Эсмолол инструкция по применению цена аналоги

Содержание

Структурная формула

Русское название

Эсмолол

Английское название

Esmolol

Латинское название

Esmololum (род. Esmololi)

Химическое название

Брутто формула

C₁₆H₂₅NO₄

Фармакологическая группа вещества Эсмолол

Нозологическая классификация

Код CAS

103598-03-4

Фармакологическое действие

Характеристика

Эсмолола гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок. Является относительно гидрофильным соединением, хорошо растворимым в воде и легко растворимым в спирте. Коэффициент распределения (октанол/вода) при pH 7,0 составляет 0,42. Молекулярная масса — 331,8. Имеет один асимметричный центр и существует как энантиомерная пара.

Фармакология

Применение вещества Эсмолол

Артериальная гипертензия, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия и тахиаритмия (включая фибрилляцию и трепетание предсердий, в т.ч. во время и после операций), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тиреотоксический криз, феохромоцитома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45 уд./мин), кардиогенный шок, AV блокада II–III степени, выраженная сердечная недостаточность, синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт. ст., дАД ниже 50 мм рт. ст.), кровотечение, гиповолемия.

Ограничения к применению

Бронхиальная астма, эмфизема, хронический обструктивный бронхит, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, нарушение функции почек; вторичная гипертензия, обусловленная вазоконстрикцией на фоне гипотермии, во время или после операций; беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены), пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Эсмолол

Взаимодействие

Потенцирует эффект недеполяризующих миорелаксантов, кардиодепрессивное действие хинидина, прокаинамида, дизопирамида и верапамила. Повышает риск развития брадикардии и гипотензии на фоне резерпина. Симпатомиметики и производные ксантина ослабляют (взаимно) эффекты; другие гипотензивные препараты — усиливают гипотензию. Увеличивает уровень дигоксина в плазме; варфарин, морфин и сукцинилхолин повышают плазменную концентрацию. Несовместим в одном шприце с другими средствами, в т.ч. с 5% раствором натрия гидрокарбоната.

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Особые указания

Раствор в концентрации 250 мг/мл перед применением необходимо разбавить. Инфузионный раствор (концентрация 10 мг/мл) готовят путем добавления 5 г (20 мл раствора с концентрацией 250 мг/мл) эсмолола во флакон с жидкостью для в/в введения объемом 500 мл (предварительно в асептических условиях из него удаляют 20 мл). Приготовленный раствор хранится 24 ч при комнатной температуре; его не следует замораживать. Не рекомендуется пользоваться иглами-бабочками.

Торговые названия с действующим веществом Эсмолол

Бревиблок р-р для инфузий — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001060

Торговое наименование препарата

Бревиблок

Международное непатентованное наименование

Эсмолол

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

В 1 мл препарата содержится:

активное вещество: эсмолола гидрохлорид 10,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 5,9 мг, натрия ацетата тригидрат 2,8 мг, кислота уксусная ледяная 0,546 мг, кислота хлористоводородная до pH 5,0, натрия гидроксид до pH 5,0, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Бета1-адреноблокатор селективный

Код АТХ

C07AB

Фармакодинамика:

Фармакодинамика

Эсмолол является кардиоселективным блокатором β-адренорецепторов, обладающим быстрым началом действия и очень малой длительностью действия, за счет чего доза может быть быстро изменена. В терапевтических дозах не обладает значимой внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью; оказывает антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), блокирует увеличение ЧСС под действием изопреналина, увеличивает время восстановления синоатриального узла Киса-Флака, замедляет AV (атриовентрикулярную) проводимость, увеличивает AV интервал при нормальном синусовом ритме и во время стимуляции предсердий без замедления в пучке Гиса и волокнах Пуркинье, увеличивает PQ (межпиковый) интервал, индуцирует AV блокаду II степени, увеличивает функциональный рефрактерный период предсердий и желудочков, оказывает отрицательный инотропный эффект со снижением фракции выброса и отрицательный батмотропный эффект, снижает артериальное давление.

При использовании адекватной нагрузочной дозы равновесное состояние в крови достигается в течение 5 минут. Однако терапевтический эффект достигается раньше, чем стабильная концентрация в плазме крови. Для получения желаемого фармакологического эффекта можно воспользоваться регулированием скорости инфузии.

Антиаритмический эффект определяется угнетением проведения импульсов в антероградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через атриовентрикулярный узел и по дополнительным путям.

Действие наступает с момента введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 минуты после введения и заканчивается через 10-20 минут после прекращения инфузии.

Эсмолол по своей химической природе относится к классу феноксипропаноламиновых бета-адреноблокаторов. Он имеет энзиматически лабильное эфирное звено, в результате чего быстро метаболизируется и имеет короткий период полувыведения из плазмы крови.

У пациентов старше 65 лет не отмечено различий в гемодинамических эффектах по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Фармакокинетика:

Кинетика эсмолола линейна у здоровых взрослых добровольцев, концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Если нагрузочная доза не применяется, равновесная концентрация в крови достигается в течение 30 минут при дозах от 50 до 300 мкг/кг в минуту. Период полураспределения эсмолола гидрохлорида очень короткий — около 2 минут. Объем распределения составляет 3,4 л/кг.

Эсмолол метаболизируется эстеразами эритроцитов до метанола (путем гидролиза сложноэфирной группы эсмолола) и кислого метаболита ASL-8123, который обладает слабой (менее 0,1% от эсмолола) бета-адреноблокирующей активностью. При дозах от 50 до 300 мкг/кг/мин метаболизм эсмолола гидрохлорида независим. Эсмолол гидрохлорид на 55% связывается е белками плазмы крови (для кислого метаболита этот показатель составляет всего 10%). Период полувыведения эсмолола после внутривенного введения составляет около 9 минут.

Общий клиренс составляет 285 мл/кг/мин независимо от циркуляции в печени или в любом другом органе. Менее чем 2% эсмолола выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения кислого метаболита эсмолола почками — около 3,7 часа, при хронической почечной недостаточности он увеличивается в 10 раз.

Показания:

Лекарственный препарат БРЕВИБЛОК показан при суправентрикулярных тахикардиях (за исключением синдрома предвозбуждения желудочков), а также для быстрого контроля желудочкового ритма у пациентов с мерцанием предсердий и трепетанием предсердий в периоперационном и постоперационном периодах, а также в любых других ситуациях, когда требуется кратковременный контроль частоты желудочковых сокращений при помощи короткодействующего лекарственного препарата.

Препарат БРЕВИБЛОК также показан для коррекции тахикардии и артериальной гипертензии в периоперационном периоде и при синусовой тахикардии некомпенсаторного характера, когда, по мнению врача, учащенное сердцебиение требует специального вмешательства.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к активному веществу, а также к любому из вспомогательных веществ или другим бета-адреноблокаторам (возможна перекрестная чувствительность между бета-адреноблокаторами);

— тяжелая форма синусовой брадикардии (ЧСС менее 50 уд/мин);

— синдром слабости синусового узла; тяжелые нарушения проводимости AV узла (без водителя ритма); AV блокада II и III степени;

— кардиогенный шок;

— тяжелая артериальная гипотензия;

— декомпенсированная сердечная недостаточность;

— одновременное внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема). Препарат БРЕВИБЛОК не следует вводить в течение 48 часов после прекращения введения верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— нелеченная феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов;

— легочная гипертензия;

— острый астматический приступ;

— метаболический ацидоз;

— беременность;

— возраст до 18 лет.

С осторожностью:

— Атриовентрикулярная блокада I степени;

— бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких;

— нарушения периферического кровообращения (синдром Рейно, «перемежающаяся» хромота);

— хроническая сердечная недостаточность;

— нарушение функции почек;

— гиперкалиемия;

— тиреотоксикоз;

— псориаз;

— миастения;

— стенокардия Принцметала;

— гиповолемия;

— феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов);

— пожилой возраст;

— сахарный диабет, а также склонность к гипогликемии, так как препарат может маскировать симптомы гипогликемии;

— вторичная артериальная гипертензия (обусловленная вазоконстрикцией, во время или после операций, на фоне гипотермии).

Беременность и лактация:

Применение препарата БРЕВИБЛОК не рекомендуется при беременности.

Количество данных о применении эсмолола гидрохлорида у беременных ограничено. Исследования на животных продемонстрировали негативное влияние на репродуктивную систему.

Перед применением следует оценить потенциальный риск для плода и пользу для матери. Применение препарата при беременности возможно в том случае, если вероятная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Если лечение необходимо, следует проводить постоянный контроль маточно-плацентарного кровотока и роста плода, поскольку бета-адреноблокаторы могут уменьшать кровоснабжение плаценты.

Сообщалось, что применение препарата во второй и третий триместры беременности или во время родов и родоразрешения вызывало брадикардию плода, которая продолжалась после прекращения инфузии препарата. В случае если беременные женщины получают лечение непосредственно перед родоразрешением, бета-адреноблокирующее действие может сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения и может приводить к клинически значимой брадикардии, нарушению дыхания, гипогликемии и артериальной гипотензии. Сниженные компенсаторные сердечно-сосудистые реакции и сердечная недостаточность могут потребовать госпитализации в отделение интенсивной терапии и наблюдения новорожденных.

Данные о выведении препарата с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прервать.

Способ применения и дозы:

Только для внутривенного введения!

Только для краткосрочного применения!

Не добавлять в контейнер дополнительные компоненты!

Дозу препарата следует выбирать в индивидуальном порядке исходя из клинического ответа. Дозы следует титровать, руководствуясь желудочковым ритмом и, при необходимости, артериальным давлением (АД).

Препарат БРЕВИБЛОК следует вводить с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек (см. раздел «Особые указания»).

Суправентрикулярные тахиаритмии, включая мерцание предсердий и трепетание предсердий

Эффективной дозой препарата для лечения суправентрикулярной тахиаритмии является 50-200 мкг/кг/мин. Для контроля желудочкового ритма поддерживающие инфузионные дозы свыше 200 мкг/кг/мин не рекомендуются; дозы более 200 мкг/кг/мин обеспечивают незначительное снижение ЧСС, при этом частота неблагоприятных реакций возрастает. Тем не менее, для адекватного контроля АД могут потребоваться более высокие дозы (250-300 мкг/кг/мин). Безопасность доз выше 300 мкг/кг/мин не изучена. Дозу препарата при суправентрикулярной тахиаритмии следует выбирать в индивидуальном порядке путем титрования, при котором каждый шаг включает в себя нагрузочную дозу, за которой следует поддерживающая доза.

Схема начала и проведения лечения

Введение нагрузочной дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 минуты, затем введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин в течение 4 минут*.

При положительном результате:

Введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин.

При отрицательном результате в течение 5 мин:

Повторить введение с дозой 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин.

Увеличить поддерживающую дозу до 100 мкг/кг/мин в течение следующих 4 мин.

При положительном результате:

Введение поддерживающей дозы 100 мкг/кг/мин.

При отрицательном результате в течение 5 мин:

Повторить введение с дозой 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин.

Повысить поддерживающую дозу до 150 мкг/кг/мин в течение следующих 4 мин.

При положительном результате:

Введение поддерживающей дозы 150 мкг/кг/мин.

При отрицательном результате:

Повторить введение с дозой 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин.

Повысить поддерживающую дозу до 200 мкг/кг/мин и оставить на этом уровне.

