Этопозид 100 мг таблетки инструкция по применению

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Этопозид

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Этопозид

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Этопозид

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Этопозид

[5R-[5альфа,5а бета,8а альфа,9бета(R*)]]-9-[(4,6-О-Этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуро[3′,4′:6,7]нафто[2,3-d]-1,3-диоксол-6(5аH)-он

—

противоопухолевое.

Полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия

Показано, что этопозид вызывает остановку метафазы в фибробластах цыплят. Однако, по-видимому, его основной эффект проявляется в G2-фазе клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две различные дозозависимые реакции. При высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) наблюдается лизис клеток, вступающих в митоз. При низких концентрациях (от 0,3 до 10 мкг/мл) наблюдается ингибирование клеток, вступающих в профазу. Это не влияет на сборку микротрубочек. Преобладающим макромолекулярным действием этопозида, по-видимому, является индукция разрывов цепей ДНК путем взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II или образования свободных радикалов.

Фармакокинетика

При в/в введении распределение этопозида лучше всего описывается как двухфазный процесс с периодом полураспределения около 1,5 ч и конечным T_1/2 от 4 до 11 ч. Показатели общего клиренса варьируют от 33 до 48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м² и, как и конечный T_1/2, не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м². В том же диапазоне доз AUC и C_max линейно увеличиваются в зависимости от дозы. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного применения в дозе 100 мг/м² в течение 4–5 дней.

Средний V_ss составляет 18–29 л или от 7 до 17 л/м². Этопозид плохо проникает в спинномозговую жидкость. Хотя этопозид обнаруживается в спинномозговой жидкости и интрацеребральных опухолях, его концентрация ниже, чем в экстрацеребральных опухолях и плазме крови. Концентрация этопозида выше в здоровом легком, чем в метастазах легкого, и одинакова в первичных опухолях и здоровых тканях миометрия. In vitro этопозид в высокой степени (97%) связывается с белками плазмы крови человека. У детей обнаружена обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. В исследовании, определяющем влияние других терапевтических ЛС на связывание in vitro меченого ¹⁴C-этопозида с белками сыворотки крови человека, только фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота вытесняли его из связи с белками при концентрациях этопозида, достигаемых in vivo.

Степень связывания этопозида прямо коррелирует с уровнем альбумина в сыворотке крови у пациентов с раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида значительно коррелировала с уровнем билирубина в популяции онкологических больных. Данные свидетельствуют о значительной обратной корреляции между концентрацией альбумина в сыворотке крови и свободной фракцией этопозида (см. «Меры предосторожности»).

После в/в введения ¹⁴C-этопозида (от 100 до 124 мг/м²) выведение радиоактивности с мочой составило 56% от дозы через 120 ч, из которых 45% было выведено в виде этопозида; выведение радиоактивности с калом составило 44% от дозы через 120 ч.

У детей примерно 55% дозы выводится с мочой в виде этопозида за 24 ч. Средний почечный клиренс этопозида составляет от 7 до 10 мл/мин/м² или около 35% от общего клиренса в диапазоне доз от 80 до 600 мг/м². Таким образом, этопозид выводится как почечными, так и внепочечными путями, т.е. путем метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида из плазмы крови неизвестно.

Выведение с желчью неизмененного этопозида и/или его метаболитов является важным путем его выведения, т.к. выведение радиоактивности с калом составляет 44% в/в дозы. Оксикислотный метаболит (4′-деметилэпиподофиллиновой кислоты 9-(4,6-O-(R)-этилиден-бета-D-глюкопиранозид), образующийся при раскрытии лактонового кольца, обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме крови человека, предположительно в виде трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Только 8% или менее от в/в дозы выводится с мочой в виде радиоактивно меченых метаболитов ¹⁴C-этопозида. Кроме того, происходит О-деметилирование диметоксифенольного кольца через изоферментный путь с участием CYP3A4 с образованием соответствующего катехола.

После в/в инфузии или перорального приема этопозида в форме капсул значения C_max и AUC демонстрируют выраженную интра- и межсубъектную вариабельность.

У взрослых общий клиренс этопозида в организме коррелирует с Cl креатинина, концентрацией альбумина в сыворотке крови и внепочечным клиренсом. У пациентов с нарушением функции почек, получающих этопозид, наблюдалось снижение общего клиренса, увеличение AUC и снижение V_ss (см. «Меры предосторожности»). Применение цисплатина было связано со снижением общего клиренса. У детей повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови связан со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса этопозида в организме детей.

