 мг наблюдается дозозависимое
увеличение значений С_mах (максимальной концентрации) и AUC
(площади под фармакокинетической кривой). Равновесное состояние достигается
спустя 6-10 дней при приеме препарата один раз в сутки, при этом концентрация в
плазме возрастает приблизительно в 2 раза (кумуляция). Значения С_max
и C_min (минимальной концентрации) в равновесном состоянии составляют
4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 0,5 мг, а
также 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 1
мг. Таблетки и раствор для приема внутрь являлись биоэквивалентными при их
назначении здоровым добровольцам; таким образом, обе лекарственные формы
препарата являются взаимозаменяемыми.

При приеме энтекавира в дозе 0,5 мг вместе с пищей с
высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жиров) или с низким содержанием
жиров (379 ккал, 8,2 г жиров) отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч
в случае приема препарата во время еды по сравнению с 0,75 ч в случае приема
препарата натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Считается, что более низкие значения С_mах и AUC, которые наблюдались при
приеме препарата во время еды, не имеют какой-либо клинической значимости для
пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, однако могут повлиять на
эффективность терапии у ламивудин-резистентных пациентов (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Распределение

Оценочный объем распределения энтекавира превышает
общий объем воды в организме. Уровень связывания препарата с белками сыворотки
крови человека in vitro составляет приблизительно 13%.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или
индуктором ферментов системы CYP450. После введения ¹⁴С-меченого
энтекавира какие-либо окисленные или ацетилированные метаболиты неопределялись,
а метаболиты фазы II (конъюгаты глюкуронидов и сульфатов), определялись в
небольшом количестве.

Элиминация

Энтекавир выводится главным образом почками, при этом
в равновесном состоянии в моче определяется приблизительно 75% дозы препарата в
неизмененном виде. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах
360-471 мл/мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как
клубочковой фильтрации, так и секреции в почечных канальцах. После достижения
максимального уровня концентрация энтекавира в плазме крови снижалась
биэкспоненциально, при этом период полувыведения в конечной фазе составлял
приблизительно 128-149 ч. Наблюдалось увеличение концентрации (кумуляция) препарата
приблизительно в 2 раза при приеме один раз в сутки, что позволяет
предположить, что эффективный период полунакопления составляет приблизительно
24 ч.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры у пациентов с нарушением
функции печени средней или тяжелой степени были схожими с фармакокинетическими
параметрами у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Клиренс энтекавира снижается по мере снижения клиренса
креатинина. За 4-часовой период гемодиализа удалялось приблизительно 13% дозы
препарата, а при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД)
удалялось 0,3% препарата. Фармакокинетика энтекавира после введения однократной
дозы 1 мг у пациентов (без хронического гепатита В) представлена в таблице ниже:

Исходный клиренс креатинина (мл/мин)
	Нормальная функция >80 (n=6)	Нарушение легкой степени >50; ≤80 (n=6)	Нарушение средней степени 30-50 (n=6)	Нарушение тяжелой степени 20-<30 (n=6)	Нарушение тяжелой степени (гемодиализ) (n=6)	Нарушение тяжелой степени (ПАПД) (n=4)
Cmax (нг/мл) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
AUC(0-T) (нг×ч/мл) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
Почечный клиренс, CLR (мл/мин) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	нет данных	нет данных
Общий клиренс, CLT/F (мл/мин) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

CV = коэффициент вариации; SD = стандартное отклонение.

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

У ВГВ-инфицированных пациентов, перенесших
трансплантацию печени и получавших стабильную дозу циклоспорина или такролимуса
(n=9), уровень
экспозиции энтекавира был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых
добровольцев с нормальной функцией почек. Нарушенная функция почек способствовала
повышению экспозиции энтекавира у данных пациентов (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности при применении»).

Пол

Значение AUC у женщин было на 14% выше, чем у мужчин,
ввиду различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом
различий в клиренсе креатинина и массе тела какие-либо различия в экспозиции
между мужчинами и женщинами не наблюдались.

Пожилые пациенты

Оценка влияния возраста на фармакокинетику энтекавира
выполнялась у пожилых пациентов в возрасте 65-83 лет (средний возраст женщин —
69 лет, мужчин — 74 года) в сравнении с молодыми пациентами в возрасте 20-40
лет (средний возраст женщин — 29 лет, мужчин — 25 лет). Значение AUC у пожилых
пациентов было на 29% выше, чем у молодых пациентов, главным образом ввиду
различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом различий в
клиренсе креатинина и массе тела значение AUC у пожилых пациентов было на 12,5%
выше, чем у молодых пациентов. В результате проведения популяционного
фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов в возрасте 16-75 лет, не
было выявлено значимого влияния возраста на фармакокинетику энтекавира.

Раса

В рамках популяционного фармакокинетического анализа
не было выявлено какого-либо значимого влияния расы на фармакокинетику
энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только для европеоидной расы
на фармакокинетику энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только
для европеоидной и монголоидной групп пациентов ввиду очень малого количества
пациентов других рас.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии
изучалась (в исследованиях 028) у 24 детей, ранее не получавших лечение
ламивудином, с HBeAg-положительным заболеванием в возрасте от 2 до <18 лет с
компенсированным поражением печени. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее
получавших аналоги нуклеозидов, которые получали энтекавир один раз в сутки в
дозе 0,015 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей 0,5 мг), была
схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые получали
энтекавир один раз в сутки в дозе 0,5 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 6,1
нг/мл, 18,33 нг×ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира у
пациентов, ранее получавших лечение ламивудином, которые получали энтекавир
один раз в сутки в дозе 0,030 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей
1,0 мг), была схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые
получали энтекавир один раз в сутки в дозе 1,0 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 14,48
нг/мл, 38,58 нг×ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Доклинические
данные по безопасности

В токсикологических исследованиях с многократным
введением доз на собаках, для которых безэффектная доза соответствует
воздействию в 19 и 10 раз превышающем таковое для человека (при приеме 0,5 и 1
мг, соответственно), наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление в
центральной нервной системе. Этот результат не был получен в ходе исследований
применения повторных доз у других видов животных, в том числе у обезьян,
получавших более 100 раз суточную дозу энтекавира для человека в течение одного
года.

Исследование репродуктивной токсичности, в рамках
которого животные получали высокие дозы энтекавира в течение периода до 4
недель, показало, что ни у самцов, ни у самок крыс не было признаков нарушения
фертильности. Токсикологические исследования с повторной дозой на грызунах и
собаках все же демонстрировали изменения в яичках (дегенерация семенных
канальцев) при воздействии дозы, превышающей дозу для человека в ≥26 раз. В
ходе однолетнего исследования у обезьян каких-либо изменений в яичках не
выявлено.

У беременных крыс и кроликов, которым вводили
энтекавир, безэффектная доза для эмбриотоксичности и токсичности для матери
была в ≥21 раз выше, чем для людей. У крыс, подвергшихся воздействию высоких
доз, наблюдались материнская токсичность, эмбриофетальная токсичность
(резорбции), пониженная масса тела плода, пороки развития хвоста и позвонков,
снижение окостенения (позвонки, грудная клетка и фаланги) и появление
дополнительных поясничных позвонков и ребер. У кроликов, подвергшихся
воздействию высоких доз, чаще встречались эмбриофетальная токсичность
(резорбция) и снижение окостенения (подъязычная кость), а также появление
тринадцатого ребра. Никаких неблагоприятных воздействий на потомство не
наблюдалось в перипостнатальном исследовании на крысах. В отдельном исследовании,
в рамках которого энтекавир в дозе 10 мг/кг вводили беременным кормящим крысам,
было продемонстрировано как воздействие энтекавира на плод, так и выделение
энтекавира в молоко. У ювенильных крыс, которым вводили энтекавир с
постнатального 4-го дня до 80-го дня, наблюдался умеренно сниженный
акустический отклик в течение периода выздоровления (постнатальные дни от 110
до 114), но не в течение периода введения при значениях AUC, в ≥92 раза
превышающего таковой у человека в дозе 0,5 мг или детской эквивалентной дозе. С
учетом предела воздействия этот вывод считается маловероятно клинически
значимым.

В анализе микробной мутагенности Эймса, анализе
мутации генов клеток млекопитающих и анализе трансформации эмбрионов сирийского
хомяка каких-либо доказательств генотоксичности не было найдено.

Микроядерное исследование и исследование репарации ДНК
у крыс также демонстрировали отрицательный результат. Было показано, что
энтекавир является кластогенным для культур лимфоцитов человека в
концентрациях, значительно превышающих клинически достигнутые концентрации.