Величины нагрузочных и поддерживающих доз препарат БРЕВИБЛОК в зависимости от веса пациента представлены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Таблица 1 — Объем раствора препарата БРЕВИБЛОК 10 мг/мл, необходимый для введения НАЧАЛЬНОЙ НАГРУЗОЧНОЙ ДОЗЫ 500 мкг/кг/мин

Вес пациента (кг)	40	50	60	70	80	90	100	110	120
Объем (мл)	2	2,5	3	3,5	4	4,5	5	5,5	6

Таблица 2 — Объем раствора препарата БРЕВИБЛОК 10 мг/мл, необходимый для введения ПОДДЕРЖИВАЮЩИХ ДОЗ при скорости инфузии 12,5-300 мкг/кг/мин

Вес пациента (кг)	Скорость инфузии доты
12,5 мкг/кг/мин	25 мкг/кг/мин	50 мкг/кг/мин	100 мкг/кг/мин	150 мкг/кг/мин	200 мкг/кг/мин	300 мкг/кг/мин
Объем раствора, вводимого каждый час, для достижения скорости инфузии дозы (мл/час)
40	3 мл/ч	6 мл/ч	12 мл/ч	24 мл/ч	36 мл/ч	48 мл/ч	72 мл/ч
50	3,75 мл/ч	7,5 мл/ч	15 мл/ч	30 мл/ч	45 мл/ч	60 мл/ч	90 мл/ч
60	4,5 мл/ч	9 мл/ч	18 мл/ч	36 мл/ч	54 мл/ч	72 мл/ч	108 мл/ч
70	5,25 мл/ч	10,5 мл/ч	21 мл/ч	42 мл/ч	63 мл/ч	84 мл/ч	126 мл/ч
80	6 мл/ч	12 мл/ч	24 мл/ч	48 мл/ч	72 мл/ч	96 мл/ч	144 мл/ч
90	6,75 мл/ч	13,5 мл/ч	27 мл/ч	54 мл/ч	81 мл/ч	108 мл/ч	162 мл/ч
100	7,5 мл/ч	15 мл/ч	30 мл/ч	60 мл/ч	90 мл/ч	120 мл/ч	180 мл/ч
110	8,25 мл/ч	16,5 мл/ч	33 мл/ч	66 мл/ч	99 мл/ч	132 мл/ч	198 мл/ч
120	9 мл/ч	18 мл/ч	36 мл/ч	72 мл/ч	108 мл/ч	144 мл/ч	216 мл/ч

* Если желаемое конечное значение ЧСС достигнуто, или снижается АД, необходимо ПРЕКРАТИТЬ введение нагрузочной дозы и снизить скорость при поддерживающем введении с 50 мкг/кг/мин до 25 мкг/кг/мин или ниже. При необходимости интервал времени между этапами титрования можно увеличить с 5 до 10 минут.

Примечание: нет данных о том, что поддерживающие дозы выше 200 мкг/кг/мин приводят к большему терапевтическому эффекту. Безопасность доз выше 300 мкг/кг/мин не исследовалась.

После достижения необходимой ЧСС и стабильного клинического состояния у пациентов с суправентрикулярной тахикардией, можно осуществить переход к другим антиаритмическим препаратам, например, таким как верапамил, пропранолол или метопролол, дигоксин или хинидин. При переходе лечащий врач должен руководствоваться инструкциями по применению альтернативных лекарственных препаратов.

Дозу препарата БРЕВИБЛОК следует снижать следующим образом:

1. В течение первого часа после первой дозы альтернативного препарата уменьшить скорость введения препарата БРЕВИБЛОК в 2 раза.

2. После второй дозы альтернативного препарата необходимо контролировать ЧСС пациента и, если сохраняется удовлетворительная ЧСС в течение первого часа, введение препарата БРЕВИБЛОК следует прекратить.

Введение препарата в течение более 24 часов не оценивалось. Введение препарата длительностью более 24 часов следует выполнять с осторожностью.

Тахикардия и аpтериальная гипертензия в периоперационном периоде

При лечении тахикардии и (или) артериальной гипертензии в периоперационном периоде необходимо использовать следующие режимы дозирования:

а) При интраоперационном лечении — при общей анестезии, когда требуется контроль желудочкового ритма — ввести первичную нагрузочную дозу 80 мг в течение 15-30 секунд с последующей инфузией в дозе 150 мкг/кг/мин. Титровать скорость введения при необходимости до 300 мкг/кг/мин.

б) После выхода из общей анестезии осуществлять инфузию со скоростью 500 мкг/кг/мин в течение 4 минуте последующей инфузией 300 мкг/кг/мин.

в) В послеоперационном периоде, когда позволяет время для титрования дозы, дают нагрузочную дозу 500 мкг/кг/мин в течение 1 минуты перед каждым этапом титрования для обеспечения быстрого начала действия препарата. Этапы титрования 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мкг/кг/мин в течение 4 минут каждый с остановкой при достижении необходимого терапевтического эффекта.

Дополнительная информация по дозам: при достижении терапевтического эффекта или снижении АД, введение нагрузочной дозы прекратить и снизить скорость инфузии до 12,5-25 мкг/кг/мин. Кроме того, если это нужно, увеличить интервал времени между этапами титрования с 5 до 10 минут.

В случае снижения ЧСС или АД ниже значений нижней границы нормы или быстрого приближения к этим значениям, введение препарата следует прекратить, а после того, как ЧСС и/или АД вернутся к удовлетворительному уровню, следует возобновить введение в сниженной дозе без нагрузочных доз.

Инструкция по использованию контейнеров IntraVia

Препарат БРЕВИБЛОК — раствор для инфузий в контейнере е двумя ПВХ-отверстиями (портами): порт для извлечения первичной нагрузочной дозы (самозакрывающийся, полиизопреновый) и порт для инфузий препарата (подсоединения инфузионной системы).

Порт для извлечения первичной нагрузочной дозы используется исключительно для получения первичной нагрузочной дозы препарата и не предназначен для инфузий последующих нагрузочных или поддерживающих доз.

При извлечении первичной нагрузочной дозы требуется строгое соблюдение правил асептики.

Не добавлять в контейнер дополнительных компонентов!

Содержимое контейнера предназначено для одноразового использования и не содержит консервантов. После снятия защитного колпачка с порта и начала инфузии содержимое контейнера следует использовать в течение 24 часов.

Неиспользованные остатки утилизировать.

Не подсоединять повторно к инфузионной системе частично использованные контейнеры.

Схема контейнера IntraVia (см. рис 1).

Предостережения:

— Не соединять контейнеры между собой, так как эго может привести к воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из одного контейнера до того, как введение препарата пациенту из второго контейнера завершено.

— Не удалять наружную упаковку (пакет) до начала использования. Не использовать, если пакет вскрыт или частично поврежден. Пакет защищает контейнер от проникновения влаги при хранении. Стерильность раствора обеспечивается за счет целостности контейнера.

— Нс разрешается добавлять в раствор другие препараты. Первичную нагрузочную дозу извлекают через соответствующий порт.

Вскрытие упаковки:

— Вскрыть пакет но надрезу и извлечь контейнер с раствором. Между контейнером и пакетом возможно образование конденсата, а также участков потемнения защитного ламинированного пакета и контейнера. Это не является отклонением от нормы и не влияет на качество и безопасность препарата.

— Плотно сжимая контейнер, необходимо проверить его на предмет целостности. Если обнаружены механические повреждения, контейнер следует утилизировать, так как стерильность может быть нарушена.

— Не использовать препарат в случае изменения цвета, помутнения раствора или нарушения целостности упаковки.

Подготовка к инфузии:

Должны быть соблюдены асептические условия.

— Подвесить контейнер за специальное отверстие к опоре.

— Удалить пластиковый защитный колпачок с порта для инфузии препарата в нижней части контейнера.

— Присоединить набор для введения (следовать инструкции, прилагаемой к набору).

Побочные эффекты:

В данном разделе указаны нежелательные реакции, которые были зафиксированы у пациентов в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде.

Частоту нежелательных реакций на лекарственное средство оценивали, используя следующую шкалу: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 — <1/10), нечастые (≥1/1000 — <1/100), редкие (≥1/10 000 — <1/1000) и очень редкие (<1/10 000). В пределах каждой объединенной по частоте группы нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Системно-органный класс	Предпочтительный термин MedDRA	Частота
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Нечастые
Гиперкалиемия	—*
Метаболический ацидоз	—*
Нарушения психики	Депрессия	Частые
Тревога	Частые
Нарушения мышления	Нечастые
Раздражительность	Нечастые
Нарушения со стороны нервной системы	Спутанное сознание	Частые
Головокружение1	Частые
Головная боль	Частые
Парестезия	Частые
Расстройство внимания	Частые
Сонливость	Частые
Возбуждение	Частые
Обморок	Нечастые
Судороги	Нечастые
Расстройство речи	Нечастые
Нарушения со стороны органа зрения	Нарушение зрения	Нечастые
Нарушения со стороны сердца	Брадикардия	Нечастые
Атриовентрикулярная блокада	Нечастые
Повышенное давление в легочной артерии	Нечастые
Острая сердечная недостаточность	Нечастые
Желудочковые экстрасистолы2	Нечастые
Узловой ритм	Нечастые
Стенокардия	Нечастые
Остановка синусового узла	Редкие
Асистолия	Редкие
Ускоренный идиовентрикулярный ритм	—*
Спазм коронарных артерий	—*
Остановка сердца	—*
Нарушения со стороны сосудов	Артериальная гипотензия3	Очень частые
Бессимптомная артериальная гипотензия	Очень частые
Артериальная гипотензия с клиническими проявлениями	Частые
Периферическая ишемия	Нечастые
Бледность	Нечастые
«Приливы» крови к коже лица	Нечастые
Тромбофлебит4	—*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Диспноэ	Нечастые
Отек легких	Нечастые
Бронхоспазм	Нечастые
Свистящее дыхание	Нечастые
Заложенность носа	Нечастые
Аномальные дыхательные шумы, в том числе хрипы	Нечастые
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Частые
Рвота	Частые
Нарушение вкусового восприятия	Нечастые
Диспепсия	Нечастые
Дискомфорт и боль в животе	Нечастые
Запор	Нечастые
Сухость слизистой оболочки полости рта	Нечастые
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Повышенное потоотделение1	Очень частые
Изменение цвета кожи4	Нечастые
Эритема в месте введения4	Нечастые
Некрозы кожи4 (вследствие экстравазации)	Редкие
Псориаз5	—*
Ангионевротический отек	—*
Крапивница	—*
Нарушения со стороны склетно-мышечной и соединительной ткани	Костно-мышечная боль (боль в лопаточной области)	Нечастые
Хондрит реберный	Нечастые
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Задержка мочи	Нечастые
Астения	Частые
Повышенная утомляемость	Частые
Реакции в месте введения (суммарно)6	Частые
Уплотнение в месте введения	Частые
Воспаление в месте введения	Частые
Озноб	Нечастые
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка	Нечастые
Отек в месте введения4	Нечастые
Боль в месте введения4	Нечастые
Жжение в месте введения	Нечастые
Экхимоз в месте введения	Нечастые
Флебит в месте введения	—*
Везикулы в месте введения	—*
Образование волдырей4	—*

Примечание:

¹ — головокружение и повышенное потоотделение в сочетании симптоматической артериальной гипотензией;

² — включает повышенную частоту желудочковой экстрасистолы и сдвоенных желудочковых экстрасистол;

³ — исходя из сообщений о случаях артериальной гипотензии в восьми плацебо контролируемых периоперационных исследованиях, артериальная гипотензия встречалась реже у пациентов, получавших препарат в периоперационный период, чем у пациентов, получавших препарат в ходе лечения суправентрикулярной тахикардии/тахиаритмии. Более того, в этих восьми исследованиях доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших препарат и общую анестезию, была такой же, как доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших плацебо и общую анестезию;

⁴ — в сочетании с местными реакциями в области инъекций/инфузий;

⁵ — бета-адреноблокаторы как класс лекарственных препаратов могут в определенных ситуациях вызывать псориаз или отягощать его лечение;

⁶ — см. некроз и образование волдырей в месте введения в разделе «Особые указания»;

* — данных для оценки частоты недостаточно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Передозировка может привести к развитию жизнеугрожающих состояний и летальному исходу. Описаны отдельные случаи тяжелых случайных передозировок концентрированными растворами препарата БРЕВИБЛОК. Некоторые из этих передозировок закончились смертельным исходом, а другие привели к стойкой инвалидности. Нагрузочные дозы в диапазоне от 625 мг до 2,5 г (от 12,5 до 50 мг/кг) были летальными.

Симптомы

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада (I, II и III степени), узловой ритм, замедление внутрижелудочкового проведения, снижение сократимости миокарда, выраженное снижение артериального давления, острая сердечная недостаточность (включая кардиогенный шок), остановка сердца, электромеханическая диссоциация.

Со стороны центральной нервной системы: возможны угнетение дыхания, судороги, расстройства сна и настроения, повышенная утомляемость, заторможенность, кома. Также возможны бронхоспазм, мезентериальная ишемия, периферический цианоз, гиперкапиемия и гипогликемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: возможны тошнота, рвота.

Лечение

Первым шагом в случае появления симптомов передозировки должно быть прекращение введения препарата.

При брадикардии показано внутривенное введение атропина. Могут быть показаны катехоламины, увеличивающие ЧСС, и/или может потребоваться постановка искусственного водителя ритма.

