Флуконазол (Раствор для инфузий, 2 мг/мл)
МНН: Флуконазол
Производитель: Юрия-Фарм ООО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019898
Информация о регистрации в РК:
28.05.2013 — 28.05.2018
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Флуконазол
Международное непатентованное название
Флуконазол
Лекарственная форма
Раствор для инфузий 2 мг/мл 50 мл, 100 мл
Состав
1 мл препарата содержат
активное вещество – флуконазола 2.0 мг,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного использования.
Триазола производные. Флуконазол.
Код АТХ J02А С01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Пик концентрации флуконазола в сыворотке крови достигается сразу после внутривенной инъекции. Период полувыведения препарата — около 30 часов. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигается на 4-5-й день лечения препаратом при введении его 1 раз в сутки. Связывание с белками плазмы — 11-12 %. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости, органы и ткани организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровню в плазме крови.
У больных грибковым менингитом содержимое флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его уровня в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме, потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается и долго сохраняется в роговом слое. Флуконазол выводится преимущественно почками; приблизительно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Фармакодинамика
Флуконазол проявляет противогрибковое действие, специфично действуя на грибковые ферменты, зависящие от цитохрома Р 450, ингибирует синтез стеролов в клетках грибков. Активен в отношении Сandida sрр., Мicrosporum sрр., Тrichophyton sрр., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatidis, Соссidioides immunis, Histoplasma capsulatum.
Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, кроме С. аlbicans, которые имеют естественную нечувствительность к флуконазолу (например, Саndida krusei). Такие случаи требуют альтернативной антимикотической терапии.
Показания к применению
Взрослые
— криптококковый менингит
— кокцидиоидомикоз
— инвазивный кандидоз
— кандидоз слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз
пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
— хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением
зубных протезов
— поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкового
менингита у больных с высоким риском рецидива
— профилактика рецидива орофарингеального или пищеводного кандидоза у
ВИЧ-инфицированных пациентов
— профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной
нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачествен-
ными новообразованиями, получающих химиотерапию или у пациентов,
получающих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)
Детский и подростковый возраст от 0 до 17 лет
— кандидоз слизистых оболочек (слизистые полости рта и глотки, пищевода),
инвазивный кандидоз, криптококковый менингит
— профилактика кандидозных инфекций у пациентов с иммунодефицитом
— поддерживающая терапия с целью профилактики предотвращения рецидива
криптококкового менингита у детей с высоким риском повторения
Способ применения и дозы
Раствор для внутривенного введения — внутривенные инфузии.
Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата может длиться до достижения клинико-лабораторного эффекта (стихания активной грибковой инфекции). Недостаточный срок лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Флуконазол вводят внутривенно инфузионно со скоростью не более 10 мл/мин. При переходе с внутривенного на пероральный прием или наоборот, изменять суточную дозу нет необходимости.
Терапия может быть начата до получения результатов культурального или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.
Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции.
Взрослые
При криптококковом менингите в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение, применяя дозы от 200 мг до 400 мг 1 раз в сутки.
В опасные для жизни инфекции, суточная доза может быть увеличена до
800 мг. Длительность лечения при криптококковом менингите составляет, по крайней мере, 6-8 недель.
С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива рекомендуемая доза составляет 200 мг/сутки.
При кокцидиоидомикозе обычная доза составляет от 200 мг до 400 мг 1 раз в сутки при длительности лечения 11-24 месяцев или дольше, в зависимости от состояния больного. 800 мг в день может рассматриваться при некоторых инфекциях, особенно при менингеальной болезни.
При кандидемии, инвазивном кандидозе ударная эффективная доза составляет 800 мг в первый день, затем по 400 мг/сутки.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта.
Лечение кандидоза слизистых оболочек
При орофарингеальном кандидозе эффективная доза составляет от 200 мг до
400 мг в первый день, затем последующая доза составляет от 100 мг до 200 мг
1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение 7-21 дней, чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с ослабленной иммунной функцией.
При кандидозе пищевода ударная эффективная доза составляет от 200 мг до
400 мг в первый день, затем последующая доза составляет 100 мг- 200 мг/сутки.
Лечение продолжают на протяжении 14-30 дней, чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с тяжелыми формами нарушения иммунной функции.
При кандидурии обычная доза составляет от 200 мг до 400 мг в сутки на протяжении 7-21 дней. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с ослабленной иммунной функцией.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При хроническом кандидозе слизистых оболочек и кожи рекомендуемая доза составляет от 50 мг до 100 мг в сутки при длительности лечения 28 дней.
Продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции и клинического эффекта.
Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом рекомендуемая доза флуконазола составляет от 100 мг до 200 мг
в сутки, или 200 мг 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения определяется индивидуально.
Для предотвращения рецидива кандидоза пищевода у больных СПИДом рекомендуемая доза флуконазола составляет от 100 мг до 200 мг в сутки, или
200 мг 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения определяется индивидуально.
Для профилактики кандидозной инфекции рекомендуемая доза флуконазола составляет от 200 мг до 400 мг в сутки.
Лечение флуконазолом следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 в 1 мм3, лечение продолжают еще в течение 7 дней.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.
Применение у больных с почечной недостаточностью
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном состоянии. При одноразовом применении изменять дозу не нужно. Больным (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата нужно сначала ввести ударную дозу, которая составляет от 50 мг до 400 мг.
После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице.
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Процент рекомендованной дозы |
|
>50 |
100% |
|
< 50 (без диализа) |
50% |
|
Регулярный диализ |
100 % после каждого диализа |
Применение у больных с печеночной недостаточностью
Ограниченные данные имеются у больных с печеночной недостаточностью, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с дисфункцией печени.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Флуконазол назначают в виде одной ежедневной дозы.
Максимальная суточная доза для детей — 400 мг.
Младенцы, малыши и дети (от 28 дней до 11 лет)
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций может быть назначена ударная доза
6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.
При поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов криптокок-
кового менингита у детей с высоким риском рецидива рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в день в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с ослабленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Применение у детей в возрасте (от 0 до 14 дней)
У новорожденных флуконазол выводится медленно.
Максимальная суточная доза не должна превышать 12 мг/кг.
В первые 2 недели жизни флуконазол назначают в той же дозе (из расчета на
1 кг массы тела), что и старшим детям, но с интервалом 72 ч.
Применение у детей в возрасте (от 15 до 27 дней)
Детям в возрасте 3 и 4 недель препарат назначают в той же дозе, что и старшим детям, но с интервалом 48 ч.
Побочные действия
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
— головная боль
— боль в животе, тошнота, рвота, диарея
— повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня
аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)
— сыпь
Нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100)
— бессонница, сонливость
— судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса
— вертиго
— анемия
— снижение аппетита
— сухость во рту, диспепсия, метеоризм, запор
— холестаз, желтуха, повышенный билирубин
— зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит, вызванный действием
лекарственного препарата
— миалгия
— усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела
Редко (от ≥1/10000 до ≤ 1/1000)
— агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
— анафилаксия, ангионевротический отек
— гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
— тремор
— мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT
— гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная
недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные
повреждения
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый
генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек
лица, алопеция
У больных СПИДом или раком, при лечении флуконазолом наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата
или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой
— одновременный прием терфенадина во время многократного применения
флуконазола в дозе 400 мг/сут и более
— одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и
метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд,
астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин
— беременность и период лактации
С осторожностью
Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее
400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Лекарственные взаимодействия
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.
Альфентанил: при одновременной терапии с флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Фентанил: флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.
Амфотерицин B: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B
у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.
Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с флуконазолом.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.
Лосартан: флуконазол ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лосартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении флуконазолом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема флуконазола.
Такролимус: имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и такролимуса, вследствие которого происходило повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и такролимуса описаны случаи повышения нефротоксичности. Следует тщательно наблюдать за больными, которые получают такролимус и флуконазол одновременно.
Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации.
Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело
к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% и 79%, соответственно. Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.
Антикоагулянты: у здоровых мужчин-добровольцев, которые применяли варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновое время на 12 %.
Были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые получали флуконазол одновременно с варфарином. Нужен постоянный контроль протромбинового времени у больных, которые получают кумариновые антикоагулянты.
Азитромицин: одновременное разовое пероральное применение азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг не привело к значимому фармакокинетическому взаимодействию между флуконазолом и азитромицином.
Бензодиазепины (короткого действия): при назначении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах, сравнительно с внутривенным флуконазолом. Если пациенту, который получает флуконазол, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует уменьшить, а за пациентом установить постоянное наблюдение.
