Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Флуцитозин
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Флуцитозин
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Флуцитозин
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
Структурная формула
Русское название
Флуцитозин
Английское название
Flucytosine
Латинское название
Flucytosinum (род. Flucytosini)
Химическое название
4-Амино-5-фторпиримидин-2(1Н)-он
Брутто формула
C4H4FN3O
Фармакологическая группа вещества Флуцитозин
Нозологическая классификация
Код CAS
2022-85-7
Фармакологическое действие
—
противогрибковое, фунгистатическое, фунгицидное.
Характеристика
Фторированный пиримидин. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Растворимость в воде 1,5 г/100 мл при 25 °C. pKa1 3,26. Молекулярная масса 129,09.
Фармакология
Флуцитозин для чувствительных к его воздействию микроорганизмов играет роль конкурентного ингибитора в метаболизме урацила. После проникновения в клетку гриба флуцитозин дезаминируется посредством специфической цитозиндезаминазы до 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в 5-фтор-уридинмонофосфат. Последний фосфорилируется до 5-фтор-уридинтрифосфата и встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обусловливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, 5-фтор-уридинмонофосфат превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба. По отношению к ряду возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте.
Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении Candida spp., а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. МПК обычно находится на уровне между 0,03 и 12,5 мг/л. При лечении флуцитозином у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).
Избирательность действия флуцитозина на клетки грибов объясняется тем, что клетки млекопитающих не способны превращать флуцитозин во фторурацил, поэтому флуцитозин низкотоксичен для человека.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Потенциальная канцерогенность флуцитозина в стандартных экспериментах на животных не оценивалась. Флуцитозин не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с пятью различными штаммами Salmonella typhimurium в присутствии и отсутствии активирующих ферментов. Не выявлено мутагенности в трех различных репаративных тестах. Адекватных исследований у животных с целью оценки влияния флуцитозина на фертильность и общую репродуктивную способность не проведено. При введении мышам флуцитозина in utero с 7-го по 13-й день беременности в дозах 100 мг/кг/сут (345 мг/м2/сут; 0,059 МРДЧ), 200 мг/кг/сут (690 мг/м2/сут; 0,118 МРДЧ) или 400 мг/кг/сут (1380 мг/м2/сут; 0,236 МРДЧ) неблагоприятного влияния на фертильность и репродукцию потомства (F1 поколение) не обнаружено.
Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. диффундирует в спинно-мозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения — 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы — 2,9–4%. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке. Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). Выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (90% дозы). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил. У взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3–6 ч, у недоношенных детей — 6–7 ч, у пациентов с почечной недостаточностью T1/2 увеличивается (может увеличиваться до 200 ч). При нормальной функции почек концентрация флуцитозина в моче гораздо выше, чем в сыворотке. Эффективно удаляется из организма путем гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.
На основании экспериментальных данных сочетание флуцитозина с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое (по крайней мере аддитивное) действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух ЛС дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).
Применение вещества Флуцитозин
Системные инфекции, вызванные дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию флуцитозина: генерализованный кандидоз; криптококкоз; хромобластомикоз; аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В); инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Противопоказания
Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
Ограничения к применению
Угнетение функции костного мозга, заболевания крови.
Применение при беременности и кормлении грудью
Тератогенные эффекты. Флуцитозин проявлял тератогенность (сращение позвонков) у крыс при введении в дозах 40 мг/кг/сут (298 мг/м2/сут; 0,051 МРДЧ) с 7-го по 13-й день беременности. При введении флуцитозина в более высоких дозах (700 мг/кг/сут; 5208 мг/м2/сут; 0,89 МРДЧ) с 9-го по 12-й день беременности были зафиксированы такие аномалии развития, как врожденная расщелина верхней губы, расщелина неба и малые размеры верхней челюсти. Флуцитозин не проявлял тератогенности у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут (1423 мг/м2/сут; 0,243 МРДЧ) при введении с 6-го по 18-й день беременности. У мышей дозы флуцитозина 400 мг/кг/сут (1380 мг/м2/сут; 0,236 МРДЧ), введенные с 7-го по 13-й день беременности, ассоциировались с низкой частотой (статистически не значимо) возникновения расщелины неба.
Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. При беременности можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода (проходит через плаценту).
Категория действия на плод по FDA — C.
Не установлено, проникает ли флуцитозин в материнское молоко. В период кормления грудью необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии флуцитозином, учитывая важность ее для матери.
Побочные действия вещества Флуцитозин
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции, анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; в единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) — признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения), у данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.
Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.
Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина, нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови; в единичных случаях у ослабленных больных — острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.
Со стороны мочеполовой системы: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, необычная усталость, слабость, головная боль, парестезия, паркинсонизм, периферическая нейропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психоз, потеря слуха.
Прочие: аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).
Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то ЛС, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T1/2 флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).
Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18% натрия хлорида и 5 и 4% глюкозы. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.
Передозировка
Случаи передозировки неизвестны.
Симптомы (возможные): возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).
Лечение: следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизмененном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.
Способ применения и дозы
В/в при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Рекомендуемая доза для взрослых и детей — 100–200 мг/кг/сут (в зависимости от показаний и чувствительности микроорганизмов), разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч. Разовая доза — 37,5–50 мг/кг вводится посредством коротких вливаний (20–40 мин) при условии обеспечения достаточной гидратации больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами — 6 ч. Продолжительность терапии определяется индивидуально. Как правило, продолжительность лечения — 1 нед, при острых инфекциях (например кандидамикотический сепсис) — 2–4 нед; при подострых и хронических инфекциях требуется, как правило, более продолжительное лечение, рекомендуется комбинированное применение с амфотерицином В; при лечении криптококкового менингита — не менее 4 мес.
При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервал между процедурами в зависимости от клиренса креатинина; при клиренсе креатинина <10 мл/мин определяют сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз концентрация препарата в сыворотке должна поддерживаться в диапазоне 25–50 мкг/мл и не должна превышать 80 мкг/мл.
Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать бóльшую вероятность нарушений функции почек, присущую этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии. При этом рекомендуется мониторинг уровня флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования. При нарушении функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.
Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у людей пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп (особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек).
Меры предосторожности
С особой осторожностью следует использовать у пациентов с нарушением функции почек. У всех пациентов необходимо оценить до начала терапии, а затем во время лечения тщательно мониторировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина), печени и картину периферической крови. У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. Не следует назначать больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Необходимо контролировать картину периферической крови и функцию печени — ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.
Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100 мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.
При измерении уровня флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательна для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.
При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.
При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.
In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность.
Минимальная подавляющая концентрация — 0.03-12.5 мг/л.
В процессе лечения возможно развитие устойчивости первоначально чувствительных штаммов, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения.
Фармакокинетика
После приема внутрь хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, диффундирует в спинномозговую жидкость. Vd после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке.
Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.
90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке. Поскольку флуцитозин выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях функции почек T1/2 увеличивается. T1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.
Показания активного вещества
ФЛУЦИТОЗИН
Лечение системных микозов, вызванных чувствительными штаммами грибов: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В), инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Режим дозирования
Вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100-200 мг/кг массы тела.
Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.
Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.
Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к флуцитозину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Поэтому применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для развития плода.
Не установлено, выделяется ли флуцитозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции почек
Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.
Особые указания
Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
До и во время лечения рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с миелодепрессией или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.
При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения, не отражает последующий подъем концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.
До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.
При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.
При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в отношении возбудителей, малочувствительных к флуцитозину.
При одновременном применении с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.
Поскольку флуцитозин выводится почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его T1/2 (в случае комбинированной терапии требуется регулярный контроль КК, а также соответствующая коррекция дозы).
Инфузионный раствор флуцитозина несовместим с другими лекарственными средствами, в т.ч. с амфотерицином В.
Флуцитозин
Flucytosine
Фармакологическое действие
Флуцитозин — фторированный пиримидин, оказывает противогрибковое действие. Конкурентный ингибитор в метаболизме урацила: клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в фторурацил, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обуславливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, подавляет активность тимидилат-синтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК грибов. Для ряда возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация — 0,03–12,5 мг/л. Возможно развитие устойчивости у первично чувствительных штаммов (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).
Фармакокинетика
Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в том числе проникает в спинномозговую жидкость. Объём распределения после внутривенного введения — 0,8 л/кг. Связь с белками 2–4 %. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости — 75 % от концентрации в плазме. Концентрация в плазме должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). 90 % флуцитозина выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации; небольшое количество флуцитозина дезаминируется в фторурацил. Период полувыведения (T½) у детей и взрослых — 3–6 часов, у недоношенных — 6–7 часов. При нормальной функции почек концентрация препарата в моче гораздо выше, чем в плазме. При хронической почечной недостаточности T½ увеличивается. Эффективно удаляется из организма путём гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.
Показания
Системные грибковые инфекции: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (в комбинации с амфотерицином В), инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Противопоказания
Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
С осторожностью
Угнетение функции костного мозга, заболевания крови.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флуцитозина при беременности не проведено. Исследования на животных выявили признаки тератогенности.
Применение флуцитозина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения флуцитозина в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, выделяется ли флуцитозин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Вводят внутривенно капельно; допустимо прямое внутривенное введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100–200 мг/кг массы тела.
Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Остановка сердца, вентрикулярная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы
Остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.
Со стороны кожных покровов
Сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции почек, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, острая печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом у ослабленных пациентов.
Со стороны мочеполовой системы
Азотемия, повышение концентрации мочевины/азота в плазме крови, гиперкреатининемия, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения
Анемия (в том числе апластическая, гемолитическая), агранулоцитоз, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии), в том числе необратимая, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы
Атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезия, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седация, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психозы.
Прочие
Необычная усталость, слабость, аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.
Сывороточная концентрация флуцитозина свыше 100 мкг/мл в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.
Передозировка
Случаи передозировки неизвестны.
Симптомы (возможные)
Возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).
Лечение
Следует обеспечить поступление в организм достаточного объёма жидкости (при необходимости внутривенное введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменённом виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина B их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).
Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то лекарственные средства, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T½ флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).
Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина B следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18 % натрия хлорида и 5 и 4 % глюкозы. Никакие иные лекарственные средства не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.
Меры предосторожности
До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек (определение клиренса креатинина), при хронической почечной недостаточности — не реже 1 раза в неделю.
При сопутствующем угнетении функции костного мозга или заболеваниями крови следует контролировать картину периферической крови и функцию печени ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. Не установлено, проникает ли препарат в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, необходимо прервать кормление грудью на время лечения.
При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что его концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъёма его концентрации. Рекомендуется проводить измерение незадолго до проведения следующей процедуры.
Флуцитозин может искажать результаты при определении креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа (ложноположительная азотемия). Необходимо использовать другие методы определения креатинина.
При расчётах объёма введения растворов электролитов для больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью и/или хронической сердечной недостаточностью, нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объём вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание в нём натрия (138 ммоль/л).
Для определения чувствительности возбудителя подходят тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.
Комбинация с амфотерицином B оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие и даёт лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в виде монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина B и, тем самым, его токсические побочные эффекты, а также сокращается продолжительность курса лечения. Всё это позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (в том числе менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).
Классификация
-
АТХ
D01AE21, J02AX01
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Флуцитозин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Флуцитозин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida.
В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урогенитального кандидоза являются: C. albicans — в 80% (за рубежом — в 45–70%), C. glabrata — в 15–30%, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis — в 4–7% случаев.
Заболевание поражает и мужчин и женщин, однако чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. По распространенности кандидозный вульвовагинит стоит на втором месте среди всех вульвовагинальных инфекций. Пик заболеваемости отмечается в 20–45 лет.
Половой путь передачи инфекции встречается в 30–40% случаев. Чаще (60–70%) заболевание обусловлено эндогенной инфекцией. При беременности заболеваемость возрастает на 10–20%, риск передачи инфекции новорожденному в родах составляет примерно 70–85%.
К факторам риска обычно относят беременность, применение гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (особенно гормональными препаратами первого поколения), длительное и бессистемное использование антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков и некоторых других препаратов. Однако необходимо отметить, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоносительства и их влияние кратковременно. Нарушения углеводного обмена, обусловленные сахарным диабетом, способствуют упорному течению урогенитального кандидоза с частыми рецидивами, плохо поддающимися терапии.
Иммунодефицитные состояния, системные заболевания, приводящие к иммунной недостаточности, также провоцируют возникновение и рецидивы урогенитального кандидоза. Особенно тяжело протекает кандидаинфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов. Нередко в терминальной стадии СПИДа развивается генерализованная кандидаинфекция.
К основным патогенетическим факторам традиционно относят дисбаланс микрофлоры влагалища, повышение концентрации эстрогена и прогестинов в тканях, нарушение местного иммунитета половых путей.
Вульвовагинальный кандидоз — наиболее часто употребляемое название заболевания, поскольку его основными клиническими проявлениями являются вульвит и вагинит. Однако по локализации выделяют также кандидозный цервицит, кольпит, уретрит, бартолинит. По характеру течения заболевания различают:
- острый (свежий, спорадический) кандидоз (протекает не более 2 мес);
- хронический, в том числе: а) рецидивирующий (не менее 4 эпизодов в год); б) персистирующий (симптомы заболевания сохраняются постоянно, несколько уменьшаясь после лечения).
