Эрбитукс инструкция по применению побочные действия

Дата согласования: 13.09.2021

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Фармакологическое действие

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, относящееся к классу IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования.

Аффинность связывания цетуксимаба c EGFR приблизительно в 5–10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антителоопосредованная клеточная цитотоксичность, АВСС). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркома крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность. Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3,4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0 до 9,6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Внутривенные инфузии препарата Эрбитукс^® продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м².

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² средний его V_d был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2,9 л/м² в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м²). Средние значения C_max находились в интервале (185±55) мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м². При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 ч. Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на 3-й нед применения препарата Эрбитукс^® в режиме монотерапии. Среднее значение C_max препарата Эрбитукс^® составляло 155,8 мкг/мл — на 3-й нед и 151,6 мкг/мл — на 8-й нед, в то же время соответствующее среднее значение C_min составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании по комбинированному назначению препарата Эрбитукс^® с иринотеканом C_min цетуксимаба соответствовало 50 мкг/мл — на 12-й нед и 49,4 мкг/мл — на 36-й нед.

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Фармакокинетика в специальных популяциях. Фармакокинетические характеристики препарата Эрбитукс^® не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными сóлидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики были сравнимы с аналогичными у взрослых.

метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и диким типом RAS в комбинации на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;

мКРР с экспрессией EGFR и диким типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;

местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;

рецидивирующий или метастатический ПРГШ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;

монотерапия рецидивирующего или метастатического ПРГШ при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

выраженная (3-й или 4-й степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;

применение препарата Эрбитукс^® в комбинации с оксалиплатинсодержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или неизвестным статусом генов RAS;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью: нарушения функций печени и/или почек; угнетение костномозгового кроветворения; сердечно-легочные заболевания в анамнезе; пожилой возраст.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба, как и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс^® и в течение 2 мес после введения последней дозы препарата противопоказано, т.к. неизвестно, проникает ли препарат Эрбитукс^® в грудное молоко.

Инфузионно. Терапию препаратом Эрбитукс^® необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс^® вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс^® используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Перед первым применением препарата Эрбитукс^® следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться раньше чем через 1 ч после окончания инфузии препарата Эрбитукс^®. Терапию препаратом Эрбитукс^® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

ПРГШ

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс^® применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс^® за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии. У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс^® применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс^® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее чем через 1 ч после окончания инфузии препарата Эрбитукс^®.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс^® применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс^® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии кожной реакции (3-й или 4-й степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс^® необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2-й степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно возобновить в прежней дозе.

В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс^® снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² — после 2-й реакции и 150 мг² — после 3-й реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2-й степени.

Если тяжелая кожная реакция возникла в 4-й раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2-й степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс^® противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс^®, 5 мг/мл, вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс^® совместим только со стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс^® не следует смешивать с другими ЛС. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс^®, 5 мг/мл, совместим с:

— ПЭ-, этилвинилацетатными (ЭВА) или ПВХ-пакетами для инфузионных растворов;

— ПЭ-, полиуретановыми (ПУ), ЭВА, ПВХ или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;

— полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс^®, 5 мг/мл, следует разводить следующим способом

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0,9% натрия хлорида). Взять пакет со стерильным раствором 0,9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс^®. Удалить с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Взять подходящий стерильный шприц и присоединить соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс^® из флакона и перенести в пакет для инфузионных растворов. Повторить эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоединить инфузионную систему и заполнить ее разведенным препаратом Эрбитукс^® перед началом инфузии. Для введения препарата использовать гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установить и контролировать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения). Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс^®. Взять подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоединить к нему соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс^® из флакона. Перенести набранный объем препарата Эрбитукс^® в стерильный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторить эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоединить инфузионную систему и заполнить ее препаратом Эрбитукс^® перед началом инфузии. Для введения препарата использовать гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установить и контролировать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой. Рассчитать необходимый объем препарата Эрбитукс^®. Взять подходящий стерильный шприц и присоединить к нему соответствующую иглу. Набрать требуемый объем препарата Эрбитукс^® из флакона. Отсоединить иглу и вставить шприц в шприцевую помпу. Подсоединить инфузионную систему к шприцу, установить и контролировать скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполнить инфузионную систему препаратом Эрбитукс^® или стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторить эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс^® в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 ч при температуре 25 °C, если раствор готовят, как описано выше.

Препарат Эрбитукс^® не содержит антибактериальные консерванты или бактериостатические вещества, поэтому при обращении с ним и подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

Основные побочные действия препарата Эрбитукс^® — кожные реакции, отмечаемые у >80% пациентов, гипомагниемия — у >10% пациентов и инфузионные реакции с умеренной выраженностью симптомов — более чем в 10% случаев, инфузионные реакции с выраженными симптомами — у >1% пациентов.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Эрбитукс^®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; частота неизвестна — асептический менингит.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивиты; нечасто — блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — легочная эмболия; редко — интерстициальное заболевание легких с возможным летальным исходом.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных структур: очень часто — кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов (главным образом — акнеподобная сыпь и/или менее часто — кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых 3 нед терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипомагниемия; часто — дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита; гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто — инфузионнозависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. «Особые указания»); мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению; часто — тяжелые инфузионнозависимые реакции, которые в редких случаях могут приводить к летальному исходу (см. «Особые указания»), утомляемость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровня ACT, АЛТ, ЩФ.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и в связи с этим — повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении.

В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

При применении препарата Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. «Особые указания»).

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Инфузионнозависимые, в т.ч. анафилактические реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой инфузионнозависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс^® и проведение неотложной терапии при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца. Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 мин, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1-я степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением;

б) 2-я степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов;

в) 3-я и 4-я степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые, как правило, возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионнозависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата.

При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью. Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата. Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции. Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. Рекомендации по коррекции режима дозирования). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6–8 нед) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы. Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс^® должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Случаи с летальным исходом часто сопровождались отягощающими факторами, такими как химиотерапия, связанная с ИЗЛ, и ранее существовавшие легочные заболевания. Необходимо тщательно контролировать состояние данных пациентов. В случае появления таких симптомов, как одышка, кашель, повышение температуры или данных рентгенологического обследования, позволяющих предположить наличие ИЗЛ, необходимо провести оперативное диагностическое исследование.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови. Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать. Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс^®. При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения. Пациенты, получающие препарат Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фибрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения. При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения. При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога. В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс^®. В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс^® следует приостановить или прекратить. Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (в т.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS. Препарат Эрбитукс* не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т.е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1,5 раза, активность трансаминаз в ≤5 раз, концентрация билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

— концентрация гемоглобина <9 г/дл;

— количество лейкоцитов <300 мм³;

— абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;

— количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Применение у детей. Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста. Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Производитель

Все стадии производства, включая выпускающий контроль качества. Мерк Хелскеа КГаА, 64293 Дармштадт, Франкфуртер штрассе 250, Германия.

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк». Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, 35.

Тел.: (495) 937-33-04; факс: (495) 937-33-05.

e-mail: safety@merck.ru

или в случае упаковки препарата на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА «, Россия

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и фасовка (первичная упаковка) Мерк Хелскеа КГаА, 64293 Дармштадт, Франкфуртер штрассе 250, Г ермания.

Вторичная (потребительская) упаковка и выпускающий контроль качества. Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), Россия. 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85

www.pharmstd.ru

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк», Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, 35.

Тел.: (495) 937-33-04; факс: (495) 937-33-05.

e-mail: safety@merck.ru

или

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), Россия. 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85.

www.pharmstd.ru

Владелец регистрационного удостоверения ООО «Мерк», Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, 35.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания препарата

Эрбитукс^®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

Передозировка

В настоящее время существует ограниченный опыт применения однократных доз выше чем 400 мг/м² площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше, чем 250 мг/м² площади поверхности тела.

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Эрбитукс^®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С.

Срок годности препарата Эрбитукс^®

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: цетуксимаб 5 мг.

вспомогательные вещества: глицин, полисорбат 80, натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Антинеопластические средства, моноклональные антитела. Код ATX: L01XC06.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело класса IgGl, специфически направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Сигнальные пути EGFR вовлечены в процессы контроля жизнеспособности клеток, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточных инвазий/метастазов.

Цетуксимаб связывается с EGFR с высокой аффинностью, которая приблизительно в 5-10 раз выше аффинности связывания с эндогенными лигандами. В результате цетуксимаб блокирует связывание EGFR с эндогенными лигандами, что приводит к ингибированию функционирования рецептора. Далее цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к десенсибилизации EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующим опухолевым клеткам (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим передатчиком сигналов от EGFR. В опухолях активация RAS с вовлечением EGFR способствует EGFR-опосредованному увеличению пролиферации, жизнеспособности и продукции проангиогенных факторов.

RAS — один из наиболее часто активируемых онкогенов злокачественных опухолей человека. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к нерегулируемой активации белков RAS независимо от сигналов, поступающих от EGFR.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В условиях in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В условиях in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антихимерных антител (НАСА) — это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные о развитии НАСА ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры НАСА были найдены у 3,4 % включенных в исследования пациентов, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител варьировалась от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте НАСА по отношению к действию цетуксимаба до настоящего времени не получено. Наличие НАСА не коррелировало с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других побочных реакций на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для иммуногистохимической диагностики экспрессии EGFR в опухолевом материале использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR-экспрессирующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Приблизительно 75 % пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, они считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность цетуксимаба не была установлена у пациентов с опухолями, в которых не был детектирован EGFR.

Результаты исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, поскольку его добавление к режиму FOLFOX4 оказывало значительный негативный эффект на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS). Цетуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучался в рамках 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях принимали участие всего 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR, а общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 2. У большинства пациентов, принимавших участие в исследованиях, общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 1.

Статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором эффективности цетуксимаба. Соответствующие данные были получены в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, СА225006 и СА225025). Мутационный статус KRAS был подтвержден для 2072 пациентов. В исследованиях EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дополнительный анализ, в рамках которого кроме мутаций экзона 2 гена KRAS также определяли другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS). Лишь в исследовании EMR 62 202-007 проведение ретроспективного анализа статуса гена KRAS было невозможно.

Кроме того, цетуксимаб изучался в комбинации с химиотерапией в рамках инициированного исследователем рандомизированного контролируемого исследования фазы III COIN. В данном исследовании экспрессия EGFR не являлась критерием включения. Образцы опухолей, полученные приблизительно у 81 % пациентов, ретроспективно были проанализированы на наличие экспрессии KRAS.

В клиническом исследовании фазы III FIRE-3, инициированном исследователем, сравнивали режим лечения FOLFIRI в комбинации или с цетуксимабом, или с бевацизумабом в качестве первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком и диким типом экзона 2 гена KRAS. Ретроспективно был проведен анализ мутаций генов RAS дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией

Исследование EMR 62 202-013: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (599 пациентов), по сравнению с одной химиотерапией без цетуксимаба (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке KRAS, составила 63 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа (65 %), дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS изучались другие мутации. Группа пациентов с мутациями генов RAS включает пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.

Исследование EMR 62 202-047: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторупацила/фолиниевой кислоты у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (169 пациентов), по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке статуса KRAS, составила 57 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, определяли другие мутации помимо мутаций экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал; FOLFOX4 — комбинация оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания, НО — не подлежит оценке.

В частности, наблюдалось негативное влияние при добавлении цетуксимаба к схеме лечения в группе пациентов с мутациями генов RAS.

Исследование FIRE-3: многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, в котором принимали участие пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании непосредственно сравнивали комбинацию 5-фторурацила, фолиниевой кислоты и иринотекана (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных у 407 пациентов, что составляло 69 % общей группы пациентов с опухолями с диким типом экзона 2 гена KRAS (592 пациента). Из них 342 пациента имели опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены у 65 пациентов. Группа пациентов с опухолями с мутациями генов RAS включает этих 65 пациентов вместе с 113 пациентами, имевшими опухоли с мутациями экзона 2 гена KRAS, которые проходили лечение перед включением в исследование, участие в котором ограничивалось пациентами с мКРР сэкзоном 2 гена KRAS дикого типа.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическая оценка экспрессии EGFR не проводилась, поскольку более 90 % пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.

Применение цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении местнораспространенных опухолей

Исследование EMR 62 202-006: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба и лучевой терапии (211 пациентов) по сравнению с одной лучевой терапией (213 пациентов) при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Терапия цетуксимабом начиналась за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до ее окончания.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал; OS — период общей выживаемости; “+” — означает, что верхний предел не был достигнут.

Пациенты с благоприятным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста, получали более выраженные преимущества при добавлении цетуксимаба к лучевой терапии. Для пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80 при применении такой комбинации клинических преимуществ не было продемонстрировано.

В настоящее время комбинация цетуксимаба с химиолучевой терапией изучена недостаточно. Таким образом, соотношение преимуществ и риска такой комбинации еще не установлено.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания

Исследование EMR 62 202-002: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила (222 пациента) по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (220 пациентов) при лечении пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточными раком головы и шеи, не получавших ранее химиотерапии.

Лечение в группе цетуксимаба насчитывало до 6 циклов химиотерапии на основе препаратов платины в комбинации с цетуксимабом, после чего проводилась поддерживающая терапия цетуксимабом до прогрессирования заболевания.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал; СТХ — химиотерапия на основе препаратов платины; ORR — частота объективного ответа; OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии на основе препаратов платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста. В отличие от периода выживаемости без прогрессирования заболевания, для общего периода выживаемости не было продемонстрировано клинических преимуществ у пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80.

Фармакокинетика

В рамках клинических исследований проводилась оценка фармакокинетических параметров цетуксимаба при его применении в виде монотерапии и в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. Цетуксимаб характеризовался дозозависимой фармакокинетикой при еженедельном внутривенном введении в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

При введении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м2). Среднее значение Сmах (± стандартное отклонение) составило 185 ± 55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м2 площади поверхности тела. При введении рекомендованной дозы цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Концентрации цетуксимаба в сыворотке крови достигали стабильных значений после 3 недель монотерапии. Средние максимальные концентрации цетуксимаба составляли 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл — на 8-й неделе лечения, тогда как средние минимальные концентрации составляли 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании комбинированного введения цетуксимаба с иринотеканом средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл — на 36-й неделе.

Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Все эти пути включают этап биодеградации антител до более мелких молекул, т.е. до небольших пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, возраста, пола, функционального состояния почек или печени пациентов.

До настоящего времени в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина в сыворотке крови в ≤ 1,5 раза, активность трансаминаз в ≤ 5 раз, уровень билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Педиатрическая группа пациентов

В рамках исследования фазы I у детей (возрастом от 1 до 18 лет) с солидными опухолями, трудно поддающимися лечению, цетуксимаб применялся в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были сравнимыми с результатами, полученными у взрослых.

Эрбитукс® показан для лечения метастатического колоректального рака с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR):

в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана;

в первой линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX;

в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе оксалиплатина и иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.

Эрбитукс® показан для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи:

в комбинации с лучевой терапией при местнораспространенных опухолях;

в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины или рецидивирующих и/или метастатических опухолях.

Эрбитукс® противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)).

Комбинация Эрбитукса® со схемами химиотерапии на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с мутациями или неизвестным статусом генов RAS.

Перед назначением комбинированной терапии следует учитывать противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

EGFR вовлекается в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба через плацентарный барьер; другие антитела класса IgGl также проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не показали наличия тератогенных свойств, однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данных о применении препарата у беременных или кормящих грудью женщин недостаточно.

Настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс® в период беременности или женщинам, не применяющим адекватных мер контрацепции, только в тех случаях, когда потенциальные преимущества терапии для матери превышают потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Эрбитукс® и на протяжении 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о влиянии цетуксимаба на фертильность человека отсутствуют. Оценка влияния на фертильность самцов и самок в рамках традиционных исследований на животных не проводилась.

Терапию препаратом Эрбитукс® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Перед первой инфузией пациентам следует провести премедикацию антигистаминным средством и кортикостероидом по меньшей мере за 1 час до введения цетуксимаба. Рекомендуется проводить такую премедикацию также перед всеми последующими инфузиями.

При применении по всем показаниями Эрбитукс® вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. Все последующие еженедельные введения проводят в дозе 250 мг на м2 площади поверхности тела.