При сердечной недостаточности показано внутривенное введение диуретиков и/или сердечных гликозидов.

При шоке, развившемся вследствие неадекватной сократимости миокарда, показано внутривенное введение препарата с положительным инотропным действием, например, допамина, добутамина, изопреналииа, норадреналина.

При симптоматической артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность внутривенного введения растворов для поддержания объема циркулирующей крови и/или вазопрессорных средств, таких как допамин или норэпинефрин.

При бронхоспазме внутривенно вводят бета₂-адрсномиметики и/или производные теофиллина.

В случаях передозировки требуется непрерывное наблюдение за пациентом.

Взаимодействие:

Препарат несовместим с 5% раствором натрия бикарбоната по причине ограниченной стабильности и с фуросемидом — по причине выпадения осадка.

При одновременном введении дигоксина и препарата БРЕВИБЛОК наблюдалось повышение концентрации в крови дигоксина примерно на 10-20%. Фармакокинетика препарата не изменялась.

Сочетание сердечных гликозидов и препарата БРЕВИБЛОК может увеличивать время AV проводимости.

При одновременном внутривенном введении морфина и препарата не наблюдалось изменений концентрации морфина в плазме крови, при этом равновесная концентрация эсмолола в крови увеличивалась в среднем на 46%, в то время как другие фармакокинетические параметры оставались неизменными.

При совместном применении с антиаритмическими препаратами I класса (например, хинидин, дизопирамид) или амиодароном может усиливаться влияние на время внутрипредсердного проведения и усиливаться отрицательный инотропный эффект.

Одновременное применение препарата с другими гипотензивными средствами, препаратами, угнетающими сократимость миокарда, либо тормозящими функцию синусового узла или проведение электрических импульсов в миокарде, может усиливать действие препарата на АД. сократимость миокарда и проведение импульсов в миокарде. Фармакодинамические взаимодействия с такими препаратами могу т приводить, например, к выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, тяжелой брадикардии, синусовой паузе, синоаурикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде и/или остановке сердца.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и, в меньшей степени дилтиазем, оказывают отрицательное влияние на сократимость и AV проводимость. Эту комбинацию не следует вводить пациентам с нарушениями проводимости. Препарат БРЕВИБЛОК нельзя назначать в течение 48 часов после окончания введения всрапамила. Некоторые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, например, дигидропиридин (нифидипин) могут увеличивать риск артериальной гипотензии. У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих анатагонисты кальция, лечение бета-адреноблокаторами может привести к остановке сердца. Рекомендуется тщательное титрование доз препарата БРЕВИБЛОК и надлежащий гемодинамический мониторинг.

Кроме того, применение некоторых препаратов на фоне бета-адреноблокады может приводить к усилению синдрома «отмены». В этой связи, препарат следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки рисков и ожидаемой пользы у пациентов, получающих препараты, которые могут вызывать эти типы фармакодинамичееких взаимодействий, включая, но не ограничиваясь, следующими препаратами: алфузозин. доксазозин и другие альфа-адреноблокаторы; амифосгин; амиодарон; ангихолинэстеразные средства; антипсихотические средства; апоморфин; баклофен; верапамил, дилтиазем и другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов, угнетающие сердечную деятельность (при совместном применении препарата и верапамила у пациентов со сниженной функцией миокарда отмечены случаи остановки сердца со смертельным исходом); сердечные гликозиды; дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид; ингаляционные анестетики; леводопа; ингибиторы моноаминоксидазы; мефлохин; опиаты, опиоиды, включая фентанил; барбитураты короткого действия; трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин); клонидин, гуанфацин, моксонидин. Применение бета-адреноблокаторов с моксонидином или альфа-2-агонистами (например, клонидином или гуанфацином) увеличивает риск рикошетной артериальной гипертензии. Если клонидин или моксонидин используются в сочетании с бета-блокаторами, и оба воздействия должны быть прекращены, вначале отменяют бета-блокатор, а затем, через несколько дней, клонидин или моксонидин.

Анестетики. В ситуациях, когда волемический статус пациента является неопределенным, или используются сопутствующие гипотензивные препараты, может иметь место ослабление рефлекторной тахикардии и повышенный риск артериальной гипотензии. Продолжение введения бета-адреноблокаторов снижает риск аритмии во время индукции в наркоз и интубации. Врач-анестезиолог должен быть проинформирован, если пациент получает бета-адреноблокирующий препарат в дополнение к препарату БРЕВИБЛОК. Антигипертензивное действие ингаляционных анестетиков может быть выше в присутствии препарата БРЕВИБЛОК. При необходимости дозы каждого препарата могут быть изменены для поддержания желаемой гемодинамики.

Комбинация препарата БРЕВИБЛОК с ганглиоблокаторами может усиливать антигипертензивный эффект.

Особую осторожность следует соблюдать при совместном использовании бета-адреноблокаторов и флоктафенина или амисульприда.

Одновременное применение препарата БРЕВИБЛОК и трициклических антидепрессантов(например, имипрамина и амитриптилина), барбитуратов или фенотиазинов (например, хлорпромазина), а также других антипсихотических агентов (таких как клозапин) может увеличить антигипертензивный эффект. Чтобы избежать неожиданной артериальной гипотензии, дозы препарата БРЕВИБЛОК должны быть скорректированы в сторону снижения.

Аллергены (диагностические или терапевтические). При применении бета-адреноблокаторов пациенты с риском анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое). Пациенты, применяющие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяемым для лечения анафилактических реакций.

Бета-адреноблокаторы, включая препарат БРЕВИБЛОК, вызывали мышечную слабость. Поэтому бета-адреноблокаторы могут теоретически снижать эффективность антихолинэстеразных средств при лечении мышечной слабости.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств для приема внутрь или инсулина может усиливать гипогликемический эффект последних. Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение.

Резерпин и другие препараты, истощающие запасы катехоламинов, могут обладать аддитивным действием при совместном назначении с бета-адреноблокирующими средствами. Поэтому пациентов, которым вместе с препаратом БРЕВИБЛОК вводятся одновременно ингибиторы катехоламинов, следует тщательно наблюдать для выявления признаков артериальной гипотензии или выраженной брадикардии, которые могут привести к головокружению, обмороку или ортостатической артериальной гипотензии.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов с производными алкалоидов спорыньи может приводить к тяжелой периферической вазоконстрикции и артериальной гипертензии.

Возможно ослабление эффектов глюкагона, связанных с повышением концентрации глюкозы в крови.

Нестероидиые противовоспалительные препараты могут вызвать снижение антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Эффекты препарата могут снижаться при одновременном применении с симпатомиметическими препаратами, обладающими активностью бета-адренергических агонистов. Дозы каждого из препаратов могут нуждаться в коррекции, исходя из ответа пациента, либо можно рассмотреть применение альтернативных терапевтических средств.

Препарат увеличивает продолжительность индуцированной сукцинилхолином нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении с сульфинпиразоном возможно ослабление антигипертензивных эффектов бета-адреноблокаторов.

Результаты исследования взаимодействия между препаратом БРЕВИБЛОК и варфарином показали, что одновременное введение препарата БРЕВИБЛОК и варфарина не изменяет уровень варфарина в плазме крови. Концентрация эсмолола при введении его с варфарином имела тенденцию к повышению.

При изучении влияния препарата БРЕВИБЛОК на продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной суксаметония хлоридом и мивакурия хлоридом у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, было показано, что препарат БРЕВИБЛОК не влиял на начало нервно-мышечной блокады, индуцированной суксаметония хлоридом, но продолжительность нервно-мышечной блокады увеличивалась от 5 минут до 8 минут. Препарат БРЕВИБЛОК умеренно увеличивал клиническую продолжительность действия (18,6%) и индекс восстановления (6,7%) мивакурия хлорида.

Хотя взаимодействия, наблюдаемые в исследованиях с варфарином, дигоксином, морфином, суксаметония хлоридом или мивакурия хлоридом, не имели большого клинического значения, дозы препарата БРЕВИБЛОК у пациентов, получающих одновременно варфарин, дигоксин, морфин, суксаметония хлорид или мивакурия хлорид, следует подбирать с осторожностью.

Особые указания:

В период лечения необходимо осуществлять тщательный и постоянный контроль электрокардиограммы, АД, ЧСС.

Влияние на АД, ЧСС, ритм и сократимость сердца

Применение препарата БРЕВИБЛОК для контроля желудочкового ответа у пациентов с суправентрикулярной аритмией следует проводить с осторожностью, когда пациент гемодинамически нестабилен или принимает другие препараты, которые снижают все или любой из следующих показателей: периферическое сопротивление, сократимость или наполнение миокарда, распространение электрического импульса в миокарде.

Нежелательные реакции на бета-адреноблокаторы, включая препарат БРЕВИБЛОК, со стороны сердца и сосудов могут быть тяжелыми, в особенности у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов, принимающих препараты, повышающие риск сердечно-сосудистых реакций. Тяжелые реакции могут включать выраженную артериальную гипотензию, тяжелую брадикардию, сипоаурикулярную блокаду, атриовентрикулярную блокаду и/или остановку сердца, кардиогенный шок, которые могут привести к летальному исходу.

Препарат БРЕВИБЛОК, при отсутствии противопоказаний (см. раздел «Противопоказания»), следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки рисков и ожидаемой пользы у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов с повышенным риском вследствие возможных лекарственных взаимодействий.

При применении препарата наблюдалась артериальная гипотензия, в том числе тяжелая. Артериальная гипотензия зависит от дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, особенно в случае низкого АД до начала лечения. В случае резкого снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. Артериальная гипотензия, как правило, проходит в течение 30 минут после прекращения введения препарата. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение.

При применении препарата наблюдали брадикардию, в том числе тяжелую брадикардию, и остановку сердца. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с низкой ЧСС до лечения и только когда считается, что потенциальная польза превосходит риск. Препарат противопоказан к применению у пациентов с существующей тяжелой синусовой брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития симптоматической брадикардии с ЧСС в покое ниже 50-55 уд/мин следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение.

Бета-адреноблокада уменьшает сократимость миокарда и может провоцировать или усугублять течение сердечной недостаточности. При первых признаках сердечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение. Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции сердца (препарат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком — см. раздел «Противопоказания»).

Бета-адреноблокаторы влияют на функцию синусного узла, а также синусно-предсердную и предсердно-желудочковую проводимость, и могут привести к развитию синдрома слабости синусового узла, синоатриальной и атриовентрикулярной блокады, включая полную блокаду, что может приводить к остановке сердца. Этот эффект наиболее характерен для пациентов с уже имеющейся дисфункцией синусного узла и нарушениями проводимости (препарат противопоказан у пациентов с AV блокадой II или III степени и у пациентов с синдромом слабости синусового узла — см. раздел «Противопоказания»). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с другими расстройствами сердечной проводимости, включая атриовентрикулярную блокаду I степени.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с феохромоцитомой и только при одновременном применении блокаторов α-адренорецепторов (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат БРЕВИБЛОК следует применять с осторожностью в качестве средства для лечения артериальной гипертензии у пациентов, чье повышенное АД обусловлено главным образом вазоконстрикцией на фоне гипотермии.

Препарат БРЕВИБЛОК также следует использовать с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и другими обструктивными заболеваниями бронхов в анамнезе. Пациенты с бронхоспастическим синдромом не должны получать бета-адреноблокаторы. Препарат БРЕВИБЛОК, вследствие его относительной β₁-селективности и титруемости, может с осторожностью применяться у пациентов с бронхоспастическим синдромом. Однако, поскольку β₁-селективность не абсолютна, требуется точное титрование доз препарата для достижения минимально возможной эффективной дозы. В случае развития бронхоспазма или ухудшения течения имеющегося бронхоспазма следует немедленно остановить инфузию; если состояние позволяет, возможно назначение β₂-адреномиметических средств.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных или склонных к гипогликемии, а также у пациентов с сахарным диабетом, которые получают инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь. Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение. Сопутствующее применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств может усиливать гипогликемический эффект последних (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении препарата БРЕВИБЛОК наблюдались реакции в месте введения. Они включали как симптомы раздражения и воспаления в месте инфузий, так и более серьезные реакции в виде тромбофлебитов, некрозов, образования пузырей, особенно в случаях экстравазацин (см. раздел «Побочное действие»). Следует избегать инфузий в мелкие вены и с использованием катетера-бабочки. Если наблюдается местная реакция в области инфузии, следует использовать другое место для инфузии.

