Эпилептал инструкция по применению цена отзывы

Общая характеристика

Международное и химическое названия: Lamotrigine, 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин;

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг и 100 мг — круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, бледно-желтого цвета; таблетки по 50 мг — круглой формы, плоскоцилиндрические, с риской и фаской, бледно-желтого цвета. На поверхности таблеток допускаются незначительные мраморность и вкрапления;

состав: 1 таблетка содержит 25 мг, 50 мг или 100 мг ламотриджина в перерасчете на 100 % вещество;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмалгликолят, повидон (25), железа оксид желтый, магния стеарат.

Форма выпуска

Таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Код АТС N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Ингибирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты — «возбуждающей» аминокислоты, играющей ключевую роль в развитии эпилептических припадков.

Фармакокинетика.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5 часа, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме до 450 мг. Связывание с белками плазмы — около 55%. Объем распределения — 0,92 — 1,22 л/кг. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, период полувыведения — 29 часов независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40 — 60% от концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (менее 10%) в неизменном виде с мочой, около 2% — с фекалиями.

При одновременном приеме с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, период полувыведения уменьшается примерно до 14 часов, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) — увеличивается до 70 часов. Ламотриджин не оказывает влияния на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.

У детей до 12 лет клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше, чем у взрослых, период полувыведения меньше. Наиболее высокий клиренс у детей до 5 лет. У молодых и пожилых пациентов значимых отличий клиренса не наблюдается.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг, у пациентов, находящихся на гемодиализе, — 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг во время гемодиализа; средние значения периода полувыведения — 42,9 часов, 57,4 и 13 часов, соответственно. В течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотриджина.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) средние значения клиренса составляют 0,31, 0,24 и 0,1 мл/мин/кг, соответственно.

Показания к применению

Эпилепсия.

Эпилепсия у взрослых и детей старше12 лет (в качестве дополнительной или мототерапии, при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки связанные с синдромом Леннокса-Гасто). Эпилепсия у детей в возрасте до 12 лет (в качестве дополнительной терапии, парциальных и генерализированных припадков, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто). Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет.

Способ применения и дозы

Назначают внутрь, независимо от приема пищи. Дозу, частоту и длительность применения подбирают индивидуально в зависимости от вида противоэпилептической терапии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и полученного клинического эффекта. При любом изменении вида терапии (отмена или назначение других психотропных препаратов) следует принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики Эпилептала.

Припадки при эпилепсии и синдроме Леннокса-Гасто

Взрослые и дети старше 12 лет

Мототерапия. В течение первых 2 недель назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 недель — 50 мг 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают каждые 1-2 недели на 50-100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза — 500 мг.

Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотриджином, например, литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 недель назначают 25 мг через день, в течение последующих 2 недель — 25 мг каждый день 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сутки в 1-2 приема.

При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 недель назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 недель — 100 мг в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 200-400 мг/сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза — 700 мг.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Для детей в возрасте от 2 до 12 лет, у которых эпилепсия выявлена впервые, начинать лечение с монотерапии Эпилепталом не рекомендуется. После достижения противосудорожного эффекта с помощью комбинированной противоэпилептической терапии, одновременно применяемые с Эпилепталом препараты можно отменить. Для достижения оптимального терапевтического эффекта следует систематически корректировать дозу для детей в зависимости от изменения массы тела ребенка. Если рассчитанная доза препарата соответствует неполным таблеткам, следует принимать меньшее количество таблеток. Если рассчитанная доза препарата соответствует ½ таблетки, допускается прием 1 таблетки через день. Если рассчитанная доза препарата меньше ½ таблетки, следует использовать таблетки с меньшей дозировкой ламотриджина.

Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотриджином, например, литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 недель назначают 0,15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, в течение последующих 2 недель — 0,3 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают максимально на 0,3 мг/кг массы тела каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 1-5 мг/кг/сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.

При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 недель назначают 0,6 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки, в течение последующих 2 недель — 1,2 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 1,2 мг/кг массы тела каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза — 400 мг.

Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет.

Режим дозирования у пациентов младше 18 лет не установлен.

При монотерапии или при совместном применении с препаратами с неизвестным характером взаимодействия с Эпилепталом (например, литием, бупропионом) в течение первых 2 недель назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 недель — 50 мг в сутки в 1-2 приема, на 5 неделе — 100 мг в сутки в 1-2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6 неделе составляет в среднем 200 мг (100-400 мг) в сутки в 1-2 приема.

При совместном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты), в течение первых 2 недель назначают 25 мг через день, в течение последующих 2 недель — 25 мг 1 раз в сутки, в течение 5 недели — 50 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6 неделе обычно составляет 100 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза 200 мг.

При совместном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 недель назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 недель — 100 мг в сутки в 2 приема, в течение 5 недели — 200 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6 неделе обычно составляет 300 мг в сутки в 2 приема. При необходимости на 7 неделе назначают 400 мг/сут. в 2 приема.

В случае комбинированной терапии при достижении необходимой поддерживающей дозы ламотриджина другие психотропные препараты могут быть отменены с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотриджина. После отмены препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотриджином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут. (100-400 мг) в 2 приема.

После отмены препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), на 1 неделе следует увеличить исходную поддерживающую дозу ламотриджина, но не более чем на 100 мг. При стандартной исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут. в течение первых 3 недель после отмены комбинированной терапии назначают по 200 мг/сут. в 2 приема. При необходимости после 3 недели доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

После отмены препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, Эпилептал обычно назначают:

• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут. — на первой неделе 200 мг/сут., на второй неделе — 150 мг/сут., на третей неделе и далее — 100 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 300 мг/сут. — на первой неделе 300 мг/сут., на второй неделе — 225 мг/сут., на третей неделе и далее — 150 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 400 мг/сут. — на первой неделе 400 мг/сут., на второй неделе — 300 мг/сут., на третей неделе и далее — 200 мг/сут.

Для оптимизации терапии биполярных нарушений к монотерапии Эпилепталом можно присоединять дополнительно другие психотропные препараты с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотриджина. В случае присоединения препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотриджином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут. (100-400 мг) в 2 приема.

В случае присоединения препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), Эпилептал назначают:

• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут. — 100 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 300 мг/сут. — 150 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 400 мг/сут. — 200 мг/сут.

В случае присоединения препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, Эпилептал обычно назначают:

• при исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут. — на первой неделе 100 мг/сут., на второй неделе — 150 мг/сут., на третей неделе и далее — 200 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 150 мг/сут. — на первой неделе 150 мг/сут., на второй неделе — 225 мг/сут., на третей неделе и далее — 300 мг/сут.;
• при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут. — на первой неделе 200 мг/сут., на второй неделе — 300 мг/сут., на третей неделе и далее — 400 мг/сут.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: часто (> 1%) — раздражительность, тревожность, головная боль, головокружение, усталость, сонливость, бессонница, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия; нечасто (< 1%) — агрессивность; редко (< 0,1%) — тики, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков. Со стороны пищеварительной системы: часто (> 1%) — тошнота, рвота, диарея; редко (< 0,1%) — повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Аллергические реакции: синдром гиперчувствительности с такими проявлениями как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражения печени, кожные высыпания различной тяжести, полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Дерматологические реакции: часто (> 1%) — кожная сыпь (в основном макуло-папулезная) с возможным образованием рубцов; редко (< 0,1%) — мультиформная экссудативная эритема, а также потенциально угрожающие жизни пациента синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны системы кроветворения: редко (< 0,1%) — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Со стороны органа зрения: часто (> 1%) — диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит. Со стороны костно-мышечной системы: часто (> 1%) — артралгии, боли в пояснице; редко (< 0,1%) — волчаночноподобный синдром. Прочие: рабдомиолиз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период лактации, детский возраст до 2 лет.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация пациента с проведением дезинтоксикационной терапии.

Особенности применения

Начальная доза препарата и скорость ее повышения не должны превышать рекомендуемые инструкцией из-за риска проявления кожной сыпи. Коррекции режима дозирования у пожилых пациентов (старше 65 лет) не требуется. При наличии у пациентов нарушений функции печени умеренной и тяжелой степени начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% с учетом клинического эффекта.

С особой осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности из-за риска накопления метаболита — глюкуронида ламотриджина. При конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

Клинических данных о применении Эпилептала у беременных и в период лактации недостаточно. Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что обуславливает потенциальный риск развития врожденных дефектов у плода. Эпилептал проникает в грудное молоко. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в крови достигал терапевтического.

