Флемоклав солютаб инструкция 250 для детей по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Одна таблетка содержит:
Активное вещество: амоксициллин (в виде амоксициллина тригидрата) — 125 мг (145,7 мг), 250 мг (291,4 мг), 500 мг (582,8 мг);
клавулановая кислота (в виде калия клавуланата) — 31,25 мг (37,2 мг), 62,5 мг (74,5 мг), 125 мг (148,9 мг).
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, ванилин, абрикосовая отдушка, сахарин, магния стеарат.

Таблетки диспергируемые продолговатой формы от белого до желтоватого цвета, без риски, имеющие маркировку «421» для дозировки 125 мг + 31,25 мг, «422» для дозировки 250 мг + 62,5 мг или «424» для дозировки 500 мг + 125 мг и графический рисунок « ».
Допускаются коричневые точечные вкрапления.

Бета-лактамные антибиотики-пенициллины. Комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз.
Код АТХ: [J01CR02].

Фармакодинамика
Механизм действия
Амоксициллин — полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или более ферментов (известные как пенициллинсвязывающие белки) в процессе биосинтеза бактериального пептидогликана, который является объединяющим структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к истончению клеточной стенки, что в последующем приводит к лизису и гибели клетки. Амоксициллин разрушается под действием β-лактамаз, вырабатываемых резистентными бактериями, и поэтому спектр активности собственно амоксициллина не включает микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.
Клавулановая кислота — ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам. Клавулановая кислота блокирует действие некоторых ферментов β-лактамаз, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Клавулановая кислота в отдельности не проявляет клинически значимого антибактериального эффекта.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики
Основным фактором, определяющим эффективность амоксициллина, является время превышения минимальной подавляющей концентрации (Т>МПК).
Механизм формирования резистентности
Существуют два основных механизма формирования резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте:
Инактивация теми бета-лактамазами, которые не ингибируются клавулановой кислотой, включая бета-лактамазы классов В, С и D. Изменения пенициллинсвязывающих белков, которые приводят к снижению афинности антибактериального средства к данной мишени действия.
Кроме того, изменения в проницаемости оболочки микроорганизма, а также экспрессия эффлюксных насосов может вызвать или способствовать развитию бактериальной резистентности, особенно у грамотрицательных бактерий.
Бактериологическая чувствительность к антибиотикам изменяется в зависимости от региона и с течением времени. Желательно принимать во внимание локальные данные по чувствительности, особенно, если речь идет о лечении тяжелых инфекций. Следует проконсультироваться с экспертами, если локальные данные о резистентности ставят под вопрос эффективность лекарственного средства для лечения некоторых типов инфекций.
Чувствительные микроорганизмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus аurеus, метициллин-чувствительные*, коагулазо-негативные стафилококки (метициллин-чувствительные), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridans
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida
Анаэробные микроорганизмы:
Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.
Микроорганизмы, для которых возможно наличие приобретенной резистентности
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Enterococcus faecium**
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Escherichia coli, Кlebsiella oxytoca, Кlebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
Природно устойчивые микроорганизмы
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia
Другие микроорганизмы:
Chlamydophilia pneumoniae, Chlamodophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae
*Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

**Природная умеренная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.
¹ Таблетки амоксициллина/клавулановой кислоты не подходят для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pпeumoniae, резистентных к пенициллину (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
² В некоторых странах сообщалось о штаммах со сниженной чувствительностью с частотой более 10%.
Фармакокинетика
Всасывание
Амоксициллин и клавулановая кислота полностью диссоциируют в водном растворе при физиологических значениях pH. Оба активных компонента препарата, амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются из ЖКТ после перорального приема. Абсорбция действующих веществ оптимальна при приеме препарата в начале приема пищи. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты при приеме внутрь в среднем составляет 70%. Профили концентрации обоих компонентов сходны, а время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) в каждом случае составляет около одного часа.
Ниже перечислены фармакокинетические данные исследования, в котором вводили амоксициллин / клавулановую кислоту (500 мг/125 мг, таблетка три раза в день) группе здоровых добровольцев натощак.

Плазменные концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты, достигаемые при применении амоксициллин/клавуланата, схожи с таковыми при пероральном приеме эквивалентных доз амоксициллина и клавулановой кислоты по-отдельности.
Распределение
Около 18% амоксициллина и 25% клавулановой кислоты связывается с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения составляет 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. Амоксициллин плохо распределяется в спинномозговую жидкость.
В исследованиях на животных кумуляции компонентов препарата в тканях не выявлено.
Как и большинство пенициллинов, амоксициллин проникает в грудное молоко. Клавулановая кислота также обнаруживается в грудном молоке в следовых концентрациях. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (см. разделы «Беременность и лактация»).
Биотрансформация
10-25 % от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота, подвергается интенсивному метаболизму и выводится с мочой, калом, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
Выведение
Амоксициллин элиминируется в основном почками. Клавулановая кислота элиминируется в основном посредством как почечного, так и внепочечного механизмов.
Период полувыведения амоксициллина и клавулановой кислоты у здоровых лиц составляет в среднем 1 час, а общий клиренс – около 25 л/ч.
Приблизительно 60-70% амоксициллина и порядка 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизменном виде в течение первых 6 часов после приема 1 таблетки препарата 250/125 мг или 500/125 мг. В различных исследованиях было показано, что в течение 24 часов через почки выводится до 50-85% амоксициллина и до 27-60% клавулановой кислоты. Наибольшее количество клавулановой кислоты экскретируется в течение первых 2 часов после приема. Одновременный прием пробенецида задерживает выведение амоксициллина, но не влияет на экскрецию почками клавулановой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Фармакокинетика в особых случаях
Возрастные особенности
Период полувыведения амоксициллина у детей 3 месяцев – 2 лет не отличается от такового у детей старшего возраста и взрослых. Детям первой недели жизни (в том числе недоношенным) не следует назначать препарат более 2 раз в день из-за незрелости почечного пути элиминации. Из-за возможного снижения функции почек подбор дозы препарата для пожилых пациентов следует производить с осторожностью. Может потребоваться контроль функции почек.
Половые особенности
При пероральном приёме амоксициллин/клавулановой кислоты здоровыми мужчинами и женщинами не установлено значимого влияния пола пациента на фармакокинетику активных компонентов препарата.
Нарушение функции почек
Суммарный клиренс амоксициллин/клавулановой кислоты уменьшается пропорционально снижению почечной функции. Особенно заметно нарушается клиренс амоксициллина, поскольку почками экскретируется большая его часть. Таким образом, при нарушении функции почек следует корректировать дозу препарата во избежание избыточной концентрации амоксициллина и для поддержания необходимого уровня клавулановой кислоты.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью. Необходимо регулярно контролировать функцию печени.

Флемоклав Солютаб® показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей:
• Острый бактериальный синусит (адекватно диагностированный);
• Острый средний отит;
• Обострение хронического бронхита (адекватно диагностированное);
• Внебольничная пневмония;
• Цистит;
• Пиелонефрит;
• Инфекции кожи и мягких тканей, в частности, флегмона, укусы животных, тяжелый дентальный абсцесс с распространяющейся флегмоной;
• Инфекции костей и суставов, в частности, остеомиелит.
Следует принимать во внимание официальные руководства по рациональному использованию антибактериальных средств

Гиперчувствительность к активным веществам препарата, антибиотикам из группы пенициллинов или вспомогательным компонентам, входящим в состав Флемоклав Солютаб (см. раздел «Состав»).
Наличие в анамнезе тяжёлой реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на предшествующее введение других бета-лактамных антибиотиков (цефалоспоринов, карбапенемов или монобактамов).
Наличие желтухи или дисфункции печени при приеме амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе

Беременность
Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного воздействия препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие. Ограниченные данные по применению амоксициллина/клавулановой кислоты женщинами во время беременности не выявили повышенного риска врожденных аномалий. В одном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота может быть связана с повышением риска некротизирущeгo энтероколита у новорожденных.
Следует избегать приема лекарственного средства во время беременности, за исключением тех случаев, когда врач считает прием необходимым.
Лактация
Оба активных вещества препарата проникают в грудное молоко (влияние клавуланавой кислоты на детей, вскармливаемых грудным молоком, не известно). В связи с этим существует вероятность развития диареи или грибковой инфекции слизистых оболочек у детей, находящихся на грудном вскармливании, поэтому может потребоваться прекращение лактации. Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота может применяться во время грудного вскармливания только после оценки пользы/риска лечащим врачом.

Дозирование
Дозы представлены из расчёта по амоксициллину/клавулановой кислоте, за исключением случаев, когда дозы устанавливаются в зависимости от содержания отдельного компонента
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от следующих факторов:
• особенностей предполагаемых возбудителей, включая вероятные уровни их чувствительности к антибиотику (см. раздел «Меры предосторожности»);
• тяжести и локализации инфекции;
• возраста, массы тела больного и функции почек (см. ниже).
Необходимо иметь в виду наличие альтернативных форм Флемоклава Солютаб, содержащих более высокие дозы амоксициллина и/или иные соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты (см. раздел «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
Для взрослых и детей с массой тела 40 кг и более максимальная суточная доза Флемоклав Солютаб® 500 мг+125 мг составляет 1500 мг амоксициллина/375 мг клавулановой кислоты при приёме в соответствии с проведёнными ниже рекомендациями.
Для детей с массой тела менее 40 кг максимальная суточная доза Флемоклав Солютаб® 125 мг+31,25 мг и 250 мг+62,5 мг составляет 2400 мг амоксициллина/600 мг клавулановой кислоты при приёме в соответствии с проведёнными ниже рекомендациями. При необходимости применения более высоких доз амоксициллина используют препарат с другим соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты во избежание приема избыточной дозы клавулановой кислоты (см. раздел «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
Продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции. В некоторых случаях (в частности, при лечении остеомиелита) требуется длительная терапия. Без оценки состояния больного общая продолжительность приема препарата не должна превышать 14 дней (см. раздел «Меры предосторожности»).
Рекомендуемая доза для взрослых и детей с массой тела 40 кг и более:
Одна таблетка 500 мг/125 мг 3 раза в сутки.
Рекомендуемая доза для детей с массой тела менее 40 кг:
20 мг/5 мг/кг/день до 60 мг/15 мг/кг/ в сутки в 3 приема;
Детям рекомендуется назначать препарат в (диспергируемых) таблетках, суспензии или саше. Отсутствует опыт клинического применения препаратов с соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты 4:1 в суточной дозе более 40 мг/10 мг/кг у детей младше 2 лет.
Пациенты пожилого возраста
Корректировки дозы не требуется
Пациенты с нарушенной функцией почек
Корректировка дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
У пациентов с клиренсом креатинина (КК): более 30 мл/мин корректировки дозы не требуется.
• Взрослые и дети ≥ 40 кг

• Дети < 40 кг

Пациенты с нарушением функции печени
Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени. (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»)
Способ применения
Флемоклав Солютаб® принимается внутрь.
Для уменьшения возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и улучшения всасывания Флемоклав Солютаб® рекомендуется принимать в начале приема пищи.
Всегда принимайте Флемоклав Солютаб® точно так, как прописал Ваш лечащий врач. Если у Вас есть какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом. Непосредственно перед применением таблетку Флемоклав Солютаб® следует растворить в небольшом количестве воды и тщательно перемешать до получения равномерной суспензии. Полученную суспензию необходимо принять сразу после приготовления.
Следует избегать пропуска очередной дозы лекарственного препарата, т.к. это может привести к снижению терапевтической эффективности. В случае пропуска очередного приема препарата дозу не удваивать, применение препарата необходимо возобновить в той же дозе и по той же схеме.

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота и рвота.
Нежелательные явления, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные заболевания
Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек;
частота неизвестна: чрезмерный рост нечувствительных организмов.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения;
частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени (см. раздел «Меры предосторожности).
Со стороны иммунной системы (см. разделы «Меры предосторожности» и «Противопоказания к применению»)
Частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, острый коронарный синдром, связанный с реакцией гиперчувствительности, (Синдром Коуниса).
Со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение, головная боль;
частота неизвестна: обратимая гиперактивность, судороги (см. раздел «Меры предосторожности»), асептический менингит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея; часто: тошнота, рвота; нечасто: расстройства пищеварения;
частота неизвестна: колит, индуцированный приемом антибиотиков (включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит), черный «волосатый» язык.
Тошнота чаще наблюдается при приеме внутрь высоких доз. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть уменьшены при приеме препарата в начале еды.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ). Умеренное повышение активности АСТ и АЛТ наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость данного явления не известна.
Частота неизвестна: гепатит и холестатическая желтуха. Данные побочные реакции отмечались при терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь, зуд, крапивница; редко: мультиформная эритема;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром: гриппоподобные симптомы с сыпью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов и аномальными результатами анализа крови, включая повышенное количество белых кровяных телец (эозинофилия), и ферментов печени).
В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Флемоклав Солютаб® необходимо прекратить.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: интерстициальный нефрит, кристаллурия (см. раздел «Передозировка»).

Симптомы и признаки
Могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности (см. раздел «Меры предосторожности»).
При приеме высоких доз препарата или у пациентов с нарушением функции почек могут появляться судороги.
Имеются сообщения об осаждении амоксициллина в мочевых катетерах, преимущественно после внутривенного введения в больших дозах, поэтому следует проводить регулярную проверку проходимости катетера (см. раздел «Меры предосторожности»).
Лечение
Может проводиться симптоматическая коррекция нарушений со стороны ЖКТ, с особым вниманием к нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

пероральные антикоагулянты и пенициллиновые анитибиотики широко используются в клинической практике без сообщений об их взаимодействии. Однако в литературе описываются случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене амоксициллина. Кроме того, может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Метотрексат

: пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, приводя к потенциальному повышению токсичности.

Пробенецид

: не рекомендуется применять Флемоклав Солютаб ® одновременно с пробеницидом. Пробеницид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение лекарственного средства Флемоклав Солютаб ® и пробеницида может приводить к устойчивому и длительному повышению в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановей кислоты.

Микофенолата мофетил:

у пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения внутрь комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита – микофеноловой кислоты для приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты. В связи с этим, как правило, не требуется корректировки дозы микофенолата мофетила при отсутствии клинических признаков нарушения функции трансплантата. Однако следует проводить тщательный клинический мониторинг во время приема комбинации препаратов, а также вскоре после окончания лечения антибиотиком.

Перед началом лечения амоксициллином/клавулановой кислотой необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные антибиотики (см. разделы «Противопоказания к применению» и «Побочное действие»).
Описаны серьёзные, иногда летальные, реакции гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжёлые кожные реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины, и у лиц с атопией. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение амоксициллином/клавулановой кислотой и начать альтернативную терапию.
Если было подтверждено, что инфекция вызвана амоксициллин-чувствительными организмами, следует рассмотреть возможность перехода с терапии амоксициллином/клавулановой кислотой на терапию амоксициллином в соответствии с официальными руководствами.
Таблетки Флемоклав Солютаб® 500 мг/125 мг, 250 мг/62,5 мг и 125 мг/31,25 мг не подходят к применению в случаях, когда существует высокий риск того, что предполагаемые патогены обладают сниженной чувствительностью или устойчивостью к бета-лактамам, которая не опосредована бета-лактамазами, ингибируемыми клавуланавой кислотой. Эти лекарственные формы не должны использоваться в лечении инфекций, вызванных пенициллин-резистентным S.pneumoniae.
В редких случаях при применении амоксициллина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (острый коронарный синдром, связанный с реакцией гиперчувствительности, см. раздел «Побочное действие»); в случае возникновения необходимо применять соответствующее лечение.
У пациентов с нарушением функции почек или при приеме высоких доз препарата могут возникать судороги (см. раздел «Побочное действие»).
Не рекомендуется назначение амоксициллина/клавулановой кислоты при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку у таких пациентов отмечается кореподобная сыпь после приема амоксициллина.
Сочетанное применение аллопуринола и амоксициллина повышает риск возникновения кожных аллергических реакций.
Длительное лечение может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.
Возникновение пустул на эритематозных участках кожи с лихорадкой в начале лечения может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. Возникновение данной побочной реакции требует отмены препарата и является противопоказанием к дальнейшему применению амоксициллина.
Комбинация амоксициллина/клавулановой кислоты должна с осторожностью применяться у пациентов с признаками печеночной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания к применению», «Меры предосторожности»).
Нежелательные явления со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные явления очень редко наблюдаются у детей. Признаки и симптомы нарушения функции печени обычно встречаются во время или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях имелись сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были лица с серьезной сопутствующей патологией или лица, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
О колите, связанном с приемом антибиотиков, сообщалось при применении практически всех антибактериальных средств. Данная побочная реакция может варьировать по степени тяжести от легкой до угрожающей жизни (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому следует рассмотреть возможность данного диагноза у пациентов, у которых в ходе лечения или после введения любых антибиотиков развивается диарея. При возникновении антибиотик-ассоциированного колита препарат должен быть немедленно отменен. Пациенту необходимо обратиться за консультацией к врачу, который назначит соответствующее лечение. В подобной ситуации противопоказано применение препаратов, угнетающих перистальтику.
Во время длительной терапии препаратом Флемоклав Солютаб® рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворения.
У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина и клавуланавой кислоты, в редких случаях наблюдалось удлинение протромбинового времени. При совместном назначении
комбинации амоксициллина и клавуланавой кислоты с антикоагулянтами необходимо проводить соответствующий мониторинг. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).
У пациентов с нарушениями функции почек дозу препарата Флемоклав Солютаб® следует изменять соответственно степени нарушения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении препарата. Во время приема высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина. У пациентов с мочевыми катетерами следует регулярно проверять проходимость катетера (см. раздел «Передозировка»).
В ходе лечения амоксициллином при необходимости проведения тестов на наличие глюкозы в моче следует использовать ферментативные методы определения глюкозооксидазы в связи с возможностью получения ложно-положительного результата при использовании неферментативных методов.
Наличие клавуланавой кислоты в препарате может вызывать неспецифическое связывание lgG и альбумина мембранами эритроцитов, что может приводить к ложноположительному результату теста Кумбса.
У пациентов, принимающих комбинацию амоксициллина/клавулановой кислоты, может быть получен ложно-положительный результат тестов на наличие Aspergillus инфекции при использовании тестов Platelia Aspergillus EIA. Имеются сообщения о перекрестных реакциях теста Platelia Aspergillus EIA и полисахаридов и полифуранозов, не относящихся к роду Aspergillus. Поэтому положительные результаты тестов у пациентов, принимающих комбинацию амоксициллина/клавулановой кислоты, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Исследования влияния приема лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и работу с движущимися механизмами не проведены. Однако, появление некоторых нежелательных эффектов (аллергические реакции, головокружение, судороги) может повлиять на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Таблетки диспергируемые по 125 мг + 31,25 мг, или 250 мг + 62,5 мг, или 500 мг + 125 мг. По 4 таблетки (одной дозировки) в блистере, изготовленном из полиамидной и поливинилхлоридной пленок, которые ламинированы с двух сторон алюминиевой фольгой и полиуретановым адгезивом. По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
Силвиусвег 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды
Производитель
«Астеллас Фарма Юроп Б.В.»,
Хогемаат 2, 7942 JG Меппель, Нидерланды
Претензии по качеству принимаются Представительством в Москве:
Московское Представительство компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды:
109147 Москва, Марксистская ул. 16 «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, этаж 3. Телефон: (495) 737-07-55; 737-07-56 Факс: (495) 737-07-57