Двухлетние исследования канцерогенности: у самцов
мышей наблюдалось увеличение опухолей легких при воздействии дозы, превышающей
дозу для человека в ≥4 и ≥2 раза (соответственно, 0,5 мг и 1 мг). До развития
опухоли в легких была отмечена пролиферация пневмоцитов. Таковые результаты не
были зарегистрированы у крыс, собак или обезьян, что указывает на то, что
важным фактором развития опухолей легких у мышей, вероятно, является
видоспецифичность. Только при воздействии высоких доз в течение всей жизни
другие виды опухолей чаще обнаруживались у самцов и самок крыс, в том числе,
глиомы головного мозга у самцов и самок мышей, карциномы печени у самцов мышей,
доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей, а также аденомы и карциномы
печени у самок крыс. Однако уровень отсутствия эффекта не может быть определен
с точностью. Неизвестно, в какой степени эти результаты имеют прогностическую
ценность в отношении человека.

МНН: Энтекавир

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Entecavir

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022665

Информация о регистрации в РК:
19.01.2017 — 19.01.2022

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Энтекавир

Международное непатентованное название

Энтекавир

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой 0.5 мг и 1 мг

Состав

Одна
таблетка содержит

активное
вещество –
энтекавира моногидрата эквивалентно энтекавиру

0.500
мг или 1.000 соответственно,

вспомогательные
вещества: кальция
карбонат (осажденный) (Sturcal
L),
крахмал прежелатинизированный (Starch
1500 LM),
натрия кармеллоза
(Blanose
CMC
7LF
PH),
полисахариды соевые (Emcosoy
STS
IP),
кислоты лимонной моногидрат (Emprove),
натрия стеарилфумарат,

состав
оболочки: Опадрай
II Белый 13В58802 (для дозировки 0.5 мг) (ГПМЦ 2910/ Гипромеллоза 6
сР, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, полисорбат 80), Опадрай II
Розовый 03В84566 (для дозировки 1 мг) (ГПМЦ
2910/ Гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ,
железа оксид красный (Е172))

Описание

Таблетки
треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной
оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «J»
на одной стороне и «110» на другой стороне (для дозировки
0.5 мг).

Таблетки
треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной
оболочкой розового цвета, с гравировкой «J»
на одной стороне и «111» на другой стороне (для дозировки 1
мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные
препараты для системного применения. Противовирусные препараты
прямого действия. Нуклеозиды-ингибиторы обратной транскрип-тазы.
Энтекавир.

Код
АТX
 J05AF10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция.
После приема внутрь энтекавир быстро всасывается, Cmax
в плазме крови определяется через 0.5–1.5 ч. Абсолютная
биодоступность не была определена. На основе результатов экскреции,
биодоступность составляет по меньшей мере 70%. При многократном
приеме энтекавира в дозе от 0.1 до 1 мг отмечается увеличение Сmах
и AUC пропорционально увеличению дозы. Равновесное состояние
достигается после 6–10 дней приема внутрь 1 раз в день, при
этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Сmах
и Сmin
в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4.2 и 0.3
нг/мл при приеме 0.5 мг; 8.2 и 0.5 нг/мл  — при приеме 1
мг. При приеме внутрь энтекавира в дозе 0.5 мг как с пищей с высоким
содержанием жира, так и с низким, отмечалась небольшая задержка
всасывания (1–1.5 ч — при приеме с пищей и 0.75 ч —
при приеме натощак), снижение Сmах
на 44–46% и снижение AUC на 18–20%.

Распределение.
Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды
в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в
ткани. Связь энтекавира с белками человека in
vitro составляет
около 13 %.

Метаболизм
и выведение.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором
ферментов системы CYP450. После введения меченного 14С-энтекавира
людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные
метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты)
определялись в небольшом количестве.

После
достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме
снижалась биэкспоненциально, при этом T1/2
составлял 128–149 ч. При приеме 1 раз в день происходило
увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть
эффективный T1/2
составил примерно 24 ч.

Энтекавир
выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в
неизмененном виде в моче определяется 62–73% дозы. Почечный
клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471
мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой
секреции препарата.

Специальные
популяции

Пол
и раса

Фармакокинетика
энтекавира одинакова у пациентов женского и мужского пола и среди
расовых групп.

Пожилые

У
больных пожилого возраста площадь под кривой (AUC) энтекавира имеет
тенденцию к увеличению (на 29.3 % больше) в сравнении с людьми
молодого возраста. Данное увеличение, вероятнее всего, связано с
нарушениями функции почек и сниженной массой тела, поэтому необходима
коррекция дозы.

Почечная
недостаточность

Фармакокинетические
свойства энтекавира после однократного приема 1 мг препарата
исследовались у пациентов (без хронической инфекции гепатита В), с
выбранными степенями почечного расстройства — включая пациентов,
находящихся на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитональном
диализе (ХАПД). Исследования показали снижение клиренса препарата,
происходящее при снижении клиренса креатинина. После однократного
приема 1 мг энтекавира за 2 часа до гемодиализа, путем этой процедуры
удалялось примерно 13 % энтекавира через 4 часа. ХАПД удалял примерно
0,3 % дозы через 7 дней. Энтекавир следует принимать после
гемодиализа.

Нарушение
функции печени

Фармакокинетические
свойства энтекавира схожи у пациентов с нарушениями функции печени и
у здоровых людей; таким образом для этих пациентов коррекция дозы не
считается необходимой.

После
пересадки печени

Эффективность
и безопасность энтекавира при назначении лицам, перенесшим
трансплантацию печени, не установлены. Тем не менее, в ходе
небольшого пилотного исследования по назначению энтекавира
HBV-инфицированным реципиентам трансплантантов печени, принимающим
циклоспорин А (n = 5) или такролим (n = 4) в стабильных дозах,
экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза больше, чем у здоровых
пациентов с нормальным функционированием печени. Изменение
функционирования печени способствовало повышению экспозиции
энтекавира у этих пациентов. Потенциал для фармакокинетического
взаимодействия между энтекавиром и циклоспорином А или такролимом
формально не оценивался. До приема энтекавира реципиентами
трансплантанта печени, принимавшими или принимающими
иммуносуппрессанты, способные повлиять на функции печени –
циклоспорин, такролим – а также во время приема,
функционирование печени должно находиться под тщательным наблюдением.

Фармакодинамика

Энтекавир
является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной
активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с
образованием активного трифосфата (TФ), имеющий период полураспада —
15 часов. Внутриклеточная концентрация TФ прямо связана с
внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного
накопления препарата после начального уровня «плато».
Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-TФ,
энтекавира-TФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной
полимеразы: (1) прайминг полимеразы вируса гепатита В, (2) обратную
транскрипцию негативной нити из прегеномной РНК и (3) синтез
позитивной нити ДНК вируса гепатита В. Ki энтекавира-ТФ полимеразы
вируса гепатита В составляет 0.0012 мкМ. Энтекавира-TФ является
слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и δ
с Ki 18–40 мкM. Кроме того, при высоких концентрациях
энтекавира-TФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ
полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Показания к применению

—
Хронический гепатит В у взрослых с:

—
компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации,
повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и
гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или
фиброза

—
декомпенсированным поражением печени

Назначение
для компенсированного и декомпенсированного видов поражения печени
основано на данных клинических испытаний, проведенного на не
принимавших нуклеозиды пациентах с положительным HBeAg и
отрицательным HBeAg к ВГВ инфекции, с учетом пациентов с
ламивудин-резистентным гепатитом В.

Способ применения и дозы

Прием
препарата пациентом допускается под руководством врачей, имеющих опыт
в лечении гепатита В.

Энтекавир
принимают внутрь, натощак (т.е. не менее чем через 2 ч после еды и не
позднее чем за 2 ч до следующего приема пищи).

У
пациентов с
компенсированным поражением печени
рекомендуемая доза энтекавира составляет 0.5 мг 1 раз в день.
Резистентным к ламивудину пациентам (т.е. пациентам с виремией
вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином в
анамнезе или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину)
рекомендуется назначать 1 мг энтекавира 1 раз в день.

Продолжительность
лечения

Оптимальная
продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения можно
рассматривать следующим образом:

• у
взрослых пациентов с положительными HBeAg лечение должно
осуществляться не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe
(HBeAg потеря и потеря ВГВ ДНК с определением анти-HBe на двух
последовательных образцах сыворотки по крайней мере 3-6 месяцев друг
от друга) или до момента HBs сероконверсии или, если есть потеря
эффективности

• у
взрослых пациентов с отрицательными HBeAg лечение должно
осуществляться до сероконверсии HBs или до установления потери
эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется
регулярная переоценка, для подтверждения того, что продолжение
выбранного лечения остается подходящим для пациента.

Пациентам
с декомпенсированным поражением печени
рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Для
пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом
печени прекращать лечение не рекомендуется.

Пожилые
пациенты.
Корректировка дозы для этой группы больных не требуется. Доза должна
быть скорректирована в соответствии с нарушениями функции почек
пациента.

Пациенты
с почечной недостаточностью.
Клиренс энтекавира уменьшается при снижении Cl креатинина.
Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с Cl креатинина <50
мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном
перитонеальном диализе, согласно таблице.

Таблица

Рекомендуемые
дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Cl креатинина, мл/мин	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламиву-дину пациенты и пациенты с декомпенси-рованным поражением печени
≥50	0.5 мг 1 раз в день	1 мг 1 раз в день
30–49	0.5 мг каждые 48 ч	0.5 мг 1 раз в день
10–29	0.5 мг каждые 72 ч	0.5 мг каждые 48 ч
<10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0.5 мг каждые 5–7 дней	0.5 мг каждые 72 часа

*
Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У
пациентов с печеночной недостаточностью
коррекция дозы Энтекавира не требуется.

Побочные действия

Часто
(≥ 1/100 до <1/10)

—
бессонница

—
головная боль, головокружение, сонливость, утомляемость

—
рвота, диарея, тошнота, диспепсия, боль в брюшной полости, внезапное
снижение массы тела

—
одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость

—
повышение активности трансаминаз

—
снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и
концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН,
концентрация альбумина менее 2.5 г/дл, возрастание активности липазы
более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов
ниже 50000/мм3,
повышение концентрации амилазы,
липазы

Нечасто
(≥ 1/1000 до <1/100)

—
сыпь, алопеция

Редко
(≥ 1/10000 до <1/1000)

—
лактоацидоз

—
анафилактоидная реакция

—
почечная недостаточность

Противопоказания

• повышенная
  чувствительность к энтекавиру или любому из вспомогательных
  компонентов препарата

• беременность
  и период лактации

• детский
  и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Метаболизм
энтекавира исследовался in
vitro и in
vivo. Энтекавир не
является субстратом, ингибитором или активатором системы цитохрома
Р450 (CYP450). При концентрациях, примерно в 10 000 раз превышающих
концентрации, наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял ни один из
основных ферментов CYP450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 и 2E1. При
концентрациях, примерно в 340 раз превышающих концентрации,
наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял активность ферментов
CYP450 у человека: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3А5 и 2B6.
Фармакокинетические свойства энтекавира с малой вероятностью
подвержены влиянию одновременно принимаемых препаратов, которые
метаболизируются системой CYP450, ингибируют или активизируют ее.
Аналогичным образом, фармакокинетика известных субстратов CYP с
малой вероятностью подвергается воздействию при одновременном приеме
энтекавира.

Поскольку
энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном
введении с лекарствами, снижающих функцию почек или конкурирующих на
уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в
плазме крови энтекавира или этих лекарств. При одновременном
назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не
выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия
энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими
на функцию почек, не изучены.

Особые указания

Рецидивы
гепатита

При
хроническом гепатите довольно распространенным явлением случаются
внезапные обострения, характеризующиеся проходящим увеличением АЛТ.
После начала противовирусной терапии уровень АЛТ может увеличиваться
у некоторых пациентов, в то время как уровни ВГВ ДНК в сыворотке
крови снижаются. Обострения, в среднем, начинаются на 4-5-ые недели.
У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение АЛТ в
сыворотке крови, как правило, не сопровождается увеличением
концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной
декомпенсацией. Следует
вести тщательное клиническое и лабораторное наблюдение во время
лечения за пациентами с прогрессирующим заболеванием печени или
циррозом, так как эти больные подвергаются более высокому риску
печеночной декомпенсации при обострении гепатита.