Из-за риска снижения сократимости сердца на фоне высокого системного сосудистого сопротивления препарат не следует применять для контроля тахикардии у пациентов, получающих препараты, которые обладают сосудосуживающим и положительным инотропным эффектами, в том числе эпинефрин, норэпинефрин, допамин.

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать количество и длительность приступов стенокардии у пациентов со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственного опосредованного α-адренорецепторами спазма коронарной артерии. Для таких пациентов не следует использовать неселективные бета-адреноблокаторы, а селективные бета₁-адреноблокаторы — только с соблюдением особых мер предосторожности.

У пациентов с гиповолемией препарат может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. В связи с этим у таких пациентов препарат следует применять с соблюдением особых мер предосторожности.

Поскольку нельзя исключить синдром «отмены», как и для всех бета-адреноблокаторов, следует проявлять осторожность при резком прекращении введения препарата пациентам с ишемической болезнью сердца. В клиническом электрофизиологическом исследовании частота сердечных сокращений через 30 минут после отмены препарата была немного, но значимо выше, чем исходная.

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения (включая болезнь или синдром Рейно и окклюзионное поражение периферических сосудов) препарат следует применять с осторожностью, так как бета-адреноблокаторы могут усиливать нарушения периферического кровообращения.

Препарат следует вводить с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Кислый метаболит препарата выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Его экскреция существенно снижается у пациентов с заболеваниями почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности его период полувыведения увеличивается в 10 раз, а уровень в плазме крови значительно повышается.

Применение бета-адреноблокаторов, включая препарат БРЕВИБЛОК, сопровождалось повышением содержания калия в плазме крови и гиперкалиемией. Риск возрастает при наличии у пациентов таких факторов, как почечная недостаточность. Сообщалось, что внутривенное введение бета-блокаторов вызывает потенциально опасную для жизни гиперкалиемию у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Сообщалось, что бета-адреноблокаторы, включая препарат БРЕВИБЛОК, вызывают или способствуют развитию гиперкалиемического почечного канальцевого ацидоза. Кроме того, ацидоз обычно может сопровождаться пониженной сократимостью миокарда. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующим ацидозом.

Бета-адренергическая блокада может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкое прекращение бета-адреноблокады может провоцировать тиреотоксический криз. В этой связи следует тщательно наблюдать пациентов, у которых при отмене терапии бета-адреноблокаторами ожидается развитие тиреотоксикоза.

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с повышенным риском развития анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое).

Пациенты, применяющие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина (адреналина), применяемых для лечения анафилактических или анафилактоидных реакций (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение бета-адреноблокаторов сопровождалось развитием псориаза или псориазиформных высыпаний и обострением течения псориаза. У пациентов с псориазом в анамнезе бета-адреноблокаторы следует назначать только после тщательного анализа ожидаемой пользы и рисков.

Бета-адреноблокаторы, включая препарат БРЕВИБЛОК, вызывали мышечную слабость. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с мышечной слабостью.

Пожилым пациентам вводить препарат следует с осторожностью. Как правило, выбор дозы для пожилого пациента следует проводить с осторожностью, начиная обычно с низкого уровня диапазона доз, с учетом большей частоты сниженной почечной или сердечной функции, сопутствующих заболеваний или лечения другими препаратами.

Поскольку препарат метаболизируется эстеразами эритроцитов, никаких специальных мер предосторожности у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Препарат БРЕВИБЛОК содержит около 30,45 ммоль (или 700 мг) натрия в одном контейнере. Это следует иметь в виду при назначении диеты с контролем содержания натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые нежелательные эффекты, возникающие после применения препарата, такие как головокружение или сонливость, могут влиять на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам не следует водить автотранспорт или управлять механизмами до исчезновения таких эффектов.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инфузий, 10 мг/мл.

Упаковка:

По 250 мл препарата в контейнеры Intra Via с двумя ПВХ-отверстиями (портами).

Каждый контейнер запечатывают в защитный ламинированный пакет.

Каждый контейнер в защитном ламинированном пакете вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бакстер С.А., Boulevard Rene Branquart 80, 7860 Lessines, Belgium, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Бакстер Хелскеа Лимитед

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

КУДРЯШОВА О.Ю., ЗАТЕЙЩИКОВ Д.А., СИДОРЕНКО Б.А., Медицинский центр Управления делами Президента РФ, г. Москва

Резюме

Эсмолол — селективный b-адреноблокатор, обладающий уникальными свойствами: быстрым началом и малой продолжительностью действия. Хотя в мире этот препарат известен давно, в нашей стране он практически не использовался. В обзоре подробно рассматриваются фармакодинамика и фармакокинетика эсмолола, обсуждаются его антиаритмические и электрофизиологические эффекты. Подчеркивается, что при внутривенном введении эсмолол обеспечивает быстрый контроль над частотой сокращений желудочков у больных с наджелудочковыми аритмиями (трепетание и/или мерцание предсердий, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, синусовая тахикардия), что делает его одним из наиболее предпочтительных препаратов при экстренном лечении указанных нарушений ритма сердца. Рассматривается применение эсмолола по другим показаниям (артериальная гипертензия, острые коронарные синдромы и т.д.). Подчеркивается благоприятный профиль безопасности эсмолола, обусловленный малой продолжительностью его действия и саморазрешением побочных эффектов.

Эсмолол — селективный β1-адреноблокатор, обладающий уникальными свойствами — быстрым началом и малой продолжительностью действия. Фармакологические эффекты эсмолола в отличие от фармакологических эффектов других β-адреноблокаторов быстро обратимы. Препарат производится компанией Baxter под торговым названием Бревиблок. Хотя в мире этот препарат известен давно, в нашей стране он практически не использовался.

Фармакодинамика эсмолола

По фармакологическим свойствам эсмолол сходен с другими β-адреноблокаторами [9, 13, 14]. Препарат селективно подавляет ответ на адренергические стимулы, конкурентно блокируя β1-адренергические рецепторы, в меньшей степени он влияет на β2-адренергические рецепторы бронхов и гладкой мускулатуры [21]. В дозах выше 300 мкг/кг в минуту β1-селективность эсмолола снижается, препарат конкурентно блокирует β1- и β2-адренорецепторы [91]. В исследованиях in vivo у животных [106] и людей [52, 53] относительная β1-адреноблокирующая активность эсмолола, определяемая по подавлению тахикардии, провоцируемой физической нагрузкой и изадрином, была приблизительно равна таковой метопролола [83].

У больных стабильной стенокардией и здоровых добровольцев в обычных клинических дозах эсмолол не обладал значимой внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью, не проявлял α-адреноблокирующих свойств [101]. Симпатомиметические и мембраностабилизирующие свойства эсмолола проявляются в дозах, существенно превышающих клинические.

Сердечно-сосудистые эффекты

Блокируя β1-адренергические рецепторы миокарда, эсмолол уменьшает частоту (ЧСС, отрицательное хронотропное действие) и силу сердечно-сосудистых сокращений (отрицательное инотропное действие) [12]. Препарат снижает ЧСС в покое [28] и препятствует увеличению ЧСС в ответ на физическую нагрузку [83], подавляет рефлекторную ортостатическую тахикардию, снижает сократимость миокарда левого и правого желудочков [38], сердечный индекс [52, 53].

При внутривенном введении эсмолола в дозе 200 мкг/кг в минуту у больных стабильной стенокардией напряжения наблюдалось снижение ЧСС, систолического артериального давления (АД), двойного произведения (ЧСС х систолическое АД), фракции выброса правого желудочка, сердечного индекса в покое и при физической нагрузке. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось только в покое [52, 53].

При внутривенном введении эсмолола в дозе 300 мкг/кг в минуту больным, проходящим катетеризацию сердца, также наблюдалось увеличение конечного диастолического давления в левом желудочке и давления заклинивания в легочной артерии [13].

У больных с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка при введении эсмолола происходило ее дальнейшее снижение [51]. Внутривенное введение эсмолола больным ИБС перед проведением реваскуляризации миокарда предотвращало увеличение ЧСС, систолического АД и двойного произведения в ответ на интубацию трахеи и ларингоскопию [22, 29, 45], у некоторых больных наблюдалось увеличение давления заклинивания в легочной артерии [36, 76].

Внутривенное введение эсмолола больным ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, постинфарктная стенокардия) сопровождалось снижением ЧСС, систолического АД, сердечного выброса, сердечного индекса и двойного произведения. Общее периферическое сопротивление, сопротивление легочных сосудов, давление заклинивания в легочной артерии, давление наполнения левого желудочка, частота дыхательных движений (ЧДД) при этом существенно не изменялись.

Снижение сократимости миокарда, АД и ЧСС, вызываемое эсмололом, приводит к снижению потребления миокардом кислорода, что делает эффективным применение препарата при ишемии миокарда. Эсмолол снижает систолическое и диастолическое АД [40] в покое и при физической нагрузке. Точный механизм гипотензивного действия эсмолола не установлен. Полагают, что β-адреноблокаторы снижают АД, блокируя периферические (главным образом кардиальные) адренергические рецепторы, снижая сердечный выброс, ослабляют исходящую симпатическую активность ЦНС и/или подавляют выделение ренина [100].

В сравнительном исследовании было показано, что эсмолол обладает более выраженным гипотензивным эффектом, чем пропранолол и метопролол, применявшиеся в эквивалентных дозах. Полагают, что эсмолол обладает прямым вазодилатирующим действием, не зависящим от его β-адреноблокирующей активности [27], однако его механизм неизвестен, и некоторые клиницисты ставят его наличие под сомнение.

У животных эсмолол уменьшает размер инфаркта миокарда и улучшает функциональное восстановление реперфузированного ишемизированного миокарда [59, 61].

Антиаритмические и электрофизиологические эффекты

Эсмолол, как и другие β-адреноблокаторы, является антиаритмическим препаратом II класса [16]. Антиаритмические и электрофизиологические эффекты эсмолола обусловлены главным образом его β-адреноблокирующими свойствами [14, 42].

Эсмолол увеличивает продолжительность синусового цикла, время восстановления функции синусового узла и замедляет проведение в атриовентрикулярном узле. Он не оказывает существенного влияния на время синоатриального проведения, корригированное время восстановления функции синусового узла, рефрактерность атриовентрикулярного узла, время ретроградного АВ-узлового проведения, проведение по предсердиям, желудочкам и волокнам Гиса — Пуркинье.

Дыхательные эффекты

Будучи селективным β1-адреноблокатором, эсмолол в обычных дозах не оказывает значительного влияния на резистивность бронхиальных дыхательных путей [91]. Внутривенное введение эсмолола в дозах 100-300 мкг/кг в минуту больным бронхиальной астмой и/или хроническим обструктивным заболеванием легких не вызывало существенного увеличения сопротивления дыхательных путей [13, 91]. Однако внутривенное введение эсмолола в дозах, превышающих 300 мкг/кг в минуту, сопровождалось повышением бронхомоторной чувствительности в ответ на провокацию сухим воздухом [91].

В обычных дозах эсмолол, по-видимому, не оказывает существенного влияния на дилатацию бронхов, вызванную агонистами β-адренергических рецепторов, однако у некоторых больных, страдающих астмой, такое действие может наблюдаться.

Фармакокинетика эсмолола

Абсорбция

Стационарная (равновесная) концентрация эсмолола в плазме крови у здоровых лиц регистрируется через 10-30 минут после начала внутривенной инфузии в дозах 50-400 мкг/кг в минуту [95, 105]. Более быстрое достижение равновесной концентрации наблюдается при предварительном введении нагрузочной дозы [47]. После внутривенного введения нагрузочной дозы 500 мкг/кг и последующей инфузии в дозах от 50 до 300 мкг/кг в минуту равновесная концентрация эсмолола в плазме крови регистрируется уже через 5 минут и увеличивается пропорционально дозе вводимого препарата [105]. При введении препарата в дозе 50, 150 и 400 мкг/кг в минуту равновесная концентрация составляет 0,164; 0,563 и 1,59 мкг/мл соответственно [95].

Исследования на животных показали, что концентрация эсмолола в артериальной крови выше, чем в венозной. Поскольку в кровотоке эсмолол быстро подвергается гидролизу, его концентрация в крови быстро снижается после прекращения внутривенной инфузии: через 30 минут после прекращения инфузии в кровотоке регистрируется лишь его незначительная концентрация [65]. Наблюдается корреляция между концентрацией эсмолола в крови и его фармакологическими эффектами (снижением ЧСС и др.).

После прекращения внутривенной инфузии эсмолола снижение β-адреноблокады наступает уже через 1-2 минуты, значимое восстановление функции β-адренорецепторов происходит через 10-20 минут, а через 20-30 минут наблюдается полное восстановление. Наличие сердечной патологии и/или застойной сердечной недостаточности, по-видимому, не оказывает влияния на продолжительность действия эсмолола [18].

Распределение

Распределение эсмолола в тканях и жидких средах организма охарактеризовано недостаточно хорошо [86]. После внутривенного введения эсмолол быстро распределяется по всему организму [26]. Объем распределения препарата и его деэтерифицированного метаболита ASL 8123 у здоровых добровольцев после внутривенного введения составляет 3,4 и 0,41 л/кг соответственно [95].

Снижение объема распределения эсмолола наблюдается у пациентов, проходящих аортокоронарное шунтирование (АКШ) [26], увеличение — у больных с нарушением функции почек, находящихся на перитонеальном диализе [30], и пациентов с циррозом печени [87]. In vitro эсмолол на 55 % связывается с протеинами плазмы (преимущественно альбумины и гликопротеин α1-AGP), a ASL 8123 — на 10 % [86]. Нет данных о проникновении эсмолола и его метаболита через плаценту человека, однако у животных эсмолол плацентарный барьер преодолевает [79]. Данные о способности эсмолола и его метаболита проникать в грудное молоко отсутствуют.

Выведение

Динамика снижения концентрации эсмолола в крови после внутривенного введения имеет двухфазный характер. Период полувыведения эсмолола у взрослых субъектов при внутривенном введении в фазу начального распределения (t1/2α) составляет около 2 минут, в фазу окончательного выведения (t1/2α) — около 9 минут (5-23 минуты) [95], однако существуют значительные индивидуальные различия. Так как выведение эсмолола (но не его метаболитов) происходит в основном не печеночным и не почечным путями [4], у больных с нарушением функции печени и почек оно существенно не нарушается. Эсмолол быстро и в значительной степени метаболизируется эстеразами (главным образом арилэстеразой) в цитозоле эритроцитов [81]. Метаболизм препарата может проходить и в интенсивно перфузируемых органах, содержащих эстеразы, — в печени и почках. Метилэфирный компонент эсмолола гидролизуется с образованием деэтерифицированного метаболита — ASL 8123 и метанола (в клинически незначимых концентрациях) [94]. Эсмолол не гидролизуется холинэстеразой сыворотки (псевдохолинэстеразой), ацетилхолинэстеразой, карбоангидразой [81].

Показано, что 83 % эсмолола метаболизируется в ASL 8123, который обладает низким аффинитетом к β-адренорецепторам и у людей практически не проявляет β-адреноблокирующих свойств [101, 105]. В отличие от эсмолола ASL 8123 выводится преимущественно почками, и у больных с нарушением их функции период его полувыведения может увеличиваться в 10 раз. Это, однако, не имеет клинического значения из-за наличия у ASL 8123 лишь минимальной β-адреноблокирующей активности.

При внутривенном введении эсмолол выводится главным образом с мочой, преимущественно в виде ASL 8123 [4]. У здоровых взрослых 75-90 % его дозы элиминируется в течение 24-48 часов (73-88 % в виде ASL 8123, менее 2 % препарата в неизмененном виде). В исследованиях на животных показано, что небольшое количество эсмолола (менее 5 % от введенной дозы) выводится с фекалиями [86].

Общий клиренс эсмолола и ASL 8123 при внутривенном введении у здоровых взрослых субъектов с нормальной функцией почек составляет 285-333 и 1,28 мл/мин на 1 кг соответственно [105]. Почечный клиренс эсмолола составляет около 1 % от общего клиренса. При проведении АКШ общий клиренс снижается до 120 мл/мин на 1 кг [26], возможно, это связано с гемодинамическими изменениями, вызванными анестезией и длительной терапией β-адреноблокаторами перед проведением оперативного вмешательства [26]. Общий клиренс эсмолола не зависит от функции печени и почек, клиренс ASL 8123 у пациентов с нарушением функции почек снижен.

Клиническое применение эсмолола

Основными показаниями к применению эсмолола являются:

• мерцательная аритмия;

• трепетание предсердий;

• артериальная гипертензия в интраоперационном периоде;

• тахикардия в интраоперационном периоде;

• артериальная гипертензия в периоперационном периоде;

• тахикардия в периоперационном периоде;

• синусовая тахикардия;

• пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;

• наджелудочковая тахикардия;

• гипертонические кризы;

• острые коронарные синдромы (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия);

• управляемая гипотония при ортопедических, нейрохирургических, челюстно-лицевых и других оперативных вмешательствах.

К числу других показаний к его использованию относятся:

• расслоение аневризмы аорты;

• злокачественная гипертоническая болезнь;

• профилактика артериальной гипертензии у пациентов с феохромоцитомой.

Наджелудочковые тахиаритмии (НТА)

Внутривенное введение эсмолола обеспечивает быстрый временный контроль над частотой сокращений желудочков у больных с НТА (трепетание и/или мерцание предсердий, синусовая тахикардия) [69]. Эсмолол может применяться при трепетании/мерцании предсердий для подавления тахикардии, вызванной хирургическим вмешательством и другими манипуляциями (например, катетеризацией сердца), у пациентов, не имеющих синдрома преждевременного возбуждения желудочков [60], и для краткосрочного контроля над частотой сердечных сокращений в других неотложных ситуациях [6]. Эсмолол может также использоваться у больных с синусовой тахикардией некомпенсаторного характера [11]. Некоторые эксперты считают внутривенное введение эсмолола одним из наиболее предпочтительных вмешательств для экстренного лечения перечисленных выше НТА.

Парентеральное введение эсмолола не показано в случаях, когда необходима длительная терапия β-адреноблокаторами.

Действие эсмолола развивается быстро и является непродолжительным, это относится и к его побочным эффектам [55], которые быстро обратимы при снижении скорости или прекращении инфузии. В связи с этим препарат может применяться у пациентов с относительными противопоказаниями к терапии β-адреноблокаторами: на начальных стадиях застойной сердечной недостаточности, при нетяжелых формах обструктивных заболеваний легких, сахарном диабете и у лиц старческого возраста [5]. Эффективность и безопасность применения эсмолола были продемонстрированы у пациентов с острым инфарктом миокарда [2, 56, 57], нестабильной стенокардией [17], постинфарктной стенокардией, низкой фракцией выброса левого желудочка [42], атриовентрикулярной блокадой [2, 25].

При отсутствии клинически выраженной застойной сердечной недостаточности и тяжелых заболеваний легких внутривенное введение β-адреноблокаторов является наиболее эффективным вмешательством, обеспечивающим снижение частоты сокращений желудочков при мерцательной аритмии у больных острым инфарктом миокарда и при гиперадренергических состояниях (мерцательная аритмия в послеоперационном периоде) [3] в случаях, когда ЧСС превышает 120 ударов в минуту. Эффективность внутривенного введения эсмолола с точки зрения снижения ЧСС и восстановления синусового ритма у больных с НТА сопоставима с таковой других β-адреноблокаторов, вводимых внутривенно [82, 104].

Около 70-90 % больных с НТА реагируют на внутривенное введение эсмолола снижением ЧСС как минимум на 15-20 % [88]. Восстановление синусового ритма при терапии эсмололом у больных с трепетанием/мерцанием предсердий наблюдается в 10-20 % случаев, более высокая эффективность препарата наблюдается у пациентов с недавними пароксизмами аритмии [8]. По данным различных исследований, терапевтический эффект эсмолола (снижение ЧСС или восстановление синусового ритма) отмечается у 66-79 % больных с НТА, что сопоставимо с эффективностью пропранолола [14, 25]. В открытом многоцентровом исследовании (n = 160) снижение частоты сердечных сокращений и/или восстановление синусового ритма при применении эсмолола было зарегистрировано у 79 % больных с НТА. У 39 % пациентов терапия осложнилась развитием гипотензии, что в 42 % случаев потребовало ее отмены. В течение 30 минут после прекращения инфузии эсмолола показатели АД у всех больных вернулись к нормальному уровню [49].

При внутривенном введении эсмолол и верапамил обеспечивают равноценный контроль над частотой сокращений желудочков, однако имеются данные, что на ранних сроках развития пароксизмов трепетания/мерцания предсердий эсмолол более эффективно восстанавливает синусовый ритм. Некоторые клиницисты считают внутривенное введение эсмолола в неотложных ситуациях предпочтительным, поскольку удобный режим дозирования препарата обеспечивает более быстрый контроль над развитием осложнений (гипотензии и др.) [101].

Сопутствующая терапия сердечными гликозидами у больных с НТА потенцирует антиаритмические эффекты эсмолола.

В ретроспективном исследовании у пациентов с мерцательной аритмией, развившейся после проведения АКШ (n = 107), было показано, что эсмолол (средняя максимальная доза 115 ± 38 мкг/кг в минуту, средняя продолжительность инфузии 19,3 ± 8,5 ч) более эффективно купировал пароксизмы и снижал ЧСС, чем дилтиазем (средняя максимальная доза 11,2 ± 3,3 мг/ч, средняя продолжительность инфузии 20,1 ± 11,3 ч), и реже вызывал побочные эффекты (44 против 60 %, р = 0,04), в том числе требующие прекращения терапии (20 против 38 %, р = 0,04) [48]. Более высокая эффективность эсмолола в сравнении с дилтиаземом при лечении НТА в послеоперационном периоде у больных, перенесших АКШ, была продемонстрирована и в рандомизированном исследовании, проведенном A.N. Mooss и соавт. (n = 30), в котором было показано и фармакоэкономическое преимущество эсмолола [72].

D.K. Tempe и соавт. продемонстрировали эффективность эсмолола в лечении тахикардии и артериальной гипертензии в раннем послеоперационном периоде после проведения АКШ [99].

Эсмолол одинаково хорошо контролирует ЧСС у пациентов с трепетанием/мерцанием предсердий и синусовой тахикардией, но, по некоторым данным, трепетание предсердий может быть более резистентным к терапии [96]. Место эсмолола в лечении НТА на сегодняшний день еще не до конца определено, но компания-производитель не считает препарат показанным для восстановления синусового ритма у больных с НТА.

Терапия эсмололом до, во время и после оперативного вмешательства на сердце (АКШ, протезирование клапанов сердца) эффективно предотвращает развитие НТА в периоперационном периоде [29, 68, 85] и обеспечивает адекватный контроль над ЧСС у пациентов с НТА, развившимися вследствие повышения адренергической активности в ответ на оперативное вмешательство [64, 84].

Внутривенное введение эсмолола вызывает дозозависимое снижение частоты сокращений желудочков у больных с трепетанием/мерцанием предсердий и синусовой тахикардией в послеоперационном периоде [89], снижение ЧСС на 15 % при этом достигается более чем в 60 % случаев. Реже отмечается восстановление синусового ритма — в 20-45 % случаев [89]. Назначение сердечных гликозидов в предоперационном периоде потенцирует терапевтический эффект эсмолола. Прекращение внутривенной инфузии препарата у некоторых больных сопровождается возобновлением синусовой тахикардии, что может потребовать назначения в послеоперационном периоде пероральных β-адреноблокаторов.

Малая продолжительность действия эсмолола делает его препаратом выбора для контроля над частотой сокращений желудочков во время оперативного вмешательства у больных с сердечно-сосудистой патологией [37, 64], поскольку им может потребоваться быстрая коррекция терапии β-адреноблокаторами в связи с изменениями в автономной регуляции [39]. При прекращении внутривенного введения эсмолола β-адреноблокада исчезает значительно быстрее (через 10-30 минут), чем при использовании других β-адреноблокаторов, вводимых внутривенно (пропранолол, метопролол).

У пациентов, страдающих ИБС, отмечается повышение риска развития ишемии и инфаркта миокарда при хирургических вмешательствах, что обусловлено адренергической активацией [92]. Эсмолол ослабляет влияние эндотрахеальной интубации и других хирургических манипуляций на ЧСС и тем самым снижает риск указанных осложнений [80]. Кроме того, у некоторых больных благоприятным является гипотензивный эффект эсмолола [77-78]. Препарат может также применяться для лечения и профилактики связанных с анестезией НТА у больных как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и без таковых [20]. Известно, что временное прекращение длительной терапии β-адреноблокаторами перед оперативным вмешательством нередко приводит к развитию синдрома отмены. Внутривенное введение эсмолола у таких больных обеспечивает поддержание β-адреноблокады на необходимом уровне, что позволяет избежать осложнений.

Артериальная гипертензия

В ряде исследований была показана эффективность эсмолола как средства профилактики и лечения артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы при хирургических вмешательствах [40, 81]. Малая продолжительность действия (и побочных эффектов) эсмолола делает его применение в этой ситуации более предпочтительным, чем использование длительнодействующих β-адреноблокаторов. Препарат подавляет гемодинамические реакции, развивающиеся в ответ на проведение оперативного вмешательства: повышение систолического, диастолического и среднего АД, увеличение двойного произведения. Гемодинамические эффекты эсмолола и его влияние на ЧСС позволяют снизить увеличивающееся при хирургических вмешательствах потребление миокардом кислорода [36], что особенно важно у пациентов, страдающих ИБС.

Эсмолол применяется и в лечении артериальной гипертензии в послеоперационном периоде. Хотя нитропруссид натрия и эсмолол сходным образом снижают систолическое АД, применение последнего в данной клинической ситуации более предпочтительно. Это обусловлено тем, что эсмолол в меньшей степени снижает диастолическое АД, ЧСС (терапия нитропруссидом натрия может вызывать рефлекторную тахикардию), оказывает минимальное влияние на сатурацию и парциальное давление кислорода (снижается при терапии нитропруссидом).

В ряде исследований была показана эффективность эсмолола в лечении гипертонических кризов. Его внутривенное введение обеспечивает контролируемую гипотонию при ортопедических и нейрохирургических вмешательствах, что позволяет снизить кровопотерю [77, 78].

Острые коронарные синдромы

Краткосрочная внутривенная инфузия эсмолола применяется для лечения тахиаритмий и уменьшения ишемии миокарда в остром периоде инфаркта миокарда. У больных нестабильной стенокардией он эффективно снижает ЧСС, АД, двойное произведение и проявления стенокардии. Показано, что внутривенное введение β-адреноблокаторов уменьшает зону инфаркта миокарда [62].

Внутривенное введение β-адреноблокаторов показано всем больным нестабильной стенокардией с высоким риском смерти и развития инфаркта миокарда, которые не имеют противопоказаний к такому лечению. Малая продолжительность действия эсмолола позволяет применять его у пациентов с сердечной недостаточностью, брадикардией, атриовентрикулярными блокадами и бронхообструктивными заболеваниями.

R.G. Mitchell и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании (n = 108) у больных с острыми коронарными синдромами, имеющих относительные противопоказания к терапии β-адреноблокаторами, показали, что эсмолол сопоставимо со стандартной терапией предотвращает летальные исходы, инфаркт миокарда, ишемию и аритмии. Гипотония при терапии эсмололом регистрировалась чаще, чем в группе стандартной терапии (16 против 2 %), но была транзиторной: показатели АД возвращались к нормальным значениям после прекращения инфузии препарата. Различия в частоте других осложнений (брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, бронхоспазм) при применении эсмолола и стандартной терапии были недостоверными. Результаты исследования показали, что у больных, имеющих относительные противопоказания к назначению β-адреноблокаторов, терапия эсмололом может стать альтернативой стандартной терапии, хотя для окончательного подтверждения этого требуется проведение дополнительных исследований с участием большего количества больных.

Эффективность и хорошая переносимость (в том числе у больных, имеющих относительные противопоказания к терапии β-адреноблокаторами) эсмолола в лечении больных с НТА (n = 358) и ишемией миокарда при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии (n = 19) была показана R.J. Sung и соавт. [96]. Безопасность терапии эсмололом у больных острым инфарктом миокарда, имеющих признаки дисфункции левого желудочка или застойную сердечную недостаточность в анамнезе (n = 40), брадикардию (n = 18), гипотонию (n = 14), хронические обструктивные заболевания легких (n = 31), атеросклероз сосудов нижних конечностей (n = 15), продемонстрирована A.N. Mooss и соавт. [71].

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (European Esmolol Study) была показана способность эсмолола снижать риск развития неблагоприятных исходов (острый инфаркт миокарда, необходимость проведения экстренной реваскуляризации) и эпизодов безболевой ишемии (по данным холтеровского мониторирования ЭКГ) у больных нестабильной стенокардией (n = 113) [49].

M.K. Daga и соавт. в рандомизированном двойном слепом проспективном исследовании показали, что при остром инфаркте миокарда эсмолол обладает антиоксидантным действием — снижает уровень малондиальдегида и супероксиддисмутазы [23].

Другие области применения эсмолола

В экспериментальном исследовании in vitro было показано, что эсмолол в качестве агента, вызывающего кардиоплегию, обеспечивает более высокую защиту миокарда от развивающейся ишемии, чем традиционно применяемые методы. Полагают, что это свойство эсмолола найдет применение при проведении оперативных вмешательств на открытом сердце (АКШ и др.) [15].

H.J. Geissler при использовании экспериментальной модели острой ишемии миокарда, вызванной окклюзией левой нисходящей коронарной артерии, показал, что введение эсмолола в период реперфузии уменьшает зону инфаркта и улучшает глобальную сократимость миокарда левого желудочка [35].

M. Scorsin и соавт. оценивали влияние терапии эсмололом на метаболизм миокарда во время нормотермической ретроградной кардиоплегии у пациентов, которым проводилось оперативное лечение по поводу идиопатического гипертрофического субаортального стеноза, и показали, что в основе кардиопротективного действия этого препарата лежит снижение потребления миокардом кислорода [90].

В ряде исследований было отмечено, что управляемая β-адреноблокада высокой степени (создаваемая инфузией эсмолола) может стать альтернативой кардиоплегии при хирургических вмешательствах на открытом сердце. Это особенно актуально у пациентов с атеросклеротическим поражением аорты, низкой фракцией выброса левого желудочка и высоким риском неблагоприятного исхода оперативного вмешательства [32, 35, 46, 67, 70, 102].

E.E. Abdullah и соавт. установили, что внутривенное введение эсмолола в дозе 0,3 мг/кг в восстановительной фазе стрессэхокардиографического исследования уменьшает побочные эффекты, связанные с применением добутамина. Очевидно, это было обусловлено снижением ЧСС и устранением вызванной введением добутамина диастолической гипотензии [1].

D.A. Zvara и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 19) показали, что терапия эсмололом предотвращает развитие артериальной гипертензии и тахикардии при лечении электрошоком [107], что имеет важное значение у пациентов с аневризматическим поражением сосудов головного мозга.

P. Grillo и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-конторолируемом исследовании продемонстрировали способность эсмолола снижать прирост скорости мозгового кровотока в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших нейрохирургическое вмешательство [44].

Введение эсмолола

Эсмолол предназначен для внутривенного введения. При инфузии препарата необходимая доза подбирается методом титрации. Для внутривенного инфузионного введения следует применять раствор с концентрацией эсмолола 10 мг/мл. Показано, что экстравазальное введение раствора с концентрацией эсмолола 20 мг/мл приводит к развитию тяжелых местных воспалительных реакций. Если при инфузии эсмолола наблюдается развитие местной воспалительной реакции, необходимо сменить зону введения.

Для введения эсмолола не следует использовать иглы типа «бабочка», также рекомендуется избегать пункции мелких вен. Инфузионное введение препарата в концентрации 10 мг/мл через центральные вены хорошо переносится больными. Перед началом внутривенной инфузии эсмолола можно ввести нагрузочную дозу. Подбор скорости введения эсмолола осуществляется в соответствии с реакцией пациента на введение препарата и индивидуальной переносимостью [13, 73]. На протяжении всей инфузии необходимо тщательно мониторировать ЧСС, ЧДД, АД и ЭКГ [6, 13]. В случае развития побочных эффектов (гипотензия, клинические признаки застойной сердечной недостаточности, брадикардия) скорость инфузии эсмолола должна быть уменьшена, при необходимости введение препарата следует прекратить.

Побочные эффекты эсмолола

Эсмолол оказывает побочные эффекты, характерные для всего класса β-адреноблокаторов, однако из-за малой продолжительности его действия эти явления обычно проходят гораздо быстрее. Введение эсмолола в терапевтической дозе, как правило, хорошо переносится больными. Побочные эффекты развиваются с низкой частотой, имеют тенденцию к саморазрешению и в большинстве случаев не требуют отмены лечения.

Наиболее частым побочным эффектом эсмолола со стороны сердечно-сосудистой системы является гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт.ст.), которая развивается у 20-50 % больных, получающих препарат по поводу НТА [13]. Развитие гипотензии требует прекращения терапии эсмололом у 6-20 % больных [73]. В 63 % случаев она проходит, несмотря на продолжение терапии, у 80 % пациентов нормализация показателей АД наступает в течение 30 минут после прекращения инфузии препарата. Наиболее высок риск развития гипотензии в первые 30 минут введения эсмолола [14]. На протяжении всей инфузии эсмолола необходим тщательный мониторинг показателей АД, что особенно важно при исходно низком его уровне. Риск развития гипотензии не зависит от пола, возраста и вида НТА [14].

В 1 % случаев при введении эсмолола наблюдается снижение периферического кровотока с развитием ишемии. Еще реже при применении препарата могут отмечаться бледность, гиперемия кожных покровов, брадикардия (ЧСС < 50 уд/мин) [101], боль в груди, застойные явления в легких [88], атриовентикулярная блокада, синкопальные состояния [13]. При тяжелой ИБС введение эсмолола может осложняться развитием синусовой брадикардии, пауз и остановки синусового узла, которые быстро проходят после прекращения инфузии препарата.

Хотя эсмолол лишь в незначительной степени проникает в ЦНС, терапия этим препаратом может сопровождаться неврологическими побочными эффектами, наиболее частыми из которых являются головокружение и сонливость, наблюдаемые в 3 % случаев [58]. Спутанность сознания, головная боль, ажитация [96] отмечаются у 2 % больных, астения — у 1 % [88].

Наиболее частым побочным эффектом эсмолола со стороны желудочно-кишечного тракта является тошнота, которая при его применении отмечается у 7 % больных [101]. В 1 % случаев развивается рвота. Крайне редко у больных наблюдаются диспептические явления, боли в животе, сухость во рту, извращение вкуса [13].

Бронхоспазм, одышка, заложенность носа при терапии эсмололом наблюдаются менее чем в 1 % случаев [13].

Противопоказания и меры предосторожности

Абсолютными противопоказаниями к применению эсмолола являются:

• кардиогенный шок;

• сердечная астма;

• некомпенсированная застойная сердечная недостаточность;

• синусовая брадикардия;

• атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени.

К числу ограничений при применении эсмолола относятся:

• эмфизема легких;

• бронхообструктивные заболевания легких;

• бронхиальная астма;

• заболевания почек;

• сахарный диабет;

• беременность;

• кормление грудью.

При использовании эсмолола следует помнить, что он обладает нежелательными свойствами, присущими другим β-адреноблокаторам, поэтому при его назначении следует соблюдать все меры предосторожности, необходимые при терапии препаратами этого класса.

Так, эсмолол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением сердечной функции, которое может усугубляться при блокировании β-адренергической стимуляции, необходимой для поддержания адекватной циркуляции. При появлении первых признаков развития сердечной недостаточности терапию эсмололом следует прекратить и при необходимости назначить сердечные гликозиды и/или диуретики. Если терапию эсмололом все-таки необходимо продолжить, инфузия препарата может быть возобновлена с меньшей скоростью после купирования симптомов сердечной недостаточности.

Также с осторожностью эсмолол следует применять для контроля частоты сокращения желудочков у больных с суправентрикулярными аритмиями, сопровождающимися нарушениями гемодинамики. Необходимо учитывать, что внутривенное введение β-адреноблокаторов противопоказано больным с остро развившейся мерцательной аритмией, сопровождающейся тяжелой дисфункцией левого желудочка, гипотонией и при наличии дополнительных путей проведения [33].

Риск развития индуцированной введением эсмолола гипотензии делает необходимым мониторирование уровня АД при внутривенной инфузии эсмолола, особенно у больных с исходно низким его уровнем (систолическое АД менее 105 мм рт.ст.). Обратное развитие гипотензии обычно наступает через 30 минут после прекращения введения препарата или снижения скорости его внутривенной инфузии.