Дата последней актуализации: 15.03.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

rxlist.com, 2021

Ссылки:

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – 8thed. CLSI Document M7-A9. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA, 19087, 2012.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests;Approved Standard – 11thed. CLSI Document M2-A11. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA, 19087, 2012.

3. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

4. Swanson-Biearman B, Dean BS, Lopez G, Krenzelok EP. The effects of penicillin and cephalosporin ingestions in children less than six years of age.Vet Hum Toxicol. 1988; 30: 66 67.

Антибактериальная комбинация, состоящая из амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз — клавуланата калия (калиевая соль клавулановой кислоты).

Амоксициллин — аналог ампициллина, производное основного ядра пенициллина, 6-аминопеницилановой кислоты. Амоксициллина тригидрат: молекулярная масса 419,46.

Клавулановая кислота продуцируется ферментацией Streptomyces clavuligerus. Это бета-лактам, структурно связанный с пенициллинами, обладает способностью инактивировать некоторые бета-лактамазы, блокируя активные центры этих ферментов. Молекулярная масса клавуланата калия — 237,25.

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота — антибактериальное ЛС (см. Микробиология).

Микробиология

Амоксициллин — полусинтетический антибиотик с бактерицидной активностью in vitro в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Однако амоксициллин подвергается деградации бета-лактамазами, и поэтому спектр активности не включает организмы, которые продуцируют эти ферменты. Клавулановая кислота — это бета-лактам, структурно связанный с пенициллинами, который обладает способностью инактивировать некоторые ферменты — бета-лактамазы, обычно обнаруживаемые в микроорганизмах, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам. В частности, она обладает хорошей активностью в отношении клинически важных плазмидоопосредованных бета-лактамаз, часто ответственных за передаваемую лекарственную резистентность.

Сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты в комбинации амоксициллин + клавулановая кислота защищает амоксициллин от деградации некоторыми ферментами бета-лактамаз и расширяет спектр действия антибиотика амоксициллина, включая многие бактерии, обычно устойчивые к амоксициллину.

Было показано, что комбинация амоксициллин + клавулановая кислота активна против большинства штаммов следующих бактерий как in vitro, так и при клинических инфекциях: грамположительные бактерии — Staphylococcus aureus; грамотрицательные бактерии — Enterobacter species, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella species, Moraxella catarrhalis.

Доступны следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно. По крайней мере 90 процентов следующих бактерий демонстрируют in vitro минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), меньшую или равную пороговому уровню чувствительности амоксициллина/клавулановой кислоты. Однако эффективность комбинации амоксициллин + клавулановая кислота при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях.

Грамположительные бактерии — Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans group Streptococcus; грамотрицательные бактерии — Eikenellacorrodens, Proteus mirabilis; анаэробные бактерии — Bacteroides species, включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium species, Peptostreptococcus species.

Методы тестирования чувствительности

По возможности, лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты испытаний на чувствительность in vitro для противомикробных ЛС, применяемых в стационарах, в виде периодических отчетов, описывающих профиль восприимчивости нозокомиальных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны помочь врачу в выборе антибактериального ЛС для лечения.