У
пациентов, прекративших лечение гепатита В, включая прием
Энтекавира, отмечались случаи серьезного острого рецидива гепатита В.
Обострения после лечения, как правило, связаны с ростом ДНК ВГВ, в
том числе отмечены случаи со смертельным исходом. В среднем,
обострения начинаются у больных, ранее не принимающих нуклеозидные
препараты, на 23-24-ые недели после окончания терапии препаратом
Энтекавир. Большинство из них были зарегистрированы у пациентов с
отрицательными HBeAg. Функция печени должна контролироваться в
течение равных промежутков времени как в клинических, так и в
лабораторных наблюдениях на протяжении, по крайней мере, 6 месяцев
после прекращения лечения гепатита.

Пациенты
с декомпенсированным заболеванием печени

Более
высокий показатель тяжелых побочных явлений (независимо от причины)
наблюдался у пациентов с декомпенсированным поражением печени, в
частности класс С по шкале Чайлд-Туркотт-Пью по сравнению с
показателями у пациентов с компенсированным поражением печени. Эти
больные подвергаются большему риску возникновения лактоацидоза и
побочных реакций, таких как гепаторенальный синдром, поэтому
необходимо тщательно наблюдать за клиническими и лабораторными
показателями у этой группы населения.

Лактоацидоз
и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

При
лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с
антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и
выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти
пациента. Так как энтекавир является нуклеозидным аналогом, этот риск
не следует исключать. Лечение аналогами нуклеозидов следует
прекратить в случае быстрого повышения уровней аминотрансферазы,
прогрессивной гепатомегалии или метаболического/лактоацидоза
неизвестной этиологии. Такие реакции со стороны пищеварительной
системы, как тошнота, рвота и боли в животе, могут свидетельствовать
о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным
исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной
недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и более
высоким уровнем сывороточного лактата. При назначении нуклеозидных
аналогов пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными
факторами риска при заболевании печени, следует проявлять
осторожность (особенно при назначении женщинам с ожирением). За
этими пациентами необходимо вести тщательное медицинское наблюдение.

Врачи
должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с улучшением других
лабораторных маркеров хронического гепатита В из-за ответной реакции
на лечение, а не с возможным лактоацидозом.

Резистентность
и особые меры предосторожности для пациентов, не поддающихся лечению
ламивудином

Мутации
в ВГВ-полимеразе, которые кодируют ламивудин-резистентные замены,
могут привести к последующему возникновению вторичных замещений, в
том числе тем, которые связаны с резистентностью к энтекавиру (ETVr).
У небольшого процента пациентов, не поддающихся лечению ламивудином,
ETVr замены в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 присутствовали в
исходном состоянии. Пациенты с ламивудинорезистентным ВГВ имеют более
высокий риск развития последующей резистентности к Энтекавиру, чем
пациенты не резистентные к ламивудину. Кумулятивная вероятность
развивающейся генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2,
3, 4 и 5 лет лечения в ламивудин-резистентных исследованиях составила
6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. У ламивудин-резистентной
группы населения следует часто контролировать вирусологический ответ
и проводить необходимое тестирование на резистентность. У пациентов с
неоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения
энтекавиром следует пересмотреть схему лечения. Начиная лечение
больных с документированной историей ламивудин резистентности при
ВГВ, следует рассмотреть терапию препаратом, содержащим только
энтекавир, вместо комбинированного использования энтекавира со вторым
антивирусным препаратом (который не разделяет перекрестную
резистентность ни с ламивудином, ни с энтекавиром). Ранее
существовавшая ламивудин-резистентность при ВГВ характеризуется
повышенным риском возникновения резистентности к энтекавиру,
независимо от степени заболевания печени. У пациентов с
декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может
быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания
печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным заболеванием
печени и ламивудинрезис-тентностью при ВГВ, предпочтение следует
отдавать терапии препаратом, содержащим только энтекавир, а не
комбинированному применению энтекавира со вторым противовирусным
препаратом (который не разделяет перекрестной резистентности ни с
ламивудином, ни с энтекавиром).

Коинфицирование
гепатитом С или Д

Нет
данных об эффективности энтекавира у пациентов коинфицированных
вирусом гепатита С или Д.

Одновременное
инфицирование ВИЧ

Воздействие
Энтекавира на пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом
гепатита В и не проходящих одновременное эффективное лечение от ВИЧ,
не изучалось.