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны единичные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки приводило к значительному возрастанию концентрации цизаприда в плазме крови и удлинения интервала QТ. Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.
Циклоспорин: по данным кинетического исследования, у реципиентов трансплантации почек флуконазол в дозе 200 мг/сутки медленно увеличивал концентрацию циклоспорина. Однако в ходе другого исследования при многоразовом приеме флуконазола по 100 мг/сутки изменений уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга не отмечали. При лечении флуконазолом рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в крови.
Гидрохлоротиазид: при исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, которые применяли флуконазол, многократное применение
гидрохлортиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Влияние на этот показатель не требует изменения в дозировании флуконазола у пациентов, которые применяют диуретики, но врачи не должны забывать о возможном взаимодействии.
Пероралъные контрацептивы: при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено никакого существенного влияния на уровни гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сутки наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация-время» (АUС) этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела на 24 %. В исследовании при приеме флуконазола в дозе 300 мг один раз в неделю площадь под кривой «концентрация – время» (АUС) этинилэстрадиола и норэтиндрона была большей соответственно на 24 % и на 13 % . Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах имел отрицательное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.
Фенитоин: одновременное назначение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина до клинически значимой степени. Если необходимо совместное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Рифабутин: сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина, результатом которого было повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Необходимо постоянно наблюдать за больными, которые получают рифабутин и флуконазол одновременно.
Рифампицин: одновременное назначение флуконазола и рифампицина привело к уменьшению АUС на 25 % и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20 % . У больных, которые получают одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.
Препараты сулъфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме удлинял период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и пероральные сульфонилмочевинные препараты можно назначать параллельно больным сахарным диабетом, но при этом необходимо учитывать возможное развитие гипогликемии.
Теофиллин: прием флуконазола по 200 мг на протяжении 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. При лечении флуконазолом больных, которые применяют теофиллин в высоких дозах или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать за симптомами передозировки теофиллина; при их появлении терапию нужно изменить надлежащим образом.
Терфенадин: в связи со случаями тяжелых нарушений ритма, при одновременном применении флуконазола и терфенадина, были проведены исследования относительно взаимодействия этих препаратов. В исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдали удлинение интервала QТ. При применении доз 400 и 800 мг было показано, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и больше значительно повышает концентрации терфенадина в плазме крови.
Одновременное назначение флуконазола в дозе 400 мг в сутки и больше с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозе меньше 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином необходимо проводить под постоянным контролем.
Астемизол: применение флуконазола у пациентов, которые одновременно принимают астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации, следует осторожно назначать одновременно с флуконазолом. Пациенты требуют пристального наблюдения.
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие является потенциально возможным.
Совместимость
Флуконазол для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
а) раствор Рингера;
б) раствор Хартмана;
в) раствор калия хлорида в декстрозе;
г) 4,2 % раствор натрия бикарбоната;
д) аминофузин;
е) 0,9 % раствор натрия хлорида.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из вышеперечисленных растворов.
Особые указания
В единичных случаях применения флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени, в том числе с фатальными последствиями (главным образом, они наблюдались у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).
В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии.
Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков поражения печени. Пациенты, у которых развиваются патологическая функция печени во время лечения флуконазолом, должны тщательно следить за развитием более серьезных травм печени.
Пациент должен быть проинформирован о наводящих симптомах серьезного влияния на печень (важно астения, анорексия, тошнота, рвота и желтуха).
При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат необходимо отменить.
Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.
Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применения большого количества лекарств. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, связанная с применением флуконазола, препарат следует отменить.
За больными с инвазивными/системными грибковыми инфекциями при появлении сыпи необходимо пристально наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.
Некоторые азолы, включая флуконазол, имеют связь с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Были выявлены единичные случаи удлинения
QТ-интервала и трепетания желудочков у пациентов, которые применяли флуконазол. Эти сообщения содержали данные о тяжелобольных пациентах, имеющих многочисленные факторы риска, органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и необходимости терапии сопутствующих заболеваний, которые могли бы стать фактором, который вызвал данное нарушение. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам, с имеющимися потенциально проаритмическими состояниями.
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.
Галофантрин является субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Совместное применение флуконазола в дозе менее 400 мг в день с терфенадином должны быть тщательно проверены.
В единичных случаях сообщалось об анафилаксии.
Данный препарат содержит в одном милилитре 0,154 ммоль натрия. Пациенты, которые сидят на контролируемой диете натрия, должны быть осторожны.
Применение в период беременности и лактации
Следует избегать применения флуконазола у беременных.
При применении во время лактации флуконазол обнаруживают в молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому назначать препарат женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется.
Дети
Препарат применяется в педиатрической практике.
Несовместимость
Хотя случаи неспецифичной несовместимости препарата с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что влияние на способность управлять автотранспортом или механизмами маловероятен.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, судороги, обморок.
Лечение: симптоматическое (с применением вспомогательных мероприятий и промывания желудка — при необходимости). Флуконазол выводится преимущественно с мочой, потому форсированный диурез может ускорить его выведение из организма. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови уменьшается приблизительно на 50 %.
Форма выпуска и упаковка
Раствор для инфузий 2 мг/мл 50 мл, 100 мл
По 50 мл, 100 мл препарата в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, закупоренные пробками резиновыми и обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиево-пластиковыми.
Бутылки обтягивают термоусадочной пленкой в палеты или каждую бутылку оборачивают бумагой оберточной.
Обтянутые термоусадочной пленкой бутылки, вместе с соответствующим количеством инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонные ящики.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ООО «Юрия-Фарм»
Украина, 03680, г. Киев, ул.Н.Амосова, 10.
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «Юрия-Фарм»
Украина, 03680, г. Киев, ул. Н. Амосова, 10.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Торговый дом GOOD LOOK»
РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН, г. Тараз, улица 6-ой переулок Кошеней 16.
Номер телефона: 8(726) 2438219
Адрес электронной почты: goodlook@mail.ru
| 395202571477976960_ru.doc | 138.5 кб |
| 833302871477978130_kz.doc | 153 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Флуконазол (Fluconazole) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Флуконазол
💊 Состав препарата Флуконазол
✅ Применение препарата Флуконазол
📅 Условия хранения Флуконазол
⏳ Срок годности Флуконазол
Описание лекарственного препарата
Флуконазол
(Fluconazole)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.12.20
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J02AC01
(Флуконазол)
Лекарственная форма
| Флуконазол |
Р-р д/инф. 2 мг/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 шт. рег. №: ЛП-000209 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Флуконазол
Раствор для инфузий бесцветный или слегка окрашенный, прозрачный.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 900 мг/100 мл, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения рН), вода д/и до 100 мл.
100 мл — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Mycrosporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. иммунодепрессии).
Фармакокинетика
После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.
Распределение
Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.
В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при гибком менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме.
90% Css флуконазола в плазме достигаются к 4-5 дню. Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню.
Кажущийся Vd приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы низкая -11-12%.
Метаболизм и выведение
T1/2 — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутреннем введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида применения на другой.
Показания препарата
Флуконазол
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);
- поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхо-легочной системы и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
- профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
- глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;
- орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и слизистых оболочек.
Режим дозирования
Раствор для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на применения препарата в форме, предназначенной для приема внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.
Раствор для инфузий совместим с 20% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором калия хлорида, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузий можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг флуконазола, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).
Появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11-24 мес, при гистоплазмозе — 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).
Дети
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение — 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.
При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 недель.
При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцируемой нейтропении.
Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель
Следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Пожилые люди
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Больные с нарушениями функции почек
При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности. Раствор препарата содержит 0.9% натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и ионов хлорида, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Побочное действие
Флуконазол, как правило, хорошо переносится.
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто — более 1%, нечасто — 0.1-1%, редко — .0.01-0.1%; очень редко — менее 0.01%.
Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь; редко — мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение; редко — судороги.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко — нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, гепатит, (гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.
Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Противопоказания к применению
- одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола;
- период лактации;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам — производным азола.
С осторожностью:
Печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии, одновременный прием с рифабутином и другими индукторами цитохрома Р450, ацетилсалициловой кислотой), беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Следует избегать применение флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Применение при нарушениях функции почек
ПриКК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности. Раствор препарата содержит 0.9% натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и ионов хлорида, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Применение у детей
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение — 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.
Приорофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 недель.
При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.
Дляпрофилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцируемой нейтропении.
Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель
Следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых пациентов
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови (клеточный состав, свертываемость), функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами — производными кумарина. При возникновении нарушения функции почек и печени следует прекратить применение препарата.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Следует тщательно наблюдать и при появлении буллезных буллезных изменений или многоформной эритемы флуконазол необходимо отменить. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме, приблизительно, на 50%.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты. Флуконазол увеличивает протромбиновое время непрямых антикоагулянтов — производных кумарина (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих флуконазол и непрямых антикоагулянтов — производных кумарина.
Пероральные гипогликемические препараты, производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). При их одновременном применении с флуконазолом T1/2 пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.
Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование концентрации фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в плазме.
Пероральные контрацептивы. Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25% AUC и на 20% длительности T1/2 флуконазола. При одновременном применении рифампицина и флуконазола, необходимо учитывать дозу флуконазола.
Циклоспорин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Теофиллин. Флуконазол удлиняет период полу выведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).
Терфенадин. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании в терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.
Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда — нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes).
Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Такролимус. Флуконазол повышает плазменную концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.
Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение плазменной концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит.
Мидазолам. Флуконазол повышает плазменную концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).
Условия хранения препарата Флуконазол
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Дифлазон®
(KRKA, Словения)
Дифлюкан®
(PFIZER, США)
Тифлуксан
(ГРОТЕКС, Россия)
Флукомабол®
(ПФК ПРЕБЕНД, Россия)
Флуконазол
(ИСТ-ФАРМ, Россия)
Флуконазол
(МЕДПРОМ КАПИТАЛ, Россия)
Флуконазол
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)
Флуконазол
(ПФК АЛИУМ, Россия)
Флуконазол
(ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, Россия)
Флуконазол
(МОСФАРМ, Россия)
Все аналоги
Прозрачный бесцветный или с
желтоватым оттенком раствор
Действующее вещество –
флуконазол;
100 мл раствора содержит 200 мг
флуконазола;
Вспомогательные вещества:
натрия хлорид, вода для инъекций
Противогрибковые средства для
системного применения. Производные триазола.
Код АТС. J02AC01
Фармакодинамика
Противогрибковое средство.
Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р 450;
останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид
эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны,
нарушается ее рост и репликация. Флуконазол является более селективным по
отношению к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным ферментам
цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50
мг/сут в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме
крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного
возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого
влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых
добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали,
что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на
метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro:
Флуконазол in vitro проявляет
противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической
практике видов грибка рода Candida (включая
С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует широкий диапазон
чувствительности к флуконазолу, тогда как Candida krusei является к нему резистентной.
Флуконазол также проявляет
активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Зависимость параметров
фармакокинетики и фармакодинамики
Согласно
результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция
между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных моделей
микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным
клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1)
зависимость между AUC или дозой и положительным клиническим
ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии.
Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол
демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.
Механизмы развития резистентности
Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы
развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов.
Известно, что штаммы грибков, использующие один или более механизмов развития
резистентности, демонстрируют высокую минимальную ингибирующую концентрацию
(МИК) флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo в клинической практике.
Сообщалось о случаях развития
суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо
С. albicans которые
зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение
альтернативной антигрибковой терапии.
Пограничные значения (по EUCAST)
По результатам анализа фармакокинетических/фармакодинамических
(ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению
чувствительности к антибактериальным средствам – подкомитет по определению
чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения
чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida (данные EUCAST, 2007,
версия 2). Эти пограничные значения разделялись на пограничные значения, не
связанные с конкретным видом возбудителя (которые в большей степени
определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные
виды по МИК), и пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя
(которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Эти
пограничные значения представлены в таблице ниже:
| Противогрибковые средства |
Пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (Ч≤/Р>) |
Пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителяА (Ч≤/Р>) |
||||
| Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosi s | Candida tropicalis | ||
| Флуконазол | 2/4 | НД | — | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
Ч = чувствительный, Р =
резистентный
А = пограничные
значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей
степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на
определенные виды по МИК. Они используются только для микроорганизмов, для
которых не существуют конкретные пограничные значения.
НД = недостаточно
доказательств того, что данный вид микроорганизмов хорошо поддается терапии
этим лекарственным средством.
Фармакокинетика
Фармакокинетика
флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь;
Всасывание
При приеме внутрь
флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая
биодоступность) превышают 90 % от уровней флуконазола в крови при в/в введении.
Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Сmax достигается через
0,5- 1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови
пропорциональна дозе.
Распределение
90 % равновесной
концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом при приеме 1 раз в сутки.
Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу,
позволяет достичь Css 90 % ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в
организме. Связывание с белками плазмы – низкое (12 %).
Флуконазол хорошо
проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в
грудном молоке, слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных
грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает
80 % от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой
жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.
Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сутки
концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после
прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед.
концентрация флуконазола в роговом слое на 7-ой день составляла 23,4 мкг/г, а
через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Постоянные значения в вагинальном
секрете достигаются через 8 часов после приема внутрь и удерживаются на этом
уровне не менее 24 часов.
Метаболизм и выведение
Флуконазол в
незначительной степени подвергается метаболизму. Флуконазол является умеренным
ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими
лекарственными средствами»), а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В основном
флуконазол выводится почками: приблизительно 80 % препарата выводится с мочой в
неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Период
полувыведения составляет приблизительно 30 часов. Длительный период
полувыведения из плазмы у людей позволяет принимать препарат один раз в сутки
при вагинальном кандидозе и один раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика
у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика
у детей
Фармакокинетические
данные были оценены в 5 исследованиях у 113 детей: 2 исследования с однократной
дозой, 2 исследования с повторной дозой и 1 исследование у недоношенных детей.
Данные одного исследования не были интерпретируемыми из-за изменений путей
введения во время исследования. Дополнительная информация была получена из
данных пост маркетингового использования.
После введения
флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC приблизительно равен 38 мкг*час/мл в
расчете дозы 1 мг/кг. Средний период полувыведения флуконазола из плазмы
варьировался от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял приблизительно
880 мл/кг после многократного введения. После однократного введения наблюдался
более высокий период полувыведения флуконазола, равный примерно 24 часа. Этот
показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола после однократного
внутривенного введения у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3
мг/кг. Объем распределения в данной возрастной группе составил 950 мл/кг.
Опыт применения
флуконазола у новорожденных ограничен фармакокинетическими исследованиями у
недоношенных детей (средний гестационный возраст 28 недель). Средний возраст на
момент приема первой дозы составлял 24 часа (в пределах 9-36 часов), а средний
вес при рождении составлял 0,9 кг (в пределах 0,75-1,10 кг) у 12 недоношенных
новорожденных. Семь пациентов завершили исследование; каждому вводили 5
внутривенных инфузий флуконазола в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа. Средний период
полувыведения составил 74 часа (в пределах 44-185 часов) в 1-й день и
уменьшался со временем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) на 7-й день и 47
часов (в пределах 27-68 часов) на 13 день. Площадь под кривой AUC (мкг*ч/мл) составила 271 (в пределах 173-385) в 1 день и
увеличивалась до 490 (в пределах 292-734) на 7 день и уменьшалась до 360 (в
пределах 167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183
(диапазон 1070-1470) в первый день и увеличивался с течением времени до 1184
(диапазон 510-2 130) на 7 день и до 1 328 (диапазон 1 040-1 680) на 13 день.
Фармакокинетика
у пациентов пожилого возраста
У
пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в
дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применение диуретика)
установлено, что Сmax достигалось через 1,3 часа после
приема и составляла 1,54 мкг/мл, среднее значение AUC – 76,4 ±20,3 мкг*ч/мл, средний Т1/2 – 46,2 часа.
Значения этих
фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное
применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Сmax, клиренс креатинина (74 мл/мин), доля
препарата, выводимого с мочой в неизменном виде (0- 24 ч, 22%) и почечный
клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов были ниже по
сравнению с молодыми пациентами. Более высокие значения фармакокинетических
параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с
пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Фармакокинетика
при нарушении почечной функции
У пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (со скоростью фильтрации клубочковой СКФ
<20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому
необходимо уменьшать дозу в данной группе пациентов. Флуконазол выводится с
помощью гемодиализа и, в меньшей степени, перитонеального диализа. После
3-часового сеанса гемодиализа флуконазол выводится из крови примерно на 50%.
Фармакокинетика
в период лактации
В
фармакокинетическом исследовании у 10 кормящих женщин, которые временно или
постоянно прекратили грудное вскармливание своих младенцев, оценивались
концентрации флуконазола в плазме и в грудном молоке в течение 48 часов после
однократного приема флуконазола в дозе 150 мг. Флуконазол был обнаружен в
грудном молоке в средней концентрации равной примерно 98% от концентрации в
материнской плазме. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая
концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Предполагаемая суточная
доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (учитывая среднее
потребление молока 150 мл/кг/в сутки), рассчитанная на основе средней пиковой
концентрации в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг/в сутки, что составляет
примерно 40% от рекомендованной неонатальной дозы (младенцы в возрасте < 2
недель) или 13% от рекомендованной младенцам дозы при кандидозе слизистых.
Данные по
доклинической безопасности
Эффекты в доклинических
исследованиях наблюдались только при применении доз, значительно превышающих
стандартные дозы, используемые у человека, что указывает на небольшую
значимость для клинического применения.
Канцерогенез
Флуконазол не
выявил признаков канцерогенного действия на мышах и крысах, получавших перорально
в течение 24 месяцев в дозах 2,5, 5 или 10 мг/кг/сутки (примерно в 2-7 раз выше
рекомендуемой дозы для человека). У самцов крыс, получавших флуконазол по 5 и
10 мг/кг/сутки, отмечалась повышенная частота развития гепатоцеллюлярной
аденомы.
Мутагенез
Флуконазол,
метаболически активный или неактивный, был отрицательным в тестах на
мутагенность у 4 штаммов Salmonella typhimurium и в системе лимфомы мыши L5178Y. Цитогенетические
исследования in vivo (клетки
мышиного костного мозга после перорального введения флуконазола) и in vitro (человеческие
лимфоциты, подвергшиеся воздействию флуконазола в концентрации 1000 мкг/мл) не
выявили признаков хромосомных мутаций.
Репродуктивная токсичность
Флуконазол не оказывал влияние на
фертильность самцов или самок крыс, получавших перорально суточные дозы 5,10
или 20 мг/кг или парентеральные дозы 5, 25 или 75 мг/кг. Не наблюдалось эффектов
на плод в дозе 5 или 10 мг/кг; увеличение анатомических вариантов у плода
(дополнительные ребра, расширение почечной лоханки) и задержки окостенения
наблюдались при дозах от 25 и 50 мг/кг и более. При дозах от 80 до 320 мг/кг у
крыс увеличивалась эмбриолетальность, а внутриутробные аномалии включали
расщепление ребер, волчью пасть и аномальные черепно-лицевые оссификации.
Наблюдалась задержка родовой деятельности при пероральном приеме в дозе 20
мг/кг, а слабая родовая деятельность и удлинение длительности родов наблюдались
при дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг внутривенно. Нарушения в родах приводили к
небольшому росту мертворожденных щенков и уменьшению выживаемости новорожденных
при данных дозах. Это объясняется видоспецифическим снижением эстрогена, вызываемым
высокими дозами флуконазола. Такое изменение уровня гормона не наблюдалось у
женщин, получавших флуконазол.
Лечение таких заболеваний у
взрослых, как:
—
Криптококковый менингит;
—
Кокцидиоидомикоз;
—
Инвазивный кандидоз;
—
Кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз
ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и
слизистых оболочек;
—
Хронический оральный атрофический кандидоз
(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности
местной терапии;
Профилактика таких заболеваний у
взрослых, как:
—
Рецидив криптококкового менингита у пациентов с
высоким риском его развития;
—
Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у
ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
—
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с
длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями
крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации
гемопоэтических стволовых клеток).
Применение у детей
—
Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз
ротоглотки, кандидоз пищевода);
—
Лечение инвазивного кандидоза;
—
Лечение криптококкового менингита;
—
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со
сниженным иммунитетом;
—
Поддерживающая терапия для предупреждения
рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию флуконазолом можно начинать
до того, как станут известны результаты культурального метода и других
лабораторных методов исследования. Однако после того как эти результаты станут
известны, следует внести соответствующую коррекцию в антифунгальную терапию.
При применении данного
лекарственного средства необходимо руководствоваться официальными
рекомендациями по надлежащему применению противогрибковых лекарственных
средств.
Перед использованием препарат должен
быть проверен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений
цвета и нарушений целостности упаковки.
Флуконазол применяют внутривенно
капельно со скоростью не более 10 мл/мин.
Терапию можно начинать до получения
результатов посева и других лабораторных исследований. После получения
результатов антифунгальную терапию следует скорректировать соответствующим
образом.
При переводе
пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот изменения
суточной дозы не требуется.
В
растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9 % растворе натрия хлорида.
В каждых 200 мг (100 мл) содержится по 15 ммоль Na+ и Cl—. Поэтому у больных, которым требуется
ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость
введения жидкости.
Суточная доза
Флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях,
требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует
продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной
грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим
орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно
необходима поддерживающая терапия.
Применение у
взрослых
|
Показания |
Рекомендации по дозированию |
Продолжительность лечения |
|
| Криптококкоз |
— Лечение криптококкового менингита |
Нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день Поддерживающая доза – 200-400 мг/сут |
Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. |
|
— Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития |
Рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут |
В течение неограниченного времени. | |
| Кокцидиоидомикоз |
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут |
Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/суг. |
|
|
Инвазивные кандидозы |
Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день Поддерживающая доза – 400 мг/сут |
Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. |
|
|
Кандидоз слизистых оболочек |
— Кандидоз ротоглотки |
Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза – 100-200 мг/сут |
Продолжительность лечения 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом |
|
— Кандидоз пищевода |
Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза – 100-200 мг/сут |
Продолжительность лечения 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. |
|
| — Кандидурия |
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут |
В течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить. |
|
| — Хронический атрофический кандидоз |
Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут |
В течении 14 дней | |
|
— Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек |
Рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. |
Продолжительность лечения до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижение иммунитета. |
|
|
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития. |
— Кандидоз ротоглотки |
100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю |
Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом. |
|
— Кандидоз пищевода |
100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю |
Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом. |
|
|
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией |
200 мг до 400 мг |
Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3. |
Применение у детей
Максимальная доза не должна
превышать 400 мг в день при применении у детей.
Как и при сходных инфекциях у
взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического
эффекта. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
Информация применения у детей с
нарушением функции почек приведена в подразделе «Применение у пациентов с
почечной недостаточностью». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с
почечной недостаточностью не проводились (информация о «доношенных
новорожденных», у которых часто обнаруживается незрелость почек, изложена
ниже).
Грудные дети, дети ясельного
возраста, дети младшего и среднего школьного возраста (возраст от 28 дней до 11
лет):
|
Показания |
Дозирование |
Рекомендации |
| — Кандидоз слизистых |
Начальная доза: 6 мг/кг Последующая доза: 3 мг/кг в день |
Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации |
|
— Инвазивные кандидозы — Криптококковый менингит |
Доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания. |
В зависимости от тяжести заболевания |
|
— Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития |
Дозы: 6 мг/кг в день |
В зависимости от тяжести заболевания |
|
— Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом |
Доза: от 3 до 12 мг/кг в день |
В зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозировку взрослых) |
Подростки (от 12
до 17 лет):
В
зависимости от веса и пубертатного развития, врачу следует оценить, какая доза
препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента.
Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола
является выше по сравнению с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг
взрослым и доз 3, 6, 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой
системной экспозиции.
Доношенные
новорожденные младенцы (возраст от 0 до 27 дней):
У новорожденных флуконазол выводится
медленно. Существует недостаточно фармакокинетических данных, подтверждающих
приводимые в таблице рекомендации относительно доз препарата для доношенных
новорожденных детей.
|
Возрастная группа |
Дозы |
Рекомендации |
|
Доношенные новорожденные (от 0 до 14 дней) |
Дозу в мг/кг, рассчитываемую таким же образом, как и для грудных детей, детей ясельного возраста, детей младшего и среднего школьного возраста, следует вводить каждые 72 часа |
Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг, вводимую каждые 72 часа |
| Доношенные новорожденные (от 15 до 27 дней) |
Дозу в мг/кг, рассчитываемую таким же образом, как и для грудных детей, детей ясельного возраста, детей младшего и среднего школьного возраста, следует вводить каждые 48 часов |
Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг, вводимую каждые 48 часов |
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной
недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной
недостаточностью (С1 креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как
описано ниже.
Применение у пациентов с почечной
недостаточностью
При однократном приеме изменения
дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при
необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует
применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого
суточную дозу (в зависимости от показаний) устанавливают следующим образом:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Процент рекомендованной дозы |
| ≥50 | 100% |
| ≤ 50 (без диализа) | 50% |
| Регулярный диализ | 100% после каждого диализа |
Пациенты, находящиеся на регулярном
диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В
день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу,
откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Применение у пациентов с
недостаточностью функции печени
Флуконазол следует применять с
осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении
флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Если была пропущена доза
Поскольку вы будете
получать это лекарство под пристальным медицинским наблюдением, вряд ли будет
пропущено введение дозы. Однако сообщите своему врачу или фармацевту, если вы
думаете, что было забыто введение дозы.
Наиболее частыми
побочными реакциями (≥1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея,
тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы крови.
Для оценки частоты возникновения
побочных реакции используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто
(≥1/100 и <1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и
<1/1000), очень редко (<1/10000), и частота неизвестна (невозможно
оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и
лимфатической системы. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения,
нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной
системы. Редко: анафилаксия.
Нарушения метаболизма и питания.
Нечасто: снижение аппетита. Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,
гипокалиемия.
Психические нарушения.
Нечасто: бессонница, сонливость.
Нарушения со стороны нервной
системы. Часто: головная боль. Нечасто: судороги, головокружение,
парестезии, нарушения вкуса. Редко: тремор.
Нарушения со стороны органа слуха
и лабиринта. Нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны сердца.
Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение
интервала QT.
Желудочно-кишечные нарушения.
Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: запор, диспепсия,
метеоризм, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей. Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы. Нечасто: холестаз,
желтуха, повышение уровня билирубина. Редко: печеночная недостаточность,
гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.
Нарушения со стороны кожи и
подкожных тканей. Часто: сыпь. Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит,
крапивница, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный
некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный
пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями
(DRESS).
Нарушения со стороны костно-мышечной
системы и соединительной ткани. Нечасто: миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте
введения. Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения,
лихорадка.
Дети
Частота и характер побочных реакций
и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических
исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Сообщение о подозреваемых нежелательных
реакциях
Важно сообщать о подозреваемых
нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения
непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему
сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного препарата
(УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», rceth.by).
Если у вас возникают какие-либо
нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация
распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не
перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях
в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных
препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше
сведений о безопасности препарата.
•
Гиперчувствительность к флуконазолу, другим
азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.
•
Одновременное применение флуконазола и
терфенадина пациентами, которые применяют Флуконазол многократно в дозах 400
мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного
применения).
•
Одновременное применение флуконазола и других
лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и
метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида,
хинидина и эритромицина).
Получено сообщение о передозировке
флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном
поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую
поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени
выводится с мочой, форсированный диурез может ускорить выведение препарата.
Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в
плазме крови на 50 %.
Дерматофития. Согласно
результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей,
флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель
эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флуконазол не следует применять
для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств
эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций
(например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому
рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы.
Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических
микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический
споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения
таких заболеваний нет.
Мочевыводящая система.
Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью
(см. «Способ применения и дозы»).
Недостаточность надпочечников.
Установлено, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, что
также в редких случаях может быть применимо к флуконазолу. Недостаточность
надпочечников, связанная с сопутствующим лечением преднизолоном, описана в
разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Гепатобилиарная система.
Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с
осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких
случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным
образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда
развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было
отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности
терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом,
обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. При изменении
функциональных проб печени на фоне применения флуконазола необходимо тщательное
наблюдение с целью раннего выявления более тяжелого поражения печени. Пациентов
следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о
серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота,
рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует
немедленно прекратить.
Сердечно-сосудистая
система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с
удлинением интервала QT на
электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые
каналы (Ikr). Удлинение интервала QT,
вызываемое другими лекарственными средствами (такими как амиодорон),
может быть усилено ингибированием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких
случаях удлинения интервала QT и
пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата
Флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при
сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца,
нарушения электролитного обмена и одновременное применение лекарственных
средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с
гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск
возникновения угрожающих жизни аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.
Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития
аритмий. Одновременное применение с препаратами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 цитохрома
Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин
является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах.
Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Дерматологические реакции. Во
время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных
кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций
при применении многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой
инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола,
дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с
инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его
состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний
или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность. В
редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол
является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также
Флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов,
одновременно применяющих Флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном,
которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин. Следует тщательно
наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и
флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
Вспомогательные вещества. В
растворе для внутривенного введения флуконазол растворен в 0,9% растворе
натрия хлорида. Это лекарственное средство содержит 15 ммоль (345 мг) натрия в
каждом контейнере (на 100 мл), что эквивалентно 17% рекомендуемой ВОЗ
максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Это следует учитывать при
применении у пациентов на диете с низким содержанием соли.
Беременность
Результаты обсервационного
исследования показали повышенный риск спонтанных абортов
у женщин, принимающих флуконазол во
время первого триместра беременности. Сообщалось о многочисленной врожденной патологии
у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное
увеличение переднего родничка, искривление бедра), матери которых принимали
высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут) в течение не менее трех или более
месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими
случаями не определена. Исследования на животных продемонстрировали
репродуктивную токсичность. Флуконазол в стандартных дозах и короткими курсами
лечения следует применять во время беременности только, если явно необходимо.
Флуконазол в высоких дозах и/или длительно не следует использовать во время
беременности за исключением потенциально опасных для жизни инфекций.
Лактация
Флуконазол
проникает в грудное молоко, и при этом его концентрация в плазме крови и в
грудном молоке равны. Можно продолжать грудное вскармливание после разового
применения флуконазола в стандартной дозе 150 мг. Кормить грудью не
рекомендуется при многократном применении Флуконазола или при его применении в
высоких дозах. Необходимо оценить преимущества грудного вскармливания с целью
развития и здоровья младенца наряду с клинической необходимостью матери в
препарате Флуконазол и любыми возможными побочными эффектами у младенца, находящегося
на грудном вскармливании, от флуконазола или исходного состояния матери.
Фертильность
Флуконазол не оказывает влияния на
фертильность самок и самцов крыс.
Исследований влияния препарата
Флуконазол на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами
не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития
головокружения или судорог при применении препарата. При развитии таких
симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.
Противопоказано сочетанное
применение Флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Цизаприд: при одновременном
применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны
сердца, в т. ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа
«пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда
в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных
концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола
противопоказан.
Терфенадин: при одновременном
применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение
серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение
флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение
концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400
мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах
менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным
контролем.
Астемизол: Совместное
применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола.
Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести
к удлинению интервала QT и в редких
случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное
применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: совместное
применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению
метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и
in vivo не
проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может
вызвать удлинение интервала QT и в редких
случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа
«пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина
противопоказано. Эритромицин: одновременное применение эритромицина и
флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития
кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная
желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной
летальности. Применение комбинации данных лекарственных средств
противопоказано.
Не
рекомендуется одновременное применение Флуконазола и нижеуказанных
лекарственных средств
Галофантрин: флуконазол может
вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное
применение этих препаратов потенциально может приводить к повышению риска
развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT,
пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие,
к внезапной сердечной летальности. Следует избегать применения комбинации
данных лекарственных средств.
Совместное применение
Флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности
Амиодарон: Одновременное
применение флуконазола в сочетании с амиодароном может привести к удлинению
интервала QT. При необходимости одновременного применения
флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при
применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).
Совместное применение Флуконазола
и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы
Влияние других лекарственных
средств на Флуконазол
Гидрохлоротиазид:
многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит
к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Эффект такой степени
выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов,
получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное
применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности Т1/2 флуконазола на 20 %. У больных,
одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность
увеличения дозы флуконазола.
Влияние Флуконазола на другие
лекарственные средства
Флуконазол является мощным
ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным
ингибитором CYP3A4. Также
флуконазол является ингибитором CYP2C19. Кроме наблюдаемых/документально
подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с
флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений,
которые метаболизируются CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации
препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за
состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в
течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным периодом
полувыведения.
Альфентанил: при
одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400
мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы
альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин:
флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется
измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина
в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости
следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное
применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам выявило небольшой
аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и
антагонизм двух препаратов при системной инфекции А. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих
исследований, неизвестно.
Антикоагулянты:
в постмаркетинговом опыте, как в случае с другими противогрибковыми азолами,
сообщалось о случаях кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение,
желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового
времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Во время
сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время было
увеличено в 2 раза, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У
пациентов, получающих антикоагулянты типа кумарина или индандиона одновременно
с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может
потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины (короткого
действия), то есть мидазолам, триазолам: после перорального приема
мидазолама флуконазол приводил к значительному увеличению концентраций
мидазолама и психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола 200 мг и
мидазолама 7,5 мг перорально увеличивал AUC мидазолама
и период полувыведения в 3,7 раза и в 2,2 раза соответственно. Флуконазол по
200 мг в сутки, вводимый одновременно с триазоламом по 0,25 мг перорально,
увеличивал AUC триазолама и период полувыведения в 4,4
раза и в 2,3 раза соответственно. Потенцированные и пролонгированные эффекты
триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом. Если
сопутствующая бензодиазепиновая терапия необходима у пациентов, получающих
флуконазол, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бензодиазепина, и
следует надлежащим образом контролировать пациентов.
Блокаторы кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и
фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать
системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный
мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном
применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) повышались Сmax на 68% и AUC целекоксиба на 134%. При одновременном
применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы
целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид: одновременное
применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина
и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно,
учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: сообщалось об одном
летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия
фентанила и флуконазола. Стало известно, что флуконазол значительно замедлял
элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к
угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента.
Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:
одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые
метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин
и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин),
повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости
одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за
пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и
проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиназы, а
также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Олапариб: Умеренные
ингибиторы CYP3A4, такие как
флуконазол, увеличивают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременный
прием не рекомендуется. Если невозможно избежать этой комбинации, необходимо
ограничить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.
Циклоспорин:
флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Во время сопутствующего лечения флуконазолом по
200 мг в сутки и циклоспорином (2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эта комбинация
может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его
концентрации.
Сиролимус:
флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем
подавления метаболизма сиролимуса. Эти препараты можно применять одновременно
при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации
и эффектов препарата.
Эверолимус:
хотя исследований in vitro и
in vivo не
проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови
путем ингибирования CYP3A4.
Такролимус: флуконазол может
увеличивать сывороточные концентрации перорально вводимого такролимуса до 5 раз
из-за ингибирования метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Никаких существенных
фармакокинетических изменений не наблюдалось при внутривенном введении
такролимуса. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью.
Доза перорально вводимого такролимуса должна быть уменьшена в зависимости от
концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол угнетает
метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), который
обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при
применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг
артериального давления у пациентов.
Метадон: флуконазол может
повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении
метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом повышались Сmax AUC флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном повышались Сmax и AUC фармакологически активного изомера (8-(+)-ибупрофена). Хотя
специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен
повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например,
напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять
мониторинг побочных реакций, связанных с НПВП. Может потребоваться
корректировка дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол
ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Сопутствующее повторное введение 200
мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызывало увеличение фенитоина AUC24 на 75% и Cmin на
128%. При совместном введении следует контролировать концентрацию фенитоина в
сыворотке, чтобы избежать токсичности фенитоина.
Преднизон: сообщалось о
случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения
преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после
прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена
флуконазола вызвала усиление активности CYP3A4 и ускорение метаболизма преднизона. Следует
тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени
одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития
недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных
концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина
описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол,
необходимо тщательно наблюдать в отношении симптомов токсичности рифампицина.
Саквинавир: флуконазол
повышает AUC и Сmax саквинавира из-за подавления
метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина.
Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались,
поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка
дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины:
флуконазол при одновременном приеме приводил у здоровых добровольцев к
увеличению Т1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,
глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно
назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сулъфонилмочевины, но
при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии и при
необходимости корректировать дозу.
Теофиллин:
при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижалась на 18 %. При
назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует
наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости
скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб:
экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами изоферментов
CYP2C19 и CYP3A4 (например,
флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофицитиниба.
Алкалоиды барвинка: хотя
соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за
ингибирования CYP3A4 может
привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например,
винкристина и винбластина), развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у
пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная
форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в
форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти
лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске
возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол: (ингибитор CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4): одновременное
применение вориконазола и флуконазола внутрь здоровым добровольцам мужского
пола привело к повышению максимальной концентрации и AUC вориконазола. При применении вориконазола после флуконазола
следует проводить наблюдения по развитию побочных эффектов, ассоциированных с
вориконазолом.
Азитромицин: при
одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с
азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического
взаимодействия не установлено.
Пероральные контрацептивы:
при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела
увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1
раз в неделю – AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона
возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное
применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на
эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Зидовудин: флуконазол увеличивает
Сmax и AUC зидовудина
на 84% и 74%, соответственно, благодаря примерно. 45% снижению перорального
клиренса зидовудина. Период полувыведения зидовудина также был продлен примерно
на 128% после комбинированной терапии флуконазолом. Пациенты, получающие эту
комбинацию, должны быть проверены на развитие побочных реакций, связанных с
зидовудином. Может быть рассмотрено снижение дозы зидовудина.
Ивакафтор: Одновременное
применение с ивакафтором – модулятора регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
(CFTR), повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а
гидрокси-ивакафтора (Ml) – в 1,9 раза. Пациентам, одновременно
принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин,
рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Исследования взаимодействия
пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином,
антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке
костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого
влияния на всасывание флуконазола.
Фармацевтическое взаимодействие
Флуконазол – совместим со следующими растворами: 20
% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в
глюкозе, 4,2 % или 5% раствор натрия бикарбоната, аминозин, изотонический
физиологический раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе
с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической
несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать
его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Хранить в защищенном от света месте
при температуре не выше 25°C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей
месте.
3 года. Не использовать по истечении срока
годности
По 100 мл в контейнеры полимерные
для инфузионных растворов.
Каждый полимерный контейнер вместе с
инструкцией по медицинскому применению помещают в прозрачный пакет.
Для стационаров: каждый
контейнер полимерный помещают в прозрачный пакет и укладывают 100 упаковок
вместе с 5-10 инструкциями по медицинскому применению в ящики из картона
гофрированного.
Информация о производителе
Белорусско-голландское совместное
предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика
Беларусь
222603, Минская область, г. Несвиж,
ул. Ленинская, 124-3
Тел./факс (+375 17) 373-31-90
Флуконазол р-р — Виэмджи фармасьютикалз — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-000209
Торговое наименование препарата
Флуконазол
Международное непатентованное наименование
Флуконазол
Лекарственная форма
раствор для инфузий
Состав
Состав на 100 мл:
Действующее вещество: флуконазол 200 мг;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 900,00 мг, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций до 100 мл.
Состав на 50 мл:
Действующее вещество: флуконазол 100 мг;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 450,00 мг, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций до 50 мл.
Описание
Бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство
Код АТХ
J02AC
Фармакодинамика:
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность invitro и в отношении большинства распространенных видов Candida: Candidaalbicans, Candidaglabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candidatropicalis.
Была показана активность флуконазола invitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candidadubliniensis,Candidaguildermondii, Candidakefyr, Candidalusitaniae.
При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарпата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp.( включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcusneoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychopnyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomycesdermatitides, Coccidioideimmitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил -α деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candidaк азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candidaglabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candidakrusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика:
Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногигх; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:
|
Возраст |
Доза (мг/кг) |
Период полувыведения (час) |
AUC (мкгч/мл) |
|
11 дней — 11 мес |
Однократно — в/в Змг/кг |
23 |
110,1 |
|
5 лет — 15 лет |
Многократно — в/в 2мг/кг |
17,4* |
67,4* |
|
5 лет — 15 лет |
Многократно — в/в 4мг/кг |
15,2* |
139,1* |
|
5 лет — 15 лет |
Многократно — в/в 8мг/кг |
17,6* |
196,7* |
* показатель, отмеченный в последний день
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).
Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг ч/мл (в пределах 173-385 мкгч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкгч/мл (в пределах 292-734 мкгч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкгч/мл (в пределах 167-566 мкгч/мл) к 13-му дню.
Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й д’ень и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не выраженного изменения AUC и Сmах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0 — 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.
Показания:
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
— крипотококкового менингита;
— кокцидиоидомикоза;
— инвазивный кандидоз;
— кандидоза слизистых оболочек, в т.ч. орофаренгиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
— хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых
— рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
— рецидивов орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
— для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Флуконазол показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Флуконазол применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как ьйизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, амиодарон, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
С осторожностью:
— Нарушение показателей функции печени;
— нарушение функции почек;
— появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут:
— потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Беременность и лактация:
Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Внутривенные инфузии.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Флуконазол можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9 % раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Терапию можно начинать до получения результатов посева исследований. Однако противогрибковую терапию соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может составлять 11-24 мес.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистой оболочки
При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки до 28 при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в су: дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенногопериода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДомрекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по
3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).
Подростки (от 12 до 18 лет).
В зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения сопоставимого системного воздействия.
Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.
Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Процент рекомендуемой дозы |
|
>50 ≤50 (без диализа) Регулярный диализ |
100% 50% 100 % после каждого диализа |
Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.
У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
Применение у больных с недостаточностью функции печени
Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории гациентов, следует соблюдать осторожность.
Побочные эффекты:
Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000,1 <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Переносимость препарата обычно очень хорошая.
В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы:
часто — головная боль;
нечасто — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость;
редко — тремор.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, рвота*, тошнота;
нечасто — диарея, метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор;
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто — повышение концентрации сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы;
нечасто — гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное
повреждение, нарушение функции печени*, повышение концентрации билирубина;
редко — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки: часто — сыпь, зуд, крапивница; нечасто — алопеция*;
редко — эксфолиативные поражения кожи *, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны крови и лимфатической системы*:
нечасто — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения;
редко — анемия.
Со стороны иммунной системы*: редко — анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*:
нечасто — увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт»
Со стороны обмена веществ*: гипокалиемия.
редко повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
редко — миалгия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
редко — вертиго.
Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел <<Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены
Передозировка:
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме, приблизительно, на 50%.
Взаимодействие:
Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.
Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервага QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (с м. раздел «Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с другими терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервага QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований zn vitro или invivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes ) Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований invitro или invivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Амиодарон: Совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»;
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3А4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения».
Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах — на 25-50 % и период полувыведения на25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом
CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», совместное применение поэтому их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом СУРЗА4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациента с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYP3A4 Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYP3A4 Р-гликопротеина.. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность гипогликемии, развития
кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Ивакафтор: При одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора . (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Особые указания:
Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candidaalbicansштаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы
препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота, желтуха) которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать удлинение интервала QT на с)КГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями совместное применение лекарственных средств удлиняющими интервал QT применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Флуконазол — раствор для инфузий совместим со следующими растворами:
— 20 % раствор декстрозы
— раствор Рингера
— раствор Хартманна
— раствор калия хлорида в декстрозе
— 4,2 % раствор натрия бикарбоната
— аминофузин
— 0,9 % раствор натрия хлорида.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для инфузий 2 мг/мл.
Упаковка:
По 100 мл или 50 мл препарата во флакон из полиэтилена низкой плотности с крышкой из полиэтилена низкой плотности.
1. Флакон в запаянном полиэтиленовом пакете вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
2. Флакон в запаянном полиэтиленовом пакете вместе с системой одноразовой для внутривенного введения растворов со встроенным барьером вентиляции против бактерий «Евродрип» производства «Интер Фарма» (Inter Pharma), Индия помещен в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности:
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Ви-Эм-Джи Фармасьютикалз Пвт. Лтд., Khasra № 936, 937 & 939 Kishanpur, Jamalpur, Roorkee, Distt. Haridwar (U.K.), India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Русюрофарм»
Купить Флуконазол р-р — Виэмджи фармасьютикалз в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Флуконазол
является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также
является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна
при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови
пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через
0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения
составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4–5-му
дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Введение ударной
дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает
возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем
распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с
белками плазмы — низкое (11–12%).
Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и
потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают
сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе
50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет
73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в
роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после
приема второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация
флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в
неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных
ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему
определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80%
введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола
пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол
один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.
Фармакокинетика
у детей
У детей были
получены следующие фармакокинетические параметры:
|
Возраст |
Доза (мг/кг) |
Период |
AUC (мкг•ч/мл) |
|
11 дней–11 мес |
Однократно — |
23 |
110,1 |
|
5 лет–15 лет |
Многократно — |
17,4* |
67,4* |
|
5 лет–15 лет |
Многократно — |
15,2* |
139,1* |
|
5 лет–15 лет |
Многократно — |
17,6* |
196,7* |
* показатель,
отмеченный в последний день
Недоношенным
детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе
6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети
оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения
составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1-й день, с уменьшением на
7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13-й день в
среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).
Значение площади
под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл (в пределах
173–385 мкг•ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг•ч/мл (в
пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до
360 мкг•ч/мл (в пределах 167–566 мкг•ч/мл) к 13-му дню.
Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах
510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах
1040–1680 мл/кг) на 13-й день.
Фармакокинетика
у пожилых пациентов
Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из
которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через
1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC —
76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения —
46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых
пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной
для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного
изменения AUC и Сmах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент
флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0–24 ч, 22%) и
почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по
сравнению с молодыми.
Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол
продемонстрировал активность in vitro и в отношении большинства
распространенных видов Candida: Candida albicans, Candida glabrata
(многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis.
Была показана
активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов,
однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При внутривенном
введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций
у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических
микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный
кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans
(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton
spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических
микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides,
Coccidioides immith (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma
capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или
концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы
развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к
флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное
изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14‑α‑деметилазы),
уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации
в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и
снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к
продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в
увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления
всех молекул фермента в клетке.
Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами С DR (генами
резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к
Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что
приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых
минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная
(16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует
рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со
сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию
флуконазола.
Внутривенные
инфузии.
Терапию можно
начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.
Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,
когда результаты этих исследований станут известными.
Флуконазол можно
принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более
10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического состояния
больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата
или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для
внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых
200 мг (контейнер на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия
и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия
или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости. Терапию можно
начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.
Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,
когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе
пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения
суточной дозы не требуется.
Суточная доза
флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях,
требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Взрослым
препарат назначается в следующих дозах.
|
Показания к |
Доза |
Продолжительность |
|
|
Криптококкоз |
Лечение |
Начальная доза |
Продолжительность |
|
Профилактика |
200 мг |
Неопределенно |
|
|
Кокцидиоидомикоз |
200–400 мг Для некоторых |
Определяется |
|
|
Кандидемия, |
В зависимости |
Лечение |
|
|
Кандидоз |
Орофаренгеальный |
Начальная доза |
7–21 день (до У |
|
Кандидоз |
Начальная доза |
14–30 дней (до У |
|
|
Кандидурия |
200–400 мг |
7–21 день. У |
|
|
Хронический |
50 мг |
14 дней в |
|
|
Кожно-слизистый |
50–100 мг |
До 28 дней |
|
|
Глубокие |
200–400 мг |
Определяется |
—
Для
профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ‑инфицированных
пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки
или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у
пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
—
Для
предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных
пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в
сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени
у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
—
Для
профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией
рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким
риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение
продолжают еще 7 дней.
Применение у
детей
Как и при
сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и
микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать
таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе
слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.
В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно
применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения
инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет
6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления
рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная
доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики
грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития
инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической
химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в
зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной
нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см.
дозу для больных с почечной недостаточностью).
Подростки (от 12
до 18 лет).
В зависимости от
веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей
более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг
у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения
сопоставимого системного воздействия.
Применение у
детей в возрасте от 0 до 27 дней
У новорожденных
флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат
применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с
интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть
превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с
интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).
Применение у
пожилых людей
При отсутствии
нарушения функции почек следует придерживаться обычного режим дозирования
препарата.
Пациентам с
нарушениями функции почек
При клиренсе
креатинина (КК) менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. У
пациентов с нарушениями функции почек при многократном введении препарата
следует первоначально ввести «ударную» дозу от 50 до 400 мг. После чего
суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
|
КК (мл/мин) |
Процент рекомендуемой |
|
>50 |
100% |
|
≤50 (без |
50% |
|
Регулярный |
100% после |
У детей с
нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той
же-пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью
выраженности почечной недостаточности.
Пациентам с
нарушениями функции печени
У данной
категории пациентов препарат должен применяться с осторожностью.
Переносимость
препарата обычно очень хорошая.
В клинических и
постмаркетинговых исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные
реакции:
Со стороны
нервной системы:
головная боль,
головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезии, бессонница, сонливость,
тремор.
Со стороны
пищеварительной системы:
снижение аппетита,
боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой
оболочки полости рта, запор.
Со стороны
гепатобилиарной системы:
гепатотоксичность,
в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной
активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени,
гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное
повреждение.
Со стороны
кожных покровов:
сыпь, алопеция,
эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны
органов кроветворения и лимфатической системы:
лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны
иммунной системы:
анафилактические
реакции, ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи.
Со стороны
сердечно-сосудистой системы:
увеличение
интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. раздел
«Особые указания»).
Со стороны
обмена веществ:
повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны
опорно-двигательного аппарата:
миалгия.
Прочие:
слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.
Одновременное
применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано. Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не
установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше
вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме.
Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином
противопоказано. При применении флуконазола в дозах менее 400 мг совместно
с терфенадином надо соблюдать осторожность.
Цизаприд: при
одновременном применении с флуконазолом возможны нежелательные реакции со
стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение
флуконазола в дозе 200 мг/сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в
сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и
увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение этих препаратов
противопоказано.
Астемизол: одновременное
применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм
которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться
повышением плазменных концентраций этих веществ. Повышенные концентрации
астемизола могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
астемизола и флуконазола противопоказано.
Амиодарон: Совместное
применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма
амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT.
Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел
«Противопоказания»).
Пимозид: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию
метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентраций
пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию
метаболизма хинидина. В свою очередь, повышение плазменных концентраций
хинидина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное
применение флуконазола и эритромицина может приводить к удлинению интервала QT
и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт».
Одновременное применение эритромицина и флуконазола противопоказано.
Следует
соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном
применении следующих препаратов и флуконазола.
Препараты,
влияющие на флуконазол
Рифампицин: уменьшает Т1/2
на 20% и AUC — на 25% флуконазола. У пациентов, принимающих одновременно
рифампицин и флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы
флуконазола.
Гидрохлортиазид: многократное
применение гидрохлортиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению
концентрации флуконазола в плазме на 40%. Такое изменение не требует коррекции
режима дозирования, но следует данное изменение учитывать.
Препараты, на
которые влияет флуконазол
Флуконазол
является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450
у умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных
ниже эффектов, существует риск повышения плазменных концентраций и других
лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4
при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует соблюдать
осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при
необходимости данных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола
сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препараты в связи с длительным
периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается
уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение Т1/2 алфентанила.
Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может
потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин,
нортриптилин:
усиление эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S‑амитриптилина
можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю
после начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях
у животных был выявлен небольшой аддитивный эффект, в отношении Candidaablicans,
отсутствие взаимодействия при инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans
и антагонизм, при системной инфекции, вызванной А. fumigates.
Антикоагулянты: как и другие
противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном
применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем
возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и
желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих
кумароновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое
время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.
Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при
одновременном применении внутрь флуконазола в дозе 800 мг однократно с
азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического
взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины
(короткого действия):
флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама, причем это влияние
более выражено при приеме флуконазола внутрь, чем при внутривенном введении.
При необходимости совместного применения, пациентов следует наблюдать с целью
соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении
однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама
приблизительно на 50%, Сmах — на 25–32%, Т1/2 на 25–50%
за счет ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция
дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол
ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает плазменную концентрацию
карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности
карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в
зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы
кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил, фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Необходим
контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: применение
флуконазола в дозе 200 мг/сут у пациентов после трансплантации почки
приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако, при
многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут, изменения
концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При
одновременном применении циклоспорина и флуконазола рекомендуется
контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при
одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
плазменных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с
учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина.
Фентанил: флуконазол
значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что
повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной
функции.
Галофантрин: флуконазол
может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом,
как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития
аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное
применение их не рекомендуется.
Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы:
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как. аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (таким как, флувастатин), риск развития миопатии и
рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии
указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов
миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать активность креатинкиназы. В
случае значительного повышения активности креатинкиназы, а также если
диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза,
терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол
ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин-II рецепторов.
Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол
может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться
коррекция дозы метадона.
Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена
увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Сmах и AUC
фармакологически активного изомера [S-(+)+ибупрофен] повышались на 15%
и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим
ибупрофеном (400 мг).
При одновременном
применении флуконазола в дозе 200 мг и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах
и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной
комбинации возможно снижение дозы целекоксиба в два раза.
Несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную
экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,
напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может потребоваться коррекция
дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны’
находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля
нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП. Пероральные
контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального
контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на
концентрацию гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении
200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на
40% и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в
неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13%
соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных
дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного
противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное
применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым
повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного
применения данных препаратов, необходим контроль концентрации фенитоина в
плазме и коррекция его дозы.
Преднизон: прекращение
терапии флуконазолом может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4, что
приводит к увеличению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие
комбинированную терапию этими препаратами должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением при отмене применения флуконазола для оценки состояния
коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной
концентрации рифабутина до 80%, в связи с чем, возрастает риск развития увеита.
Пациентов, одновременно применяющих флуконазол и рифабутин необходимо тщательно
наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается
приблизительно на 50%, Сmах — на 55%, клиренс саквинавира
уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибирования печеночного
метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может
потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение
концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты
сульфонилмочевины:
флуконазол при одновременном применении приводит к увеличению Т1/2 препаратов
сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для
приема внутрь. Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение
флуконазола и данных препаратов, но при этом следует учитывать возможность
развития гипогликемии. Необходимо периодически контролировать концентрацию
глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы
гипогликемических лекарственных средств.
Такролимус: одновременное
применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению плазменных
концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,
происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4 (описаны случаи
нефротоксичности). Значительных изменений фармакокинетики препаратов не
отмечено при применении такролимуса внутривенно. Пациентов, одновременно
применяющих такролимус (внутрь) и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу
такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его
концентрации в крови.
Теофиллин: при
одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
применении флуконазола одновременно с высокими дозами теофиллина или у
пациентов с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости,
провести коррекцию дозы теофиллина.
Алкалоид
барвинка:
предполагается, что флуконазол может увеличить концентрацию алкалоидов барвинка
(винкристин, винбластин) в плазме крови (предположительно за счет угнетения
изофермента CYP3A4) и, таким образом, привести к развитию нейротоксичности.
Витамин А: имеются
сообщения о развитии псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении
полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которая исчезла после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны центральной нервной
системы.
Зидовудин: при
одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение Сmах
и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита.
Пациентов, применяющих данную комбинацию, следует наблюдать с целью выявления
побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор
изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): одновременное применение вориконазола
(по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в
сутки 2,5 дня) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг 4
дня) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%
соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении
дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное
применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Пациентов, применяющих
вориконазол после флуконазола следует наблюдать с целью выявления побочных
эффектов вориконазола.
Тофацитиниб: экспозиция
тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые
являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами
изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться
коррекция дозы тофацитиниба.
Ивакафтор: При
одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного
регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение
экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9
раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как
флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг
один раз в сутки.
Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола не известны.
Врачам следует
учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не
изучалось, но оно возможно.
Лечение
флуконазолом можно начинать при отсутствии результатов посева или других
лабораторных исследований. После получения данных микологического исследования
рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. Преждевременное
прекращение лечения приводит к рецидивам.
Имеются
сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans
штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к
флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемических микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.
В редких случаях
применение флуконазола сопровождалось гепатотоксичностью, в некоторых случаях с
летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими
заболеваниями. В случае развития гепатотоксичности не отмечено явной
зависимости от суточной дозы флуконазола, длительности терапии, пола и возраста
пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки
его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения
препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью
выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении
клинических признаков или симптомов поражения печени, связанных с применением
флуконазола, препарат следует отменить.
Во время
применения флуконазола у пациентов в редких случаях развивались
анафилактические реакции и эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные
более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих
препаратов. При появлении у пациента с поверхностной грибковой инфекцией во время
лечения сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует
отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными микозами
их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных
поражений или многоформной эритемы.
Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем.
Флуконазол —
раствор для инфузий совместим со следующими растворами:
—
20%
раствор декстрозы
—
раствор
Рингера
—
раствор
Хартмана
—
раствор
калия хлорида в декстрозе
—
4,2%
раствор натрия бикарбоната
—
аминофузин
—
0,9%
раствор натрия хлорида.
Флуконазол можно
вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.
Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не
описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед
инфузией не рекомендуется.
Флуконазол
является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность.
Как и другие
азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений
сопутствующая терапия. Поэтому пациентам с потенциально проаритмическими
состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Необходим
контроль протромбинового времени при одновременном применении с непрямыми
антикоагулянтами.
Женщинам
детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Фармацевтическая
совместимость
Препарат
совместим с 20% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана,
раствором калия хлорида в декстрозе, 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, 0,9%
раствором натрия хлорида.
Смешивать
раствор флуконазола для инфузий с любыми другими препаратами не рекомендуется.
Однократное или
многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм
феназона (Антипирин) при их одновременном применении.
Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами
В связи с
возможным возникновением побочных эффектов препарата (головокружение,
судороги), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными
средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности,
требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.