Этопозид таблетки инструкция по применению цена отзывы

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Этопозид

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Этопозид

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Этопозид

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Этопозид

[5R-[5альфа,5а бета,8а альфа,9бета(R*)]]-9-[(4,6-О-Этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуро[3′,4′:6,7]нафто[2,3-d]-1,3-диоксол-6(5аH)-он

—

противоопухолевое.

Полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия

Показано, что этопозид вызывает остановку метафазы в фибробластах цыплят. Однако, по-видимому, его основной эффект проявляется в G2-фазе клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две различные дозозависимые реакции. При высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) наблюдается лизис клеток, вступающих в митоз. При низких концентрациях (от 0,3 до 10 мкг/мл) наблюдается ингибирование клеток, вступающих в профазу. Это не влияет на сборку микротрубочек. Преобладающим макромолекулярным действием этопозида, по-видимому, является индукция разрывов цепей ДНК путем взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II или образования свободных радикалов.

Фармакокинетика

При в/в введении распределение этопозида лучше всего описывается как двухфазный процесс с периодом полураспределения около 1,5 ч и конечным T_1/2 от 4 до 11 ч. Показатели общего клиренса варьируют от 33 до 48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м² и, как и конечный T_1/2, не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м². В том же диапазоне доз AUC и C_max линейно увеличиваются в зависимости от дозы. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного применения в дозе 100 мг/м² в течение 4–5 дней.

Средний V_ss составляет 18–29 л или от 7 до 17 л/м². Этопозид плохо проникает в спинномозговую жидкость. Хотя этопозид обнаруживается в спинномозговой жидкости и интрацеребральных опухолях, его концентрация ниже, чем в экстрацеребральных опухолях и плазме крови. Концентрация этопозида выше в здоровом легком, чем в метастазах легкого, и одинакова в первичных опухолях и здоровых тканях миометрия. In vitro этопозид в высокой степени (97%) связывается с белками плазмы крови человека. У детей обнаружена обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. В исследовании, определяющем влияние других терапевтических ЛС на связывание in vitro меченого ¹⁴C-этопозида с белками сыворотки крови человека, только фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота вытесняли его из связи с белками при концентрациях этопозида, достигаемых in vivo.

Степень связывания этопозида прямо коррелирует с уровнем альбумина в сыворотке крови у пациентов с раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида значительно коррелировала с уровнем билирубина в популяции онкологических больных. Данные свидетельствуют о значительной обратной корреляции между концентрацией альбумина в сыворотке крови и свободной фракцией этопозида (см. «Меры предосторожности»).

После в/в введения ¹⁴C-этопозида (от 100 до 124 мг/м²) выведение радиоактивности с мочой составило 56% от дозы через 120 ч, из которых 45% было выведено в виде этопозида; выведение радиоактивности с калом составило 44% от дозы через 120 ч.

У детей примерно 55% дозы выводится с мочой в виде этопозида за 24 ч. Средний почечный клиренс этопозида составляет от 7 до 10 мл/мин/м² или около 35% от общего клиренса в диапазоне доз от 80 до 600 мг/м². Таким образом, этопозид выводится как почечными, так и внепочечными путями, т.е. путем метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида из плазмы крови неизвестно.

Выведение с желчью неизмененного этопозида и/или его метаболитов является важным путем его выведения, т.к. выведение радиоактивности с калом составляет 44% в/в дозы. Оксикислотный метаболит (4′-деметилэпиподофиллиновой кислоты 9-(4,6-O-(R)-этилиден-бета-D-глюкопиранозид), образующийся при раскрытии лактонового кольца, обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме крови человека, предположительно в виде трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Только 8% или менее от в/в дозы выводится с мочой в виде радиоактивно меченых метаболитов ¹⁴C-этопозида. Кроме того, происходит О-деметилирование диметоксифенольного кольца через изоферментный путь с участием CYP3A4 с образованием соответствующего катехола.

После в/в инфузии или перорального приема этопозида в форме капсул значения C_max и AUC демонстрируют выраженную интра- и межсубъектную вариабельность.

У взрослых общий клиренс этопозида в организме коррелирует с Cl креатинина, концентрацией альбумина в сыворотке крови и внепочечным клиренсом. У пациентов с нарушением функции почек, получающих этопозид, наблюдалось снижение общего клиренса, увеличение AUC и снижение V_ss (см. «Меры предосторожности»). Применение цисплатина было связано со снижением общего клиренса. У детей повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови связан со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса этопозида в организме детей.

Хотя наблюдались незначительные различия фармакокинетических параметров в зависимости от возраста и пола, эти различия не были признаны как клинически значимые.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Этопозид следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека. В редких случаях сообщалось о возникновении острого лейкоза с прелейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопухолевыми ЛС. Риск развития прелейкозного или лейкозного синдрома неясен. Исследования канцерогенности этопозида на лабораторных животных не проводились.

Этопозид проявляет мутагенную активность в тесте Эймса.

Введение швейцарским белым мышам этопозида в/в в дозе 1,5 мг/кг на 7-й день беременности увеличивало частоту внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительно снижало среднюю массу тела плода. На увеличение массы тела самки это не повлияло.

Необратимая атрофия яичек наблюдалась у крыс, получавших этопозид в/в в течение 30 дней в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Категория действия на плод по FDA — D.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности. При применении этопозида во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии этопозидом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Этопозид может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Было показано, что этопозид оказывает тератогенное действие на мышей и крыс.

У крыс в/в введение этопозида в дозе 0,4 мг/кг/сут (приблизительно 1/20 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) во время органогенеза вызывало материнскую токсичность, эмбриотоксичность и тератогенность (скелетные аномалии, экзенцефалия, энцефалоцеле и анофтальмия), более высокие дозы 1,2 и 3,6 мг/кг/сут (приблизительно 1/7 и 1/2 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) приводили к 90 и 100% резорбции эмбрионов. У мышей однократное внутрибрюшинное введение этопозида в дозе 1 мг/кг (1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) на 6, 7 или 8-й день беременности вызывало эмбриотоксичность, аномалии костей черепа и серьезные пороки развития скелета. В/в доза 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) на 7-й день беременности вызывала увеличение частоты внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительное снижение средней массы тела плода.

Неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных нежелательных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене применения этопозида, принимая во внимание его важность для матери.

Приведенные ниже данные о побочных реакциях основаны на результатах перорального и в/в применения этопозида в качестве монотерапии с использованием нескольких различных схем дозирования для лечения широкого спектра злокачественных новообразований.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является дозозависимой и дозолимитирующей, при этом наибольшее снижение количества гранулоцитов происходит через 7–14 дней, а тромбоцитов — через 9–16 дней после введения этопозида. Восстановление костного мозга обычно завершается к 20-му дню. О кумулятивной токсичности не сообщалось.

Сообщалось о развитии лихорадки и инфекции у пациентов с нейтропенией, о случаях с летальным исходом, связанных с миелосупрессией.

Редко сообщалось о возникновении острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности. Степень тяжести тошноты и рвоты бывает от легкой до умеренной, а прекращение лечения требуется у 1% пациентов. Тошноту и рвоту можно купировать с помощью стандартной противорвотной терапии. Могут возникать легкие или тяжелые мукозиты/эзофагиты. Желудочно-кишечные токсические реакции несколько чаще возникают после перорального приема, чем после в/в инфузии.

Артериальная гипотензия

Преходящая артериальная гипотензия после быстрого в/в введения отмечалась у 1–2% пациентов. Она не была связана с сердечной токсичностью или изменениями ЭКГ. Отсроченной артериальной гипотензии не отмечалось. Для предотвращения этого редкого явления рекомендуется вводить этопозид путем медленной в/в инфузии в течение 30–60 мин. Артериальная гипотензия обычно купируется прекращением инфузии и введением физраствора или проведением другой поддерживающей терапии, в зависимости от ситуации. При возобновлении инфузии следует использовать более медленную скорость введения.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции, характеризующиеся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и/или артериальной гипотензией, наблюдались у 0,7–2% пациентов, получавших этопозид в/в, и менее чем у 1% пациентов, принимавших этопозид в форме капсул для перорального приема. Эти реакции обычно быстро купировались прекращением инфузии и введением вазопрессорных ЛС, ГКС, антигистаминных ЛС или ЛС, увеличивающих объем жидкости, однако данные реакции могут приводить к летальному исходу.