Хотя наблюдались незначительные различия фармакокинетических параметров в зависимости от возраста и пола, эти различия не были признаны как клинически значимые.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Этопозид следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека. В редких случаях сообщалось о возникновении острого лейкоза с прелейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопухолевыми ЛС. Риск развития прелейкозного или лейкозного синдрома неясен. Исследования канцерогенности этопозида на лабораторных животных не проводились.

Этопозид проявляет мутагенную активность в тесте Эймса.

Введение швейцарским белым мышам этопозида в/в в дозе 1,5 мг/кг на 7-й день беременности увеличивало частоту внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительно снижало среднюю массу тела плода. На увеличение массы тела самки это не повлияло.

Необратимая атрофия яичек наблюдалась у крыс, получавших этопозид в/в в течение 30 дней в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Категория действия на плод по FDA — D.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности. При применении этопозида во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии этопозидом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Этопозид может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Было показано, что этопозид оказывает тератогенное действие на мышей и крыс.

У крыс в/в введение этопозида в дозе 0,4 мг/кг/сут (приблизительно 1/20 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) во время органогенеза вызывало материнскую токсичность, эмбриотоксичность и тератогенность (скелетные аномалии, экзенцефалия, энцефалоцеле и анофтальмия), более высокие дозы 1,2 и 3,6 мг/кг/сут (приблизительно 1/7 и 1/2 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) приводили к 90 и 100% резорбции эмбрионов. У мышей однократное внутрибрюшинное введение этопозида в дозе 1 мг/кг (1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) на 6, 7 или 8-й день беременности вызывало эмбриотоксичность, аномалии костей черепа и серьезные пороки развития скелета. В/в доза 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) на 7-й день беременности вызывала увеличение частоты внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительное снижение средней массы тела плода.

Неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных нежелательных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене применения этопозида, принимая во внимание его важность для матери.

Приведенные ниже данные о побочных реакциях основаны на результатах перорального и в/в применения этопозида в качестве монотерапии с использованием нескольких различных схем дозирования для лечения широкого спектра злокачественных новообразований.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является дозозависимой и дозолимитирующей, при этом наибольшее снижение количества гранулоцитов происходит через 7–14 дней, а тромбоцитов — через 9–16 дней после введения этопозида. Восстановление костного мозга обычно завершается к 20-му дню. О кумулятивной токсичности не сообщалось.

Сообщалось о развитии лихорадки и инфекции у пациентов с нейтропенией, о случаях с летальным исходом, связанных с миелосупрессией.

Редко сообщалось о возникновении острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности. Степень тяжести тошноты и рвоты бывает от легкой до умеренной, а прекращение лечения требуется у 1% пациентов. Тошноту и рвоту можно купировать с помощью стандартной противорвотной терапии. Могут возникать легкие или тяжелые мукозиты/эзофагиты. Желудочно-кишечные токсические реакции несколько чаще возникают после перорального приема, чем после в/в инфузии.

Артериальная гипотензия

Преходящая артериальная гипотензия после быстрого в/в введения отмечалась у 1–2% пациентов. Она не была связана с сердечной токсичностью или изменениями ЭКГ. Отсроченной артериальной гипотензии не отмечалось. Для предотвращения этого редкого явления рекомендуется вводить этопозид путем медленной в/в инфузии в течение 30–60 мин. Артериальная гипотензия обычно купируется прекращением инфузии и введением физраствора или проведением другой поддерживающей терапии, в зависимости от ситуации. При возобновлении инфузии следует использовать более медленную скорость введения.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции, характеризующиеся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и/или артериальной гипотензией, наблюдались у 0,7–2% пациентов, получавших этопозид в/в, и менее чем у 1% пациентов, принимавших этопозид в форме капсул для перорального приема. Эти реакции обычно быстро купировались прекращением инфузии и введением вазопрессорных ЛС, ГКС, антигистаминных ЛС или ЛС, увеличивающих объем жидкости, однако данные реакции могут приводить к летальному исходу.

Также сообщалось о развитии АГ и/или гиперемии. АД обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. Реакции, подобные анафилактическим, возникали во время начальной инфузии этопозида.

Отек лица/языка, кашель, диафорез, цианоз, першение в горле, ларингоспазм, боль в спине и/или потеря сознания иногда возникали в связи с вышеуказанными реакциями. Кроме того, в редких случаях отмечалось апноэ, ассоциированное с гиперчувствительностью.

Кожная сыпь, крапивница и/или зуд при применении этопозида в рекомендуемых дозах отмечались нечасто. При применении в диапазоне исследуемых доз сообщалось о генерализованной зудящей эритематозной макулопапулезной сыпи, характерной для периваскулита.

Алопеция

Обратимая алопеция, иногда прогрессирующая до полного облысения, наблюдалась у 66% пациентов.

Прочие токсические эффекты

Нечасто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: абдоминальная боль (боль в животе), остающийся привкус во рту, запор, дисфагия, астения, повышенная утомляемость, недомогание, сонливость, преходящая кортикальная слепота, неврит зрительного нерва, интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, лихорадка, судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, пигментация и один случай радиационного дерматита.

При применении этопозида сообщалось о гепатотоксичности, как правило, у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные. Также сообщалось о метаболическом ацидозе у пациентов, получавших более высокие дозы.

В пострегистрационный период применения поступали сообщения об экстравазации с отеками. В редких случаях экстравазация была связана с некрозом и венозной индурацией.

Частота возникновения побочных реакций, приведенная ниже в таблице, получена из многочисленных баз данных в ходе исследований с участием 2081 пациента, когда этопозид применялся либо перорально, либо в виде инъекций в качестве монотерапии.

Пациенты, получающие этопозид, должны регулярно проходить обследования на предмет развития миелосупрессии как во время, так и после терапии. Сообщалось о случаях миелосупрессии, приводивших к летальному исходу. Дозолимитирующая супрессия костного мозга является наиболее значительным проявлением токсичности, связанной с применением этопозида. Поэтому в начале терапии и перед каждым последующим циклом введения этопозида необходимо определять количество тромбоцитов, уровень Hb, количество лейкоцитов и проводить подсчет лейкоцитарной формулы. Количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ или абсолютное количество нейтрофилов ниже 500/мм³ является показанием к прекращению дальнейшей терапии до тех пор, пока показатели крови не восстановятся в достаточной степени.

Медицинские работники должны учитывать возможное возникновение анафилактической реакции, проявляющейся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и артериальной гипотензией. Сообщалось о более высокой частоте реакций, подобных анафилактическим, у детей, получавших инфузии в концентрациях, превышающих рекомендуемые. Роль скорости инфузии в развитии анафилактических реакций не определена (см. «Побочные действия»). Рекомендуется симптоматическое лечение. Инфузию следует немедленно прекратить, после чего назначить вазопрессорные ЛС, ГКС, антигистаминные ЛС или ЛС для увеличения объема жидкости, по усмотрению врача.

Этопозид для парентерального введения следует вводить только путем медленной в/в инфузии (обычно в течение 30–60 мин), поскольку сообщалось о развитии артериальной гипотензии как возможном побочном эффекте быстрого в/в введения.

Во время курса лечения этопозидом необходимо периодически проводить полный анализ крови. Его следует проводить перед каждым циклом терапии и через соответствующие промежутки времени во время и после терапии. Перед введением каждой дозы этопозида необходимо проводить как минимум одно определение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей не установлены. Сообщалось о развитии анафилактических реакций у детей.

Пожилой возраст. Клинические исследования этопозида для лечения резистентных опухолей яичек не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Из более чем 600 пациентов в четырех клинических исследованиях в базах данных NDA, которые получали этопозид в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС для лечения мелкоклеточного рака легкого, около 1/3 пациентов были старше 65 лет. Когда в данных исследованиях пожилой возраст был определен как прогностический фактор ответа или выживаемости, сравнение между группами лечения проводилось для подгруппы пациентов пожилого возраста. В одном исследовании (этопозид + циклофосфамид + винкристин в сравнении с циклофосфамид + винкристин или циклофосфамид + винкристин + доксорубицин), где возраст был значимым прогностическим фактором выживаемости, было отмечено преимущество в выживаемости пациентов пожилого возраста для схемы лечения с применением этопозида по сравнению с контрольными схемами. Различий в миелосупрессии между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами в этих исследованиях не наблюдалось, за исключением повышенной частоты развития лейкопении III или IV степени по классификации ВОЗ среди пациентов пожилого возраста в исследовании этопозида или этопозида в комбинации с цисплатином. У пациентов пожилого возраста в данном исследовании также чаще наблюдались анорексия, мукозит, обезвоживание, сонливость и повышенный уровень мочевины в крови, чем у более молодых пациентов.

В пяти исследованиях этопозида в качестве монотерапии у пациентов с различными типами опухолей 34% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Лейкопения III или IV степени по классификации ВОЗ, гранулоцитопения и астения чаще встречались у пациентов пожилого возраста.

Пострегистрационный опыт применения также предполагает, что пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к некоторым из известных побочных эффектов этопозида, включая миелосупрессию, желудочно-кишечные эффекты, инфекционные осложнения и алопецию.

Хотя наблюдались незначительные различия в фармакокинетических параметрах между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, эти различия не были признаны клинически значимыми.

Известно, что этопозид и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, поэтому риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, следует с осторожностью подбирать дозу и контролировать функцию почек.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек следует рассмотреть возможность изменения начальной дозы в зависимости от Cl креатинина: >50 мл/мин — 100% дозы, 15–50 мл/мин — 75% дозы. Последующее дозирование должно основываться на переносимости ЛС пациентом и клиническом эффекте. Данные по пациентам с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, поэтому у таких пациентов следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Местные реакции: флебит при внутривенном введении, при попадании препарата под кожу — выраженное местнораздражающее действие, вплоть до некроза окружающих тканей.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возникают примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные лекарственные средства. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, снижение аппетита, временная гипербилирубинемия и повышение активности «печеночных» трансаминаз, чаще всего при превышении рекомендуемых доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном вливании у 1-2% больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания, введении жидкости и другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения.

• Показания
• Применение при беременности и грудном вскармливании
• Способ введения
• Противопоказания
• Дозирование
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения

1 мл раствора содержит:

активное вещество: этопозид 20 мг;

вспомогательные вещества: макроголь 300, полисорбат 80, бензиловый спирт, лимонная кислота безводная, этанол 96,7 %.

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Противоопухолевое средство, производное подофиллотоксина. Код ATX: L01CB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое липофильное производное подофиллина, обладающее сильным цитотоксическим действием и дозозависимым эффектом. Механизм действия основан на воздействии на топоизомеразу II и ингибировании синтеза ДНК в терминальной фазе. Это приводит к расщеплению одиночных и двойных цепочек ДНК. Гибель клеток происходит в зависимости от концентрации и продолжительности действия этопозида.

Этопозид обладает специфичностью к фазе и блокирует клеточный цикл в S-фазе и ранней 02-фазе. Он отличается от других известных соединений подофиллотоксина тем, что не накапливается в метафазе, но блокирует митоз клеток или вызывает гибель клеток в фазе митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства этопозида у разных пациентов значительно отличаются. Распределение этопозида происходит быстро, связывание с белками плазмы составляет приблизительно 94 %. Кинетика выведения из плазмы характеризуется биэкспоненциальной кривой и может быть описана как двухфазный процесс с начальным периодом полувыведения примерно 1,5 ч и терминальным периодом полувыведения 4-11 ч. Средний объем распределения составляет приблизительно 32 % массы тела. Этопозид относительно в небольшом количестве проникает в спинномозговую жидкость. Около 45 % введенной дозы выводится с мочой, две трети выводится из организма в течение 72 ч. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут повлиять на связывание этопозида с белками.

Этопозид-Эбеве применяют в комбинированной терапии для лечения следующих онкологических заболеваний:

мелкоклеточный рак легкого;

рефрактерный несеминомный рак яичка;

острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (AML, FAB-подтип М4 или М5) при неэффективности индукционной химиотерапии;

паллиативная терапия запущенной стадии немелкоклеточного рака легкого;

реиндукционная терапия поздней стадии болезни Ходжкина при неэффективности стандартной терапии;

индукционная терапия неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности;

индукционная и реиндукционная терапия хориокарциномы высокого риска

Повышенная чувствительность к этопозиду или любому из вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная дисфункция;

тяжелая почечная дисфункция (клиренс креатинина < 15 мл/мин);

тяжелая миелосупрессия;

лактация;

внутриартериальное или внутриполостное введение (в брюшную, грудную и другие полости);

одновременное применение с вакцинацией против желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, либо под его контролем.

Беременный персонал к работе с химиотерапевтическими препаратами не допускается. Этопозид-Эбеве предназначен только для внутривенного введения после разведения. Препарат вводят путем медленной продолжительной внутривенной инфузии.