Методы разбавления

Количественные методы используются для определения противомикробных МИК. МИК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МИК следует определять с использованием стандартизированного теста^1,2 (бульон и/или агар). Значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Методы диффузии. Количественные методы, в которых требуется измерение диаметра зоны, также могут обеспечить воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с использованием стандартизированного метода^2,3. В этой процедуре используются бумажные диски, пропитанные 30 мкг амоксициллина/клавулановой кислоты (20 мкг амоксициллина + 10 мкг клавулановой кислоты) для тестирования чувствительности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте. Критерии интерпретации диффузии диска представлены в таблице 1.

Таблица 1

Критерии интерпретации теста на чувствительность для комбинации амоксициллин + клавулановая кислота

Контроль качества. Стандартизованные процедуры тестирования чувствительности требуют использования лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения точности и качества работы оборудования и реагентов, используемых для анализа, а также техники работы лиц, выполняющих тест^1,2,3. Стандартный порошок комбинации амоксициллин + клавулановая кислота должен обеспечивать следующий диапазон значений МИК, указанных в таблице 2 для метода диффузии с использованием диска 30 мкг комбинации амоксициллин + клавулановая кислота (20 мкг амоксициллина + 10 мкг клавулановой кислоты), критерии, указанные в таблице 2, должны быть достигнуты.

Таблица 2

Допустимые диапазоны контроля качества для комбинации амоксициллин + клавулановая кислота

Фармакокинетика

Значения фармакокинетических параметров амоксициллина и клавуланата калия у здоровых взрослых после приема комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, показаны в таблице 3, а после приема комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь — в таблице 4.

Таблица 3

Значения (± S.D.) фармакокинетических параметров^1,2 амоксициллина и клавуланата калия при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблица 4

Значения (± S.D.) фармакокинетических параметров^1,2 амоксициллина и клавуланата калия при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь

Пероральный прием 5 мл комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде суспензии 250 мг/5 мл или эквивалентной дозы 10 мл суспензии 125 мг/5 мл обеспечивал средние C_max в сыворотке крови примерно через 1 ч после приема 6,9 мкг/мл амоксициллина и 1,6 мкг/мл клавулановой кислоты. AUC, наблюдавшиеся в течение первых 4 ч после приема дозы, составляли 12,6 мкг·ч/мл для амоксициллина и 2,9 мкг·ч/мл для клавулановой кислоты при приеме 5 мл комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде суспензии 250 мг/5 мл или эквивалентной дозы 10 мл суспензии 125 мг/5 мл, принятой здоровыми взрослыми.

Концентрации амоксициллина в сыворотке крови, достигаемые при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота, аналогичны концентрациям, полученным при пероральном приеме эквивалентных доз только амоксициллина. Было показано, что время превышения МИК 1 мкг/мл для амоксициллина одинаково после соответствующих режимов дозирования комбинации амоксициллин + клавулановая кислота каждые 12 и каждые 8 ч у взрослых и детей.

Абсорбция

Прием натощак или после еды оказывает минимальное влияние на фармакокинетику амоксициллина. Хотя комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота можно назначать независимо от приема пищи, абсорбция клавуланата калия при приеме во время еды выше по сравнению с приемом натощак. В одном исследовании относительная биодоступность клавуланата снижалась, когда комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота принимали через 30 и 150 мин после начала завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Ни один из компонентов комбинации амоксициллин + клавулановая кислота не связывается с белками в высокой степени; клавулановая кислота примерно на 25% связана с белками сыворотки человека, амоксициллин — примерно на 18%. Амоксициллин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, за исключением мозговой и спинномозговой жидкости.

Через 2 ч после перорального приема натощак однократной дозы 35 мг/кг комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде суспензии у детей средние концентрации 3 мкг/мл амоксициллина и 0,5 мкг/мл клавулановой кислоты были обнаружены в выпотах среднего уха.

Метаболизм и экскреция

T_1/2 амоксициллина после перорального приема комбинации амоксициллин + клавулановая кислота составляет 1,3 ч, клавулановой кислоты — 1 ч.

Примерно от 50 до 70% амоксициллина и примерно от 25 до 40% клавулановой кислоты выводятся в неизмененном виде с мочой в течение первых 6 ч после приема 1 табл. комбинации амоксициллин + клавулановая кислота 250 или 500 мг.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводили.

Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота (состав амоксициллин:клавуланат в соотношении 4:1) не проявлял мутагенности в тесте Эймса на бактериальные мутации и в анализе генной конверсии у дрожжей. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота была слабо позитивной в тесте лимфомы мышей, но тенденция к увеличению частоты мутаций в этом тесте наблюдалась при дозах, которые также были ассоциироваы со снижением выживаемости клеток. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота была негативной в микроядерном тесте у мышей и в тесте доминантных леталей у мышей. Клавуланат калия один был протестирован в анализе на бактериальные мутации Эймса и в микроядерном тесте у мышей и дал отрицательный результат в каждом из этих тестов.

Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота (состав амоксициллин:клавуланат в соотношении 2:1) при пероральных дозах до 1200 мг/кг/сут не влияла на фертильность и репродуктивную способность у крыс. В пересчете на площадь поверхности тела эта доза амоксициллина примерно в 4 раза превышает МРДЧ для взрослого человека при приеме внутрь (875 мг каждые 12 ч). Для клавуланата кратная доза примерно в 9 раз превышает МРДЧ для взрослого человека при приеме внутрь (125 мг каждые 8 ч), также исходя из площади поверхности тела.