Кожная сыпь обычно появляется в первые 4-8 недель от начала применения ламотриджина. В большинстве случаев кожные высыпания выражены незначительно, проявляются независимо от принятой дозы и являются проявлением синдрома гиперчувствительности. Вместе с тем отмечены несколько серьезных случаев (< 0,1%), потребовавших госпитализации пациента и отмены препарата (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, для которых характерна дозозависимость). Ранние признаки гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия и др.) могут проявляться и при отсутствии кожных высыпаний. Прием Эпилептала в этом случае следует отменить, если нет другой очевидной причины появления этих симптомов.

Резкая отмена препарата у больных эпилепсией может сопровождаться учащением припадков («синдром отмены»). За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (синдром гиперчувствительности), дозу следует снижать постепенно в течение 2 недель. Во время клинических испытаний Эпилептала у пациентов с биполярными расстройствами резкая отмена препарата не вызывала повышения частоты или тяжести побочных реакций. У этих больных препарат можно отменять сразу.

Так как ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, то теоретически может влиять при длительном применении на метаболизм фолатов. Однако в клинических исследованиях даже при длительном применении ламотриджин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема форменных элементов крови, концентрации фолатов в сыворотке (применение до 1 года) или эритроцитов (применение до 5 лет).

В период применения препарата пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты вальпроевой кислоты замедляют метаболизм Эпилептала, повышая период его полувыведения до 70 часов у взрослых и до 45-55 часов у детей. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, парацетамол ускоряют метаболизм Эпилептала, укорачивая период его полувыведения в 2 раза. Одновременное применение с карбамазепином повышает частоту таких побочных реакций, как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, тошнота, которые проходят при снижении дозы карбамазепина. При одновременном применении Эпилептала (100 мг/сут.) с безводным глюконатом лития (2 г, 2 раза/сут., 6 дней) фармакокинетика лития не нарушается. Повторный прием бупропиона не оказывает значительного влияния на фармакокинетику Эпилептала, незначительно повышая концентрацию метаболита — глюкуронида ламотриджина.

Общие сведения о продукте

Условия и срок хранения

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности — 2 года.

Условия отпуска. По рецепту.

Упаковка

По 10 таблеток в контурных ячейковых упаковках, по 3 упаковки в пачках.

Производитель.
Открытое акционерное общество «Фармак».

С.В. ТИТИЕВСКИЙ, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Ю.В. ПЕРЕВЕРЗЕВ, Областная клиническая психоневрологическая больница, г. Донецк, А.П. ГРОМОВ, Областной клинический психоневрологический диспансер, г. Донецк, А.В. КРАВЧУК, Городская больница № 6, г. Донецк

Резюме

В лечении больных со средней частоты и частыми абсансами возможно применение Эпилептала как средства монотерапии при эпилепсии. При судорожных и полиморфных (как генерализованных, так и парциальных) пароксизмах Эпилептал эффективен в качестве средства рациональной политерапии, обеспечивая в ряде случаев достижение полного контроля над пароксизмами в дозах, более чем в 3 раза меньших по сравнению с монотерапией.

Несмотря на то что лечение 70-80 % больных эпилепсией успешно проводится одним из более чем 20 препаратов, у 20-30 % пациентов отмечаются малокурабельные, неконтролируемые приступы либо выраженные побочные эффекты противопароксизмальной терапии [13]. Ламотриджин, созданный для применения при рефрактерной (резистентной, устойчивой к воздействию трех и более противоэпилептических средств [13]) эпилепсии, первоначально использовался в качестве дополнительного средства при парциальных, в том числе вторично-генерализованных, тонико-клонических приступах, недостаточно контролируемых другими противоэпилептическими препаратами [9, 19, 23]. В дальнейшем установлена эффективность ламотриджина у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто, парциальными и первично-генерализованными пароксизмами (тонико-клоническими, миоклоническими, тоническими, атоническими, абсансами), в ряде случаев — как средства монотерапии [1, 10, 11, 17, 24]. В настоящее время ламотриджин относится к препаратам первой линии (т.е. монотерапии) при большинстве типов приступов, превосходя карбамазепин и вальпроаты по эффективности (количество больных без приступов в течение 12 месяцев) и комплайенсу (количество больных, не отказывавшихся от лечения) при впервые установленной эпилепсии [22, 27], а также является более эффективным и лучше переносимым при лечении пациентов с резистентной эпилепсией в сравнении с карбамазепином, вальпроатами и фенитоином [14, 20]. Как антиконвульсант нового поколения ламотриджин по риску тератогенности отнесен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США к категории С (тератогенность у животных, но у людей риск не известен), тогда как фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота принадлежат к категории D (тератогенность у животных и людей) [13]. Больными эпилепсией ламотриджин лучше переносится при постепенном повышении его дозы, которая вначале должна быть низкой (to start low and go slow), а затем увеличиваться до максимальной, т.е. до появления побочных эффектов [13].

С середины 90-х годов прошлого века после начала широкого клинического применения ламотриджина и других противоэпилептических средств нового поколения было обнаружено их воздействие на аффективные нарушения, преимущественно при расстройствах биполярного характера [28]. Выяснилось, что у больных биполярным расстройством ламотриджин, как и литий, может использоваться при острых маниях [18], эффективен при депрессии, быстрых сменах циклов [6, 8]. При биполярной депрессии ламотриджин оказался эффективнее габапентина, не индуцировал возникновения мании [5]. C 2003 г. началось широкое клиническое использование ламотриджина для поддерживающего лечения с целью профилактики депрессивного эпизода при биполярном расстройстве I типа [29]. При этом учитывалось, что как ламотриджин, так и литий в качестве монотерапии превосходят плацебо, предотвращая рецидив нарушенного настроения после недавно перенесенного маниакального либо гипоманиакального эпизода [3], но ламотриджин эффективен при депрессии и мании, с более выраженным влиянием на депрессию, а литий воздействует на манию и чаще, чем ламотриджин, вызывает диарею и тремор [16]. В дальнейшем были установлены эффективность монотерапии ламотриджином при текущем тяжелом эпизоде биполярной депрессии [25], быстрой смене циклов [15], целесообразность сочетания ламотриджина с вальпроатом, литием, атипичными антипсихотиками и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина при острых симптомах биполярного расстройства [4], а также преимущество ламотриджина перед рисперидоном и инозитолом в лечении терапевтически резистентной биполярной депрессии [25]. Ламотриджин не оказывал влияния на массу тела как в качестве монотерапии, так и в сочетании с вальпроатом, антипсихотиками, литием и антидепрессантами [26, 29], в то же время снижал увеличиваемый при приеме лития вес у тучных больных [2, 26]. Установлено, что соблюдение инструкции по применению препарата, в первую очередь медленное увеличение дозы, обеспечивает отсутствие возникновения выраженной сыпи у больных биполярным расстройством [5, 21].

Тактика начала терапии при эпилепсии предполагает, что обычно используется один из двух препаратов первого выбора в качестве монотерапии до того, как принимается решение о дополнительном назначении второго препарата, а при добавлении второго либо третьего медикамента рекомендуется придерживаться концепции рациональной политерапии, которая подразумевает, в частности, комбинирование средств с различными механизмами действия и использование фармакокинетических преимуществ препаратов [17]. В связи с вышеуказанным оправданно совместное назначение в качестве рациональной политерапии ламотриджина и вальпроата. Вальпроат, во-первых, имеет сходные с ламотриджином показания к назначению (первично-генерализованные (тонико-клонические, миоклонические, тонические, атонические, абсансы) и парциальные пароксизмы), во-вторых, относится к ГАМК-потенцирующим препаратам, фармакодинамически дополняя ингибирование ламотриджином высвобождения возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата (оба препарата обладают сходным свойством блокировать натриевые каналы, что обеспечивает их синергизм при одном виде приступов), в-третьих, будучи ингибитором печеночных ферментов, замедляет элиминацию ламотриджина [12, 17], позволяя достичь терапевтического эффекта при меньших дозировках последнего, а следовательно, снизить стоимость лечения и сделать его доступным большему количеству нуждающихся в нем больных. Эпилептал (ламотриджин), выпускаемый фирмой «Фармак», делает возможным еще больше снизить стоимость проводимой терапии, т.е. дополнительно повысить комплайенс пациентов в отношении данного препарата.

Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтических возможностей Эпилептала как средства моно- и политерапии при эпилепсии.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 42 взрослых больных эпилепсией, которым назначалось лечение Эпилепталом. Из них 5 чел. страдали пароксизмами в форме средней частоты и частых (до 15 в месяц) абсансов (1-я группа), 15 чел. — парциальными пароксизмами со вторичной генерализацией частотой до 8-12 приступов в месяц (2-я группа), 22 чел. — полиморфными (судорожными и бессудорожными, как генерализованными, так и парциальными) приступами частотой 10-12 в месяц (3-я группа). Больные 1-й и 2-й групп после верификации диагноза впервые обратились за специализированным противоэпилептическим лечением, пациенты 3-й группы принимали вальпроат в качестве наиболее эффективного средства монотерапии в течение 1-2 лет без значительного, тем не менее, улучшения, лишь с частичным контролем пароксизмов (уменьшение их частоты на 20-25 %).

Обследуемым 1-й группы была назначена и систематически проводилась монотерапия Эпилепталом в дозе от 100 до 200 мг в сутки (в 1 либо 2 приема). Доза составляла 25 мг/сут (1 прием) в течение 1-й и 2-й недели, 50 мг/сут (1 прием) в течение 3-й и 4-й недели, увеличиваясь каждые последующие 1-2 недели на 50-100 мг/сут. В течение сроков наблюдения до 1 года состояние пациентов можно было охарактеризовать как устойчивую ремиссию: отмечалось полное исчезновение пароксизмов, улучшение психического состояния при удовлетворительной социальной адаптации.

Больным 2-й группы вначале проводилась монотерапия Эпилепталом с постепенным, как и в 1-й группе, индивидуальным наращиванием дозировок от 25 до 300-400 мг/сут. Доза ступенчато повышалась до возникновения первых признаков острых дозозависимых побочных реакций (чаще всего вялости, дискомфорта, легкой тошноты), а затем снижалась до предыдущего уровня, при котором данные эффекты не появлялись. Эффективность лечения оценивалась через 3 месяца после его начала. У всех больных был достигнут значимый, но частичный контроль пароксизмов (уменьшение их частоты в среднем на 55-75 %). В связи с этим предпринималась попытка терапии вторым препаратом (вальпроатом), дозы которого на фоне прежних дозировок Эпилептала ступенчато наращивались от 150 до 1500 мг/сут в зависимости от индивидуальной реакции больного. Эффективность лечения оценивалась через 3 месяца. При достижении клинического эффекта предпринимались попытки постепенного снижения дозировок Эпилептала и вальпроата. В результате стабильное состояние с контролем пароксизмов (полным их отсутствием у 13 (86,7 %), значительным урежением (единичными приступами на фоне приема препаратов) у 2 (13,3 %) обследованных) достигнуто при дозах Эпилептала от 100 до 150 мг/сут и вальпроата — 900-1050 мг/сут. Клинико-социальный эффект лечения подтвержден в течение сроков наблюдения до 1 года.

У больных 3-й группы, принимавших вальпроат в дозе до 1500 мг/сут (максимальной, определявшейся индивидуальной переносимостью, связанной с возникновением острых дозозависимых побочных эффектов), была предпринята попытка проведения монотерапии Эпилепталом. Для этого вальпроат постепенно, в течение 3 месяцев, отменялся на фоне наращивания доз Эпилептала по следующей схеме: 12,5 мг/сут (прием по 25 мг/сут через день) в течение 1-2-й недели, 25 мг/сут (1 прием) в течение 3-4-й недели с постепенным повышением дозы на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели до 300-400 мг/сут (в 2 приема). Доза ступенчато повышалась до возникновения первых признаков острых дозозависимых побочных явлений, а затем снижалась до предыдущего уровня, не вызывавшего их. После отмены вальпроата эффект монотерапии Эпилепталом был оценен как хотя и значимый, но частичный, без полного контроля пароксизмов (урежение приступов в среднем на 55-60 % по сравнению с периодом начала лечения ламотриджином). В качестве альтернативы у больных данной группы была избрана рациональная политерапия Эпилепталом и вальпроатом — препаратами, оказавшимися при монотерапии достаточно, хотя и не полностью эффективными. Политерапия проводилась так же, как и во 2-й группе. Установлено, что терапевтическая эффективность Эпилептала при полном контроле пароксизмов (их отсутствии у 19 (86,4 %) и значительном урежении у 3 (13,6 %) обследованных) достигалась при приеме дозы в диапазоне от 100 до 200 мг в сутки, вальпроата — до 1050 мг в сутки. Указанная эффективность подтверждена данными, полученными при последующем наблюдении. Больные в большинстве случаев достигли высокой степени социальной адаптации, смогли продолжить образование, восстановить трудоспособность.

Во всех случаях отмечено выраженное улучшение психического состояния больных: стабилизация фона настроения на 2-й неделе приема, исчезновение всех типов дисфорических проявлений (в том числе при их стойкости и длительности существования в течение заболевания) на 4-5-й неделе от начала приема Эпилептала. Эффект нормотимический был более выражен при использовании рациональной политерапии обоими препаратами.

Выводы

• Эпилептал обладает широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов).

• Возможно его применение в различных возрастных группах.

• Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой, т.е. не кумулирует.

• Не имеет жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальное количество серьезных побочных эффектов.

• Не оказывает отрицательного влияния на познавательные функции (обеспечивает наиболее высокую социальную адаптацию, а значит, качество жизни больше, чем при приеме других противоэпилептических средств).

• Нет привыкания к обычным дозировкам, тогда как при применении бензодиазепинов этот эффект наблюдается.

• Не способствует увеличению веса, в отличие от вальпроатов.

• Не вызывает нарушения уровня половых гормонов, поэтому отсутствуют побочные эффекты в виде гирсутизма у девочек, гинекомастии у мальчиков.

• Не влияет на детородную функцию у девочек (вальпроаты увеличивают риск возникновения кист яичников).

• Эпилептал можно сочетать с приемом контрацептивних средств, однако следует учитывать, что контрацептивы могут снижать концентрацию ламотриджинов в крови до 50 %. Применение карбамазепинов и пероральных контрацептивов может приводить к нежелательной беременности и вызвать маточные кровотечения прорыва (это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови).

• Более эффективен для лечения пациентов с резистентной эпилепсией (в сравнении с вальпроатом, карбамазепином, фенитоином).

• Препарат можно применять у беременных, так как Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лечебными средствами (FDA) CША ламотриджин отнесен к категории С (тератогенность у животных и у людей не доказана); вальпроаты, карбамазепин и фенитоин относятся к категории D (тератогенность у животных и детей); комбинация вальпроатов с карбамазепином обладает наибольшей тератогенностью.

• Препарат оказывает нормотимическое действие, поэтому эффективен при состояниях, которые проявляются снижением настроения: маниакально-депрессивный синдром в фазу депрессии, алкогольный синдром в фазу депрессии при абстиненции, при биполярних расстройствах, а также может сочетаться с другими антидепрессантами (вальпроаты, карбамазепины тоже могут быть эффективны при вышеперечисленных патологиях, однако существенно игибируют ферменты печени и могут вызвать ряд побочных эффектов).

• Эпилептал не влияет на картину крови (вальпроаты вызывают тромбоцитопению, лейкопению, описаны случаи миелолейкоза на фоне карбамазепина).

• Эпилептал удобен в применении: 1 раз в сутки.

• Существует широкий выбор дозировки препарата: 25, 50, 100 мг.

• Эпилептал отличает доступная цена.

Таким образом, сравнительный анализ эффективности Эпилептала как средства для моно- и политерапии у исследованного контингента больных продемонстрировал эффективность применения данного препарата в качестве монотерапии при средней частоты и частых абсансах. В случаях средней частоты и частых парциальных судорожных и полиморфных (как генерализованных, так и парциальных) пароксизмов Эпилептал был препаратом, предоставляющим возможность в качестве монотерапии достичь значимого, а в сочетании с дозами вальпроата, обычно соответствующими эффекту псевдоплацебо [13], полного контроля пароксизмов. При рациональной политерапии в сочетании с вальпроатом снижаются и дозировки самого Эпилептала (в ряде случаев более чем в 3 раза), что обеспечивает как клинические, так и экономические преимущества в сравнении с монотерапией данными препаратами. При этом Эпилептал, являясь препаратом, производимым украинской фирмой, существенно дешевле своих зарубежных аналогов, достоверно не отличается от них по эффективности, что имеет большое значение в связи со стоимостью антиэпилептиков нового поколения, существенно более дорогих и, соответственно, менее доступных для нуждающихся в них больных, чем традиционные противоэпилептические препараты.

Литература
1. Beran R.G., Berkovic S.F., Dunagan F.M. et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of lamotrigine in treatment-resistant generalised epilepsy // Epilepsia. — 1998. — Vol. 39. — P. 1329-1333.
2. Bowden C.L., Calabrese J.R., Ketter T.A. et al. Impact of lamotrigine and lithium on weight in obese and nonobese patients with bipolar I disorder // Am. J. Psychiatry. — 2006. — Vol. 163. — P. 1199-1201.
3. Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G. et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder // Arch. Gen. Psychiatry. — 2003. — Vol. 60. — P. 392-400.
4. Bowden C.L., Edwards S., Evoniuk G. Open-label, concomitant use of lamotrigine and other medications for bipolar disorder // CNS Spectr. — 2008. — Vol. 13. — P. 75-83.
5. Bowden C.L., Mitchell P., Suppes T. Lamotrigine in the treatment of bipolar depression // Eur. Neuropsychopharmacol. — 1999. — Vol. 9 (Suppl. 4). — P. S113-117.
6. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S. et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group // J. Clin. Psychiatry. — 1999. — Vol. 60. — P. 79-88.
7. Calabrese J.R., Huffman R.F., White R.L. et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials // Bipolar. Disord. — 2008. — Vol. 10. — P. 323-333.
8. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group // J. Clin. Psychiatry. — 2000. — Vol. 61. — P. 841-850.
9. Cohen A.F., Ashby L., Crowley D. et al. Lamotrigine (BW430C), a potential anticonvulsant. Effects on the central nervous system in comparison with phenytoin and diazepam // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1985. — Vol. 20. — P. 619-629.
10. Donaldson J.A., Glauser T.A., Olberding L.S. Lamotrigine adjunctive therapy in childhood epileptic encephalopathy (the Lennox — Gastaut syndrome) // Epilepsia. — 1997. — Vol. 38. — P. 68-73.
11. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study // Epilepsia. — 1998. — Vol. 39. — Vol. 495-501.
12. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. — 2004. — Vol. 62. — P. 1252-1260.
13. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. — 2004. — Vol. 62. — P. 1261-1273.
14. Gilliam F., Vazquez B., Sackellares J.C. et al. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures // Neurology. — 1998. — Vol. 51. — P. 1018-1025.
15. Goldberg J.F., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. Six-month prospective life charting of mood symptoms with lamotrigine monotherapy versus placebo in rapid cycling bipolar disorder // Biol. Psychiatry. — 2008. — Vol. 63. — P. 125-130.
16. Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder // J. Clin. Psychiatry. — 2004. — Vol. 65. — P. 432-441.
17. Guberman A., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy. — 2 nd ed. — Boston: Butterworth-Heinemann, 1999. — 207 p.
18. Ichim L., Berk M., Brook S. Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial // Ann. Clin. Psychiatry. — 2000. — Vol. 12. — P. 5-10.
19. Jawad S., Richens A., Goodwin G. et al. Controlled trial of lamotrigine for refractory seizures // Epilepsia. — 1989. — Vol. 30. — P. 356-363.
20. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E. et al. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. — 2003. — Vol. 4. — P. 659-666.
21. Ketter T.A., Greist J.H., Graham J.A. et al. The effect of dermatologic precautions on the incidence of rash with addition of lamotrigine in the treatment of bipolar I disorder: a randomized trial // J. Clin. Psychiatry. — 2006. — Vol. 67. — P. 400-406.
22. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. — 2001. — Vol. 42. — P. 1255-1260.
23. Matsuo F., Bergen D., Faught E. et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures. US Lamotrigine Protocol 05 Clinical Trial Group // Neurology. — 1993. — Vol. 43. — P. 2284-2291.
24. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox — Gastaut syndrome. Lamictal Lennox — Gastaut Study Group // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 1807-1812.
25. Nierenberg A.A., Ostacher M.J., Calabrese J.R. et al. Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone // Am. J. Psychiatry. — 2006. — Vol. 163. — P. 210-216.
26. Sachs G., Bowden C., Calabrese J.R. et al. Effects of lamotrigine and lithium on body weight during maintenance treatment of bipolar I disorder // Bipolar Disord. — 2006. — Vol. 8. — P. 175-181.
27. Stephen L.J., Sills G.J., Leach J.P. et al. Sodium valproate versus lamotrigine: a randomized comparison of efficacy, tolerability and effects on circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy // Epilepsy Res. — 2007. — Vol. 75. — P. 122‑129.
28. Walden J., Hesslinger B. Value of old and new anticonvulsants in treatment of psychiatric diseases // Fortschr. Neurol. Psychiatr. — 1995. — Vol. 63. — P. 320-335.
29. Zarzar M.N., Graham J., Roberts J. et al. Effectiveness and weight effects of open-label lamotrigine with and without concomitant psychotropic medications in patients with bipolar I disorder // MedGenMed. — 2007. — Vol. 9. — P. 41.

• Показания к применению
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Состав

---

Эпилептал — противоэпилептическое средство. Ламотриджин. 

Показания к применению

Эпилепсия у взрослых и детей старше 12 лет (монотерапия или дополнительная терапия при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто).

Эпилепсия у детей в возрасте от 2 до 12 лет (в качестве дополнительной терапии при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто).

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапии Эпилепталом ^® .

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство (взрослые): для предотвращения фазам эмоциональных нарушений, преимущественно предупреждающие депрессивного эпизода.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Эпилептал ^® таблетки следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если назначена доза Эпилептала ^® не соответствует количеству действующего вещества в таблетке, необходимо назначить меньшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия.

Монотерапия взрослых и детей старше 12 лет (см. Табл.1)

Начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем принимают 50 мг / сут в течение 2 недель, в дальнейшем дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг / сут.

Начальная доза Эпилептала ^® для лечения типичных абсансов составляет 0,3 мг / кг / сутки в 1-2 приема в течение 2 недель, затем принимают 0,6 мг / кг / сутки в 1-2 приема в течение 2 недель. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг / кг массы тела каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта.

Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг / кг / сут в 1-2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться большая доза.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

комбинированная терапия

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (см. Табл. 1)

Для пациентов, принимающих вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем — по 25 мг каждый день в течение 2 недель. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 25-50 мг / сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты-индукторы печеночные ферменты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала ^® составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг / сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу необходимо увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг / сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг / сут.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала ^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 50-100 мг / сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг / сут в 1-2 приема.

Пациентам, принимающим протиелиптични препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестна, рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего увеличения дозы нельзя превышать.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. Табл.2)

Детям, которые получают вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,15 мг / кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель, затем — 0,3 мг / кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,3 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг / кг массы тела в 1-2 приема (максимальная — 200 мг / сут).

Для детей, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты-индукторы печеночные ферменты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,6 мг / кг массы тела в сутки в 2 приема в течение 2 недель, затем — 1,2 мг / кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 1,2 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг / кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг / сут).

Для детей, которые принимают другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала ^® составляет 0,3 мг / кг массы тела в сутки за 1 -2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг / кг массы тела в сутки в 1-2 приема в течение 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,6 мг / кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг / кг массы тела в сутки в 1-2 приема. Максимальная доза — 200 мг / сут.

Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Детям, которые принимают протиелиптични препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестна, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что, учитывая отсутствие таблеток Эпилептал ^® в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии

В случае прекращения приема сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует учесть воздействие, которое может возникнуть при этом на фармакокинетику ламотриджина.

биполярное расстройство

Взрослые. Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Эпилептал ^® рекомендуется принимать пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. Табл. 3), после чего прием других психотропных и / или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (см. Табл. 4).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, поскольку еффективнисть применения Эпилептала ^® при маниакальном синдроме точно не установлена.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивание дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

* Стабилизационную дозу можно менять в зависимости от клинического ответа.

Схема достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы (стабилизационная доза может меняться в зависимости от клинического ответа).

а ) Дополнительная терапия с ингибиторами печеночные ферменты, например, с вальпроатом.

Начальная доза — 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 недели. Дозу необходимо увеличить до 50 мг в сутки (в 1-2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа 100 мг в сутки (в 1-2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг / сут в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия с индукторами печеночные ферменты у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами печеночные ферменты.

Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг / сут (в 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 200 мг / сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно увеличить до 300 мг / сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа 400 мг / сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза для этих пациентов составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг / сут (в 1-2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 100 мг / сут на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа 200 мг / сут (в 1-2 приема), однако при клинических исследований применялись дозы 100-400 мг. После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы прием других психотропных препаратов может быть прекращено согласно схеме врача.

* Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг / сут.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилептала ^® и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

^а Необходимую стабилизационную дозу ламотриджина нужно удвоить и сохранять на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

^б Дозу ламотриджина нужно постепенно уменьшать в течение 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцируют печеночные;

^в Нужно сохранять дозу, достигнутую после режима ее повышения.