Острый генитальный кандидоз характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной. Основные жалобы и симптомы при кандидозном вульвовагините — зуд и жжение, постоянные или усиливающиеся во второй половине дня, вечером, ночью, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасположенностью — под действием множества разных факторов. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный, постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, неврозам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствует мочеиспусканию и может приводить к задержке мочи. Болезненность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением и расстройству половой жизни (диспареунии).
Следующий симптом — лейкорея. Бели не обильны, белого цвета, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые, имеют нерезкий, кисловатый запах. Редко бывают водянистыми, с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Могут отсутствовать полностью.
При поражении близлежащих кожных покровов отмечаются гиперемия, мацерация кожи, отдельные пустулезные элементы, зуд в области заднего прохода.
У пациентов, имеющих предрасположенность, кандидоз нередко рецидивирует, т. е. наблюдаются возвраты болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций слизистой в процессе лечения. Если такие рецидивы наблюдаются не менее 4 раз в год, то заболевание классифицируется как хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз. Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах.
Другая форма течения хронической инфекции — персистирующий вульвовагинальный кандидоз, при котором клинические симптомы сохраняются постоянно и лишь несколько стихают после лечения. Рецидивы следует отличать от обострений, которые развиваются не после болезни, а на фоне сохраняющейся клинической симптоматики. Разумеется, и подход к лечению в этом случае несколько иной, чем при других формах.
Если ранее хронизацию и рецидивирование заболевания объясняли реинфицированием (либо эндо-, либо экзогенным), то в настоящее время причиной этих явлений считают состояние макроорганизма, так как постоянно выделяется один и тот же штамм гриба.
В зарубежной литературе нередко употребляют термины «осложненный» и «вторичный» вульвовагинальный кандидоз. К осложненному относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, рак, болезни крови, иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекция), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии.
К вторичному вульвовагинальному кандидозу обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов при красном плоском лишае, болезни Бехчета, пемфигоиде.
Как правило, симптомы кандидоза развиваются быстро, за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации. При хронической персистирующей форме нарастает их интенсивность.
В плане дифференциальной диагностики схожие симптомы имеют две другие наиболее частые инфекции влагалища — бактериальный вагиноз и трихомониаз.
Симптомы бактериального вагиноза, как правило, возникают в первую неделю менструального цикла и самостоятельно проходят в середине цикла. Рецидив бактериального вагиноза иногда следует за рецидивом вагинального кандидоза.
Для острого трихомониаза характерны зуд и более выраженное жжение. Выделения, как правило, более обильные, жидкие, пенистые.
Микроскопия нативного препарата или окрашенного мазка — наиболее простой и доступный метод выявления гриба, его мицелия и спор. Культуральная диагностика рекомендуется лишь в некоторых случаях:
- для подтверждения диагноза при отрицательном результате микроскопии и наличии типичной клиники;
- для видовой идентификации при подозрении на нетипичную этиологию;
- для определения чувствительности к антимикотикам (обычно вместе с видовой идентификацией).
Выделение более 1•104 КОЕ/мл при отсутствии клиники расценивают как бессимптомную колонизацию (кандиданосительство), лечение при этом не назначается (10–25% населения являются транзиторными носителями Candida в полости рта, 65–80% — в кишечнике, 17% — в детрите гастродуоденальных язв). Однако при наличии предрасполагающих (провоцирующих) факторов (например, антибиотико-, химио-, лучевая, стероидная и др. иммуносупрессивная терапия) часто проводят профилактическое (превентивное) лечение. Широко применяемым профилактическим препаратом служит нистатин. Однако он эффективен для профилактики кандидоза только в просвете кишечника. Системная абсорбция его не более 3–5%, поэтому он не способен воздействовать на грибы, находящиеся не в просвете кишечника. Для профилактики урогенитального кандидоза предпочтение отдается местным формам антимикотиков (вагинальным таблеткам и свечам, растворам и мазям). В профилактике кандидоза у лиц, страдающих тяжелыми заболеваниями, которые рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов (сахарный диабет), реально эффективными могут быть только системные азольные препараты и амфотерицин.
Противокандидозные препараты включают:
- полиены — нистатин, леворин, амфотерицин;
- имидазолы — кетоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол, изоконазол;
- триазолы — флуконазол, итраконазол;
- прочие — флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.
Большинство случаев вульвовагинального кандидоза поддается терапии местными противогрибковыми средствами и антисептиками.
Преимуществом местных средств является безопасность, так как системная абсорбция практически невелика, в то же время создаются очень высокие концентрации антимикотика непосредственно в области поражения, т. е. на поверхности слизистой.
Вагинальные кремы рекомендуются для лечения вульвитов, таблетки и суппозитории — вагинитов.
При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.
Довольно часто при кандидозном вульвовагините отмечаются сопутствующие инфекции или нарушение влагалищного микробиоценоза. В таких случаях используются комбинированные препараты, которые отличаются высокой клинической эффективностью и могут с успехом применяться в терапии вульвовагинитов смешанной этиологии. Среди таких препаратов наибольшей популярностью пользуются:
- травокорт — изоконазола нитрат + дифторкортолона-21-валерат;
- клион-Д — миконазол + метронидазол;
- макмирор комплекс 500 — нистатин + нифурател;
- полижинакс — нистатин + неомицин + полимиксин;
- тержинан — нистатин + неомицина сульфат + тернидазол + преднизолон.
Однако за рубежом комбинированные формы не рекомендуются к применению, так как, по мнению некоторых исследователей, они ухудшают фармакокинетику за счет конкуренции составляющих комбинированного препарата. В таких случаях предпочтение отдается сочетанию местного лечения с системным.
В терапии вульвовагинального кандидоза используются также местные антисептики:
- растворы соды, борной кислоты, тетрабората натрия, марганцовокислого калия (для спринцеваний и тампонов), анилиновых красителей (для смазывания в зеркалах);
- суппозитории — повидон-йодин (бетадин, вокадин, йодоксид) — на ночь;
- вагинальные капсулы — борная кислота 600 мг/сут;
- кортикостероидные кремы (I и II класса).
При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой и местные кортикостероидные кремы I и II классов. Отличных результатов в ходе терапии удается достигнуть, применяя при выраженном вульвите крем травокорт, который содержит антимикотик изоконазол в сочетании с кортикостероидом II класса дифлукортолона-21-валератом. Такое оптимальное сочетание позволяет быстро купировать симптомы у женщин и особенно у мужчин. Этот крем удобен в применении, так как назначается всего 1 раз в сутки (на ночь) у женщин и 2 раза (утром и вечером) — у мужчин. Травокорт не имеет запаха и не пачкает белье.
Высокоактивные кортикостероидные мази III и IV классов не рекомендуются, так как могут привести к обострению, усилению симптомов. Патогенетическая терапия включает также использование антигистаминных препаратов и кетотифена.
В упорных случаях и при диссеминированном кандидозе предпочтение отдается системной терапии, а в ряде случаев — сочетанию системного и местного лечения.
Препараты флуконазола являются «золотым стандартом» в лечении больных кандидозом. Для терапии данной патологии также применяются итраконазол и кетоконазол.
При беременности и лактации использовать системные препараты не рекомендуется, а существующие в некоторых работах ссылки на положительные результаты не доказаны достаточным количеством наблюдений и научных исследований.
Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальна (однократный прием, или прием пероральных препаратов не более 5 дней).
Общей рекомендацией по лечению осложненных форм является удлинение курса терапии (объем местной и системной терапии увеличивается вдвое).
На основании собственного опыта нами предложены схемы терапии неосложненного и осложненного вульвовагинального кандидоза (табл.).
Наши наблюдения свидетельствуют о том, что наиболее адекватными являются методы профилактики рецидивов при помощи как местных, так и системных препаратов.
Лечение хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза
- Начальный курс: микофлюкан (флуконазол) по 50 мг ежедневно в течение 14 дней или по 150 мг 1 раз в 3 дня в течение 2 нед (всего на курс 14 таблеток по 50 мг или 5 таблеток по 150 мг).
- Профилактический курс: микофлюкан (флуконазол) по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3–4 мес.
Лечение персистирующего вульвовагинального кандидоза
Начальный курс проводится такой же, как при хроническом рецидивирующем кандидозе. Поддерживающая терапия состоит в постоянном приеме противокандидозных препаратов: флуконазол (микофлюкан), таблетки по 150 мг,1–2 раза в месяц в течение 12–24 мес.
В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза, если терапия оказалась неэффективной, требуется повторно подтвердить диагноз, производя посев и выделение возбудителя с последующим определением его вида и чувствительности к противогрибковым препаратам. Выбор системного или местного антимикотика и его дозы далее осуществляется в соответствии с результатами исследования.
После повторного подтверждения диагноза возможен переход на местную терапию антимикотиками или антисептиками, назначаемыми в высоких дозах, часто и длительными курсами.
Целесообразно также использование витаминных комплексов, содержащих биотин.
Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Герасимова, доктор биологических наук, профессор
И. Ф. Вишневская
Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздрава России, г. Екатеринбург