Ограниченный
клинический опыт предполагает возможное развитие резистентности к
нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы вируса
иммунодефицита человека (ВИЧ), в случае, если Энтекавир используется
при инфекции вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее
не получавших лечение от ВИЧ-инфекции. Лечение
энтекавиром не должно использоваться для ВИЧ/ВГВ коинфицированных
пациентов, не получающих высокоактивную ретровирусную терапию.
Нет данных об эффективности
энтекавира у пациентов, коинфицированных ВИЧ с отрицательными HBeAg.
Существуют довольно ограниченные сведения о коинфицированных ВИЧ
пациентах с низким
числом CD4 клеток (< 200 клеток/мм3).

Энтекавир
не изучался в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Пациентам,
у которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин, включая
находящихся на гемодиализе или ХАПД, рекомендуется прием препарата с
осторожностью и основываясь на индивидуальной переносимости и
эффективности.

Пациенты,
перенесшие пересадку печени

Безопасность
и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию
печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек
перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших
трансплантацию печени, получающих иммунодепрессанты, которые могут
влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Информация
для пациентов

Пациенты
должны находиться под врачебным наблюдением во время приема
Энтекавира; любые новые появившиеся симптомы или препараты,
назначаемые для одновременного приема, необходимо обсуждать с лечащим
врачом. Пациенты должны быть информированы о том, что в некоторых
случаях, прекращение приема препарата может вызвать нарушение функции
печени. Схему приема препарата следует менять под руководством врача.

До
начала терапии Энтекавиром, пациентам должны предложить пройти тест
на ВИЧ-антитела. Пациенты должны быть поставлены в известность о том,
что в случае, если они являются ВИЧ-инфицированными и не проходят
эффективное лечение от ВИЧ, энтекавир может повысить резистентность
ВИЧ к препаратам, принимаемым для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов
также необходимо информировать, что при лечении Энтекавиром риск
передачи ВИЧ другим лицам при половом контакте или заражении крови не
снижается. Поэтому необходимо принимать адекватные меры защиты.

Лактоза

Противопоказано
лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента
Lapp-лактазы,
мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность
и период лактации

Данные
о применении энтекавира беременными женщинами отсутствуют.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при
больших дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир
не следует использовать во время беременности. Данных о влиянии
энтекавира на передачу вируса гепатита В от матери к новорожденному
младенцу отсутствуют. Таким образом должны быть предприняты
соответствующие меры для предотвращения неонатального приобретения
вируса гепатита В.

Во
время курса лечения энтекавиром кормление грудью следует прекратить.
Учитывая, что потенциальные
риски для развивающегося плода неизвестны, женщины детородного
возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Фертильность

Токсикологические
исследования на животных, которым вводился энтекавир, не
продемонстрировали нарушения фертильности.

Применение
у пожилых пациентов

В
ходе клинических исследований Энтекавира, численность пациентов в
возрасте 65 лет и выше не была достаточной, чтобы определить,
отличается действие препарата у этих пациентов от эффекта его у более
молодых пациентов. Энтекавир выводится из организма преимущественно
через почки, и риск токсических реакций препарата может быть выше у
пациентов с нарушением функций почек. По причине высокой вероятности
почечной недостаточности у пожилых пациентов, необходимо соблюдать
осторожность при подборе дозировок и контроль за функцией почек.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами Пациентов
необходимо предупредить о возможности появления во время лечения
препаратом Энтекавир утомляемости, головокружения, обморока,
ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и
других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность
управлять транспортным средством. При возникновении этих симптомов
пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и
занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы:
усиление побочных действий.

Лечение:
при передозировке следует контролировать показатели жизненно важных
функций больного и при необходимости проводить стандартную
поддерживающую терапию.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой 0.5 мг и 1 мг.

По
30 или 90 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой
плотности.

По
1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить
в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить
в недоступном
для детей месте!

Срок хранения

1.5
года.

Не
использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

HETERO
LABS
LIMITED

Unit
V,
Polepally,
Jadcherla, Mahaboob Nagar- 509 301, Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

HETERO
LABS
LIMITED,
Индия

Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара):

050043,
г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727

Тел.
(727) 311-80-22

Наименование,
адрес и контактные данные организации на территории Республики
Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за
безопасностью лекарственного средства:

ИП
Канумуру И.Г., 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727,Тел. 311-80-22,

e-mail:
irina.volovnikova@gmail.com.

877534421498795359_ru.doc	130 кб
014403801498795890_kz.doc	161.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники