Флуконазол инструкция по применению при грибке пищевода 150

Флуконазол — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005350

Торговое наименование:

Флуконазол

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Флуконазол

Лекарственная форма:

Капсулы

Состав

1 капсула (50 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол — 50,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171 ).

1 капсула (150 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол — 150,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный. магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Описание

Дозировка 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета, содержащие белый порошок. Размер капсул № 3

Дозировка 150 мг:
Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета, содержащие белый порошок. Размер капсул № 1.

Фармакотерапевтическая группа:

противогрибковое средство.

Код АТХ:

J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут. в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут. не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Стах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг препарата Флуконазол. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/мл по истечении 5,2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_mаx достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_max.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 ч. 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

— криптококковый менингит;
— кокцидиоидомикоз;
— инвазивный кандидоз;
— слизистый кандидоз, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
— хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
— вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
— кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
— дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
— дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
— рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
— рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
— для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
— для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут. и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

— печеночная недостаточность;
— почечная недостаточность;
— появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.;
— потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут.). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»), Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы — 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Флуконазол и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Флуконазол в дозе 200 мг/сут. можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11 -24 мес. при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес. — при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес. — при споротрихозе и 3-17 мес. — при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза

• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут. при длительности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1-й. 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.

4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг один раз в сутки, в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы флуконазола в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
>50 ≤ 50 (без гемодиализа) Гемодиализ	100% 50% 100% после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Побочное действие

Критерии оценки частоты: очень частые ≥ 10 %; частые ≥ 1 % и < 10 %; нечастые ≥ 0,1 % и < 1 %; редкие > 0,01 % и < 0,1 %; очень редкие < 0,01 %, частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы: частые — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые — метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редкие — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие — эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*, частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редкие — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редкие — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редкие — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые — миалгия.

Прочие: нечастые — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут. увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут. и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут. и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут. в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом
Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациенты, принимающие флуконазол, должны находиться под наблюдением с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Стах — на 25-50% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут. приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут. изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать за пациентами с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (ППВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен| повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут. и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3 А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больные, одновременно получающие рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Стах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больные, одновременно принимающие такролимус внутрь и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно ингибиторами изоферментов CYP3A4 HYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Стах и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут. в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

За больными, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например. Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больные, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями за ними следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут. и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, каких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Капсулы, 50 мг, 150 мг.

Дозировка 50 мг:
По 7 капсул в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Дозировка 150 мг:
По 1 капсуле в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.
Капсулы 150 мг — без рецепта (для терапии вагинального кандидоза).

Владелец регистрационного удостоверения

Фармацевтический завод «Польфарма» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша.

Производитель

Фармацевтический завод «Польфарма» АО
ул. Шиповскего 1, 39-460 Нова Демба, Польша

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»
(АО «АКРИХИН»), Россия
142450, Московская область, Ногинский район, r. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакокинетика
флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в
плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max)
через 0,5–1,5 ч
после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч.
90% равновесной концентрации достигаются к 4–5‑му дню после начала
терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение
ударной дозы (в 1‑й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу,
делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2‑му дню.
Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками плазмы крови — низкое (11–12%).

Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови.

В
роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие
концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в
роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация
флуконазола через 12 дней
составляет 73 мкг/г,
а через 7 дней
после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в
роговом слое на 7‑й день составляет 23,4 мкг/г,
а через 7 дней
после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Препарат
выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в
моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу
креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный
период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в
сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В
ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин,
временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию
флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов
после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в
грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от
концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в
грудном молоке составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов
после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У
детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

*
показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным
детям (около 28 недель
развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3‑й
день до введения максимум 5 доз
в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний
период полувыведения составлял 74 ч
(в пределах 44–185 ч)
в 1‑й день, с уменьшением на 7‑ой день в среднем до 53 ч
(в пределах 30–131 ч)
и на 13‑й день в среднем до 47 ч
(в пределах 27–68 ч).

Значение
площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл
(в пределах 173–385 мкг•ч/мл) в 1‑й день, затем увеличивалось до
490 мкг•ч/мл (в пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7‑й день и
снижалось в среднем до 360 мкг•ч/мл (в пределах 167–566 мкг•ч/мл) к
13‑му дню.

Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1‑й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах
510–2130 мл/кг) на 7‑й день и до 1328 мл/кг (в пределах
1040–1680 мл/кг) на 13‑й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет
и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, C_max
достигалась через 1,3 ч
после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл,
а средний период полувыведения — 46,2 ч.
Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов,
что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого
возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и
C_max.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в
неизменном виде (0–24 ч,
22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов
ниже по сравнению с молодыми.

Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.

Его
основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым
цитохромом Р₄₅₀ реакции деметилирования 14‑альфа-ланостерола,
являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14‑альфа-метилстеролов
коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной
мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового
действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к
ферментам семейства цитохрома Р₄₅₀ грибов, чем по отношению к
различным ферментам семейства цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома Р₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин
или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с
антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола
по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В
исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной
ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных
микозов, обусловленных грибком рода Candida.
В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1
между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная
взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом
кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию.
Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций,
вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол
продемонстрировал противогрибковую активность in
vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике
видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Для грибов рода С. glabrata и С. guilliermondii минимальная ингибирующая концентрация
(МИК) флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к
флуконазолу. Недавно появившиеся виды грибка С.
auris относительно
устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii,
а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

При
внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях
грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с
подавленным иммунитетом); Cryptococcus
neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена
также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных,
включая инфекции, вызванные Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции)
и Histoplasma capsulatum у
животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У
обычно восприимчивых видов Candida
наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты
азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем
фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам.
Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени,
что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во
внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность
к Candida glabrata обычно
опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим
азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК)
определяется как промежуточная (16–32 мг/л) рекомендуется применять максимальные
дозы флуконазола.

Candida krusei
следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные
значения чувствительности (согласно EUCAST)

Основываясь
на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных,
чувствительности in vitro и
клиническом ответе, EUCAST—AFST
(Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам
— подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам)
определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document
(2013 г.)» — редакция 2; Европейский комитет по определению
чувствительности к антимикробным препаратам — подкомитет по определению
чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных
значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)» —
редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам,
которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят
от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые
наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены
в таблице ниже.

Ч
—
чувствительный; Р
—
резистентный.

^А
— границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были
определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от
распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для
применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного
значения.

Прочерк
— не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный
вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

*
Значительное число инфекций вызваны С.
glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют
2–32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует
мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей
и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной
медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда
флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для
лечения инфекций, вызванных С. glabrata,
может потребоваться применение более высокой дозы препарата. Недостаточно
доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии
флуконазолом: С. dubliniensis, С.
guilliermondii.

Пограничные значения чувствительности (согласно критериям
ИКЛС)

Пограничные
значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных
Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которого не установлены пограничные
значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный
дозозависимый) ≤32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение
чДз, равной 4 мг/л, для видов С.
albicans, С. parapsilosis и С.
glabrata, и ≥8 мг/л как значение резистентности (Р) для
этих трех видов (Институт Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС).
Нормативные показатели определения противогрибковой чувствительности плесневых
грибков. 1‑й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238-828-2 [Print];
ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]).
Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500,
Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA
(Требования FDA США для USPI)

Food and Drug Administration
(FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС;
хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как
«промежуточные» (I)

(https://www.fda.gov/STIC).

Внутривенные
инфузии.

Терапию
можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных
исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить
соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Флуконазол можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со
скоростью не более 10 мл/мин; выбор способа введения зависит от
клинического состояния пациента. При переводе пациента с внутривенного на
пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
В растворе флуконазола для инфузий содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в
каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов
натрия и хлора. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления
натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная
доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При
инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При
криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации
в первый день обычно применяют в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в
дозе 200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых
инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при
криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере
6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу
можно увеличить до 800 мг.

Для
профилактики рецидива криптококкового менингита
у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса
первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно
продолжать в течение неопределенного периода времени.

При
кокцидиоидомикозе может
потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Для некоторых
инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться
доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может
составлять 11–24 мес.

При
кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных
инфекциях насыщающая доза
составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут.
Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая
рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При
орофарингеальном кандидозе насыщающая
доза: 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг один раз
в сутки в течение 7–21 дней. При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

При
хроническом атрофическом кандидозе полости рта,
связанным с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе
50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными
антисептическими средствами для обработки протеза.

При
кандидурии эффективная
доза обычно составляет 200–400 мг/сут при длительности лечения
7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно
использовать более длительные периоды терапии.

При
хроническом кожно-слизистом кандидозе
применяют 50–100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от
тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и
инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

При
кандидозе пищевода насыщающая доза
200–400 мг в первый день, последующая доза 100–200 мг в сутки. Курс
лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода).
При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение
можно продолжать в течение более длительного времени.

Для
профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза
у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют
по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного
периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для
предотвращения рецидивов кандидоза
пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол
применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в
течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для
профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией
рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с
высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³,
лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как
и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от
клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не
должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз
в сутки.

При
кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной
концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для
лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза
составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для
подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для
профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых
риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате
цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по
3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения
индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной
недостаточностью — см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В
зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным
фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза
100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг/сут у
детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У
новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней
жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг/сут), что и детям более
старшего возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза
12 мг/кг/сут не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до
27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза
12 мг/кг/сут не должна быть превышена).

Применение у пожилых людей

При
отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной
дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При
однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с
нарушением функции почек при многократном применении препарата следует
первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего
суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей
таблице:

Пациенты,
находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после
каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны
получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У
детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в
той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со
степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Имеются
ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью
функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории
пациентов, следует соблюдать осторожность.

Критерии
оценки частоты: очень частые ≥10%; частые ≥1% и <10%; нечастые
≥0,1% и <1%; редкие ≥0,01% и <0,1%; очень редкие <0,01%,
частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.
Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В
клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали
следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы:

Частые — головная
боль;

Нечастые —
головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница,
сонливость;

Редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы:

Частые — боль в
животе, диарея, тошнота, рвота*;

Нечастые — метеоризм,
диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Частые — повышение
сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы;

Нечастые — холестаз,
желтуха*, повышение концентрации билирубина;

Редкие —
гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции
печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов:

Частые — сыпь;

Нечастые — кожный зуд,
крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую
лекарственную сыпь);

Редкие —
эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек
лица, алопеция*;

Частота неизвестна
— лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*:

Редкие — лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*:

Анафилаксия
(включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*:

Редкие — увеличение
интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (см.
раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*:

Редкие — повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия;

Частота неизвестна
— снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Нечастые — миалгия.

Прочие:

Нечастые — слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У
некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или
рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения
показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»),
однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не
установлены.

Однократное
или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на
метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими
препаратами противопоказано:

Цизаприд:
при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные
реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая
типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе
200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в
сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению
интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола
противопоказано.

Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не
установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше
вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.
Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с
терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение
флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует
проводить под тщательным контролем.

Астемизол:
одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами,
метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р₄₅₀, может
сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные
концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT
и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид:
несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида
может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение
плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в
некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин:
несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo одновременное применение флуконазола и хинидина
может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано
с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии
желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade
de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола
противопоказано.

Эритромицин:
одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к
повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого,
внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина
противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные
средства:

Галофантрин:
флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de
pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с
другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное
применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении
с флуконазолом:

Амиодарон:
применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует
соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в
особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать
дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид:
многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит
к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой
степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у
пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это
учитывать.

Рифампицин:
одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на
25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,
одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность
увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол
является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р₄₅₀
(CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того,
помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови
концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами
CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с
этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных
препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться
под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий
эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в
связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил:
отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода
полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента
CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,
нортриптилин: увеличение
эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилина можно
измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после
начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин
В: в исследованиях на мышах (в том
числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой
аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при
внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus
neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных
результатов не ясно.

Антикоагулянты:
как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при
одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%),
в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и
желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих
антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо
постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение
8 дней после одновременного применения. Также следует оценить
целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин:
при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг
с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного
фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины
(короткого действия): после приема
внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и
психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема
флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости
сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол,
следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения
дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама,
флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, C_max
— на 20–32% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма
триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин:
флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную
концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития
токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы
карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы
«медленных» кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован
контроль развития побочных эффектов.

Невирапин:
совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100%
экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному
применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при
сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые
предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин:
у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе
200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако, при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут
изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не
наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина
рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Эверолимус:
хотя данное взаимодействие не было изучено in
vivo или in vitro,
флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в плазме крови путем
ингибирования CYP3A4.

Циклофосфамид:
при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима
с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил:
имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным
применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с
интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет
время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации
фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы: при
одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и
рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии
указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов
миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию
креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы
или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или
рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают
концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если
применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить
дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению
ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Лозартан:
флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин‑II
рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон:
флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может
понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП): C_max
и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично C_max
и AUC фармакологически активного изомера [S‑(+)‑ибупрофен]
повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При
одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в
дозе 200 мг C_max
и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной
комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря
на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать
системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9
(например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться
коррекция дозы НПВП.

При
одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под
тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных
явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию
олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если
невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу
олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные
контрацептивы: при
одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC
этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а
при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и
норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,
многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать
влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного
средства.

Фенитоин:
одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться
клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости
одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию
фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью
обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор:
при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного
регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение
экспозиции ивакафтора в 3 раза
и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза.
Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A,
такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до
150 мг один раз в сутки.

Преднизон:
имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у
пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после
трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом
вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному
метаболизму преднизона.

Пациенты,
получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны
находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола
с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин:
одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению
сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении
флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно
получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир:
AUC повышается приблизительно на 50%, C_max
— на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с
ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р‑гликопротеина.
Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус:
повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты
сульфонилмочевины: флуконазол, при
одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения
пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида,
глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать
совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины,
но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того,
необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция
дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус:
одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к
повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз
за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике
посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов
не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи
нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и
флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует
корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин:
при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при
необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб:
экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов
CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция
дозы тофацитиниба.

Толваптан:
экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, C_max
на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола,
умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения
частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный
диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном
применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно
наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоид
барвинка: несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может
увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и
винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности,
что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин
А: имеется сообщение об одном
случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы
(ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью
трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин:
при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение C_max
и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и
после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение
15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено
значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Пациентам,
получающим такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных
эффектов зидовудина.

Вориконазол
(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4):
одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в
первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и
флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение
4 дней) приводит к увеличению концентрации C_max
и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект
сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из
препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не
рекомендуется.

Исследования
взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с
пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для
подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают
клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола не известны.

Врачам
следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами
специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось
о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,
которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во
время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением
случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда
ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо
рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в
течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели
(5–6 периодов полувыведения после принятия последней дозы препарата (см.
раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В
редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями
печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с
серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов,
связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей
суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.
Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его
исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения
препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью
выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении
клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть
связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как
и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать
анафилактические реакции.

Во
время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались
эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию
тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у
пациентов во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно
связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении
сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует
тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или
многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Как
и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока
калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное
другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено
ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома Р₄₅₀ (CYP) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений
сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой
аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с
гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким
пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол
следует с осторожностью.

Пациентам
с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата
рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол
— раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

—       
20% раствор
декстрозы

—       
раствор Рингера

—       
раствор
Хартманна

—       
раствор калия
хлорида в декстрозе

—       
4,2% раствор
натрия бикарбоната

—       
аминофузин

—       
0,9% раствор
натрия хлорида.

Флуконазол
можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше
растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими
средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами
перед инфузией не рекомендуется.

Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол
является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Сообщалось
о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию
другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,
наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

При
применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и
судорог.

Флуконазол-СВС (150 мг)

МНН: Флуконазол

Производитель: СВС-Фармация ТОО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№016578

Информация о регистрации в РК:
14.09.2018 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
741.64 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Флуконазол-СВС

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 0.100 г и 0.150 г

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 0,100 г и 0,150 г,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, кальция стеарат.

состав оболочки капсулы: крышечка: 0,100 г — титана диоксид (Е 171), желатин;

крышечка: 0,150 г — железа черный оксид (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

корпус: 0,100 г — железа черный оксид (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

корпус: 0,150 г — красный пунцовый (Е 124), титана диоксид (Е 171), желатин.

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №3, с корпусом серого и крышечкой белого цвета (для дозировки 0,100 г).

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом розового и крышечкой черного цвета (для дозировки 0,150 г).

Содержимое капсул — порошок белого или белого с кремоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство для системного применения.

Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Препарат хорошо абсорбируется, его биодоступность превышает 90%. 11–12% Флуконазола связываются с белками плазмы крови. Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма, включая ликвор. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи, через 6 месяцев после завершения терапии препарат определяется в ногтях. Максимальный

уровень в плазме крови достигается в течение 0,5–1,5 ч. Период полувыведения составляет около 30 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки или однократно. Выделяется в основном почками; 80% выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакодинамика

Флуконазол-СВС — синтетический противогрибковый препарат, группы триазолов. Применяется для лечения поверхностных и системных микозов. Флуконазол — СВС является селективным ингибитором фермента 14α-деметилазы грибковой клетки, тормозит синтез эргостерола, основного компонента мембран клеток грибков и плесени. Обладает фунгистатическим действием и активен в отношении многих патогенных грибков, таких как Candida spp. (C. albicans, С. tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Paracoccidioides brasiliensis, а также в отношении большинства дерматофитов. Менее активен в отношении Aspergillus spp. И Penicillium marneffei. К препарату устойчивы С. krusei, С. glabrato, Fusarium spp. и зигомицеты

Показания к применению

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов) у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных с СПИД

— генитальный кандидоз, острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год), кандидозный баланит

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

— дерматомикоз, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции

— глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь, ежедневно, 1 раз в сутки. Суточная доза зависит от природы и тяжести грибковой инфекции и определяется индивидуально. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Взрослые

• при криптококковых инфекциях в первый день, как правило, назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения, как правило, составляет 6-8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом (после завершения полного курса первичного лечения) терапию Флуконазолом-СВС в дозе 200 мг можно продолжать в течение очень длительного времени;

• при кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, затем по 200 мг в сутки, при необходимости доза может быть увеличена до 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности

• при орофарингеальном кандидозе – по 100 — 150мг один раз в сутки в течение 7-14 дней или при необходимости – более длительное время. При атрофическом кандидозе слизистой оболочки полости рта обычно назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 14 дней, при других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением вагинального кандидоза) эффективная доза обычно составляет 100 мг при длительности лечения 14-30 дней;

• при вагинальном кандидозе и баланите Флуконазол- СВС принимают однократно в дозе 150 мг

• для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженной функцией иммунитета доза составляет 100 мг один раз в сутки, пока больной относится к группе риска

• при инфекции кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и

• кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 100 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель). При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 100 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастание неинфицированного ногтя).

Пациенты пожилого возраста:

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Для пожилых пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме изменение дозы не требуется. При повторном приеме препарат назначают в начальной дозе от 100 до 400 мг. После этого суточную дозу (в зависимости от показателей клиренса креатинина) определяют по таблице:

Клиренс креатинина, мл/мин	Процент рекомендуемой дозы
> 50	100%
11–50	50%
Больные, регулярно находящиеся на диализе	Одна доза после каждого диализа

Лечение должно продолжаться не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения проявлений заболевания. При первых эпизодах заболевания лечение продолжается в течение 7–14 дней, а у пациентов с иммунодефицитом — 3 недели. В случае очень тяжелого состояния необходимо проведение 30-дневной терапии. Длительность терапии криптококкового менингита— 6–8 недель, дерматомикозов — 2–4 недели, дерматофитии стоп — в течение 6 недель.

Побочные действия

Флуконазол обычно хорошо переносится

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

— головная боль

— тошнота, рвота, боль в животе, диарея

— повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

— сыпь

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)

— бессонница, сонливость

— судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

— вертиго

— диспепсия, метеоризм, сухость во рту

— холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

— зуд, крапивница, повышенное потоотделение,

— миалгия

— усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)

— агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

— анафилаксия, ангионевротический отек

— гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

— тремор

— тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

— диспепсия, метеоризм, сухость во рту

— гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных с СПИД или раком, при лечении Флуконазолом СВС и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

— одновременный прием терфенадина во время многократного применения

Флуконазола в дозе 400 мг/сут и более

— одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

— больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы флуконазол содержат лактозу

— беременность и период лактации

— детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на Флуконазол СВС

Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и Флуконазола повышает концентрацию Флуконазол в плазме на 40%. Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки Флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.

Рифампицин: одновременное применение Флуконазола и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения Флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Флуконазола СВС.

Влияние Флуконазола на другие лекарственные препараты

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие Флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.

Альфентанил: при одновременной терапии с Флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование Флуконазолом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: одновременное применение Флуконазола и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.

Антикоагулянты: Флуконазол повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином. В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Флуконазол одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Флуконазолом и азитромицином.

Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Флуконазол приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам. Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Флуконазола, чем после внутривенного введения. Если больным, получающим Флуконазол, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.

Флуконазол повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t½ на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.

Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Флуконазолом.

Циклоспорин: Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: Флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.

Галофантрин: Флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.

Лозартан Флуконазол ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лозартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: Флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Флуконазола в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Фенитоин: Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.

Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении Флуконазолом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Флуконазола.

Рифабутин: одновременное применение с Флуконазолом приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Флуконазол одновременно.

Саквинавир: Флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.

Сульфонилмочевина: Флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Такролимус: Флуконазол может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.

Теофиллин: прием Флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Алкалоид Барвинка: Флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с Флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).

Исследования взаимодействия пероральных форм Флуконазол при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Флуконазола.

Исследования о взаимодействии Флуконазола с другими лекарствами еще не были проведены, но такие взаимодействия могут возникнуть.

Особые указания

В редких случаях применение Флуконазола СВС сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Флуконазола СВС обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Флуконазолом СВС нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Флуконазола СВС, препарат следует отменить.

Флуконазол СВС в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения Флуконазолом СВС у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Флуконазола СВС, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Флуконазол СВС при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Флуконазол СВС может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Флуконазола СВС увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Флуконазола СВС следует с осторожностью.

При применении Флуконазола СВС 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Флуконазола СВС рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазола СВС должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диаря, в более тяжелых случаях — судороги.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Флуконазол выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Флуконазола в плазме примерно на 50%.

Форма выпуска и упаковка

Для дозировки 0.100 г: по 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.

По одной контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Для дозировки 0.150 г: по 1 капсуле в контурную ячейковую упаковку.

По одной контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять препарат позже указанного на упаковке срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ТОО «СВС – Фармация»,

030012 г. Актобе, Республика Казахстан пр-т Санкибай батыра 171,Б

Эл.почта: svs-pharmacy@mail.ru

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

ТОО «СВС–Фармация», Республика Казахстан 030030 г.

г. Актобе, Авиагородок, 14

Тел/факс (7132) 22 77 55

Эл.почта: svs-pharmacy@mail.ru

107644411477976820_ru.doc	106 кб
999097311477977977_kz.doc	137 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники