Флуконазол инструкция по применению 150 при грибке цена

Состав Флуконазола

В состав препарата в виде капсул входит активный компонент флуконазол. Капсулы также содержат дополнительные компоненты: картофельный крахмал, поливинилпирролидон низкомолекулярный, кальция стеарат или магния стеарат.

Флуконазол в таблетках содержит в составе аналогичное действующее вещество, а также лаурилсульфат натрия в качестве дополнительного компонента.

Форма выпуска

Это лекарство выпускается в капсулах Флуконазол 150 мг, 50 мг, 100 мг. Это капсулы голубого цвета, внутри содержится белый или желтоватый гранулированный порошок. Содержатся в контурных ячейковых упаковках, которые вкладывают в коробки из картона. Также производятся таблетки Флуконазола, сироп, гель, свечи, раствор для введения Флуконазол в/в.

Фармакологическое действие

Аннотация вмещает информацию о том, что препарат действует как противогрибковое средство, ингибируя специфически синтез грибковых стеринов. Относится к классу триазольных соединений.

Отмечается специфическое воздействие на ферменты грибков, которые зависят от цитохрома Р450. Активное вещество демонстрирует активность по отношению к разнообразным штаммам Candida spp. (в том числе эффективен при висцеральном кандидозе), Cryptococcus neoformans (в том числе эффективен при внутричерепных инфекциях), Trichophytum spp, Microsporum spp. Также препарат активен по отношению к микроорганизмам, являющимся возбудителями эндемических микозов: Coccidioides immitis, Hystoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis.

Средство приостанавливает превращение в эргостерол ланостерола клеток грибов. Под его воздействием возрастает проницаемость мембраны клетки, тормозится процесс ее роста и репликации. Высокоизбирателен для цитохрома Р450 грибов, но в организме человека он эти ферменты почти не угнетает. Антиандрогенной активности не демонстрирует.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Википедия свидетельствует, что после перорального приема средство активно абсорбируется в ЖКТ человека. В плазме уровень концентрации активного вещества составляет больше 90% уровня, который отмечается, если практикуется внутривенный способ применения. На всасывание вещества не влияет прием пищи, поэтому не имеет значения, как принимать, до еды или после. После приема лекарства внутрь наибольшая концентрация в крови имеет место спустя 0,5–1,5 часа. Время полувыведения из крови равняется 30 часам. То есть принимать средство можно один раз в сутки. При вагинальном кандидозе достаточно однократного приема средства, для чего применяется одна таблетка или другая форма препарата.

11–12% активного вещества связывается с белками плазмы крови. Когда начинает действовать препарат, зависит от схемы лечения. Если принимать лекарство ежедневно один раз, то стабильная концентрация действующего компонента в крови человека наблюдается на четвертый-пятый день (у 90% людей). В случае, если в первый день лечения пациенту вводят двукратную суточную дозу, то такой эффект отмечается уже на второй день лечения.

Проникает в организме во все жидкости. Выводится из организма через почки, примерно 80% выводится в неизмененном виде.

Показания к применению

Определяются такие показания к применению препарата:

  • инфекционные заболевания, спровоцированные кандидами (диссеминированный кандидоз, генерализованный кандидоз, другие формы инвазивного кандидоза;
  • кандидоз слизистых (в том числе глотки, полости рта, пищевода);
  • кандидурия;
  • хронический атрофический и кожно-слизистый кандидоз полости рта (развивается у людей с зубными протезами);
  • неинвазивные бронхолегочные инфекции;
  • кандидоз генитальный (вагинальный кандидоз в острой форме и при рецидивах);
  • профилактика повторного проявления вагинального кандидоза (в том случае, если болезнь развивается от трех раз в год), кандидозный баланит;
  • криптококковая инфекция, криптококковый менингит;
  • онихомикоз;
  • дерматомикозы (в том числе микозы тела, стоп, области паха);
  • отрубевидный лишай;
  • эндемические микозы глубокие;
  • профилактика развития грибковых инфекций у людей, которым была проведена цитостатическая или лучевая терапия.

Противопоказания

Существуют такие противопоказания для применения этого лекарства:

  • проявление высокой чувствительности к флуконазолу либо к азольным соединениям, которые по химической структуре близки к флуконазолу;
  • параллельное применение терфенадина, если пациент получает дозу Флуконазола 400 мг в сутки или больше;
  • параллельный прием астемизола любо других лекарств, которые увеличивают интервал QT;
  • возраст до 4 лет.

Осторожно нужно принимать при печеночной недостаточности, также почечной недостаточности, при появлении сыпи у людей, страдающих поверхностной грибковой инфекцией, при потенциально проаритмогенных состояниях у людей, имеющих факторы риска (органические болезни сердца, прием лекарств, провоцирующих развитие аритмии, нарушения электролитного баланса). Как принимать Флуконазол в таком случае, следует обязательно спрашивать у специалиста.

Побочные действия

При лечении препаратом у пациента могут развиваться такие побочные эффекты:

  • боль в животе, диарея;
  • головная боль;
  • тошнота, метеоризм;
  • сыпь на коже;
  • гепатотоксические эффекты;
  • анафилактические реакции.

Как пить лекарство при проявлении таких эффектов, и стоит ли продолжать лечение, следует индивидуально консультироваться у врача.

Инструкция по применению Флуконазола (Способ и дозировка)

Препарат назначают для приема перорально (капсулы Флуконазол Штада, Флуконазол Тева, таблетки) или для применения путем внутривенного введения. Также существуют другие формы лекарства, действующим веществом которых является флуконазол, — свечи, мазь.

Раствор инфузионно вводят со скоростью, не превышающей 10 мл в минуту.

Таблетки Флуконазол, инструкция по применению

Дозировка препарата зависит от заболевания и его тяжести.

Больным с диссеминированным кандидозом, кандидемией в первые сутки назначают 400 мг, далее дозу нужно уменьшить до 200 мг. Детям с целью лечения генерализованного кандидоза показан прием в сутки 6–12 мг на 1 кг веса.

Пациентам с орофарингеальным кандидозом показано от 50 мг до 100 мг Флуконазола один раз в день, период лечения — 1-2 недели.

Людям, страдающим атрофическим кандидозом слизистой полости рта, показано по 50 мг один раз в день. Лечение сочетается с применением местных средств для обработки протезов. При терапии других кандидозных инфекциях слизистых назначают 50–100 мг в день, период терапии — от 14 до 30 дней.

С целью профилактики развития рецидивов орофарингеального кандидоза у людей со СПИДом показано 150 мг один раз в неделю. Если кандидоз слизистых развивается у детей, дозу следует брать из расчета 3 мг ЛС на 1 кг веса в день. В первый день можно дать ребенку двойную дозу.

Больным с криптококковыми инфекциями и криптококковым менингитом, как правило, назначают по 200–400 мг ЛС один раз в день. В первый день показан прием 400 мг средства. Продолжительность лечения может составлять от 6 до 8 недель. Детям назначают дозу из расчета 6–12 мг на 1 кг веса в сутки.

Людям, страдающим инфекционными заболеваниями кожи, рекомендуется назначать 150 мг один раз в неделю либо пить по 50 мг средства один раз в сутки. Лечение нужно продолжать на протяжении 2-4 недель. Для мужчин и женщин, больных микозом стоп, иногда требуется более продолжительная терапия – до 6 недель.

Пациентам с отрубевидным лишаем рекомендуется принимать по 300 мг 1 раз в неделю, период терапии – 2 недели. В зависимости от интенсивности симптомов, врач может назначить еще один прием Флуконазола на третьей неделе. Возможно применение еще одной схемы лечения – по 50 мг 1 раз в день, период терапии – две-четыре недели.

Больным онихомикозом назначают по 150 мг один раз в неделю. Терапия должна продолжаться до тех пор, пока на месте больного ногтя не вырастет здоровый.

Люди, страдающие глубоким эндемическим микозом, иногда проходят продолжительный курс лечения препаратом, который может продолжаться до двух лет. Доза в сутки составляет 200–400 мг.

Инструкция по применению флуконазола при молочнице предусматривает, что при вагинальном кандидозе проводится однократный прием препарата, его доза составляет 150 мг.

Как правило, Флуконазол при молочнице эффективен уже после одноразового приема. Но подробнее о том, как принимать Флуконазол при молочнице, расскажет врач после индивидуальной консультации. Прежде чем определить, как пить при молочнице любое лекарство от молочницы, специалист учитывает причины заболевания и индивидуальные особенности его течения. При хронической молочнице Флуконазол Тева или другие разновидности препарата назначаются с целью предупреждения рецидивов в дозе 150 мг один раз в месяц. Применять средство нужно на протяжении 4-12 месяцев. С целью профилактики капсулы назначаются в дозе 50–400 мг один раз в день, в зависимости от того, насколько высок риск проявления болезни. Детям от молочницы Флуконазол в таблетках назначается в дозе из расчета 3–12 мг лекарства на 1 кг веса в сутки. Сколько пить средства, зависит от выраженности инфекции.

При баланите схема лечения у мужчин следующая: препарат нужно принимать дозой 150 мг одноразово.

Некоторые пациентки интересуются, можно ли пить при месячных таблетки или капсулы. По мнению специалистов, принимать Флуконазол можно в любое время, вне зависимости от месячного цикла. Через сколько помогает лекарство, зависит от интенсивности симптомов болезни.

Передозировка

При передозировке у пациента может отмечаться тошнота, диарея, рвота, при тяжелой передозировке возможно проявление судорог. Есть данные о единичных проявлениях галлюцинаций. В случае передозировки применяется форсированный диурез, проводят промывание желудка, гемодиализ. Также применяется симптоматическое лечение.

Взаимодействие

Перед началом лечения важно знать не только о том, от чего Флуконазол в таблетках и в других формах помогает, но и о взаимодействии ЛС с другими препаратами.

При одновременном приеме Варфарина становится более продолжительным протромбиновое время флуконазола.

При одновременном приеме гипогликемизирующих пероральных средств, относящихся к группе производных сульфонилмочевины, происходит увеличение периода полувыведения Флуконазола. Как следствие, есть вероятность проявления гипогликемии.

При одновременном приеме фенитоина отмечается клинически значимое повышение концентрации фенитоина.

При одновременном многократном применении гидрохлоротиазида отмечается повышение концентрации флуконазола в крови. При этом не нужно менять дозировку.

При одновременном лечении Рифампицином происходит уменьшение AUC на 25%. Также снижается время полувыведения на 20%. В некоторых случаях врач принимает решение о том, чтобы повысить его дозу.

При лечении Флуконазолом рекомендован контроль концентрации циклоспорина в крови.

Если одновременно больной получает высокие дозы Теофиллина, важно учитывать вероятность передозировки Теофиллина.

Противопоказано принимать в сутки в дозе больше 400 мг в сочетании с терфенадином.

При одновременном приеме цизаприда могут проявиться негативные побочные эффекты со стороны сосудов и сердца, в частности, пароксизмы желудочковой тахикардии.

Если комбинируется Флуконазол и Зидовудин, за больным должен наблюдать врач, так как побочные эффекты Зидовудина могут увеличиваться.

Если одновременно назначается лечение Астемизолом, цизапридом, Такролимусом, Рифабутином либо любым другим ЛС, которое метаболизируется системой цитохрома Р450, возможно увеличение концентрации этих лекарств крови.

На абсорбцию Флуконазола не влияет одновременный прием Циметидина либо антацидов.

Условия продажи

В аптеках реализуются по рецепту, специалист дает рецепт на латинском.

Условия хранения

Хранить свечи Флуконазол, мазь Флуконазол, крем, таблетки и капсулы следует в темном месте, ЛС нужно беречь от попадания лучей солнца.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Если в процессе лечения отмечается нарушения функций печени, важен постоянный контроль врача. Если отмечаются признаки поражения печени, следует отменить прием лекарства.

Применяя лекарство местно для мужчин и женщин, следует учесть, что у людей, больных СПИДом, чаще развиваются разнообразные кожные реакции.

Следует учитывать не только то, через сколько действует Флуконазол, но и тот факт, что при преждевременном прекращении лечения возможно развитие рецидивов. Поэтому важно полностью завершать назначенную схему лечения. Важно учесть это, применяя Флуконазол от грибка ногтей, так как отзывы при грибке ногтей свидетельствуют, что при преждевременном прекращении лечения возможно проявление рецидива болезни.

У многих пациентов возникает вопрос о том, Флуконазол — это антибиотик или нет? Следует учитывать, что это противогрибковое средство, а не антибиотик.

Можно ли мужчинам принимать этот препарат, зависит от диагноза. Флуконазол для мужчин назначают при грибковых инфекциях, принимать его нужно точно по назначенной схеме.

Аналоги Флуконазола

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги Флуконазола – это средства с аналогичным действующим веществом. Цена аналогов зависит от производителя, формы выпуска препарата. Существует ряд аналогов этого препарата:

  • Дифлазон
  • Дифлюкан
  • Веро-Флуконазол
  • Микомакс
  • Флюкостат

Что лучше: Флуконазол или Дифлюкан?

Часто пациенты сопоставляют два препарата с противогрибковым действием — Флуконазол и Дифлюкан. В чем разница между этими лекарствами? В основе обоих препаратов – активное вещество флуконазол. Дифлюкан выпускается в виде таблеток по 50 мг, 100 мг, 150 мг, а также в других формах. Но цена Дифлюкана намного выше.

Флюкостат или Флуконазол — что лучше?

Говоря о том, чем отличается Флюкостат от Флуконазола, следует отметить, что в составе обоих препаратов содержится одно и тоже активное вещество. Флюкостат – более дорогостоящее лекарство. В чем разница между этими лекарствами, и какое из них оптимально назначать в конкретном случае, определяет специалист. Как правило, Флуконазол чаще назначают при необходимости профилактики для онкобольных после лучевой и химиотерапии.

Флуконазол или Нистатин — что лучше?

Нистатин – это противогрибковый препарат, антибиотик, активный относительно бактерий кандид. Под воздействием Нистатина нарушается проницаемость мембраны клеток грибов, что способствует нарушению их роста и размножения. Какой препарат предпочесть в конкретном случае, зависит от диагноза и от назначения врача.

Для детей

В инструкции указано, что препарат назначается детям после достижения ими 5-летнего возраста. Дозировка детям определяется в зависимости от заболевания. Как правило, она определяется из расчета 6-12 мг на 1 кг веса ребенка. Детям до 5-летнего возраста лекарство назначается строго по показаниям и под контролем специалиста.

Флуконазол и алкоголь

Обсуждая совместимость с алкоголем, Флуконазола, врачи не рекомендуют употреблять спиртное в процессе лечения. Такое совмещение является очень опасным для печени. К тому же алкоголь в процессе лечения может спровоцировать развитие неприятных побочных эффектов со стороны ЖКТ, сосудов, сердца.

Флуконазол при беременности и лактации

Флуконазол при беременности назначается редко, особенно в 1 триместр и во 2 триместр. Исключением являются только те случаи, когда у женщины диагностируется тяжелая грибковая инфекция. При лактации препарат не назначается, так как вещество попадает в грудное молоко.

Отзывы о Флуконазоле

Ввиду высокой фунгицидной активности этого препарата отзывы пациентов и отзывы врачей о Флуконазоле в основном позитивные. Пациенты, оставляя отзывы о Флуконазол Тева, а также отзывы о Флуконазол Штада на форумах, пишут, что препарат помогает быстро и эффективно устранить симптомы грибковых заболеваний. Пользователи упоминают, что таблетки относительно недорогие, но при этом позволяют полностью избавиться от грибка ногтей и других неприятных болезней. При этом в некоторых случаях достаточно разово принять Флуконазол 150 мг, чтобы полностью преодолеть симптомы заболеваний.