Клинические исследования

Инфекции нижних дыхательных путей и осложненные инфекции мочевыводящих путей

По данным 2 основных испытаний с участием 1191 пациента, лечившегося от инфекций нижних дыхательных путей или осложненных инфекций мочевыводящих путей, сравнивали режим приема комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 875 мг каждые 12 ч и таблеток комбинации амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг каждые 8 ч (584 и 607 пациентов соответственно). Была продемонстрирована сопоставимая эффективность между режимами дозирования каждые 12 ч и каждые 8 ч. Не было значительной разницы в процентном соотношении побочных эффектов в каждой группе. Наиболее частым нежелательным явлением была диарея; частота встречаемости была аналогичной для режимов дозирования 875 мг каждые 12 ч и 500 мг каждые 8 ч (15 и 14% соответственно); тем не менее была статистически значимая разница (p<0,05) в частоте развития тяжелой диареи или отмены в связи с развитием диареи между режимами: 1% для режима 875 мг каждые 12 ч против 2% для режима 500 мг каждые 8 ч.

В одном из этих основных испытаний пациенты с пиелонефритом (n=361) или осложненной инфекцией мочевыводящих путей (т.е. пациенты с патологиями мочевыводящих путей, которые предрасполагают к рецидиву бактериурии после эрадикации, n=268) были рандомизированы (1:1) для приема комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 875 мг каждые 12 ч (n=308) или таблеток 500 мг каждые 8 ч (n=321).

Число пациентов, у которых был проведен бактериологический анализ, было сопоставимым при двух режимах дозирования. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота вызывала сопоставимые показатели бактериологического успеха у пациентов, оцениваемых через 2–4 дня сразу после окончания терапии. Уровни бактериологической эффективности были сопоставимы при одном из последующих посещений (от 5 до 9 дней после терапии) и при позднем посещении после терапии (в большинстве случаев это было через 2–4 нед после лечения), как показано в таблице 5.

Таблица 5

Показатели бактериологической эффективности комбинации амоксициллин + клавулановая кислота

Как отмечалось ранее, хотя не было существенной разницы в процентном соотношении побочных эффектов в каждой группе, между режимами дозирования была статистически значимая разница в частоте развития тяжелой диареи или отмены лечения в связи с диареей.

Острый бактериальный средний отит и диарея у педиатрических пациентов

Было проведено одно клиническое испытание в США/Канаде, в котором сравнивали дозы комбинации амоксициллин + клавулановая кислота 45/6,4 мг/кг/сут (разделенные для приема каждые 12 ч) в течение 10 дней и 40/10 мг/кг/сут (разделенные для приема каждые 8 ч) в течение 10 дней при лечении острого среднего отита. В этом испытании применяли только суспензию. Всего было включено 575 педиатрических пациентов (в возрасте от 2 мес до 12 лет) с равномерным распределением между 2 группами лечения, и сопоставимое количество пациентов подлежало оценке (84%) в каждой группе лечения. Для отбора были выбраны специфические критерии среднего отита, и в конце терапии и последующего наблюдения была обнаружена значительная корреляция между этими критериями и оценкой клинического ответа врачом. Показатели клинической эффективности при визите к врачу в конце лечения (определяемого как 2–4 дня после завершения терапии) и при последующем посещении (определяемом как 22–28 дней после завершения терапии) были сопоставимы для 2 групп лечения со следующими показателями излечения, полученными для оцениваемых пациентов: в конце терапии 87% (n=265) и 82% (n=260) для доз 45 мг/кг/сут каждые 12 ч и 40 мг/кг/сут каждые 8 ч соответственно. При последующем наблюдении 67% (n=249) и 69% (n=243) получали 45 мг/кг/сут каждые 12 ч и 40 мг/кг/сут каждые 8 ч соответственно.

Диарея была определена как: (а) 3 или более водянистых стула или 4 или более жидких/водянистых стула за 1 день; или (б) 2 жидких стула в день или 3 жидких/водянистых стула в день в течение 2 дней подряд. Частота диареи была значительно ниже у пациентов при режиме дозирования каждые 12 ч по сравнению с пациентами, получавшими ЛС каждые 8 ч (14 и 34% соответственно). Кроме того, количество пациентов с тяжелой диареей или пациентов, которые были исключены из-за развития диареи, было значительно ниже в группе лечения каждые 12 ч (3 и 8% каждые 12 ч/10 дней и каждые 8 ч/10 дней соответственно). В группе лечения каждые 12 ч 3 пациента (1%) были исключены из-за аллергической реакции, в то время как 1 пациент в группе каждые 8 ч был исключен по этой причине. Число пациентов с кандидозной инфекцией в области подгузников составляло 4 и 6% для групп каждые 12 ч и каждые 8 ч соответственно.

Для снижения развития лекарственно-резистентных бактерий и сохранения эффективности комбинации амоксициллин + клавулановая кислота и других антибактериальных ЛС, комбинацию следует использовать только для лечения инфекций, для которых доказано или обоснованно подозревается, что они вызваны чувствительными бактериями. Когда доступна информация о культуре и чувствительности, ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных местная эпидемиологическая ситуация и особенности чувствительности могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота показана при лечении инфекций, вызванных чувствительными штаммами указанных бактерий, при состояниях, перечисленных ниже (по данным rxlist.com, 2020).

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные штаммами Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазу.

Острый бактериальный средний отит, вызванный штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазу.

Синусит, вызванный штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазу.

Инфекции кожи и ее придатков, вызванные штаммами Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Klebsiella species, продуцирующими бета-лактамазу.

Инфекции мочеполового тракта, вызванные штаммами E. coli, Klebsiella species и Enterobacter species, продуцирующими бета-лактамазу.

Ограничения использования

Когда результаты теста на чувствительность показывают чувствительность к амоксициллину, что указывает на отсутствие продукции бета-лактамазы, комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота применять не следует.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Серьезные реакции гиперчувствительности. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота противопоказана пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе (например, анафилаксия или синдромом Стивенса-Джонсона) на амоксициллин, клавуланат или другие бета-лактамные антибактериальные ЛС (например, пенициллины и цефалоспорины).

Холестатическая желтуха/печеночная дисфункция. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота противопоказана пациентам с холестатической желтухой/печеночной дисфункцией в анамнезе, связанной с комбинацией.

Беременность

Категория действия на плод по FDA — B.

Тератогенные эффекты. Исследования репродукции, проведенные на беременных крысах и мышах, получавших комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота (состав амоксициллин:клавуланат в соотношении 2:1) в пероральных дозах до 1200 мг/кг/сут, не выявили каких-либо доказательств вреда для плода вследствие приема комбинации. Дозы амоксициллина для крыс и мышей (исходя из площади поверхности тела) примерно в 4 и 2 раза превышали МРДЧ для взрослого при приеме внутрь (875 мг каждые 12 ч). Для клавуланата эти кратные дозы примерно в 9 и 4 раза превышали МРДЧ для взрослого при приеме внутрь (125 мг каждые 8 ч). Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда позволяют прогнозировать эффект у человека, эту комбинацию следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Роды и родоразрешение

Пероральный ампициллин класса антибиотиков слабо абсорбируется во время родов. Неизвестно, оказывает ли применение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота у женщин во время родов немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод, увеличение продолжительности родов или увеличение вероятности в необходимости акушерского вмешательства.

Грудное вскармливание

Показано, что амоксициллин экскретируется в грудное молоко женщины. Применение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота кормящими матерями может привести к сенсибилизации младенцев. Следует проявлять осторожность при применении комбинации кормящей женщиной.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».

Анафилактические реакции (см. «Меры предосторожности»);

Печеночная дисфункция (см. «Меры предосторожности»);

Clostridium-difficile-ассоциированная диарея (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея/жидкий стул (9%), тошнота (3%), кожная сыпь и крапивница (3%), рвота (1%) и вагинит (1%). Менее 3% пациентов прекратили терапию из-за лекарственноассоциированных побочных реакций. Общая частота побочных реакций, в частности диареи, увеличивалась при приеме более высокой рекомендованной дозы. Другие менее часто встречавшиеся побочные реакции (<1%) включают дискомфорт в животе, метеоризм и головную боль.

У педиатрических пациентов (в возрасте от 2 мес до 12 лет) было проведено 1 клиническое испытание в США/Канаде, в котором сравнивали комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 45/6,4 мг/кг/сут (разделенные для приема каждые 12 ч) в течение 10 дней и в дозе 40/10 мг/кг/сут (разделенные каждые 8 ч) в течение 10 дней при лечении острого среднего отита. Всего было включено 575 пациентов, и в этом исследовании использовалась только суспензия. В целом наблюдаемые побочные реакции были сопоставимы с отмеченными выше; тем не менее были различия в частоте диареи, кожной сыпи/крапивницы и высыпаний в области подгузников (см. Клинические исследования).

Постмаркетинговый опыт

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний, во время постмаркетингового использования комбинации амоксициллин + клавулановая кислота были выявлены следующие. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту. Эти случаи были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или возможной причинной связи с приемом комбинации амоксициллин + клавулановая кислота.

ЖКТ

Диспепсия, гастрит, стоматит, глоссит, черный «волосатый» язык, кожно-слизистый кандидоз, энтероколит и геморрагический/псевдомембранозный колит. Симптомы псевдомембранозного колита могут появиться во время или после лечения антибиотиками (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности

Зуд, ангионевротический отек, реакции, похожие на сывороточную болезнь (крапивница или кожная сыпь, сопровождающиеся артритом, артралгией, миалгией и часто лихорадкой), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, гиперчувствительный васкулит, а также случаи эксфолиативного дерматита (включая токсический эпидермальный некролиз) (см. «Меры предосторожности»).

Печень

При приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота сообщалось о печеночной дисфункции, включая гепатит и холестатическую желтуху, повышение уровня сывороточных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), билирубина сыворотки и/или ЩФ. Чаще сообщалось об этих побочных реакциях у пожилых людей, у мужчин или у пациентов, находящихся на длительном лечении. Гистологические данные биопсии печени соответствовали преимущественно холестатическим, гепатоцеллюлярным или смешанным холестатическим гепатоцеллюлярным изменениям. Признаки/симптомы нарушения функции печени могут проявиться в течение или через несколько недель после прекращения терапии. Нарушение функции печени, которое может быть тяжелым, обычно обратимо. Сообщалось о случаях смерти (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Почечные

Сообщалось об интерстициальном нефрите, гематурии и кристаллурии (см. «Передозировка»).

Кровь и лимфатическая система

Сообщалось об анемии, включая гемолитическую анемию, тромбоцитопению, тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофилию, лейкопению и агранулоцитоз. Эти реакции обычно обратимы после прекращения терапии и, как полагают, являются проявлениями гиперчувствительности. Тромбоцитоз отмечался менее чем у 1% пациентов, применявших комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота. Сообщалось об увеличении ПВ у пациентов, получавших одновременно комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота и антикоагулянтную терапию (см. «Взаимодействие»).

ЦНС

Сообщалось о возбуждении, тревоге, изменениях поведения, спутанности сознания, судорогах, головокружении, инсомнии и обратимой гиперактивности.

Разное

Сообщалось об изменении цвета зубов (коричневый, желтый или серый). Большинство сообщений было о педиатрических пациентах. В большинстве случаев цветность уменьшалась или устранялась с помощью зубной щетки или чистки зубов.

Пробенецид

Пробенецид снижает секрецию амоксициллина почечными канальцами, но не задерживает выведение клавулановой кислоты через почки. Одновременное применение с комбинацией амоксициллин + клавулановая кислота может привести к повышению концентрации и длительному нахождению амоксициллина в крови. Одновременное применение пробенецида не рекомендуется.

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось об аномальном удлинении ПВ (повышенное МНО) у пациентов, получавших амоксициллин и пероральные антикоагулянты. При одновременном назначении антикоагулянтов с комбинацией амоксициллин + клавулановая кислота следует проводить соответствующий мониторинг. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Аллопуринол

Одновременный прием аллопуринола и амоксициллина увеличивает частоту появления сыпи у пациентов, получающих оба ЛС, по сравнению с пациентами, получающими только амоксициллин. Неизвестно, вызвано ли это усиление высыпаний при приеме амоксициллина аллопуринолом или гиперурикемией, присутствующей у этих пациентов.

Пероральные контрацептивы

Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота может влиять на кишечную флору, приводя к снижению реабсорбции эстрогена и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстроген/прогестерон.

Влияние на лабораторные тесты

Высокие концентрации амоксициллина в моче могут привести к ложноположительным результатам при тестировании на наличие глюкозы в моче с использованием теста CLINITEST^®, раствора Бенедикта или раствора Фелинга. Поскольку этот эффект может также возникать при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота, рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативных реакциях глюкозооксидазы.

При применении амоксициллина беременными женщинами было отмечено временное снижение концентрации общего конъюгированного эстриола, эстриол-глюкуронида, конъюгированного эстрона и эстрадиола в плазме.

В случае передозировки необходимо прекратить прием ЛС, провести симптоматическое лечение и при необходимости принять поддерживающие меры. Проспективное исследование 51 педиатрического пациента в токсикологическом центре показало, что передозировка амоксициллина менее 250 мг/кг не связана со значительными клиническими симптомами⁴.

Сообщалось о случаях интерстициального нефрита, приводящего к олигурической почечной недостаточности, у пациентов после передозировки комбинации амоксициллин + клавулановая кислота.

Кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к почечной недостаточности, также наблюдалась после передозировки комбинации амоксициллин + клавулановая кислота у взрослых и детей. В случае передозировки следует поддерживать адекватное потребление жидкости и диурез, чтобы снизить риск кристаллурии. По-видимому, почечная недостаточность обратима после прекращения приема ЛС. Высокий уровень в крови может чаще возникать у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения почечного клиренса комбинации амоксициллин + клавулановая кислота. Комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота можно удалить из кровотока с помощью гемодиализа.

Внутрь. Взрослым — по 500 мг каждые 12 ч или по 250 мг каждые 8 ч. При более тяжелых инфекциях и инфекциях дыхательных путей — 875 мг каждые 12 ч или 500 мг каждые 8 ч. Доза для детей зависит от возраста, массы тела и тяжести инфекции.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек обычно не требуется снижение дозы, если нарушение не является серьезным. Пациенты с почечной недостаточностью с СКФ <30 мл/мин не должны получать дозу 875 мг. Пациенты с СКФ от 10 до 30 мл/мин должны получать 500 или 250 мг каждые 12 ч в зависимости от тяжести инфекции. Пациенты с СКФ менее 10 мл/мин должны получать 500 или 250 мг каждые 24 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 500 или 250 мг каждые 24 ч в зависимости от тяжести инфекции. Они должны получать дополнительную дозу как во время, так и в конце диализа.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических) у пациентов, получающих бета-лактамные антибактериальные ЛС, включая комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота. Эти реакции чаще возникают у людей с гиперчувствительностью к пенициллину в анамнезе и/или чувствительностью к множественным аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии комбинацией амоксициллин + клавулановая кислота следует внимательно изучить информацию о предыдущих реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. При возникновении аллергической реакции прием комбинации амоксициллин + клавулановая кислота следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Печеночная дисфункция

Дисфункция печени, включая гепатит и холестатическую желтуху, была ассоциирована с применением комбинации амоксициллин + клавулановая кислота. Печеночная токсичность обычно обратима; однако сообщалось о смертельных случаях. У пациентов с печеночной недостаточностью следует регулярно контролировать функцию печени.

Диарея, связанная с Clostridium difficile

О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту C. difficile.

Штаммы C. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие C. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС.

В случае, если C. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, может потребоваться отмена применения антибактериальных средств, не направленных против C. difficile. Необходим соответствующий контроль жидкости и электролитов, введение белковых добавок, антибактериальное лечение C. difficile-ассоциированной диареи и хирургическое обследование, если имеются клинические показания.

Кожная сыпь у пациентов с мононуклеозом

У большого процента пациентов с мононуклеозом, получающих амоксициллин, появляется эритематозная кожная сыпь. Таким образом, комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота не следует назначать пациентам с мононуклеозом.

Возможность чрезмерного роста микробов

Во время терапии следует учитывать возможность развития грибковых или бактериальных суперинфекций. При возникновении суперинфекции прием комбинации амоксициллин + клавулановая кислота следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Развитие резистентных бактерий

Маловероятно, что назначение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота при отсутствии доказанной или обоснованно подозреваемой бактериальной инфекции принесет пользу пациенту и не увеличит риск развития лекарственноустойчивых бактерий.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь была установлена у педиатрических пациентов. Применение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота у педиатрических пациентов подтверждается данными исследований комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у взрослых с дополнительными данными исследования комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь у педиатрических пациентов в возрасте от 2 мес до 12 лет с острым средним отитом (см. Клинические исследования).

Из-за не полностью развитой функции почек у новорожденных и младенцев выведение амоксициллина может быть замедлено; выведение клавуланата в этой возрастной группе не изменилось. Дозу комбинации амоксициллин + клавулановая кислота следует изменить у педиатрических пациентов в возрасте <12 нед (<3 мес).

Применение в гериатрии

Из 3119 пациентов при анализе результатов клинических исследований комбинации амоксициллин + клавулановая кислота 32% были в возрасте ≥65 лет, 14% — в возрасте ≥75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми людьми не наблюдалось, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Известно, что это ЛС в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек.

Нарушение функции почек

Амоксициллин преимущественно выводится почками, и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) обычно требуется корректировка дозы.