Поскольку блокаторы β-адренорецепторов подавляют вазодилатацию, вызываемую эндогенными катехоламинами, препараты этого класса не следует применять у больных с обструктивными заболеваниями бронхов [43, 97, 98], однако β1-селективность адреноблокады, обеспечиваемая эсмололом, и малая продолжительность его действия позволяют с осторожностью применять этот препарат у указанной категории пациентов. Также с осторожностью этот препарат должен назначаться больным сахарным диабетом и тяжелой почечной недостаточностью [13, 54]. В связи с этим больным, страдающим сахарным диабетом или имеющим гипогликемию, эсмолол следует назначать с осторожностью.

Согласно экспериментальным данным, эсмолол не оказывает токсического и тератогенного воздействия на материнский организм и плод. В последнем триместре беременности и во время родов терапия эсмололом приводит к развитию брадикардии у плода, которая сохраняется после прекращения инфузии препарата [13]. Поэтому во время беременности эсмолол следует применять только в том случае, если его потенциальное благоприятное действие превышает возможный риск для плода.

Лекарственные взаимодействия

Показано, что у здоровых испытуемых прием эсмолола в сочетании с дигоксином сопровождается повышением концентрации последнего в крови на 10-20 %. С другой стороны, дигоксин не оказывает влияния на фармакокинетику эсмолола [65]. Безопасность и эффективность применения эсмолола в сочетании с дигоксином были продемонстрированы у больных с НТА: комбинированная терапия обеспечивала более эффективное снижение ЧСС, чем монотерапия эсмололом.

Эсмолол не следует использовать в сочетании с внутривенным введением антагонистов кальция. Из-за риска снижения сократимости миокарда при высоком периферическом сосудистом сопротивлении препарат не должен применяться для контроля над частотой сокращений желудочков у пациентов, получающих инотропные и сосудосуживающие препараты (допамин, адреналин, норадреналин).

Сочетанное введение эсмолола и морфина здоровым добровольцам приводит к повышению равновесной концентрации эсмолола в крови на 50 %, фармакокинетика морфина при этом не изменяется [101]. При комбинированной терапии обоими препаратами необходимо тщательно подбирать дозу эсмолола.

Передозировка эсмолола

Острая летальная доза эсмолола у человека неизвестна. LD50 этого препарата при внутривенном введении мышам, крысам, кроликам и собакам составляет 93, 71, 40 и 32 мг/кг соответственно.

Передозировка эсмолола сопровождается усилением всех его фармакодинамических эффектов, в первую очередь сердечно-сосудистых. Показано, что она может приводить к остановке сердца [19]. Также при передозировке могут наблюдаться гипотония, брадикардия, атриовентрикулярные блокады, нарушения внутрижелудочковой проводимости, острая сердечная недостаточность, судороги, потеря сознания, а у лиц, имеющих соответствующую предрасположенность, — бронхоспазм, гипогликемия, электромеханическая диссоциация [10, 31, 103].

Случаи тяжелой передозировки эсмолола, в том числе с летальным исходом (4 случая), связаны с ошибками, допущенными при разведении препарата. Однако описаны случаи полного выздоровления при введении эсмолола в дозе 1,75 г в течение 1 минуты и 7,5 г в течение 60 минут при проведении хирургического вмешательства на сердце [13]. В целом благоприятный исход передозировки эсмолола наблюдался в тех случаях, когда имелась возможность искусственно поддерживать кровообращение до момента окончания действия препарата.

При острой передозировке введение препарата должно быть немедленно прекращено. Поскольку эсмолол имеет небольшую продолжительность действия, этой меры может быть вполне достаточно. В более тяжелых случаях необходима соответствующая терапия: при симптоматической брадикардии — введение антихолинергических препаратов (атропин), при сердечной недостаточности — сердечных гликозидов и/или диуретиков, при гипотензии — растворов и прессорных агентов. При снижении сократимости миокарда и гипотонии эффективно внутривенное введение глюкагона. При кардиогенном шоке, который может развиться вследствие резкого снижения сократимости миокарда, следует вводить прессорные и положительные инотропные агенты (добутамин, допамин и др.). Фирма-производитель рекомендует к применению инамринон [13]. При развитии бронхоспазма следует вводить агонисты β2-адренергических рецепторов и/или производные эуфиллина.

Таким образом, хотя эсмолол (Бревиблок) — селективный β1-адреноблокатор с быстрым началом и малой продолжительностью действия — вошел в клиническую практику уже более 30 лет назад, альтернативы ему в ряде клинических ситуаций до сих пор не существует. В связи с этим следует приветствовать появление эсмолола на российском фармацевтическом рынке и надеяться, что в нашей стране этот препарат найдет широкое практическое применение.