Рекомендуемая доза этопозида составляет 60-120 мг/м2 в сутки внутривенно в течение 5 последовательных дней. Поскольку этопозид оказывает миелосупрессивное воздействие, повторные курсы возможны не раньше чем через 10-20 дней. Интервал между повторными курсами лечения по негематологическим показаниям составляет не менее 21 дня. Повторные курсы проводятся только, если картина крови после ее контроля на знаки миелосупрессии является удовлетворительной.

Чаще всего Этопозид-Эбеве применяется в дозе 100 мг/м2 каждый день в течение 5 дней или в дозе 120 мг/м2 с двухдневным интервалом на 1, 3 и 5-й дни.

Коррекция доз

При коррекции дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой и химиотерапии, которые могли нарушить функциональный резерв костного мозга.

Не следует начинать новый курс лечения Этопозидом-Эбеве при числе нейтрофилов менее 1 500/мм3 или тромбоцитов менее 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.

Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать при: уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм3 в течение более 5 дней или при наличии лихорадки, инфекции; уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм3; развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени; клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

При введении препарата следует избегать экстравазации.

Дети и подростки. Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, но нормальной функцией печени, следует уменьшить дозу этопозида и контролировать пороговые значения гематологических показателей и функцию почек. Начальную суточную дозу следует скорректировать следующим образом: 100 % доза — при клиренсе креатинина > 50 мл/мин, 75 % доза — при клиренсе креатинина 15-50 мл/мин. Препарат противопоказан при клиренсе креатинина < 1 5 мл/мин. Далее режим дозирования устанавливается в зависимости от переносимости препарата и клинического действия.

Способ применения

Перед введением Этопозид-Эбеве разводят 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Обычно используют конечную концентрацию этопозида не выше 0,25 мг/мл. Чтобы избежать выпадения осадка, концентрация этопозида не должна превышать 0,4 мг/мл. Для разведения не следует использовать буферные растворы с pH > 8. Нельзя смешивать этопозид с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в данном абзаце.

При быстром внутривенном введении наблюдались случаи гипотензии. В связи с этим продолжительность внутривенной инфузии должна составлять 30-60 минут или более (в зависимости от переносимости этопозида пациентом).

Допускается применять только прозрачные растворы, практически не содержащие видимых частиц.

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Редко: лихорадка, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: острый лейкоз.

После совместного применения этопозида и других химиотерапевтических препаратов наблюдался синдром острого лизиса опухоли, иногда со смертельным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (возможен смертельный исход), анемия, нейтропения. Дозоограничивающей токсичностью этопозида является миелосупрессия, главным образом лейкопения и тромбоцитопения. Восстановление функции костного мозга обычно наступает через 20 суток, при этом кумулятивной токсичности не наблюдается.

Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 10-14-й день после применения препарата, в зависимости от способа применения и схемы лечения.

Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения, и обычно имеет умеренную и тяжелую выраженность (III или IV степень по классификации ВОЗ). Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1 000 клеток/мм3) наблюдались в 60-91 % и 7-17 % случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50 000 тромбоцитов/мм3) наблюдались в 28-41 % и 4-20 % случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Также часто сообщалось о лихорадке и инфекции у пациентов с нейтропенией, получавших этопозид. Картина крови обычно нормализуется в течение 24-28 суток после приема последней дозы препарата. При монотерапии этопозидом кумулятивная токсичность не наблюдалась. Уменьшение уровня гемоглобина (до 40 %).

Часто: в результате тяжелой миелосупрессии сообщалось об инфекциях или кровотечениях.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: анафилактические реакции, характеризующиеся такими симптомами как озноб, гиперемия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

У детей, которым инфузии вводили в концентрации выше рекомендованной, анафилактические реакции наблюдались чаще. Роль концентрации и скорости инфузии в развитии анафилактической реакции остается неопределенной. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. При введении первой дозы этопозида могут возникнуть анафилактоидные реакции. Сообщалось об острых летальных реакциях бронхоспазма.

Гиперемия лица наблюдалась у 2 % пациентов и кожные высыпания — у 3 % пациентов, получавших инъекции этопозида фосфата. Эти реакции обычно устраняются путем прерывания терапии и применения (при необходимости) симпатомиметических средств, таких как адреналин (эпинефрин), кортикостероиды, антигистаминные препараты или объем-замещающие растворы.