Также сообщалось о развитии АГ и/или гиперемии. АД обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. Реакции, подобные анафилактическим, возникали во время начальной инфузии этопозида.

Отек лица/языка, кашель, диафорез, цианоз, першение в горле, ларингоспазм, боль в спине и/или потеря сознания иногда возникали в связи с вышеуказанными реакциями. Кроме того, в редких случаях отмечалось апноэ, ассоциированное с гиперчувствительностью.

Кожная сыпь, крапивница и/или зуд при применении этопозида в рекомендуемых дозах отмечались нечасто. При применении в диапазоне исследуемых доз сообщалось о генерализованной зудящей эритематозной макулопапулезной сыпи, характерной для периваскулита.

Алопеция

Обратимая алопеция, иногда прогрессирующая до полного облысения, наблюдалась у 66% пациентов.

Прочие токсические эффекты

Нечасто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: абдоминальная боль (боль в животе), остающийся привкус во рту, запор, дисфагия, астения, повышенная утомляемость, недомогание, сонливость, преходящая кортикальная слепота, неврит зрительного нерва, интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, лихорадка, судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, пигментация и один случай радиационного дерматита.

При применении этопозида сообщалось о гепатотоксичности, как правило, у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные. Также сообщалось о метаболическом ацидозе у пациентов, получавших более высокие дозы.

В пострегистрационный период применения поступали сообщения об экстравазации с отеками. В редких случаях экстравазация была связана с некрозом и венозной индурацией.

Частота возникновения побочных реакций, приведенная ниже в таблице, получена из многочисленных баз данных в ходе исследований с участием 2081 пациента, когда этопозид применялся либо перорально, либо в виде инъекций в качестве монотерапии.

Пациенты, получающие этопозид, должны регулярно проходить обследования на предмет развития миелосупрессии как во время, так и после терапии. Сообщалось о случаях миелосупрессии, приводивших к летальному исходу. Дозолимитирующая супрессия костного мозга является наиболее значительным проявлением токсичности, связанной с применением этопозида. Поэтому в начале терапии и перед каждым последующим циклом введения этопозида необходимо определять количество тромбоцитов, уровень Hb, количество лейкоцитов и проводить подсчет лейкоцитарной формулы. Количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ или абсолютное количество нейтрофилов ниже 500/мм³ является показанием к прекращению дальнейшей терапии до тех пор, пока показатели крови не восстановятся в достаточной степени.

Медицинские работники должны учитывать возможное возникновение анафилактической реакции, проявляющейся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и артериальной гипотензией. Сообщалось о более высокой частоте реакций, подобных анафилактическим, у детей, получавших инфузии в концентрациях, превышающих рекомендуемые. Роль скорости инфузии в развитии анафилактических реакций не определена (см. «Побочные действия»). Рекомендуется симптоматическое лечение. Инфузию следует немедленно прекратить, после чего назначить вазопрессорные ЛС, ГКС, антигистаминные ЛС или ЛС для увеличения объема жидкости, по усмотрению врача.

Этопозид для парентерального введения следует вводить только путем медленной в/в инфузии (обычно в течение 30–60 мин), поскольку сообщалось о развитии артериальной гипотензии как возможном побочном эффекте быстрого в/в введения.

Во время курса лечения этопозидом необходимо периодически проводить полный анализ крови. Его следует проводить перед каждым циклом терапии и через соответствующие промежутки времени во время и после терапии. Перед введением каждой дозы этопозида необходимо проводить как минимум одно определение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей не установлены. Сообщалось о развитии анафилактических реакций у детей.

Пожилой возраст. Клинические исследования этопозида для лечения резистентных опухолей яичек не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Из более чем 600 пациентов в четырех клинических исследованиях в базах данных NDA, которые получали этопозид в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС для лечения мелкоклеточного рака легкого, около 1/3 пациентов были старше 65 лет. Когда в данных исследованиях пожилой возраст был определен как прогностический фактор ответа или выживаемости, сравнение между группами лечения проводилось для подгруппы пациентов пожилого возраста. В одном исследовании (этопозид + циклофосфамид + винкристин в сравнении с циклофосфамид + винкристин или циклофосфамид + винкристин + доксорубицин), где возраст был значимым прогностическим фактором выживаемости, было отмечено преимущество в выживаемости пациентов пожилого возраста для схемы лечения с применением этопозида по сравнению с контрольными схемами. Различий в миелосупрессии между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами в этих исследованиях не наблюдалось, за исключением повышенной частоты развития лейкопении III или IV степени по классификации ВОЗ среди пациентов пожилого возраста в исследовании этопозида или этопозида в комбинации с цисплатином. У пациентов пожилого возраста в данном исследовании также чаще наблюдались анорексия, мукозит, обезвоживание, сонливость и повышенный уровень мочевины в крови, чем у более молодых пациентов.

В пяти исследованиях этопозида в качестве монотерапии у пациентов с различными типами опухолей 34% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Лейкопения III или IV степени по классификации ВОЗ, гранулоцитопения и астения чаще встречались у пациентов пожилого возраста.

Пострегистрационный опыт применения также предполагает, что пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к некоторым из известных побочных эффектов этопозида, включая миелосупрессию, желудочно-кишечные эффекты, инфекционные осложнения и алопецию.

Хотя наблюдались незначительные различия в фармакокинетических параметрах между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, эти различия не были признаны клинически значимыми.

Известно, что этопозид и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, поэтому риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, следует с осторожностью подбирать дозу и контролировать функцию почек.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек следует рассмотреть возможность изменения начальной дозы в зависимости от Cl креатинина: >50 мл/мин — 100% дозы, 15–50 мл/мин — 75% дозы. Последующее дозирование должно основываться на переносимости ЛС пациентом и клиническом эффекте. Данные по пациентам с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, поэтому у таких пациентов следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы.

Местные реакции: флебит при внутривенном введении, при попадании препарата под кожу — выраженное местнораздражающее действие, вплоть до некроза окружающих тканей.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возникают примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные лекарственные средства. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, снижение аппетита, временная гипербилирубинемия и повышение активности «печеночных» трансаминаз, чаще всего при превышении рекомендуемых доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном вливании у 1-2% больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания, введении жидкости и другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

4 шт. — контейнеры пластиковые (1) — пачки картонные.

При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%. Распределение в спинномозговой жидкости низкое и вариабельное; концентрация в нормальной легочной ткани выше, чем при наличии метастазов в легких; определяется близкий уровень концентраций в тканях первичных опухолей и в нормальных тканях миометрия.

Отмечена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем альбумина в плазме крови здоровых людей и пациентов с раковыми заболеваниями. Метаболизируется в печени.

Конечный T_1/2 в среднем составляет 7 ч. Выводится почками — 44-60%, с фекалиями — до 16%, с желчью — 6% и менее.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия; реже — тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота; редко — анорексия, мукозиты, диарея; при применении в высоких дозах — токсические реакции со стороны печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость; поражение периферической нервной системы.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия; при применении высоких доз — метаболический ацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: алопеция.

При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При одновременном применении с цисплатином возможно уменьшение клиренса этопозида и увеличение его токсичности.

Циклоспорин в высоких дозах может уменьшать клиренс этопозида и увеличить продолжительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.

С осторожностью применяют у пациентов с предшествующей лучевой или химиотерапией, с ветряной оспой, опоясывающим герпесом, при инфекционных поражениях слизистых оболочек, при нарушениях сердечного ритма, при повышенном риске развития инфаркта миокарда, нарушении функции печени, заболеваниях нервной системы (эпилепсия), хроническом алкоголизме, у детей старше 2 лет.

При нарушении функции почек дозу уменьшают в соответствии со значениями КК.

Перед началом и на фоне проводимой терапии следует контролировать картину периферической крови.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает мутагенное действие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При умеренном и легком нарушении функции почек дозу уменьшают в соответствии со значениями КК.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

С осторожностью применяют у пациентов при нарушении функции печени.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код