Литература
1. Abdullah Е.Е., Pollick С. Symptomatic and hemodynamic recovery following dobutamine stress echo: benefit of low-dose esmolol administration // Int. J. Card. Imaging. 1997; 13: 53-57.
2. Abrams J., Allen J., Allin D. et al. Efficacy and safety of esmolol vs propranolol in the treatment of supraventricular tachyarrhythmias: a multicenter double-blind clinical trial // Am. Heart J. 1985; 110: 913-22.
3. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 970-1062.
4. Achari R., Drissel D., Matier W.L. et al. Metabolism and urinary excretion of esmolol in humans // J. Clin. Pharmacol. 1986; 26: 44-47.
5. Allin D., Anderson S., Angaran D. et al. Intravenous esmolol for the treatment of supraventricular tachyarrhythmia: results of a multicenter, baseline-controlled safety and efficacy study in 160 patients // Am. Heart J. 1986; 112: 498-505.
6. American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 6: advanced cardiovascular life support // Circulation. 2000: 102 (suppl. 1): I8-71.
7. Anderson S., Blanski L., Byrd R.C. et al. Comparison of the efficacy and safety of esmolol, a short-acting beta-blocker, with placebo in the treatment of supra-ventricular tachyarrhythmias // Am. Heart J. 1986: 111: 42-8.
8. Angaran D.M., Schultz N.J., Tschida V.H. Esmolol hydrochloride: an ultrashort-acting, β-adrenergic blocking agent // Clin. Pharm. 1986: 5: 288-303.
9. Anon. Beta-blocker poisoning // Lancet. 1980: 1: 803-4. Editorial.
10. Anon. Esmolol — a short-acting IV beta-blocker // Med. Lett. Drugs. Ther. 1987: 29: 57-58.
11. Askenazi J., Hoff J.V., Turlapaty P. et al. The effect of esmolol on cardiac hemodynamic function // Clin. Res. 1985: 33: 167A.
12. Baxter. Brevibloc® injection (esmolol hydrochloride) prescribing information (dated 1998 Jun) // Physicians’ desk reference. 54th ed. Montvale N.J.: Medical Economics Company Inc 2000: 655-57.
13. Benfield P., Sorkin E.M. Esmolol: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1987: 33: 392-412.
14. Bessho R., Chambers D.J. Myocardial protection: the efficacy of an ultra-short-acting beta-blocker, esmolol, as a cardioplegic agent // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001: 122: 993-1003.
15. Bigger J.T. Jr, Hoffman B.E. Antiarrhythmic drugs // Gilman A.G., Goodman L.S., Rail T.W. et al, eds. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Company, 1985: 748-83.
16. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). 2002. Available at: http: //www. acc. org/clinical/guidelines/unstab-le/unstable. pdf. Accessed Sep. 10, 2002.
17. Byrd R.C., Sung R.J., Marks J. et al. Safety and efficacy of esmolol (ASL-8052: an ultrashort-acting beta-adrenergic blocking agent) for control of ventricular rate in supraventricular tachycardias // J. Am. Coll. Cardiol. 1984: 3: 394-99.
18. Cohen M.R. Esmolol (Brevibloc) ampules can pose danger in critical care // Hosp. Pharm. 1996: 31: 88.
19. Pearce D.J. Brevibloc drug errors // Can. J. Anaesth. 1996: 43: 419.
20. Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation) // J. Am. Coll. Cardiol. 2001: 38: 1266. Available at http: //www. acc. org/clinical/guideli-nes/nov96/1999
21. Covinsky J.O. Esmolol: a novel cardioselective, titra-table, intravenous beta-blocker with ultrashort half-life // Drug Intell. Clin. Pharm. 1987: 21: 316-21.
22. Cucchiara R.F., Benefiel D.J., Matteo R.S. et al. Evaluation of esmolol in controlling increases in heart rate and blood pressure during endotracheal intubation in patients undergoing carotid endarterectomy // Anesthesiology. 1986: 65: 528-31.
23. Daga M.K., Chaudhary M., Sharma B. et al. Effect of esmolol on oxidant status and antioxidant activity in acute myocardial infarction // J. Assoc. Physicians India. 2003: 51: 677-80.
24. Das G., Barr C., Ferris J. Management of supraventricular tachycardia with esmolol hydrochloride // Clin. Pharmacol. Ther. 1985: 37: 189.
25. Das G., Tschida V., Gray R. et al. Efficacy of esmolol in the treatment and transfer of patients with supraventricular tachyarrhythmias to alternate oral antiarrhythmic agents // J. Clin. Pharmacol. 1988: 28: 746-50.
26. De Bruijn N.P., Reves J.G., Croughwell N. et al. Pharmacokinetics of esmolol in anesthetized patients receiving chronic beta blocker therapy // Anesthesiology. 1987: 66: 323-26.
27. Deegan R., Wood A.J. Beta-receptor antagonism does not fully explain esmolol-induced hypotension // Clin. Pharmacol. Ther. 1994: 56: 223-28.
28. Dickerson D., Paulos M., Klein J. et al. Beta blocking action of esmolol, an ultra short acting beta blocking agent // Clin. Res. 1983: 31: 179A.
29. Ellenbogen K.A., McCarthy E.A., Pritchett E.L.C. Effects of bolus injection of esmolol in healthy, exercising subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1987: 41: 455-59.
30. Flaherty J., Wong B., LaFollette G. et al. Kinetics of esmolol and ASL-8123 in normals and in renal failure // Clin. Pharmacol. Ther. 1986: 39: 192.
31. Frishman W., Jacob H., Eisenberg E. et al. Clinical pharmacology of the new b -adrenergic blocking drugs. Part 8: self-poisoning with beta-adrenoce-ptor blocking agents: recognition and management // Am. Heart J. 1979: 98: 798-811.
32. Fukata M., Konishi T., Higuchi K., Akishima S. A case of CABG under the cardiac arrest induced by a short acting beta-blocker without clamping the aorta // Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1997: 45: 1591-95.
33. Fuster V., Ryden L.E., Asinger R.W. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology.
34. Geissler H.J., Davis K.L., Laine G.A. et al. Myocardial protection with high-dose beta-blockade in acute myocardial ischemia // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000: 17: 63-70.
35. Gibson T.P., Matusik E., Nelson L.D. et al. Artificial kidneys and clearance calculations // Clin. Pharmacol. Ther. 1976: 20: 720-26.
36. Girard D., Shulman B.J., Thys D.M. et al. The safety and efficacy of esmolol during myocardial revascu-larization // Anesthesiology. 1986: 65: 157-64.
37. Gold M.I., Brown M., Coverman S. et al. Heart rate and blood pressure effects of esmolol after ketamine induction and intubation // Anesthesiology. 1986: 64: 718-23.
38. Gorczynski R.J., Murthy V.S., Hwang T.F. b -blocking and hemodynamic effects of ASL-8052 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984: 6: 1048-59.
39. Gorczynski R.J., Shaffer J.E., Lee R.J. Pharmacology of ASL-8052, a novel b -adrenergic receptor antagonist with an ultrashort duration of action // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1983: 5: 668-77.
40. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S.C. et al. Esmolol: a new ultrashort-acting beta-adrenergic blocking agent for rapid control of heart rate in postoperative supraventricular tachyarrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1985: 5: 1451-56.
41. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S.C. et al. Use of esmolol in hypertension after cardiac surgery // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 49-56F.
42. Greenspan A.M., Spielman S.R., Horowitz L.N. et al. Electrophysiology of esmolol // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 19-24F.
43. Gribbin H.R., Baldwin C.J., Tattersfield A.E. Quantitative assessment of bronchial b -adrenoceptor blockade in man // Br. J. Clin. Pharmacol. 1979; 7: 551-56.
44. Grille P., Bruder N., Auquier P. et al. Esmolol blunts the cerebral blood flow velocity increase during emergence from anesthesia in neurosurgical patients // Anesth. Analg. 2003: 96: 1145-49.
45. Harrison L., Ralley F.E., Wynands E. et al. The role of an ultra short-acting adrenergic blocker (esmolol) in patients undergoing coronary artery bypass surgery // Anesthesiology. 1987: 66: 413-16.
46. Hekmat K., Clemens R.M., Mehlhorn U. et al. Emergency coronary artery surgery after failed PTCA: myocardial protection with continuous coronary perfusion of beta-blocker-enriched blood // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998: 46: 333-38.
47. Henling C.E., Reves J.G., Samuelson P.N. et al. Hemodynamic effects of continuous infusion of esmolol during cardiac operation // Anesth. Analg. 1986: 65: 70.
48. Hilleman D.E., Reyes A.P., Mooss A.N., Packard K.A. Esmolol versus diltiazem in atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery // Curr. Med. Res. Opin. 2003: 19: 376-82.
49. Hohnloser S.H., Meinertz T., Klingenheben T. et al. Usefulness of esmolol in unstable angina pectoris. European Esmolol Study Group // Am. J. Cardiol. 1991: 67: 1319-23.
50. Intravenous esmolol for the treatment of supraventricular tachyarrhythmia: results of a multicenter, baseline-controlled safety and efficacy study in 160 patients. The Esmolol Research Group // Am. Heart. J. 1986: 112: 498-505.
51. Iskandrian A.S., Bemis C.E., Hakki A.H. et al. Effects of esmolol on patients with left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. 1986: 8: 225-31.
52. Iskandrian A.S., Hakki A.H., Laddu A. et al. Effects of intravenous infusion of esmolol and propranolol on biventricular performance at rest and during exercise as assessed by quantitative radionuclide angiography // Am. J. Cardiol. 1985: 55: 1287-92.
53. Iskandrian A.S., Hakki A.H., Laddu A. Effects of esmolol on cardiac function: evaluation by noninvasive techniques // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl.): 27-32F.
54. Jackson J.E., Bressler R. Clinical pharmacology of sulphonylurea hypoglycaemic agents: part 2 // Drugs. 1981: 22: 295-320.
55. Keefe D.L., Somberg J.C. Esmolol: a novel ultra-short-acting beta-blocking agent // J. Clin. Pharmacol. 1986: 26 (suppl. A): A1-2.
56. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M. et al. Use of an ultra short-acting b -blocker in patients with acute myocardial ischemia // Circulation. 1985: 72: 873-80.
57. Kirshenbaum J.M. Nonthrombolytic intervention in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1989, Jul. 64: 25-28B.
58. Klein G., Wirtzfeld A., Alt E. et al. Antiarrhythmicactivity of esmolol (ASL-8052) — a novel ultra-short acting beta-adrenoreceptor blocking agent // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1984: 22: 112-17.
59. Kloner R.A. Kirshenbaum J., Lange R. et al. Experimental and clinical observations on the efficacy of esmolol in myocardial ischemia // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 40-48F.
60. Korenaga G.M., Kirkpatrick A., Lord J.G. Effect of esmolol on tachycardia induced by endotracheal intubation // Anesth. Analg. 1985: 64: 238.
61. Lange R., Kloner R.A., Braunwald E. Enhancement of functional recovery of «stunned», reperfused myocardium by a new ultra-short-acting beta-blocker // J. Am. Coll. Cardiol. 1984: 3: 545.
62. Lee C.S.C., Marbury T.C. Drug therapy in patients undergoing haemodialysis: clinical pharmacokinetic considerations // Clin. Pharmacokinet. 1984: 9: 42-66.
63. Lillehei R.C., Lillehei C.W., Grismer J.T. et al. Plasma catecholamines in open-heart surgery: prevention of their pernicious effects by pretreatment with dib-enzyline // Surg. Forum. 1963: 14: 269-71.
64. Liu P.L., Gatt S., Gugino L.D. et al. Esmolol for control of increases in heart rate and blood pressure during tracheal intubation after thiopentone and succi-nylcholine // Can. Anaesth. Soc. J. 1986: 33: 556-62.
65. Lowenthal D.T., Porter R.S., Saris S.D. et al. Clinical pharmacology, pharmacodynamics and interactions with esmolol // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl.): 14-18F.
66. McCammon R.L., Hilgenberg J.C., Sandage B.W. Jr et al. The effect of esmolol on the onset and duration of succinylcholine-induced neuromuscular blockade // Anesthesiology. 1985: 63: A317.
67. Mehlhorn U. Improved myocardial protection using continuous coronary perfusion with normothermic blood and beta-blockade with esmolol // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997: 45: 224-31.
68. Menkhaus P.G., Reves J.G., Kissin I. et al. Cardiovascular effects of esmolol in anesthetized humans // Anesth. Analg. 1985: 64: 327-34.
69. Michelson E.L., Porterfield J.K., Das G. et al. A comparison of esmolol and verapamil in the treatment of atrial fibrillation/flutter // J. Am. Coll. Cardiol. 1986: 7: 157A.
70. Miyamoto Y., Takahashi T., Kadoba K. et al. Coronary artery bypass grafting under bradycardia induced by ultra-short acting beta blocker // Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1996: 44: 801-05.
71. Mooss A.N., Hilleman D.E., Mohiuddin S.M., Hunter C.B. Safety of esmolol in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy who had relative contraindications to beta-blocker therapy // Ann. Pharmacother. 1994: 28: 701-03.
72. Mooss A.N., Wurdeman R.L., Mohiuddin S.M. et al. Esmolol versus diltiazem in the treatment of postoperative atrial fibrillation/atrial flutter after open heart surgery // Am. Heart. J. 2000: 140: 176-80.
73. Morganroth J., Horowitz L.N., Anderson J. et al. Comparative efficacy and tolerance of esmolol to propranolol for control of supraventricular tachyarrhythmia // Am. J. Cardiol. 1985: 56(suppl.): 33-39F.
74. Murthy V.S., Hwang T.F., Zagar M.E. et al. Cardiovascular pharmacology of ASL-8052, an ultra-short acting b -blocker // Eur. J. Pharmacol. 1983: 94: 43-51.
75. Murthy V.S., Patel K.D., Elangovan R.G. et al. Effects of esmolol on circulatory response to intubation and succinylcholine-induced neuromuscular blockade in man // Anesthesiology. 1985: 63: A361.
76. Newsome L.R., Roth J.V., Hug C.C. Jr et al. Esmolol attenuates hemodynamic responses during fentanyl-pancuronium anesthesia for aortocoronary bypass surgery // Anesth. Analg. 1986: 65: 451-56.
77. Ornstein E., Matteo R.S., Schwartz A.E. et al. The use of esmolol for deliberate hypotension // Anesthesiology. 1986: 65: A575.
78. Ornstein E., Matteo R.S., Weinstein J.A. et al. A randomized controlled trial of esmolol for deliberate hypotension // Anesthesiology. 1987: 67: A423.
79. Ostman L.G.P., Chestnut D.M., Robillard J.E. et al. Assessment of transplacental passage and hemodynamic effects of esmolol in the gravid ewe // Anesthesiology. 1987: 67: A635.
80. Pond S.M. Renal principles: diuresis, dialysis, and hemoperfusion // Goldfrank’s toxicologic emergencies. 3rd ed. Norwalk, CT: Appleton-Century-Crofts, 1986: 102-15.
81. Quon C.Y., Stampfli H.F. Biochemical properties of blood esmolol esterase // Drug Metab. Dispos. 1985: 13: 420-24.
82. Rehnquist N. Clinical experience with intravenous metoprolol in supraventricular tachyarrhythmias. A multicenter study // Ann. Clin. Res. 1981: 13 (suppl. 30): 68.
83. Reilly C.S., Wood M., Koshakji R.P. et al. Ultra-short-acting beta-blockade: a comparison with conventional beta-blockade // Clin. Pharmacol. Ther. 1985: 38: 579-85.
84. Replogle R., Levy M., DeWall R.A. et al. Catecholamine and serotonin response to cardio-pulmonary bypass // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1962: 44: 638-48.
85. Reves J.G., Flezzani P. Perioperative use of esmolol // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl.): 57-62F.
86. Reynolds R.D., Gorczynski R.J., Quon C.Y. Pharmacology and pharmacokinetics of esmolol // J. Clin. Pharmacol. 1986: 26 (Suppl A): A3-14.
87. Rollins D., Buchi K., Tоlman K. et al. Pharmacokinetics of esmolol in hepatic disease // Clin. Pharmacol. Ther. 1986: 39: 224.
88. Schultz N.J., Tschida V.H., Arom K.V. et al. Antidysrhythmic efficacy and safety of esmolol: an ultra-short-acting cardioselective b -blocker // Drug. Intell. Clin. Pharm. 1984; 18: 496.
89. Schwartz M., Michelson E.L., Sawin H.S. et al. Efficacy and safety of esmolol for postoperative atrial fibrillation/flutter // Clin. Res. 1985; 33: A748.
90. Scorsin M., Mebazaa A., Al Attar N. et al. Efficacy of esmolol as a myocardial protective agent during continuous retrograde blood cardioplegia // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125: 1022-29.
91. Sheppard D., DiStefano S., Byrd R.C. et al. Effects of esmolol on airway function in patients with asthma // J. Clin. Pharrnacol. 1986; 26: 169-74.
92. Slogoff S., Keats A.S. Does perioperative myocardial ischemia lead to postoperative myocardial infarction? // Anesthesiology. 1985; 62: 107-14.
93. Sonnenblick E.H. A symposium: esmolol — an ultra-short-acting intravenous beta blocker. Introduction // Am. J. Cardiol. 1985; 56(suppl. ): 1-2F.
94. Stampfli H.E., Lai C.M., Yacobi A. et al. High-performance liquid chromatographic assay for the major blood metabolite of esmolol — an ultra short acting beta blocker // J. Chromatogr. 1984; 309: 203-08.
95. Sum C.Y., Yacobi A., Kartzinel R. et al. Kinetics of esmolol, an ultra-short-acting beta blocker, and of its major metabolite // Clin. Pharrnacol. Ther. 1983; 34: 427-34.
96. Sung R.J., Blanski L., Kirshenbaum J. et al. Clinical experience with esmolol, a short-acting beta-adrenergic blocker in cardiac arrhythmias and myocardial ischemia // J. Clin. Pharrnacol. 1986: 26 (suppl. A): A15-26.
97. Tattersfield A.E., Harrison R.N. Effect o f b -blocker therapy on airway function // Drugs. 1983: 25 (suppl. 2): 227-31.
98. Tattersfield A.E., Holgate S.T., Harvey J.E. et al. Is asthma due to partial beta-blockade of airways? // Thorax. 1982: 37: 779-80. (Abstract on Management of Acute Myocardial Infarction). From http: //www/acc. org/clinical/guidelines and http: //www. americanheart.org
99. Tеmре D.K., Mulchandani P., Tandon M.S. et al. Control of tachycardia and hypertension following coronary artery bypass graft surgery: efficacy and haemodynamic effects of esmolol // Indian. Heart. J. 1999: 51: 294-300.
100. Thadani U. Beta-blockers in hypertension // Am. J. Car-diol. 1983: 52 (suppl.): 10-15D.
101. Wallis D.E., Pope C.M., Littman W.J. et al. Esmolol versus propranolol in the management of unstable angina // Clin. Res. 1986: 34: 904A.
102. Warters R.D., Allen S.J., Davis K.L. et al. Beta-blockade as an alternative to cardioplegic arrest during cardiopulmonary bypass // Ann. Thorac. Surg. 1998: 65: 961-66.
103. Weinstein R.S. Recognition and management of poisoning with beta-adrenergic blocking agents // Ann. Emerg. Med. 1984: 13: 1123-31.
104. Williams D.O., Tatelbaum R., Most A.S. Effective treatment of supraventricular arrhythmias with acebutolol // Am. J. Cardiol. 1979: 44: 521.
105. Yacobi A., Kartzinel R., Lai C.M. et al. Esmolol: a pharmacokinetic profile of a new cardioselective b -blocking agent // J. Pharm. Sci. 1983: 72: 710-11.
106. Zaroslinski J., Borgman R.J., O’Donnell J.P. et al. Ultra-short acting beta-blockers: a proposal for the treatment of the critically ill patient // Life Sci. 1982: 31: 899-907.
107. Zvara D.A., Brooker R.F., McCall W.V. et al. The effect of esmolol on ST-segment depression and arrhythmias after electroconvulsive therapy // Convuls. Ther. 1997: 13: 165-74.