Колоректальный рак

У пациентов с метастатическим колоректальным раком Эрбитукс® применяют как комбинации с химиотерапией, так и в виде монотерапии.

До начала лечения Эрбитуксом® необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Мутации генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.

Дозы и рекомендуемые режимы коррекции дозы сопутствующих химиотерапевтических средств приведены в инструкциях по их применению. В любом случае, эти средства не должны вводиться ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Рекомендуется продолжать лечение цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс® за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®.

Отдельные группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватной функцией печени и почек.

Применение цетуксимаба не изучалось у пациентов с имеющимися гематологическими нарушениями.

Коррекции дозы препарата для лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт применения препарата у пациентов возрастом 75 лет и старше ограничен.

Применение у детей

Утвержденные показания для применения цетуксимаба для детей не применимы.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий и способу введения

Эрбитукс® 5 мг/мл вводится внутривенно с помощью инфузионной помпы, системы для внутривенного капельного введения или шприцевого насоса. Начальную дозу следует вводить медленно со скоростью, не превышающей 5 мг/мин. Рекомендуемая длительность первой инфузии составляет 120 минут, а последующих еженедельных инфузий — 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Для введения препарата необходимо использовать отдельную инфузионную пинию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида.

Эрбитукс® 5 мг/мл совместим с:

инфузионными пакетами из полиэтилена (ПЭ), этилвинилацетата (ЭВА) и поливинилхлорида (ПВХ);

инфузионными наборами из полиэтилена (ПЭ), полиуретана (ПУ), этилвинилацетата (ЭВА), полиолефинового термопластика (ПТП) и поливинилхлорида (ПВХ);

шприцами из полипропилена (ПП) для шприцевого насоса

Во время приготовления раствора для инфузий следует соблюдать осторожность для обеспечения асептических условий.

Инфузионный раствор Эрбитукса® должен быть приготовлен следующим образом:

Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида) Возьмите пакет для инфузий соответствующего объема, содержащий стерильный 0,9 % раствор натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Из пакета для инфузий с помощью подходящего стерильного шприца и соответствующей иглы отберите объем стерильного раствора натрия хлорида, равный рассчитанному объему препарата. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите в инфузионный пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.

Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (без предварительного разведения)

Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объема препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.

Для введения с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона. Снимите иглу и вставьте шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше. Перед началом инфузии заполните инфузионную линию препаратом Эрбитукс® или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, отмечающиеся свыше, чем у 80 % пациентов, гипомагниемия, отмечающаяся свыше, чем у 10 % пациентов, и инфузионные реакции, которые проявляются легкими или умеренными симптомами свыше, чем у 10 % пациентов, а в тяжелой форме — свыше, чем у 1 % пациентов.

Для определения частоты возникновения побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Звездочка (*) указывает на то, что ниже представлена дополнительная информация о соответствующих побочных эффектах.

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто: гипомагниемия.

Часто: дегидратация, в частности вследствие диареи или мукозита; гипокальциемия; анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Расстройства со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит.

Сосудистые расстройства

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нечасто: эмболия легочной артерии, интерстициальная болезнь легких.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЩФ).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: кожные реакции*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна: суперинфекция поражений кожи*.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести; мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме; мукозит может приводить к развитию носового кровотечения.

Часто: тяжелые инфузионные реакции, иногда — с летальным исходом, слабость.

Дополнительная информация

В целом, клинически значимого различия в побочных реакциях у представителей различного пола обнаружено не было.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиваться у более 80 % пациентов, и обычно они представлены угреподобной кожной сыпью и/или, реже, кожным зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, паронихия). Почти 15 % кожных реакций протекают в тяжелой форме, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в течение первых трех недель терапии. Они обычно проходят без последствий через некоторое время после отмены лечения, если соблюдаются рекомендованные методы коррекции режима дозирования.

Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут предрасположить пациентов к развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к последующим осложнениям, например, воспалению подкожной клетчатки, рожистому воспалению или развитию патологий с потенциально летальными последствиями — стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу, некротизирующему фасцииту или сепсису.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может приводить к возрастанию частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с одной химиотерапией на основе препаратов платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами возрастала частота случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенная эритродизэстезия), по сравнению с применением фторпиримидинов.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи отмечалось развитие дополнительных побочных реакций, типичных для лучевой терапии (таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении). В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в котором участвовало 424 пациента, частота тяжелых форм острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных побочных реакций лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом по сравнению с одной лучевой терапией.

В настоящее время опыт введения разовых доз цетуксимаба, превышающих 400 мг/м2 площади поверхности тела, а также еженедельного введения доз выше 250 мг/м2 площади поверхности тела ограничен. В клинических исследованиях введение цетуксимаба в дозах до 700 мг/м2 площади поверхности тела раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата, описанный выше.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может приводить к возрастанию частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с одной химиотерапией на основе препаратов платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами возрастала частота случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонноподошвенная эритродизэстезия), по сравнению с применением фторпиримидинов.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксаплатином (XELOX) может возрастать частота случаев тяжелой диареи.

В исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не изменяются при одновременном введении с разовой дозой иринотекана (350 мг/м2 площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не изменяются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Особые указания

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях приводят к летальным последствиям. В случае развития тяжелой инфузионной реакции необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также во время введения последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности развития отсроченных реакций и проинструктировать их обращаться к врачу в случае возникновения симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестным взаимодействием ранее выработанных IgE антител с цетуксимабом, могут развиваться уже на протяжении нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться несмотря на проведенную премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе или с положительными результатами определения IgE антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков такого применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным контролем квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Первую дозу препарата следует вводить медленно со скоростью не выше 5 мг/мин под тщательным наблюдением за всеми жизненно важными функциями в течение не менее 2 часов. Если во время первой инфузии на протяжении первых 15 мин развивается инфузионная реакция, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков последующего применения препарата, включая оценку возможной выработки у пациента IgE антител перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время инфузии позже или во время последующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести:

а)степень 1: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением;

б)степень 2: продолжение инфузии с медленной скоростью и незамедлительное лечение симптомов инфузионных реакций;

с) степень 3 и 4: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказание к дальнейшему применению цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) обычно развивается в течение часа после инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. Как правило, наиболее тяжелые формы СВЦ наблюдаются после введения первой инфузии.

Инфузионные реакции легкой или умеренной степени тяжести очень распространены и проявляются такими симптомами, как повышение температуры тела, озноб, головокружение и одышка; по времени они преимущественно связаны с первой инфузией цетуксимаба. В случае развития у пациента инфузионной реакции легкой или умеренной степени тяжести можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой пониженной скоростью.

Пациенты, особенно во время первой инфузии, должны находиться под тщательным наблюдением. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и имеющимися сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства

Были получены сообщения о случаях интерстициальной болезни легких у пациентов, большинство из которых принадлежало к японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициальной болезни легких цетуксимаб следует отменить и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут протекать в тяжелой форме, особенно при проведении комбинированной терапии. В этом случае возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериальных), о чем свидетельствуют случаи стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса, в некоторых случаях приводившие к летальному исходу.

Кожные реакции наблюдаются очень часто и могут потребовать временного или полного прекращения терапии. Согласно клиническим руководствам следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении пероральных тетрациклинов (в течение 6-8 недель) и местном применении 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли наружные препараты кортикостероидов средней или высокой активности, а также тетрациклины внутрь.

В случае непереносимости или развития у пациента тяжелой кожной реакции (≥ 3 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)), необходимо временно прервать применение цетуксимаба. Возобновление терапии допускается лишь при снижении тяжести реакции до 2 степени.

При развитии первого эпизода тяжелой кожной реакции возможно возобновление терапии без изменения дозы препарата.

При развитии второго и третьего эпизодов тяжелой кожной реакции необходимо вновь временно прекратить терапию цетуксимабом. Возобновление терапии возможно только после снижения тяжести реакции до 2 степени с применением более низких доз препарата (200 мг/м2 площади поверхности тела — после второго эпизода и 150 мг/м2 — после третьего эпизода).

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз, или если во время прерывания лечения их тяжесть не снижается до 2 степени, необходимо окончательно прекратить лечение с применением цетуксимаба.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение концентрации магния в сыворотке крови, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима при отмене цетуксимаба.

Кроме того, вследствие диареи может развиться гипокалиемия. Возможно также развитие гипокальциемии; в частности, при проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой гипокальциемии.

Определение электролитного состава сыворотки крови рекомендуется проводить до начала и периодически во время лечения цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, вследствие которой могут развиваться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии поражений кожи, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций.

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи, а также колоректального рака наблюдалось увеличение частоты тяжелых сердечнососудистых расстройств, которые сами по себе или их лечение иногда приводили к летальным последствиям. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом ≥ 65 лет или состоянием пациентов. При назначении цетуксимаба следует учитывать сердечно-сосудистый и общий статус пациента, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, такими как фторпиримидины.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты, у которых отмечаются обострение или усугубление признаков и симптомов кератита, такие как воспаление глаз, слезоточивость, светочувствительность, снижение четкости зрения, боль и/или глазная гиперемия, должны быть в экстренном порядке направлены к офтальмологу.

При подтверждении у них диагноза язвенного кератита необходимо временно или окончательно прекратить терапию цетуксимабом. В случае постановки диагноза кератита необходимо тщательно взвесить соотношение потенциальной пользы и возможного риска продолжения терапии.

У пациентов, имеющих в анамнезе кератит, язвенный кератит или тяжелую форму сухости глаз, цетуксимаб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутациями генов RAS

Цетуксимаб не следует применять для лечения колоректального рака с мутациями или неизвестным статусом генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении преимуществ и риска применения препарата при наличии мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении препарата к режиму FOLFOX4 наблюдалась отрицательная динамика в отношении периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общего периода выживаемости (OS).

Подобные факты были получены при добавлении цетуксимаба к схеме XELOX в комбинации с бевацизумабом (CAIRO2). Однако в данном исследовании не был продемонстрирован положительный эффект по отношению к показателям PFS и OS также у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа.

Отдельные группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина в сыворотке крови в ≤ 1,5 раза, активность трансаминаз в ≤ 5 раз, уровень билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Цетуксимаб не изучался у пациентов с отклонениями одного или нескольких следующих лабораторных показателей:

уровень гемоглобина < 9 г/дл,

количество лейкоцитов < 3000/мм3,

абсолютное число нейтрофилов < 1500/мм3,

количество тромбоцитов < 100000/мм3.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований влияния препарата на способность пациентов управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. В случае развития побочных реакций, негативно влияющих на концентрацию внимания и скорость реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с механизмами до исчезновения таких реакций.

Форма выпуска

По 20 мл или 100 мл раствора во флаконе из бесцветного стекла типа I с пробкой из галобутиловой резины, покрытой фторопластом, и крышкой (алюминий/полипропилен); по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре 2-8 °C (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Для препарата Эрбитукс® была продемонстрирована химическая и физическая стабильность во время его использования на протяжении 48 часов при хранении при температуре 25 °C, если раствор был приготовлен, как описано выше.

Эрбитукс® не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен вводиться немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не был использован немедленно, и если вскрытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность относительно срока и условий хранения несет потребитель (обычно хранение не должно превышать 24 часов при хранении при температуре 2-8 °C).

4 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

Мерк КГаА

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия.

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/инфузий 5 мг/1 мл: фл. 20 мл или 100 мл.
Рег. №: 8931/09/13/14 от 10.01.2014 — Действующее

Раствор для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: глицин, полисорбат 80, натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода д/и.

20 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
100 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Метастатический колоректальный рак с экспрессией РЭФР и с диким типом KRAS в комбинации со стандартной химиотерапией; монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана; местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины; монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Режим дозирования

Побочные действия

Противопоказания к применению

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены); выраженная (3 или 4 степени) повышенная чувствительность к цетуксимабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Применение цетуксимаба в комбинации с инфузией фторурацила, по сравнению с применением только фторурацила, может вызвать повышение частоты возникновения ишемии миокарда и тромбоза коронарных артерий (вплоть до инфаркта миокарда), а также ладонно-подошвенного синдрома.