Схема изменения суточного дозирования Эпилептала ^® для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных о взаимодействии лекарственных средств.

Состав

действующее вещество: lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг в пересчете на 100% вещество;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Трилептал — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N015745/01

Торговое наименование препарата

Трилептал®

Международное непатентованное наименование

Окскарбазепин

Лекарственная форма

суспензия для приема внутрь

Состав

1 мл суспензии для приема внутрь содержит:

действующее вещество: окскарбазепин 60,00 мг.

вспомогательные вещества: пропилпарагидроксибензоат 0,30 мг, натрия сахаринат 0,50 мг, сорбиновая кислота 0,50 мг, макрогола-400 стеарат 1,00 мг, метилпарагидроксибензоат 1,20 мг, аскорбиновая кислота 10,00 мг, целлюлоза диспергируемая (микрокристаллическая целлюлоза и кармеллоза натрия) 15,00 мг, **желтый сливово-лимонный аромат 39К020 (**аромат 39К020 представляет собой раствор, содержащий 36% этанола и 16% пропиленгликоля) 2,50 мг, пропиленгликоль дистиллированный 25,00 мг, сорбитол 70% жидкий 250,00 мг, вода очищенная 717,00 мг.

Описание

Суспензия для приема внутрь от почти белого до слабо коричневого или слабо красного цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа

противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AF02

Фармакодинамика:

Фармакологическая активность препарата Трилептал® (окскарбазепина) обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.

Реализации противосудорожного действия препарата способствует также повышение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны. Не было отмечено значительных взаимодействий с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь в таблетированной форме окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — 10-моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема препарата Трилептал® в таблетированной форме в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения — около 5 часов.

После однократного приема препарата Трилептал® в форме суспензии в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (С_mах) составляет 24,9 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения — около 6 часов. Таблетки и суспензия окскарбазепина для приема внутрь биоэквивалентны, поскольку среднее геометрическое отношение С_mах в равновесном состоянии к площади под кривой «концентрация-время» (AUC) МГП при применении однократной дозы было в диапазоне от 0,85 до 1,06 (90% доверительный интервал).

В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% неизмененного окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Связь с белками плазмы крови и распределение

Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина — около 13% дозы.

Около 4% дозы выводится с калом.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3 — 2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ±1,8 часа.

Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме препарата Трилептал® 2 раза в сутки.

В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг-2400 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции почек

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается до 19 часов, a AUC увеличивается в 2 раза.

Дети

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при корректировке по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

Беременные пациентки

Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот период.

Пожилые пациенты

После приема препарата Трилептал® однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет С_mах и значения AUC для МГП были на 30-60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 лет), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.

Пол

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Показания:

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.

Детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.

Применение препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелыми степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.

Беременность и лактация:

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе, врожденных пороков.

Опыт применения препарата Трилептал® при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных дефектов. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом Трилептал® во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал от 0,6 до 5,1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составил 1,6 с доверительным интервалом 95% от 0,46 до 5,7.

Пациенткам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Трилептал® (оптимально, внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.

Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применения препарата Трилептал® в период беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует использовать минимальные эффективные дозы препарата.

При достаточной клинической эффективности у пациенток детородного периода препарат Трилептал® следует применять в монотерапии.

Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме в этот период, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина (МГП) в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.

Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата была повышена. Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к развитию повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также у новорожденных, матери которых получали препарат Трилептал®.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.

Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять препарат Трилептал® в период кормлении грудью.

Применение у детей в возрасте до 1 месяца

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трилептал® у детей в возрасте до 1 месяца.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг, соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижения количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Способ применения и дозы:

Препарат Трилептал® можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом Трилептал® начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата препаратом Трилептал® в начале приема препарата Трилептал® следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал®.

Препарат Трилептал® можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).

Инструкции по применению суспензии для приема внутрь

Побочные эффекты:

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10% пациентов).

В клинических исследованиях было показано, что нежелательные реакции обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.

Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных реакциях (HP), зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. HPсгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: «очень часто» — ≥1/10, «часто» — ≥1/100 — <1/10, «нечасто» — ≥1/1000 — <1/100, «редко» — ≥1/10 000 — <1/1000, «очень редко» — <1/10 000 (включая отдельные сообщения).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; очень редко — подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, реакции, гиперчувствительности (в том числе, реакции полиорганной гиперчувствительности), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень редко — гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия (чаще отмечается у пациентов возрасте >65 лет); очень редко — клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) — как правило, в течение первых 3-х месяцев терапии препаратом; у некоторых пациентов — более чем через 1 год после начала лечения препаратом Трилептал®. Данное состояние может привести к развитию таких проявлений и симптомов как судорожные приступы, энцефалопатия, снижение уровня сознания, спутанность сознания, нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.

Нарушения психики: часто — ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость (22,5%), головная боль (14,6%), головокружение (22,6%); часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — диплопия (13,9%); часто — затуманивание зрения, нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — системное головокружение.

Нарушения со стороны сердца: очень редко — атриовентрикулярная блокада, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко — артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота (11,1%), тошнота (14,1%); часто — диарея, боли в животе, запор; очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, акне; нечасто — крапивница; очень редко синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препаратов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — чувство усталости (12%); часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко — повышение активности амилазы, липазы.

В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11% пациентов). С частотой ≥1% — <10% (часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании отдельных сообщений и случаев, описанных в литературе (частота неизвестна)

Поскольку данные о нежелательных реакции в постмаркетинговом периоде были получены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна). Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Трилептал®. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Падение.

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения речи (в том числе, дизартрия), особенно в период подбора дозы.

Передозировка:

Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.

Симптомы

Нарушение водно-электролитного баланса: гипонатриемия.

Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия.

Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:одышка.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля. Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям проводимости сердца, водно-электролитного баланса и функции дыхательной системы.

Взаимодействие:

Ингибирование ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение препарата Трилептал® в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов — субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP1A2, CYP 2А6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 4А9 и CYP4А11.

Индукция ферментов

In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами цитохромов CYP3A4 иCYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с препаратом Трилептал® также возможно снижение концентрации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, (например, препараты из группы иммунодепрессантов — циклоспорин).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами уридиндифосфат-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo они способны оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина). Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат-глюкоуронил трансферазой. В случае отмены препарата Трилептал® может потребоваться снижение дозы этих препаратов на основании клинического и лабораторного контроля.

In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирующее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.

Противоэпилептические препараты

При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препаратов — мощных индукторов цитохрома Р450, таких как карбазепин, фенитоин или фенобарбитал, с окскарбазепином в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или мониторинг концентрации препаратов в плазме крови. Возможные взаимодействия препарата Трилептал® и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих взаимодействий на AUC и минимальную концентрацию С_min суммированы в таблице:

Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40% при одновременном применении препарата Трилептал® в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при применении препарата Трилептал® в вышеуказанных дозах может потребоваться уменьшение дозы фенитоина.

Увеличение концентрации в плазме фенобарбитала при одновременном применении с препаратом Трилептал® незначительно (15%).

При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 (т.е. карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на 29 — 40%). Т.о. следует контролировать концентрацию МГП в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата при одновременном применении окскарбазепина с одним или несколькими из вышеуказанных препаратов.

У препарата Трилептал® не было выявлено явлений аутоиндукции.

Гормональные контрацептивы

Доказано взаимодействие препарата Трилептал® с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48 — 52% и 32 — 52%, соответственно. Исследований взаимодействия препарата Трилептал® с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводилось. Таким образом, одновременное применение препарата Трилептал® и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, в связи с чем пациенткам, получающим лечение препаратом Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение надежных негормональных методов контрацепции.

Блокаторы кальциевых каналов

Одновременное применение препарата Трилептал® и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28%, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.

С другой стороны, при одновременном применении препарата Трилептал® и верапамила возможно снижение концентрации МГП в сыворотке крови на 20%. Такое снижение концентрации МГП в сыворотке не имеет клинического значения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может приводить к увеличению нейротоксичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме крови (концентрация МГП повышается на 10% после повторного одновременного применения). Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном одновременном приеме, так и при приеме повторных доз препарата Трилептал®.

Препарат Трилептал® может усиливать седативный эффект этанола.

Особые указания:

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®.

Дерматологические реакции

При применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата Трилептал®. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.

Корреляция с HLA-B*1502

Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре окскарбамазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.

У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502.

Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15%. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (<1%).

Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей.

При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).

Корреляция с HLA-B*3101

Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.

Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2 — 5% у населения Европы, около 10% — у японцев, среди населения Западной Европы — около 6,7%, в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.

Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.

Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101).

Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или HLA-А*3101, при применении препарата Трилептал® не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов.

При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.

Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентностъ пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.

Нарушение функции печени

Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Гипотиреоз

Гипотиреоз является крайне редким НЯ при применении окскарбазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определение концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Трилептал®.

Одновременный прием пероральных контрацептивов

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции.

Синдром отмены

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкого прекращения терапии препаратом Трилептал® из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.

Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Трилептал® таких HP как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия, и угнетение сознания, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения препарата.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Суспензия для приема внутрь, 60 мг/мл.

Упаковка:

По 100 или 250 мл во флаконы темного стекла с завинчивающейся крышкой, снабженной стопором.

Флакон вместе с инструкцией по применению, дозировочным шприцем объемом 1 мл или 10 мл и адаптером для флакона помещен в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма С.а.С., , Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

діюча речовина: lamotrigine;

1 таблетка містить ламотриджину 25 мг, 50 мг або 100 мг у перерахуванні на 100 % речовину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, заліза оксид жовтий (Е 172), магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки по 25 мг та 100 мг круглої форми з двоопуклою поверхнею, блідо-жовтого кольору; таблетки по 50 мг круглої форми, плоскоциліндричні з рискою і фаскою, блідо-жовтого кольору. На поверхні допускаються незначні мармуровість та вкраплення.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Ламотриджин.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через  2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих пацієнтів становить 29 годин. Епілептал® має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться, головним чином, у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Спеціальні групи пацієнтів.

Діти.

Кліренс залежно від маси тіла у дітей вищий, ніж у дорослих, з найвищими показниками у дітей віком до 5 років. Період напіввиведення ламотриджину у дітей зазвичай коротший, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 годин, при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до періоду від 45 до 50 годин при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.

Пацієнти літнього віку.

Результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією, які приймали участь в одному дослідженні, виявили, що кліренс ламотриджину не змінився до клінічно значущого показника. Після одноразових доз явний кліренс зменшився на 12 % з 35 мл/хв/кг у віці 20 років до 31 мл/хв/кг у віці 70 років. Зниження після 48 тижнів лікування становило 10 % від 41 до 37 мл/хв між молодою та літньою групами. До того ж фармакокінетика ламотриджину була вивчена у 12 здорових пацієнтів літнього віку, яким була призначена одноразова доза 150 мг. Середнє значення кліренсу у пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться між середнім значенням кліренсу (від 0,31 до 0,65 мл/хв/кг), отриманого у 9 дослідженнях, проведених серед дорослих пацієнтів нелітнього віку після отримання ними одноразової дози від 30 до 450 мг.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

12 добровольцям із хронічними порушеннями функцій нирок, а також 6 пацієнтам, що проходять гемодіаліз, була надана єдина доза у 100 мг ламотриджину. Середні значення CL/F становили 0,42 мл/хв/кг (хронічні порушення функцій нирок), 0,33 мл/хв/кг (період між гемодіалізом) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми крові становив 42,9 години (хронічні порушення функцій нирок), 57,4 години (період між гемодіалізом) та 13 годин (під час гемодіалізу), порівняно з 26,2 години у здорових добровольців. У середньому приблизно 20 % (від 5,6 до 35,1) від присутньої у тілі кількості ламотриджину знижувалось упродовж чотиригодинної сесії гемодіалізу. Для даної групи пацієнтів визначення початкової дози Епілепталу® має базуватися на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Фармакокінетичне дослідження одноразової дози проводили з участю 24 пацієнтів із різним ступенем порушення функцій печінки та 12 здорових пацієнтів у контрольній групі. Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31, 0,24 та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі ступенем А, В та С (за класифікацією Чайлда-П’ю) порушення функцій печінки відповідно порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових пацієнтів із контрольної групи. Зазвичай початкова, підвищена та підтримуюча дози мають бути зменшені приблизно на 50 % у пацієнтів із помірним ступенем порушення функцій печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю ступінь В) та на 75 % у пацієнтів із тяжким ступенем (за класифікацією Чайлда-П’ю ступінь С) порушення функцій печінки. Підвищену та підтримуючу дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Показания

Епілепсія.

Дорослі та діти віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію Епілепталом®.

Монотерапія типових абсансів.

Біполярні розлади (дорослі).

Для запобігання фазам емоційних порушень у хворих на біполярні розлади, переважно попереджаючи депресивні епізоди.

Противопоказания

Епілептал® протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і ліками, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 1.

Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину

Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
Вальпроат	Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Лопінавір/ритонавір Атазановір/ритонавір* Комбінація «етинілестрадіол/левоноргестрель**»	Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалін Топірамат Зонізамід Арипіпразол

* див. розділ «Спосіб застосування та дози».

** Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з протиепілептичними препаратами.

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно в 2 рази. У пацієнтів, які отримують супутню терапію вальпроатом, необхідно дотримуватися відповідного режиму лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, які беруть участь у метаболізмі медикаментів, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину. У пацієнтів, які отримують супутню терапію фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або примідоном, необхідно дотримуватися відповідного режиму лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зменшення дози вивчено не було.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин у свою чергу не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У дослідженні на здорових добровольцях було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебо контрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом із ламотриджином (150-500 мг/добу) упродовж 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами.

При одночасному прийомі 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовували 2 рази на добу впродовж 6 днів 20 пацієнтам, фармакокінетика літію не змінилась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину в дослідженні на 12 пацієнтах, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 24 % та 20 % відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях з участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом із ламотриджином у 12 із 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з 1 на 20 добровольцями при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У клінічному дослідженні з залученням 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (≥100 мг/добу), дози арипіпразолу були збільшені з 10 мг/добу до 30 мг/добу впродовж 7 днів та їх призначали ще впродовж 7 днів. Загалом спостерігалося приблизно 10 % зменшення Cmax та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може мати вплив амітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами.

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У дослідженні з участю 16 жінок-добровольців, які застосовували таблетку з комбінацією «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що у свою чергу спричинило зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 52 % та 39 % відповідно. Концентація ламотриджину у сироватці крові поступово зростала впродовж тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів.

За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептива. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що у свою чергу спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax левоноргестрелю у середньому на 19 % та 12 % відповідно. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону, та естрадіолу впродовж дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на активність яєчникової овуляції невідомий (див. розділ «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Досліджень інших гормональних контрацептивів також не проводили.

Взаємодія з іншими ліками.

У дослідженні з участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень проведених на здорових добровольцях, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування атазанавіру/ритонавіру  (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та Cmax ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними з вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) було продемонстровано, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є потужнішим інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС50 показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Сумісне введення ламотриджину з лікарськими засобами, які екскретуються нирками і є субстратами ОКT 2 (наприклад, метформін, габапентин і варениклин), може призвести до підвищення рівня цих препаратів у плазмі крові.

Клінічне значення цього не було чітко визначено, однак слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні ламотриджину разом з цими лікарськими засобами.

Взаємодія із залученням лабораторних тестів.

Повідомлялося про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибно-позитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

Особливості застосування

Спеціальні застереження.

Шкірні висипання.

Упродовж перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання є помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Епілепталом®. До них належали випадки висипань, що потенційно загрожують життю, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і реакція на лікарський препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS–синдром, також відомий як синдром підвищеної чутливості) (див. розділ «Побічні реакції»).

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування Епілепталу®, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висипання і гарячка впродовж перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний із високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Епілепталу®, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов’язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки та асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити прийом Епілепталу®.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотній розвиток, але у деяких випадках може повертатися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають тяжкіший характер. Пацієнтам, для яких ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Суїцидальний ризик.

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідоцтва, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 % до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу та вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, чи застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема Епілептал®.

При лікуванні хворих із різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними мета-аналізу рандомізованих плацебо контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядають за ними, повинні звернутись за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі.

За пацієнтами, які лікуються Епілепталом® з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молоді та у пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що вимагатиме уважного нагляду під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) слід попереджати про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися по медичну допомогу при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів із проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви.

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину.

Були отримані дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що у свою чергу зменшує рівень ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Зниження рівня ламотриджину було пов’язано з втратою контролю над епілептичними нападами. Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків треба буде збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (в 2 рази). При зупинці гормональної терапії контрацептивами кліренс ламотриджину зменьшується вдвічі, що може призвести до появи дозозалежних побічних реакцій. У жінок, які ще не застосовують препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже застосовують гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або впродовж тижневої перерви (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому жінкам, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, слід постійно перебувати під наглядом лікаря і у більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів.

За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, у якому брали участь 16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг»). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно застосовують ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад, про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2.)

Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються, головним чином, вищезазначеним шляхом. Тому застосування Епілепталу® з субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад, з дофетилідом не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза.

Епілептал® є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Епілепталу® не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах упродовж 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах впродовж 5 років.

Порушення фінкцій нирок.

У дослідженнях одноразової дози у пацієнтів із термінальними стадіями порушення функцій нирок концентрації ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які застосовують інші препарати, що містять ламотриджин.

Епілептал® не призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин без консультації лікаря.

Розвиток у дітей

Немає даних про вплив ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, когнітивні, емоційні та поведінкові зміни у дітей.

Епілепсія.

Раптове припинення прийому Епілепталу®, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу Епілепталу® слід зменшувати поступово, не менше 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування Епілепталом®.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращання стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів.

Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування ламотриджином у комбінації з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування ламотриджином у комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади.

Діти та підлітки.

Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків з великими депресивними розладами та іншими психічними розладами.

Фертильність.

Застосування Епілепталу® у репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Епілепталу® на фертильність у людей немає.

Тератогенність.

Епілептал® є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка у період вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Епілепталу® на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Способ применения и дозы

Епілептал® таблетки слід ковтати не розжовуючи та не розламуючи.

Якщо призначена доза Епілепталу®, наприклад, для застосування дітям (тільки епілепсія) або пацієнтам із порушенням функцій печінки не відповідає кількості діючої речовини у цілих таблетках, необхідно призначити дозу, яка відповідає меншій кількості цілих таблеток.

Повторний початок лікування.

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів час напіввиведення, дозу ламотриджину слід збільшити до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Епілепсія.

При монотерапії.

Дорослі та діти віком від 12 років (див. таблицю 2).

Початкова доза Епілепталу® становить 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів, потім приймати 50 мг/добу впродовж наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищувати на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися доза 500 мг/добу.

Діти віком від 2 до 12 років (див. таблицю 3).

Початкова доза Епілепталу® для лікування типових абсансів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1-2 прийоми на добу впродовж 2 тижнів, потім приймати 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1-2 прийоми на добу впродовж наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищувати на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг/добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися більша доза.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії.

Дорослі та діти віком від 12 років (див. таблицю 2).

Для пацієнтів, які застосовують вальпроат (окремо або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза Епілепталу® становить 25 мг через добу впродовж 2 тижнів, потім – по 25 мг кожну добу впродовж наступних 2 тижнів. Після цього дозу слід збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1-2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епілепталу® становить 50 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми впродовж 2 тижнів. Потім дозу необхідно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза у 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза Епілепталу® становить 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу впродовж наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1-2 прийоми.

Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років.

Режим лікування	1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія	25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50-100 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати	12,5 мг/добу прийом по 25 мг через день	25 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування слід застосовувати: з фенітоїном, з карбамазепіном, з фенобарбіталом, з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг/добу (1 прийом)	100 мг/добу (2 прийоми)	200-400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні 1-2 тижні
Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50-100 мг кожні 1-2 тижні

Пацієнтам, які застосовують протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку схему лікування, як і для пацієнтів, які застосовують ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Діти віком від 2 до 12 років (див. таблицю 3).

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза Епілепталу® становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом упродовж 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом впродовж наступних 2 тижнів. Далі дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг маси тіла за 1-2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епілепталу® становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми впродовж 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу впродовж наступних 2 тижнів. Далі дозу слід збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза становить 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).

Для дітей, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза Епілепталу® становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за  1-2 прийоми впродовж 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми впродовж наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на  0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг на добу за 1-2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 3.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком від 2 до 12 років

(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу).

Режим лікування	1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія типових абсансів	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати	0,15 мг/кг* (1 прийом)	0,3 мг/кг (1 прийом)	1-5 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування слід застосовувати: з фенітоїном, з карбамазепіном, з фенобарбіталом, з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	0,6 мг/кг (2 прийоми)	1,2 мг/кг (2 прийоми)	5-15 мг/кг (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 400 мг/добу
Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (в 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу

*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг Епілепталу® через день упродовж перших двох тижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Епілептал®не рекомендується.

Дітям, які застосовують протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином не відома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, котрі приймають ламотриджин із вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Слід мати на увазі, що в разі відсутності таблеток Епілепталу® у дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітям з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Діти віком до 2 років.

Дія ламотриджину у якості монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або в якості додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину у якості додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до  2 років не встановлена. Тому препарат не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії.

При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити на ефект, що може виникнути при цьому на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади.

Дорослі.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Епілептал® рекомендується застосовувати пацієнтам із біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози впродовж 6 тижнів (див. таблицю 4), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів може бути припинений у разі клінічної доцільності (див. таблицю 5).

Слід розглянути необхідність додаткової терапії з метою попередження маніакальних епізодів, оскільки ефективність застосування Епілепталу® при маніакальному синдромі достеменно не встановлена.

Таблиця 4.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні дорослих з біполярними розладами.

Режим лікування	1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	5-й тиждень	Стабілізаційна доза* (6-й тиждень)
а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад, з вальпроатом	12,5 мг (25 мг через добу)	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) (максимальна добова доза 200 мг)
б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не застосовують інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати: з фенітоїном, з карбамазепіном, з фенобарбіталом, з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг (1 раз на добу)	100 мг (за 2 прийоми)	200 мг (за 2 прийоми)	300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/добу у разі необхідності на 7-й тиждень (за 2 прийоми)
в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	200 мг (від 100 до 400 мг) (1 раз на добу або за 2 прийоми)

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

*Стабілізаційна доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад, з вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які застосовують як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, наприклад, як вальпроат, є 25 мг через день впродовж 2 тижнів, потім 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу необхідно збільшити до 50 мг на добу (за 1-2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1-2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді.

б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не застосовують інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які застосовують препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не застосовують вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів, потім 100 мг/добу (розподілена на 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), що може бути призначена з 7-го тижня.

в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів, потім 50 мг/добу (за 1-2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1-2 прийоми). Однак під час клінічних досліджень застосовували дози у межах 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози застосування інших психотропних препаратів може бути припинено згідно з наведеною нижче схемою (див. таблицю 5).

Таблиця 5.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів.

Режим лікування	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня*
а) З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату	Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиждень, тобто стабілізаційну дозу 100 мг на добу збільшити впродовж 1-го тижня до 200 мг/добу	Підтримувати цю дозу 200 мг/добу (розподілену на 2 прийоми)
б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової дози. Цю схему лікування слід застосовувати: з фенітоїном, з карбамазепіном, з фенобарбіталом, з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	400 мг	300 мг	200 мг
300 мг	225 мг	150 мг
200 мг	150 мг	100 мг
в) З подальшим припиненням застосування інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100-400 мг)

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які застосовують протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза Епілепталу® і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

а) З подальшим припиненням застосування інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату.

Стабілізаційну дозу ламотриджину необхідно подвоїти і тримати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату;

б) З подальшим припиненням застосування індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової підтримуючої дози. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Дозу ламотриджину необхідно поступово зменшити впродовж 3 тижнів після припинення застосування препаратів, що індукують глюкуронізацію;

в) З подальшим припиненням застосування інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно зберігати рівень дози, досягнутої після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів.

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (див. таблицю 6).

Таблиця 6.

Зміна добового дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами

при додатковому призначенні інших препаратів.

Режим лікування	Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу)	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату, залежно від початкової дози ламотриджину	200 мг	100 мг	Підтримувати цю дозу ( 100 мг/добу)
300 мг	150 мг	Підтримувати цю дозу ( 150 мг/добу)
400 мг	200 мг	Підтримувати цю дозу ( 200 мг/добу)
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину хворим, які не застосовують вальпроат, та залежно від початкової дози ламотриджину. Цю схему лікування слід застосовувати: з фенітоїном, з карбамазепіном, з фенобарбіталом, з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
Додаткове призначення інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу) (100-400 мг)

Примітка. Пацієнтам, які застосовують протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами.

Не відзначалось підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти застосування препарату можна одразу без поступового зменшення дози.

Діти та підлітки.

Епілептал® не призначений для лікування біполярних розладів у дітей та підлітків (див. розділ «Особливості застосування»). Вивчення безпеки та ефективності застосування Епілепталу® для лікування біполярних розладів у цій віковій групі не проводилося. Відповідно неможливо надати рекомендації стосовно дозування препарату.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів.

Жінки, які застосовують гормональні контрацептиви.

а) Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже застосовують гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі застосування лише гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшувати за рекомендованою схемою у випадках, якщо ламотриджин додавати до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додавати при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. таблицю 1 та таблицю 3).

б) початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде збільшити у 2 рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалась від 50 до 100 мг/добу щотижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не має перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідним.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг щотижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) впродовж 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром.

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування Епілепталу® не потрібно, базуючись на застосуванні атазановіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату має базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування Епілепталу®: або Епілептал® додавати до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину), або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Епілептал®додається при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози Епілепталу® та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу Епілепталу® можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (віком від 65 років).

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

Порушення функцій печінки.

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу необхідно зменшити загалом на – 50 % у пацієнтів з помірним (шкала Чайльда-П’ю, ступінь В) та на 75 % – з тяжким (шкала Чайльда-П’ю, ступінь С) порушенням функцій печінки. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічним ефектом.

Порушення функцій нирок.

При призначенні хворим препарату із порушенням функцій нирок слід дотримуватися обережності. При лікуванні хворих із термінальною стадією порушення функцій нирок початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, при лікуванні хворих зі значним порушенням функцій нирок слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Діти.

Відсутня достатня інформація щодо застосування Епілепталу® для лікування дітей віком до 2 років, хворих на епілепсію, тому застосовувати препарат не рекомендується цій віковій категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям та підліткам з біполярними розладами віком до 18 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Протипоказання»). Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів із біполярними розладами у цієї вікової групи не вивчалася, тому рекомендації щодо режиму дозування неможливо надати.

Побочные реакции

Побічні реакції при застосуванні ламотриджину при лікуванні епілепсії та біполярних розладів засновані на даних, отриманих з контрольованих клінічних досліджень та іншого клінічного досвіду і зазначені в таблиці 7 нижче. Частотні категорії отримані з контрольованих клінічних досліджень (монотерапії епілепсії† і біполярного розладу§). Там, де частотні категорії розрізняються між клінічними даними випробувань при епілепсії і біполярного розладу відображається найбільша частота. Однак там, де немає контрольованих даних клінічних випробувань, категорії частот були отримані від іншого клінічного досвіду.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії використовувалась така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Клас органів та систем	Побічні реакції	Частота
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз) Лімфоаденопатія1	Дуже рідко Невідомо
Порушення з боку імунної системи	Синдром гіперчутливості2 (включаючи такі симптоми як гарячка, лімфаденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функцій печінки, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності).	Дуже рідко
Психічні порушення	Агресивність, дратівливість Тик, галюцинації та сплутаність свідомості Нічні кошмари	Часто Дуже рідко Невідомо
Порушення з боку нервової системи	Головний біль§ Сонливість†§, безсоння†, запаморочення†§, тремор† Збудження§ Атаксія† Ністагм† Порушення рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона3, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз†, підвищення частоти нападів Асептичний менінгіт	Дуже часто Часто Нечасто Дуже рідко Рідко
Порушення з боку органів зору	Диплопія†, пелена перед очима† Кон’юнктивіти	Нечасто Рідко
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота†, блювання†, діарея†, сухість у роті§	Часто
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки4, печінкова недостатність	Дуже рідко
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Шкірна висипка5§† Алопеція Синдром Стівенса-Джонсона§ Токсичний епідермальний некроліз DRESS–синдром з еозинофілією та системними проявами	Дуже часто Нечасто Рідко Дуже рідко Дуже рідко
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Артралгія§ Вовчакоподібні реакції	Часто Дуже рідко
Загальні порушення та порушення у місті введення	Стомлюваність†, біль§, біль у спині§	Часто

Опис окремих побічних реакцій.

1 Гематологічні відхилення та збільшення лімфатичних вузлів можуть бути пов’язані або не пов’язані з синдромом гіперчутливості (див. Порушення з боку імунної системи).

2 Про шкірний висип також повідомлялося як про частину синдрому гіперчутливості, повязаного з системними проявами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, гематологічні відхилення та порушення функції печінки. Синдром може бути різного ступеня важкості та може, рідко, призводити до розвитку ДВЗ–синдрому і поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні прояви підвищеної чутливості (наприклад, гарячка, збільшення лімфатичних вузлів) можуть бути в наявності навіть до появи висипки. Якщо такі ознаки та симптоми присутні, пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, а прийом Епілепталу® необхідно припинити, якщо альтернативна етіологія не може бути встановлена.

3 Ці ефекти були зареєстровані в ході іншого клінічного досвіду.

Були повідомлення, що ламотриджин може погіршити симптоми паркінсонізму у пацієнтів з уже існуючою хворобою Паркінсона, а також окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у пацієнтів без цієї патології.

4 Печінкова дисфункція зазвичай спостерігається у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але окремі випадки були зареєстровані без явних ознак підвищеної чутливості.

5 У клінічних дослідженнях у дорослих шкірний висип спостерігався у до 8-12 % пацієнтів, які приймали ламотриджин і у 5-6 % пацієнтів, які приймали плацебо. Шкірні висипи призвели до припинення застосування препарату у 2 % хворих. Висипка, як правило, була плямисто–папульозною та з’являлася протягом восьми тижнів після початку лікування і регресувала при припиненні застосування препарату (див розділ «Особливості застосування»).

Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та реакції гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS).

Хоча більшість пацієнтів одужує після припинення прийому препарату, у деяких із них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними усіх клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання відзначалися у 12 % пацієнтів, які лікувалися ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірні висипання спостерігалися у  8 % хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно з 6 % хворих, які застосовували плацебо.

Були повідомлення про зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз і переломи у пацієнтів, які перебувають на тривалій терапії ламотриджином. Механізм, за допомогою якого ламотриджин впливає на кістковий метаболізм, не ідентифікований.

Передозировка

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також у пацієнтів із передозуванням спостерігали подовження інтервалу QRS на електрокардіограмі (затримка внутрішньошлуночкової провідності).

У випадку передозування пацієнт має бути госпіталізований для проведення відповідної підтримуючої терапії. Терапія повинна бути направлена на зниження абсорбції (активоване вугілля), подальша терапія повинна бути симптоматичною. Немає досвіду застосування гемодіалізу в якості терапії при передозуванні.

Применение в период беременности или кормления грудью

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів в цілому.

Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3 %. Найпоширенішими дефектами, про які були повідомлення, становили розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід, де це можливо, використовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину.

Вагітність.

Були отримані постмаркетингові дані дослідження, у якому брали участь понад 8400 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого збільшення ризику виникнення основних вроджених вад розвитку. З іншого боку, є досить обмежені дані щодо помірного підвищення ризику розщелин у роті, завершене випадок-контрольоване дослідження не продемонструвало підвищеного ризику розщелин у роті порівняно з іншими основними вродженими вадами розвитку після експозиції ламотриджином.

У разі необхідності терапії Епілепталом® у період вагітності слід застосовувати найменші можливі терапевтичні дози.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Зменшення рівня ламотриджину у період вагітності потенційно збільшувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Епілептал® можна призначати у період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Фізіологічні зміни у період вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину у період вагітності. Тому вагітним, які застосовують ламотриджин, слід постійно перебувати під наглядом лікаря.

Період годування груддю.

Повідомлялося, що ламотриджин проникає у грудне молоко у варіабельних концентраціях, які призводять до рівнів ламотриджину у немовлят, що досягають 50 % від відповідних рівнів у матерів. Тому у деяких грудних дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину в сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини. Якщо жінка вирішить годувати грудьми під час терапії Епілепталом®, дитину слід контролювати на предмет виявлення побічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

За даними двох досліджень на добровольцях було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний із координацією зору, руху очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо. При застосуванні ламотриджину повідомлялося про випадки запаморочення та диплопії, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на антиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно особливостей керування автомобілем у таких випадках.

Условия хранения

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Регистрационные данные

Инструкция для: Эпилептал таблетки по 50 мг №30 (10х3)

Производитель: Фармак, ОАО, Киев, Украина

Фарм. группа: Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Регистрация: № UA/6296/01/02 від 02.03.2017. Наказ № 203 від 02.03.2017

МНН: Lamotrigine

Код АТХ:

(N)

Средства, действующие на нервную систему

(N03)

Противоэпилептические препараты

(N03A)

Противоэпилептические препараты

(N03AX)

Другие противоэпилептические препараты

(N03AX09)

Ламотригин