В редких случаях бензиловый спирт, содержащийся в препарате, может вызвать реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания

Редко: гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Нечасто: периферическая нейропатия (0,7-2 % случаев). Влияние на центральную нервную систему в 0-3 % случаев (усталость, сонливость). Судороги.

Редко: спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение вкуса, временная потеря зрения.

Судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), преходящая слепота коркового генеза, нейротоксичность (напр., сонливость и повышенная утомляемость)

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны сердца

Часто: инфаркт миокарда, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: преходящее снижение артериального давления после быстрого внутривенного введения.

Преходящее снижение артериального давления не было связано с сердечной токсичностью или изменениями на ЭКГ. Давление обычно восстанавливается после прекращения инфузии и (или) назначения поддерживающей терапии. При возобновлении инфузии Этопозида-Эбеве, следует уменьшить скорость введения препарата.

Отсроченной гипотензии не наблюдалось.

В клинических исследованиях с применением этопозида также наблюдали гипертензию и (или) приливы. Артериальное давление обычно возвращается к нормальным значениям в течение нескольких часов после прекращения инфузии.

При развитии клинически значимой гипертензии у пациентов, получающих этопозид, следует начать необходимую поддерживающую терапию.

Флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения

Нечасто: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения этопозидом, внезапные приступы бронхоспазма с летальным исходом, кашель, ларингоспазм и цианоз.

Редко: интерстициальный пневмонит/фиброз легких, пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боли в животе, запор, тошнота, рвота, анорексия.

Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида; обычно эти проявления можно контролировать путем применения противорвотной терапии. Тошнота и рвота возникают примерно у 31-43 % пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом. У 10-13 % пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом, наблюдается потеря аппетита, и у 1-6 % пациентов — стоматит. Диарея наблюдалась в 1-13 % случаев.

Часто: воспаление слизистых оболочек (включая стоматит (1-6 %) и эзофагиты), диарея. Редко: дисфагия, дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: гепатотоксичность

Существует вероятность накопления этопозида в печени при печеночной дисфункции.

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов при применении высоких доз этопозида.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция, пигментация.

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает приблизительно у 66 % пациентов.

Часто: сыпь, крапивница, зуд.

Нечасто: отек лица и языка, потливость.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (один летальный случай), дерматит в ранее облученной области.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Существует вероятность накопления этопозида в почках при почечной дисфункции.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Частота неизвестна: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности и гипоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения, недомогание.

Часто: экстравазация (с такими осложнениями, как выраженное местное токсическое воздействие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит и некроз, включая некроз кожи), флебит.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (например, циклоспорина).

Совместный прием внутрь этопозида и высоких доз циклоспорина (с достижением концентраций циклоспорина свыше 2000 нг/мл) приводил к увеличению экспозиции (AUC) этопозида на 80 % и снижению общего клиренса этопозида на 38 % по сравнению с параметрами, наблюдаемыми при монотерапии этопозидом.

При сопутствующей терапии с цисплатином уменьшается общий клиренс этопозида. Сопутствующая терапия с фенитоином вызывает увеличение клиренса этопозида и снижение его эффективности.

Лучевая терапия и применение препаратов, вызывающих миелосупрессию, могут усилить индуцированную этопозидом миелосупрессию. Можно предположить, что предыдущее или одновременное применение препаратов с аналогичным этопозиду миелосупрессивным действием может вызывать аддитивные или синергетические эффекты.

Действие пероральных антикоагулянтов может быть усилено. Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 97 %. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками.

В доклинических исследованиях была показана перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Данные о совместном применении этопозида и препаратов с индуцирующим фосфатазу действием (например, левамизола гидрохлорида) отсутствуют.

При одновременной вакцинации против желтой лихорадки существует повышенный риск системной реакции на вакцину в виде заболевания или смерти.

Поскольку прививание живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими препаратами, может вызвать развитие тяжелой инфекции и смерть, применять живые вакцины у таких пациентов противопоказано.

Вероятные благоприятные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Как правило, этопозид применяется в составе комбинированной терапии с другими цитостатиками и проявляет синергический лечебный эффект со многими из них (например, метотрексатом и цисплатином).

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Предполагается, что применение этопозида во время беременности приводит к серьезным врожденным дефектам. Исследования на крысах и мышах выявили тератогенное действие этопозида. Этопозид следует применять во время беременности только при крайней необходимости. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии данным препаратом. Если препарат применяется во время беременности или во время лечения наступает беременность, необходимо проконсультироваться в генетическом центре и взвесить пользу терапии относительно потенциального риска для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции этопозида в грудное молоко, однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Этопозид строго противопоказан в период лактации. Во время терапии препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Учитывая мутагенность этопозида, мужчинам и женщинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, планирующим беременность после окончания курса лечения, необходимо проконсультироваться в генетическом центре. В связи с возможным снижением мужской фертильности вследствие терапии этопозидом рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.

Влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами

Исследования влияния этопозида на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. При появлении таких побочных эффектов, как сонливость, чрезмерная усталость или временная потеря зрения, пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и работы с механизмами.

Внутривенное введение общей дозы 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней привело к тяжелому воспалению слизистой оболочки полости рта и миелотоксичности. У пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые, сообщалось о метаболическом ацидозе и случаях тяжелой печеночной токсичности.

Специфического антидота не существует. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, а также тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Этопозид-Эбеве следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Возможны реакции в месте введения препарата.

Следует соблюдать особую осторожность при внутривенной инфузии этопозида, чтобы не допустить экстравазации. Во время инфузии рекомендуется тщательно следить за местом введения препарата на предмет возможной инфильтрации. В настоящее время нет данных о лечении экстравазационных реакций.

Тяжелая миелосупрессия может привести к инфекции или кровотечению. Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом, развивавшейся после терапии этопозидом. Необходимо тщательно и часто обследовать пациентов на предмет миелосупрессии как во время, так и после терапии препаратом Этопозид-Эбеве. Дозоограничивающая миелосупрессия является основным проявлением токсичности Этопозида-Эбеве. Перед началом лечения и перед введением каждой последующей дозы Этопозида-Эбеве необходимо проверять следующие показатели: число тромбоцитов и лейкоцитов, гемоглобин, дифференциальный анализ крови. Если до начала терапии Этопозидом-Эбеве проводилась лучевая или химиотерапия, то следует соблюсти достаточный интервал между этими видами лечения и терапией этопозидом, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга.

Необходимо контролировать состояние функции печени и периферической крови. Препарат не следует назначать при числе нейтрофилов ниже 1 500/мм3 или числе тромбоцитов ниже 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.. Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать при: уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм3 в течение более 5 дней или наличии лихорадки и инфекции; уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм3; развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени; клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Дозу этопозида следует корректировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов в комбинации, а также действия предшествующей лучевой или химиотерапии. Нормализация показателей крови происходит в течение 21 дня в зависимости от того, вводят ли этопозид в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Перед началом терапии этопозидом необходимо вылечить бактериальные инфекции.

При введении этопозида существует риск возникновения анафилактической реакции, которая может быть смертельной. Ее симптомы включают озноб, лихорадку, ощущение жара, тахикардию, бронхоспазм, одышку, гипотонию. Лечение симптоматическое. Введение препарата необходимо немедленно прекратить и по усмотрению лечащего врача начать лечение симпатомиметиками, кортикостероидами, антигистаминными препаратами или объем-замещающими растворами.

Примерно 30-40 % пациентов испытывают тошноту и рвоту. Эти побочные эффекты можно эффективно устранить путем применения противорвотных средств.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, которые получают лучевую или химиотерапию, пациентам с аритмией, инфарктом миокарда в анамнезе, печеночной или почечной дисфункцией, периферической нейропатией, нарушением мочеиспускания, эпилепсией или повреждением мозга, воспалением слизистой оболочки полости рта.

Этопозид-Эбеве следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (как правило, в течение 30-60 минут), поскольку сообщалось о гипотензии вследствие быстрого внутривенного введения.

Во всех случаях, когда этопозид используется в химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу применения препарата относительно риска побочных реакций. В большинстве случаев побочные реакции являются обратимыми, если обнаружены на ранней стадии. При возникновении тяжелых реакций, следует уменьшить дозу или прекратить введение препарата и по усмотрению врача принять соответствующие корректирующие меры. Возобновление терапии этопозидом следует проводить с осторожностью, при надлежащей оценке дальнейшей необходимости применения препарата и особом внимании к возможному рецидиву токсичности.

У пациентов с низким уровнем альбумина сыворотки существует повышенный риск токсичности, связанный с применением этопозида.

У пациентов с дисфункцией печени и почек необходимо регулярно контролировать функцию почек и печени в связи с риском кумуляции препарата.

У пациентов, получающих терапию Этопозидом-Эбеве в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с миелодиспластическим синдромом, так и без него. Риск вторичного острого нелимфобластного лейкоза увеличивается при общей кумулятивной дозе этопозида (> 2000 мг/м2). Нет данных о кумулятивном риске и предрасполагающих факторах, связанных с развитием вторичного лейкоза. Не ясно, какую роль играют схемы лечения и кумулятивные дозы этопозида.

В некоторых случаях вторичного лейкоза наблюдалась аномалия хромосомы 11q23 у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины. Это нарушение также наблюдали у пациентов с вторичным лейкозом, развивающимся после химиотерапии, не включавшей эпиподофиллотоксины, и при рецидиве лейкоза. Другой особенностью вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, был короткий латентный период; среднее время до развития лейкоза составляло приблизительно 32 месяца.

Необходимо учитывать мутагенность и канцерогенность этопозида при планировании долговременной терапии.

Учитывая мутагенность этопозида, мужчинам и женщинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, планирующим беременность после окончания курса лечения, необходимо проконсультироваться в генетическом центре. В связи с возможным снижением мужской фертильности вследствие терапии этопозидом рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.

В случае попадания на кожу или слизистые оболочки пораженные участки необходимо тщательно промыть водой.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения этопозида у детей и подростков систематически не изучены.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат в качестве вспомогательного вещества содержит этанол 96,7 %, что может явиться фактором риска для пациентов, получающих дисульфирам, а также для пациентов с алкоголизмом в анамнезе. Этопозид-Эбеве содержит полисорбат 80. Сообщалось об опасном для жизни синдроме печеночной и почечной недостаточности, ухудшении функции легких, тромбоцитопении и асците у недоношенных детей, получающих инъекции препарата витамина Е, содержащего полисорбат 80.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

При работе с этопозидом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Необходимо работать в защитных перчатках, маске и защитной одежде, чтобы избежать кожных реакций. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. При контакте с кожей или слизистыми оболочками пораженные участки необходимо тщательно промыть водой с мылом.

Неразведенный Этопозид-Эбеве вызывает трещины пластиковых инструментов из акрила и АБС-полимеров. Надлежащим образом разведенный раствор для инфузий позволяет избежать такого воздействия этопозида. Беременным сотрудницам запрещено работать с этопозидом.

Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Форма выпуска

Флаконы из коричневого стекла (класс I) по 2,5 мл, 5 мл, 10 мл, 20 мл.

Размеры упаковки:1 флакон × 50мг/2,5мл

1 флакон × 100мг/5мл

1 флакон × 200мг/10мл

1 флакон × 400мг/20мл

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту.

Производитель

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х Нфг. КГ

А-4866, Унтерах, Австрия.

4 шт. — контейнеры пластиковые (1) — пачки картонные.

При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%. Распределение в спинномозговой жидкости низкое и вариабельное; концентрация в нормальной легочной ткани выше, чем при наличии метастазов в легких; определяется близкий уровень концентраций в тканях первичных опухолей и в нормальных тканях миометрия.

Отмечена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем альбумина в плазме крови здоровых людей и пациентов с раковыми заболеваниями. Метаболизируется в печени.

Конечный T_1/2 в среднем составляет 7 ч. Выводится почками — 44-60%, с фекалиями — до 16%, с желчью — 6% и менее.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия; реже — тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота; редко — анорексия, мукозиты, диарея; при применении в высоких дозах — токсические реакции со стороны печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость; поражение периферической нервной системы.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия; при применении высоких доз — метаболический ацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: алопеция.

При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При одновременном применении с цисплатином возможно уменьшение клиренса этопозида и увеличение его токсичности.

Циклоспорин в высоких дозах может уменьшать клиренс этопозида и увеличить продолжительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.

С осторожностью применяют у пациентов с предшествующей лучевой или химиотерапией, с ветряной оспой, опоясывающим герпесом, при инфекционных поражениях слизистых оболочек, при нарушениях сердечного ритма, при повышенном риске развития инфаркта миокарда, нарушении функции печени, заболеваниях нервной системы (эпилепсия), хроническом алкоголизме, у детей старше 2 лет.

При нарушении функции почек дозу уменьшают в соответствии со значениями КК.

Перед началом и на фоне проводимой терапии следует контролировать картину периферической крови.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает мутагенное действие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При умеренном и легком нарушении функции почек дозу уменьшают в соответствии со значениями КК.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

С осторожностью применяют у пациентов при нарушении функции печени.