Очень часто женщины пишут положительные отзывы о Флуконазоле при молочнице. При этом отмечается, что лекарство не только избавляет от молочницы, но и помогает предотвратить рецидивы болезни.

Цена Флуконазола, где купить

Цена Флуконазола в таблетках зависит от упаковки и производителя. Купить Флуконазол в Москве можно по цене от 40 до 140 рублей. Капсулы 150 мг (в упаковке 1 шт.) можно купить за 140 рублей. Капсулы 50 мг можно купить по цене 60 рублей (в упаковке 7 шт.)

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЗдравСити

  • Флуконазол Сандоз капсулы 150мгСалютас Фарма ГмбХ, Германия

  • Флуконазол-OBL капсулы 150мгАО Оболенское фарм. предприятие

  • Флуконазол капсулы 150мгЗАО Канонфарма Продакшн

  • Флуконазол-Тева капсулы 50мг 7штТева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани

  • Флуконазол капсулы 150мг 4штОзон ООО/Озон Фарм ООО

Аптека Диалог

  • Флуконазол-Тева (капс. 50мг №7)Teva Pharmaceutical Works Private Co.

  • Флуконазол (капс. 150мг №4)Озон ООО

  • Флуконазол-Тева капсулы 150мг №1Teva

  • Флуконазол-Тева капс. 150мг №1Teva

  • Флуконазол-ОВL капсулы 150мг №2Оболенское фармпред.

Ригла

  • Флуконазол Медисорб капс.150мг №4Медисорб

  • Флуконазол капс. 150мг №4Озон ООО

  • Флуконазол Сандоз капс. 150мг №1Salutas Pharma GmbH

  • Флуконазол-Тева капс. 50мг №7Teva Pharmaceutical

  • Флуконазол-Тева капс. 150мг №4Teva Pharmaceutical

показать еще

Фармакокинетика
флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в
плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (
Cmax)
через 0,5–1,5
 ч
после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30
 ч.
90% равновесной концентрации достигаются к 4–5‑му дню после начала
терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение
ударной дозы (в 1‑й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу,
делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2‑му дню.
Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками плазмы крови — низкое (11–12%).

Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови.

В
роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие
концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в
роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация
флуконазола через 12
 дней
составляет 73
 мкг/г,
а через 7
 дней
после прекращения лечения — только 5,8
 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в
роговом слое на 7‑й день составляет 23,4
 мкг/г,
а через 7
 дней
после приема второй дозы — 7,1
 мкг/г.

Препарат
выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в
моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу
креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный
период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в
сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В
ходе исследования фармакокинетики с участием 10
 женщин,
временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию
флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48
 часов
после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в
грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от
концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в
грудном молоке составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2
 часов
после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У
детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст

Доза (мг/кг)

Период полувыведения (час)

Площадь под кривой
«концентрация-время» (AUC) (мкг•ч/мл)

11 дней–11 мес

Однократно — в/в 3 мг/кг

23

110,1

5 лет–15 лет

Многократно — в/в 2 мг/кг

17,4*

67,4*

5 лет–15 лет

Многократно — в/в 4 мг/кг

15,2*

139,1*

5 лет–15 лет

Многократно — в/в 8 мг/кг

17,6*

196,7*

*
показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным
детям (около 28
 недель
развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3‑й
день до введения максимум 5
 доз
в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний
период полувыведения составлял 74
 ч
(в пределах 44–185
 ч)
в 1‑й день, с уменьшением на 7‑ой день в среднем до 53
 ч
(в пределах 30–131
 ч)
и на 13‑й день в среднем до 47
 ч
(в пределах 27–68
 ч).

Значение
площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271
 мкг•ч/мл
(в пределах 173–385 мкг•ч/мл) в 1‑й день, затем увеличивалось до
490 мкг•ч/мл (в пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7‑й день и
снижалось в среднем до 360 мкг•ч/мл (в пределах 167–566 мкг•ч/мл) к
13‑му дню.

Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1‑й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах
510–2130 мл/кг) на 7‑й день и до 1328 мл/кг (в пределах
1040–1680 мл/кг) на 13‑й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65
 лет
и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики,
Cmax
достигалась через 1,3
 ч
после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4
 ± 20,3 мкг•ч/мл,
а средний период полувыведения — 46,2
 ч.
Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов,
что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого
возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и
Cmax.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в
неизменном виде (0–24
 ч,
22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов
ниже по сравнению с молодыми.

Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.

Его
основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым
цитохромом Р450 реакции деметилирования 14‑альфа-ланостерола,
являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14‑альфа-метилстеролов
коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной
мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового
действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к
ферментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к
различным ферментам семейства цитохрома Р450 млекопитающих.

Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин
или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с
антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола
по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В
исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной
ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных
микозов, обусловленных грибком рода Candida.
В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1
между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная
взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом
кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию.
Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций,
вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол
продемонстрировал противогрибковую активность in
vitro
в отношении наиболее распространенных в клинической практике
видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Для грибов рода С. glabrata и С. guilliermondii минимальная ингибирующая концентрация
(МИК) флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к
флуконазолу. Недавно появившиеся виды грибка С.
auris относительно
устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и
Cryptococcus gattii,
а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum
и
Paracoccidioides brasiliensis.

При
внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях
грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с
подавленным иммунитетом); Cryptococcus
neoformans
(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и
Trichophyton spp. Установлена
также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных,
включая инфекции, вызванные Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis
(включая внутричерепные инфекции)
и Histoplasma capsulatum у
животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У
обычно восприимчивых видов Candida
наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты
азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем
фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам.
Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени,
что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во
внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность
к Candida glabrata обычно
опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим
азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК)
определяется как промежуточная (16–32 мг/л) рекомендуется применять максимальные
дозы флуконазола.

Candida krusei
следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные
значения чувствительности (согласно
EUCAST)

Основываясь
на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных,
чувствительности in vitro и
клиническом ответе,
EUCASTAFST
(Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам
— подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам)
определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «
EUCAST Fluconazole rational document
(2013 г.)» — редакция 2; Европейский комитет по определению
чувствительности к антимикробным препаратам — подкомитет по определению
чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных
значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)» —
редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам,
которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят
от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые
наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены
в таблице ниже.

Противогрибковые препараты

Границы чувствительности, которые
зависят от вида возбудителя (Ч≤/Р>) в мг/л

Границы чувствительности, которые не
зависят от видаА Ч≤/Р> в мг/л

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Флуконазол

2/4

0.002/32*

2/4

2/4

2/4

Ч

чувствительный; Р

резистентный.

А
— границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были
определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от
распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для
применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного
значения.

Прочерк
— не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный
вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

*
Значительное число инфекций вызваны С.
glabrata
, для которого значения МИК флуконазола составляют
2–32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует
мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей
и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной
медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда
флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для
лечения инфекций, вызванных С. glabrata,
может потребоваться применение более высокой дозы препарата. Недостаточно
доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии
флуконазолом: С. dubliniensis, С.
guilliermondii.

Пограничные значения чувствительности (согласно критериям
ИКЛС)

Пограничные
значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных
Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которого не установлены пограничные
значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный
дозозависимый) ≤32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение
чДз, равной 4 мг/л, для видов С.
albicans, С. parapsilosis
и С.
glabrata
, и ≥8 мг/л как значение резистентности (Р) для
этих трех видов (Институт Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС).
Нормативные показатели определения противогрибковой чувствительности плесневых
грибков. 1‑й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238-828-2 [
Print];
ISBN 1-56238-829-0 [
Electronic]).
Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500,
Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA
(Требования FDA США для USPI)

Food and Drug Administration
(FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС;
хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как
«промежуточные» (I)

(https://www.fda.gov/STIC).

Внутривенные
инфузии.

Терапию
можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных
исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить
соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Флуконазол можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со
скоростью не более 10 мл/мин; выбор способа введения зависит от
клинического состояния пациента. При переводе пациента с внутривенного на
пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
В растворе флуконазола для инфузий содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в
каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов
натрия и хлора. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления
натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная
доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При
инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При
криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации

в первый день обычно применяют в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в
дозе 200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых
инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при
криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере
6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу
можно увеличить до 800 мг.

Для
профилактики рецидива криптококкового менингита

у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса
первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно
продолжать в течение неопределенного периода времени.

При
кокцидиоидомикозе
может
потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Для некоторых
инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться
доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может
составлять 11–24 мес.

При
кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных
инфекциях
насыщающая доза
составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут.
Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая
рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При
орофарингеальном кандидозе
насыщающая
доза: 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг один раз
в сутки в течение 7–21 дней. При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

При
хроническом атрофическом кандидозе полости рта
,
связанным с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе
50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными
антисептическими средствами для обработки протеза.

При
кандидурии
эффективная
доза обычно составляет 200–400 мг/сут при длительности лечения
7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно
использовать более длительные периоды терапии.

При
хроническом кожно-слизистом кандидозе

применяют 50–100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от
тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и
инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

При
кандидозе пищевода
насыщающая доза
200–400 мг в первый день, последующая доза 100–200 мг в сутки. Курс
лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода).
При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение
можно продолжать в течение более длительного времени.

Для
профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза

у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют
по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного
периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для
предотвращения рецидивов кандидоза

пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол
применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в
течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для
профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией

рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с
высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3,
лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как
и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от
клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не
должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз
в сутки.

При
кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной
концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для
лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза
составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для
подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для
профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых
риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате
цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по
3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения
индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной
недостаточностью — см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В
зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным
фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза
100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг/сут у
детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У
новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней
жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг/сут), что и детям более
старшего возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза
12 мг/кг/сут не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до
27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза
12 мг/кг/сут не должна быть превышена).

Применение у пожилых людей

При
отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной
дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При
однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с
нарушением функции почек при многократном применении препарата следует
первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего
суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей
таблице:

Клиренс
креатинина (мл/мин)

Процент
рекомендуемой дозы

>50

100%

≤50 (без
гемодиализа)

50%

Гемодиализ

100% после
каждого гемодиализа

Пациенты,
находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после
каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны
получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У
детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в
той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со
степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Имеются
ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью
функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории
пациентов, следует соблюдать осторожность.

Критерии
оценки частоты: очень частые ≥10%; частые ≥1% и <10%; нечастые
≥0,1% и <1%; редкие ≥0,01% и <0,1%; очень редкие <0,01%,
частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.
Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В
клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали
следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы:

Частые — головная
боль;

Нечастые
головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница,
сонливость;

Редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы:

Частые — боль в
животе, диарея, тошнота, рвота*;

Нечастые — метеоризм,
диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Частые — повышение
сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы;

Нечастые — холестаз,
желтуха*, повышение концентрации билирубина;

Редкие
гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции
печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов:

Частые — сыпь;

Нечастые — кожный зуд,
крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую
лекарственную сыпь);

Редкие
эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек
лица, алопеция*;

Частота неизвестна
— лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*:

Редкие — лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*:

Анафилаксия
(включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*:

Редкие — увеличение
интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (см.
раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*:

Редкие — повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия;

Частота неизвестна
— снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Нечастые — миалгия.

Прочие:

Нечастые — слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У
некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или
рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения
показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»),
однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не
установлены.

Однократное
или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на
метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими
препаратами противопоказано:

Цизаприд:
при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные
реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая
типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе
200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в
сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению
интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола
противопоказано.

Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не
установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше
вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.
Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с
терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение
флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует
проводить под тщательным контролем.

Астемизол:
одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами,
метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может
сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные
концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT
и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид:
несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида
может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение
плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в
некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин:
несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo одновременное применение флуконазола и хинидина
может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано
с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии
желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade
de pointes
). Одновременное применение хинидина и флуконазола
противопоказано.

Эритромицин:
одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к
повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого,
внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина
противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные
средства:

Галофантрин:
флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de
pointes
) при одновременном применении с флуконазолом, как и с
другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное
применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении
с флуконазолом:

Амиодарон:
применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует
соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в
особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать
дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид:
многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит
к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой
степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у
пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это
учитывать.

Рифампицин:
одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на
25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,
одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность
увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол
является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р450
(CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того,
помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови
концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами
CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с
этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных
препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться
под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий
эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в
связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил:
отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода
полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента
CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,
нортриптилин:
увеличение
эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилина можно
измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после
начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин
В:
в исследованиях на мышах (в том
числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой
аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при
внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus
neoformans
и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных
результатов не ясно.

Антикоагулянты:
как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при
одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%),
в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и
желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих
антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо
постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение
8 дней после одновременного применения. Также следует оценить
целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин:
при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг
с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного
фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины
(короткого действия):
после приема
внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и
психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема
флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости
сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол,
следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения
дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама,
флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%,
Cmax
— на 20–32% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма
триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин:
флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную
концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития
токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы
карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы
«медленных» кальциевых каналов:

некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован
контроль развития побочных эффектов.

Невирапин:
совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100%
экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному
применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при
сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые
предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин:
у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе
200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако, при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут
изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не
наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина
рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Эверолимус:
хотя данное взаимодействие не было изучено in
vivo
или in vitro,
флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в плазме крови путем
ингибирования CYP3A4.

Циклофосфамид:
при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима
с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил:
имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным
применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с
интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет
время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации
фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы:
при
одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и
рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии
указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов
миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию
креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы
или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или
рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают
концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если
применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить
дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению
ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Лозартан:
флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин‑
II
рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон:
флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может
понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП):
Cmax
и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично
Cmax
и AUC фармакологически активного изомера [
S‑(+)‑ибупрофен]
повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При
одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в
дозе 200 мг
Cmax
и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной
комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря
на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать
системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9
(например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться
коррекция дозы НПВП.

При
одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под
тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных
явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию
олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если
невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу
олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные
контрацептивы:
при
одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC
этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а
при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и
норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,
многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать
влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного
средства.

Фенитоин:
одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться
клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости
одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию
фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью
обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор:
при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного
регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение
экспозиции ивакафтора в 3
 раза
и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9
 раза.
Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A,
такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до
150 мг один раз в сутки.

Преднизон:
имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у
пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после
трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом
вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному
метаболизму преднизона.

Пациенты,
получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны
находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола
с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин:
одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению
сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении
флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно
получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир:
AUC повышается приблизительно на 50%,
Cmax
— на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с
ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р‑гликопротеина.
Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус:
повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты
сульфонилмочевины:
флуконазол, при
одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения
пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида,
глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать
совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины,
но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того,
необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция
дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус:
одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к
повышению сывороточных концентраций последнего в 5
 раз
за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике
посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов
не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи
нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и
флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует
корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин:
при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14
 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при
необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб:
экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов
CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция
дозы тофацитиниба.

Толваптан:
экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%,
Cmax
на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола,
умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения
частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный
диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном
применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно
наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоид
барвинка:
несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может
увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и
винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности,
что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин
А:
имеется сообщение об одном
случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы
(ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью
трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин:
при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение
Cmax
и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и
после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение
15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено
значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Пациентам,
получающим такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных
эффектов зидовудина.

Вориконазол
(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4):

одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в
первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и
флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение
4 дней) приводит к увеличению концентрации
Cmax
и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект
сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из
препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не
рекомендуется.

Исследования
взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с
пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для
подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают
клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола не известны.

Врачам
следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами
специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось
о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,
которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во
время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением
случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда
ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо
рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в
течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели
(5–6 периодов полувыведения после принятия последней дозы препарата (см.
раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В
редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями
печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с
серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов,
связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей
суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.
Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его
исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения
препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью
выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении
клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть
связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как
и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать
анафилактические реакции.

Во
время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались
эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию
тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у
пациентов во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно
связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении
сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует
тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или
многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Как
и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока
калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное
другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено
ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений
сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой
аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с
гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким
пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол
следует с осторожностью.

Пациентам
с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата
рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол
— раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

       
20% раствор
декстрозы

       
раствор Рингера

       
раствор
Хартманна

       
раствор калия
хлорида в декстрозе

       
4,2% раствор
натрия бикарбоната

       
аминофузин

       
0,9% раствор
натрия хлорида.

Флуконазол
можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше
растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими
средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами
перед инфузией не рекомендуется.

Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол
является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Сообщалось
о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию
другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,
наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

При
применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и
судорог.

Флуконазол (Fluconazole)

💊 Состав препарата Флуконазол

✅ Применение препарата Флуконазол

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Флуконазол
(Fluconazole)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2021.05.21

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J02AC01

(Флуконазол)

Лекарственная форма

Флуконазол

Капс. 150 мг: 1 или 7 шт.

рег. №: ЛС-002325
от 28.02.12
— Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Флуконазол

1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство, производное триазола, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол активен in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

90% Css достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Показания активных веществ препарата

Флуконазол

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для приема внутрь.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, возраста пациента.

Для взрослых суточная доза составляет 50-800 мг, кратность применения — 1 раз/сут.

Для детей доза составляет 3-12 мг/кг/сут, кратность применения — 1 раз/сут.

У пациентов с нарушением функции почек дозу флуконазола уменьшают в зависимости от КК.

Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), ЩФ, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», аритмия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой; одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более; одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин.

С осторожностью

Печеночная недостаточность; почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные средства контрацепции. Флуконазол определяется в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При КК <50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Применение у детей

Применяется у детей в соответствующих лекарственных формах.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. При необходимости однократного приема требуется консультация врача.

Особые указания

С осторожностью применяют при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо контролировать состояние пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, его следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, его следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо скорригировать соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известны.

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с варфарином флуконазол повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При данной комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению плазменных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. При данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При таких комбинациях следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Дисорел-сановель
(SANOVEL PHARMACEUTICAL PRODUCTS Ind., Турция)

Дифлазон®
(KRKA, Словения)

Дифлюкан®
(PFIZER, США)

Медофлюкон®
(MEDOCHEMIE, Кипр)

Микомакс®
(САНОФИ РОССИЯ, Россия)

Микосист®
(GEDEON RICHTER, Венгрия)

Проканазол
(PROTECH BIOSYSTEMS, Индия)

Фангифлю
(EDGE PHARMA PRIVATE, Индия)

Флукозид
(CADILA HEALTHCARE, Индия)

Флуконазол
(АСТРАФАРМ, Украина)

Все аналоги

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд : при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT . При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT , torsade de pointes ) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести и ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT . Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность и , возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты , влияющие па флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты , на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP 2 C 9 и CYP 2 C 19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP 3 A 4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP 3 A 4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S ‑амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.

Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С m ах — на 25–50% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP 3 A 4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200   мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP 3 A 4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP 3 A 4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP 2 D 6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие

миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин- II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С m ах и AUC фармакологически активного изомера [ S -(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP 3 A 4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С m ах — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP 3 A 4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP 3 A 4 и Р‑гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP 3 A 4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP 3 A 4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С m ах и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5   дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 и мощными ингибиторами изофермента CYP 2 C 19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости ( CFTR ), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора ( MI ) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP 3 A , такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Fluconazole

Регистрационный номер

Торговое наименование

Флуконазол

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

Описание

Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол проявил активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Флуконазол показал активность in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida duhliniemis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, однако клиническое значение этого неизвестно.

При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulation у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создаёт потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортёрам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5–1,5 ч после приёма флуконазола натощак, а период полувыведения (T½) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приёме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приёме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приёма второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

Возраст

Доза

Период полувыведения (час)

AUC (мкг’ч/мл)

11 дней — 11 мес

Однократно — в/в 3 мг/кг

23

110,1

5 лет — 15 лет

Многократно — в/в 2 мг/кг

17,4*

67,4*

5 лет — 15 лет

Многократно — в/в 4 мг/кг

15,2*

139,1*

5 лет — 15 лет

Многократно — в/в 8 мг/кг

17,6*

196,7*

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составляло 271 мкг × ч/мл (в пределах 173–385 мкг × ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг × ч/мл (в пределах 292–734 мкг × ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг × ч/мл (в пределах 167–566 мкг × ч/мл) к 13-му дню.

Объём распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 ч после приёма и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг × ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный приём диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменённом виде (0–24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания

Применение у взрослых

  • криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), как у пациентов с нормальным иммунным ответом, так и у пациентов с различными формами иммунодепрессии (в том числе у пациентов у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
  • генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолёгочной системы и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, пациентов, получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
  • кандидоз слизистых оболочек, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно, хронический кожно-слизистый кандидоз; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
  • профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;
  • глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз и гистоплазмоз) у пациентов с нормальным иммунитетом.

Применение у детей

  • лечение кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода);
  • инвазивный кандидоз;
  • криптококковый менингит;
  • профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
  • поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
  • одновременный приём терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
  • одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

С осторожностью

  • Нарушение показателей функции печени;
  • нарушение показателей функции почек;
  • появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
  • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
  • потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врождённых пороков у новорождённых, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение рёбер, артрогрипоз и врождённые пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врождённых аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Внутривенная инфузия, вводят капельно со скоростью не более 200 мг/ч.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный приём препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9 % раствор натрия хлорида, что эквивалентно 7,7 ммолям натрия в каждом флаконе на 50 мл. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза препарата флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приёма противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

  1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз в сутки. В случае лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель.
  2. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных пациентов, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать неопределённо долго.
  3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в сутки, последующая доза 400 мг в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
  4. Насыщающая доза при лечении орофарингеального кандидоза составляет 200–400 мг в первые сутки, последующая доза: 100–200 мг в сутки. Длительность лечения 7–21 суток (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

    При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

    Эффективная доза при кандидурии 200–400 мг в сутки при длительности лечения 7–21 суток. У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

    Насыщающая доза при лечении кандидоза пищевода составляет 200–400 мг в первые сутки, последующая доза: 100–200 мг в сутки. Длительность лечения 14–30 суток (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

    Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хроническим пониженным иммунитетом.

  5. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии рекомендуемая доза флуконазола составляет 50–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм, лечение продолжают ещё 7 дней.

  6. При кощидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; при кокцидиоидомикозе она составляет 11–24 месяцев; при гистоплазмозе — 3–17 месяцев (возможен переход на пероральную форму). Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Максимальная суточная доза составляет 400 мг. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применить ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения у детей инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита детей у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Применение у детей в возрасте 4-х недель и менее

У новорождённых флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приёме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)

Процент рекомендуемой дозы

>50

<50 (без диализа) Регулярный диализ

100 %

50%

100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении флуконазола у данной категории пациентов, следует соблюдать осторожность.

Побочное действие

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы *: анафилаксия (включая ангионевротический отёк, отёк лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьёзными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приёма 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжёлых случаях — судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическая терапия (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном, через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный приём флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона при их одновременном приёме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в том числе желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и цизаприда в дозе 20 мг четыре раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный приём цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьёзных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приёме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный приём флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома P450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых; случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsade de pointes) и, вследствие этого, к внезапной остановки сердца. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с

флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования
флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приёме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объёма распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепин (короткого действия): после приёма мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно). При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приёме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Cmax — на 25–32 % и Тmax на 25–50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает

сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако, при многократном приёме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учётом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приёмом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг, Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приёме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приёме 300 мг флуконазола раз в неделю, AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трёхмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвано повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приёма флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печёночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины. флуконазол, при одновременном приёме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счёт ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней пациентам со СПИДом и спид-связанным комплексом (ARC) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение внутрь вориконазола (400 мг каждые 12 часов в первый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем 200 мг/сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привёл к увеличению максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 % доверительный интервал: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % доверительный интервал: 40 %, 128 %), соответственно. Снижение дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола, которое бы позволило устранить эти эффекты, не было установлено. Пациентов, одновременно получающих вориконазол и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Особые указания

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьёзными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьёзного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента сыпи во время лечения поверхностной грибковой инфекции, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллёзных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервата QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжёлыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

  • 20 % раствор декстрозы
  • раствор Рингера
  • раствор Хартманна
  • раствор калия хлорида в декстрозе
  • 4,2 % раствор натрия бикарбоната
  • аминофузин
  • 0,9 % раствор натрия хлорида.

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными средствами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или при работе с техникой, поскольку во время лечения флуконазолом может возникать головокружение и судороги.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

По 50 мл во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

По 1, 2, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Должностная инструкция медицинской сестры врача невролога поликлиники
  • Швейная машинка brother artwork 37a инструкция
  • Соляная пещера своими руками пошаговая инструкция
  • Артрон флекс таблетки инструкция по применению
  • Руководство по windows form