Фрагмин инструкция по применению цена таблетки взрослым

Купить Фрагмин в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Дата последней актуализации: 17.03.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Механизм действия

Далтепарин натрия — низкомолекулярный гепарин с антитромботическими свойствами. Он действует путем усиления ингибирования фактора Ха и тромбина антитромбином. У людей далтепарин натрия преимущественно усиливает ингибирование фактора свертывания крови Ха, при этом лишь незначительно влияя на АЧТВ.

Фармакодинамика

Дозы далтепарина натрия, составляющие до 10000 МЕ анти-Ха-активности, вводимые п/к однократно или в виде двух доз по 5000 МЕ с интервалом 12 ч здоровым добровольцам, не вызывали значительного изменения агрегации тромбоцитов, фибринолиза или общих тестов на свертывание крови, таких как ПВ, тромбиновое время или АЧТВ. П/к введение дозы 5000 МЕ 2 раза в день в течение семи дней подряд пациентам, перенесшим абдоминальную операцию, не оказало заметного влияния на АЧТВ, тромбоцитарный фактор 4 или липопротеинлипазу.

Фармакокинетика

Взрослые

Средний максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови после однократных п/к доз 2500, 5000 и 10000 МЕ составлял (0,19±0,04), (0,41±0,07) и (0,82±0,1) МЕ/мл соответственно и достигался примерно через 4 ч у большинства субъектов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по анти-Ха-активности, составила 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ привело к пропорциональному общему увеличению AUC анти-Ха-активности примерно на одну треть. Максимальная анти-Ха-активность возрастала относительно линейно с увеличением дозы в том же диапазоне доз. Не наблюдалось заметного накопления анти-Ха-активности при п/к введении в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в день продолжительностью до 7 дней. V_d анти-Ха-активности далтепарина натрия составлял от 40 до 60 мл/кг. Средний плазменный клиренс анти-Ха-активности далтепарина натрия у здоровых добровольцев после однократного в/в болюсного введения в дозе 30 и 120 МЕ/кг составлял (24,6±5,4) и (15,6±2,4) мл/ч/кг соответственно. Соответствующие средние значения T_1/2 составили (1,47±0,3) и (2,5±0,3) ч. После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний конечный T_1/2 составил (2,1±0,3) и (2,3±0,4) ч соответственно. При п/к введении наблюдается более продолжительный конечный T_1/2 (от 3 до 5 ч), возможно, из-за замедленного всасывания. У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный T_1/2 анти-Ха-активности после однократного в/в введения 5000 МЕ далтепарина натрия составил (5,7±2) ч, что значительно больше, чем наблюдаемый у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов можно ожидать большее накопление.

Дети

Фармакокинетика далтепарина натрия, вводимого п/к 2 раза в день, измеренная по анти-Ха-активности, была изучена у 89 детей с раком или без него в двух клинических и одном наблюдательном исследовании. Фармакокинетика далтепарина натрия описывалась с помощью одноэтапной модели с линейной абсорбцией и элиминацией, а фармакокинетические параметры представлены в таблице 1. После корректировки по массе тела клиренс (CL/F) уменьшался с увеличением возраста, в то время как V_d в равновесном состоянии (Vd/F) оставался примерно таким же. Средний T_1/2 увеличивался с возрастом.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия у детей

¹ F = абсолютная биодоступность.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Далтепарин натрия не тестировался на канцерогенный потенциал в долгосрочных исследованиях на животных. Он не обладал мутагенностью в тесте Эймса in vitro, тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мышей и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo. Далтепарин натрия при п/к дозах до 1200 МЕ/кг (7080 МЕ/м²) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию с изменениями на ЭКГ или ИМ без зубца Q, были рандомизированы для инъекции далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг или плацебо каждые 12 ч п/к. В этом исследовании нестабильная стенокардия включала только стенокардию с изменениями на ЭКГ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (75 мг 1 раз в сутки) и бета-адреноблокаторы. Лечение было начато в течение 72 ч после события (большинство пациентов получали лечение в течение 24 ч) и продолжалось от 5 до 8 дней. В исследование были включены и прошли курс лечения 1506 пациентов, 746 получали далтепарин натрия и 760 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 68 лет (от 40 до 90 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (99,7%) и мужчинами (63,9%). Общая частота конечной точки в виде наступления смерти или развития ИМ через 6 дней после начала терапии была ниже в группе пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с плацебо. Эти результаты наблюдались при анализе всех рандомизированных и всех прошедших лечение пациентов. Общая частота наступления смерти, развития ИМ, потребности во в/в введении гепарина или нитроглицерина и реваскуляризации также были ниже для пациентов, получавших далтепарин натрия, чем среди получавших плацебо (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

¹ p=0,001.

Во втором рандомизированном контролируемом исследовании, предназначенном для оценки длительного применения далтепарина натрия (дни с 6-го по 45-й), также были собраны данные, сравнивающие недельное (от 5 до 8 дней) п/к введение далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 ч с применением гепарина в дозе, скорректированной по АЧТВ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (от 100 до 165 мг/сут). Курс лечения получили 1482 из 1499 включенных в исследование пациентов, 751 пациент получил далтепарин натрия и 731 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 25 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (96%) и мужчинами (64,2%). Частота комбинированной конечной точки в виде наступления смерти, развития ИМ или рецидива стенокардии в течение этого недельного периода лечения составила 9,3% для пациентов, получавших далтепарин натрия, и 7,6% для получавших гепарин (p=0,323).

Профилактика ТГВ у пациентов после операции по замене тазобедренного сустава

В открытом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к с применением перорального варфарина натрия. Применение далтепарина натрия начинали с п/к дозы 2500 МЕ в течение 2 ч до операции, а затем п/к 2500 МЕ вечером в день операции. Далее в первый послеоперационный день был начат режим дозирования далтепарина натрия 5000 МЕ п/к 1 раз в день. Первую дозу варфарина натрия вводили вечером перед операцией, затем продолжали ежедневно в дозе, скорректированной до получения МНО 2–3. Затем лечение в обеих группах продолжали в течение 5–9 дней после операции. Из 580 пациентов, включенных в исследование, 553 получили лечение, 550 перенесли операцию. Из перенесших операцию 271 пациент получил далтепарин натрия и 279 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 20 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (91,1%) и женщинами (52,9%). Частота случаев ТГВ, определенная с помощью венографии, была значительно ниже в группе пациентов, получавшших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин натрия (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

¹ Суточная доза в день операции была разделена: 2500 МЕ вводили за 2 ч до операции и снова вечером в день операции.

² Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

³ p=0,006.

⁴ p=0,185.

Во втором одноцентровом двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к, начиная с вечера перед операцией, с применением гепарина в дозе 5000 Ед п/к 3 раза в день, начиная с утра после операции. Лечение в обеих группах продолжалось до 9 дней после операции. Из 140 пациентов, включенных в исследование, 139 получили лечение, 136 перенесли операцию. Из перенесших операцию 67 пациентов получали далтепарин натрия и 69 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 42 до 87 лет), и большинство пациентов были женщины (58,8%). Статистический анализ всех рандомизированных пациентов показал, что частота проксимального ТГВ была значительно ниже у пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими гепарин (6/67 против 18/69, p=0,012).

В третьем многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали послеоперационный режим дозирования далтепарина натрия для профилактики тромбоза после операции по замене тазобедренного сустава. Пациенты, рандомизированные в одну из трех групп лечения, получали далтепарин натрия или варфарин натрия. Одна группа пациентов получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к в течение 2 ч до операции, а затем еще одну дозу 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,3) ч после операции. Другая группа получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,4) ч после операции. Затем в обеих группах начали режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в день п/к в 1-й день после операции. Третья группа пациентов получала варфарин натрия вечером в день операции.

В общей популяции, включенной в исследование, состоявшей из 1501 пациента, лечение прошли 1472 пациента, 496 из них получали первую дозу далтепарина натрия перед операцией, 487 — первую дозу после операции и 489 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 18 до 91 года), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94,4%) и женщинами (51,8%).

Введение первой дозы далтепарина натрия после операции было одинаково эффективным для снижения частоты тромбоэмболических реакций, как и введение первой дозы перед операцией (44/336 против 37/338, p=0,448). Оба режима дозирования были более эффективны, чем применение варфарина натрия, в снижении частоты тромбоэмболических реакций после операции по замене тазобедренного сустава.

Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений

В группу риска входят пациенты старше 40 лет, страдающие ожирением, перенесшие операцию под общей анестезией более 30 мин или имеющие дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования или ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов, перенесших серьезные операции на брюшной полости, далтепарин натрия, вводимый 1 раз в день п/к, начиная со дня операции и далее в течение 5–10 дней после операции, снижал риск развития ТГВ у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. В первом исследовании приняли участие 204 пациента, 102 получали далтепарин натрия и 102 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 40 до 98 лет), и большинство пациентов были женщины (54,9%). Во второе исследование был включен и получил лечение 391 пациент, 195 пациентов получали далтепарин натрия и 196 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 59 лет (от 30 до 88 лет), и большинство пациентов были женщины (51,9%). Далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ превосходил плацебо и был сравним с гепарином по снижению риска развития ТГВ (табл. 4 и 5).

Таблица 4

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с плацебо

¹ p=0,008.

² У обоих пациентов также был ТГВ, 1 проксимальный и 1 дистальный.

Таблица 5

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с гепарином

¹ p=0,74.

В третьем двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ п/к 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ, также п/к 1 раз в день. Продолжительность лечения составляла от 6 до 8 дней. Всего в исследование было включено 1375 пациентов, 679 получили далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ, а 696 — в дозе 2500 МЕ. Средний возраст объединенных групп составлял 71 год (от 40 до 95 лет). Большинство пациентов составляли женщины (51%). Далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день показал более высокую эффективность, чем в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, в снижении риска развития ТГВ у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии при использовании разных доз

¹ Крупная абдоминальная операция при злокачественных новообразованиях.

² p=0,001.

Профилактика ТГВ у пациентов, подверженных риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты общего профиля с сильно ограниченной подвижностью, подвергавшиеся риску развития ВТЭ, были рандомизированы для получения либо далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ, либо плацебо п/к 1 раз в день в течение 1–14 дней. У этих пациентов было острое заболевание, требующее предполагаемого пребывания в больнице не менее 4 дней, и они были прикованы к постели в часы бодрствования. В исследование были включены пациенты с ХСН (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью, не требующей ИВЛ, и следующими острыми состояниями с минимум одним фактором риска, встречающимся у >1% пациентов, получивших лечение: острая инфекция (исключая септический шок), острое ревматическое заболевание, острая поясничная или седалищная боль, сдавление позвонков или острый артрит нижних конечностей. Факторы риска включали возраст >75 лет, рак, ранее перенесенный ТГВ/ТЭЛА, ожирение и хроническую венозную недостаточность. В исследование были включены и получили лечение 3681 пациент, 1848 из них получали далтепарин натрия и 1833 — плацебо.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 26 до 99 лет), 92,1% были представителями европеоидной расы и 51,9% — женщинами. Первичная конечная точка эффективности оценивалась на 21-й день и определялась как минимум как одно из следующих в течение 1–21 дней исследования событий: бессимптомный ТГВ (диагностированный компрессионным УЗИ), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная легочная эмболия или внезапная смерть. Последующее наблюдение продлили до 90-го дня.

При п/к введении в дозе 5000 МЕ 1 раз в день далтепарин натрия значительно снижал частоту развития тромбоэмболических реакций, включая подтвержденный ТГВ к 21-му дню (табл. 7). Профилактический эффект сохранялся до 90-го дня.

Таблица 7

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний

¹ Определяется как ТГВ (диагноз с применением компрессионного УЗИ, дни 21+3 день), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная ТЭЛА или внезапная смерть.

² p=0,0015.

Онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ

Взрослые. В проспективном многоцентровом открытом клиническом исследовании участвовали 676 пациентов с онкологическими заболеваниями и недавно диагностированным, объективно подтвержденным острым ТГВ и/или ТЭЛА. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 1 мес), затем в дозе 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5 мес) (группа 1), или далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5–7 дней и пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (группа 2). В группе 2 применение перорального антикоагулянта было скорректировано для поддержания МНО от 2 до 3. Пациентов оценивали на предмет рецидива симптоматической ВТЭ каждые 2 нед в течение 6 мес.

Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 22 до 89 лет), 51,5% пациентов были женщины, 95,3% — представители европеоидной расы. Локализация опухолей: ЖКТ (23,7%), мочеполовой системы (21,5%), молочной железы (16%), легких (13,3%), гематологические (10,4%) и другие (15,1%).

В общей сложности 27 (8%) и 53 (15,7%) пациентов в группах 1 и 2 соответственно имели как минимум один эпизод объективно подтвержденного симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА в течение 6-месячного периода исследования. Большинство различий наблюдалось в течение первого месяца лечения (табл. 8). Преимущество применения далтепарина натрия сохранялось в течение 6-месячного периода исследования.

Таблица 8

Рецидивы ВТЭ у онкологических пациентов (популяция в зависимости от назначенного лечения)¹

¹ Три пациента в группе 1 и пять пациентов в группе 2 имели более 1 эпизода ВТЭ за 6-месячный период исследования.

В популяции в зависимости от назначенного лечения, в которую входили все рандомизированные пациенты, первичное сравнение кумулятивной вероятности первого рецидива ВТЭ за 6-месячный период исследования было статистически значимым (p <0,01) в пользу группы 1, большинство различий в результатах проявилось в первый месяц исследования.

Дети. Данные по эффективности применения далтепарина натрия основаны на результатах открытого многоцентрового клинического исследования с участием 38 педиатрических пациентов с онкологическим заболеванием или без него и симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА. В исследовании участвовали 26 пациентов с активным злокачественным новообразованием и 12 пациентов без рака. Из 38 участников 3 пациента были младше 2 лет, 8 в возрасте от 2 до <8 лет, 7 — от 8 до <12 лет и 17 — от 12 до ≤18 лет. Пациенты получали далтепарин натрия продолжительностью до 3 мес с начальными дозами в зависимости от возраста и веса.

Эффективность далтепарина натрия доказана достижением терапевтического уровня анти-Ха-активности к 7-му дню терапии в течение периода корректировки дозы и подтверждена количеством пациентов с отсутствием прогрессирования ВТЭ или новых эпизодов ВТЭ.

Популяция для оценки эффективности включала педиатрических пациентов, у которых был достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности (0,5–1 МЕ/мл) в течение 7-дневного периода корректировки дозы (n=34). Средние дозы далтепарина натрия, необходимые для достижения терапевтического уровня анти-Ха-активности в период корректировки дозы, представлены в таблице 9. Терапевтические уровни анти-Ха-активности были достигнуты в среднем за 2,6 дня (диапазон от 1 до 7 дней). По завершении исследования у 21 пациента (62%) достигнуто разрешение установленной ВТЭ, у 7 пациентов (21%) наблюдался регресс, у 2 пациентов (6%) не было изменений и ни у одного пациента не было отмечено прогрессирования установленной ВТЭ. У одного пациента (3%) возник новый эпизод ВТЭ во время исследования во время лечения.

Таблица 9

Средние дозы далтепарина натрия (МЕ/кг), ассоциированные с терапевтическим уровнем анти-Ха-активности (от 0,5 до 1 МЕ/мл), по возрастным когортам (n=34)

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, пациентов отделения абдоминальной хирургии, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у взрослых онкологических пациентов (длительное лечение).

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше.

Ограничения к применению: не показан для купирования венозной тромбоэмболии.

Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.

В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1–2,8).

Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Кровоизлияние

Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы.

Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

Таблица 10

Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

¹ Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.

² В/в введение гепарина в течение не менее 48 ч, контроль удлинения АЧТВ в 1,5–2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5–8 дней.

³ С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75–165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.

⁴ Кровотечение считалось серьезным, если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, требовалось переливание крови, привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние.

Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения, вероятно или, возможно, связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования), варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.

Таблица 11

Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава

¹ Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

² Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

³ Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

⁴ Кровотечение рассматривалось как серьезное, если оно вызвало значимое клиническое событие, было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови, привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.

⁵ Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.

У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция), в трех — кровотечение из операционного поля, в одном — интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном — желудочно-кишечное кровотечение.

В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия после операции, и 3,1% (15/489) у пациентов, получавших варфарин натрия.

Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.

Таблица 12

Реакции кровотечения после абдоминальной операции

В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями, частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно).

Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Таблица 13

Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания

¹ Случай кровотечения рассматривался как серьезный, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, произошло внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное или забрюшинное кровотечение, требуется переливание ≥2 доз крови, потребовалось серьезное медицинское или хирургическое вмешательство или кровотечение привело к смертельному исходу.

Три серьезных кровотечения, которые произошли к 21-му дню, были фатальными, все они были желудочно-кишечными (два пациента в группе, получавшей далтепарин, и один в группе, получавшей плацебо).

Взрослые онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. В таблице 14 суммированы случаи с реакциями кровотечения, которые наблюдались в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ. Случай кровотечения считался серьезным, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, кровотечение произошло в критическом месте (внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное, забрюшинное или перикардиальное кровотечение), потребовалось переливание ≥2 доз крови или оно привело к смертельному исходу. Незначительное кровотечение классифицировалось как клинически явное, которое не соответствовало критериям серьезного кровотечения.

В конце шестимесячного исследования у 46 (13,6%) пациентов, получавших далтепарин натрия, и 62 (18,5%) пациентов, получавших далтепарин натрия + пероральный антикоагулянт, возникло кровотечение. Одно кровотечение (кровохарканье у пациента, получавшего далтепарин натрия, на 71-й день) было фатальным.

Таблица 14

Кровотечение (серьезное и другое) (в популяции, получавшей лечение)¹

¹ Пациенты с множественными эпизодами кровотечения в любом временном интервале учитывались только один раз в этом интервале. Однако пациенты с множественными эпизодами кровотечения, произошедшими в разные промежутки времени, подсчитывались один раз в каждом интервале, в котором произошло событие.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови

В клинических исследованиях далтепарина натрия по показаниям, не относящимся к раку, в которых измерялся уровень печеночных трансаминаз, у 4,7 и 4,2% пациентов соответственно наблюдалось бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона.

В клиническом исследовании с участием пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, у 8,9 и 9,5% пациентов соответственно было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня AСT и AЛT более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона. Частота повышения уровня АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) составляла 3 и 3,8% соответственно. В целом число случаев повышения 2, 3 и 4-й степени было зарегистрировано у 12 и 14% пациентов соответственно.

Другие побочные реакции

Аллергические реакции. Возникали аллергические реакции (например, кожный зуд, сыпь, лихорадка, реакция в месте инъекции, буллезная сыпь). Сообщалось о случаях анафилактоидных реакций.

Местные реакции. Боль в месте инъекции наблюдалась у 4,5% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 11,8% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в исследованиях с участием пациентов с абдоминальными операциями. В исследованиях с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава боль в месте инъекции наблюдалась у 12% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 13% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 3 раза в день.

Педиатрические пациенты с симптомами ВТЭ. Приведенные ниже данные получены на основе двух исследований с участием педиатрических пациентов, от новорожденных до 18 лет с онкологией или без нее и симптоматической ВТЭ (n=50). Пациенты начали получать далтепарин натрия с дозированием в зависимости от возраста и веса путем п/к инъекции 2 раза в день. Уровни анти-Ха-активности измеряли до 4-й дозы, а затем периодически, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы с шагом 25 МЕ/кг для достижения целевого уровня анти-Ха-активности 0,5–1 МЕ/мл. Среднее время применения далтепарина натрия составило 86 дней (от 2 до 170 дней). У педиатрических пациентов с симптоматической ВТЭ наиболее частыми (более 10%) побочными реакциями были болезненность в месте инъекции (30%), кровоподтек (12%) и носовое кровотечение (10%). Серьезным кровотечением считалось любое фатальное кровотечение, клинически явное кровотечение со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл за 24 ч, явное кровотечение, которое лечащий врач считает связанным с основным состоянием пациента и сопровождающееся введением препаратов крови, явное забрюшинное, внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное или внутрисуставное кровотечение или явное кровотечение, при котором лечащий врач посчитал необходимым отменить применение исследуемого ЛС. Серьезное кровотечение (гематома кишечника) произошло у одного пациента (2%). Приостановление программы лечения из-за побочных реакций произошло у 12% пациентов, чаще всего из-за развития тромбоцитопении (4%).

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения далтепарина натрия. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

С момента первого выхода на рынок было зарегистрировано более 15 сообщений об образовании эпидуральной или спинномозговой гематомы при одновременном применении далтепарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или проведении спинальной пункции. Большинство пациентов в послеоперационном периоде имели постоянные эпидуральные катетеры для обезболивания или им назначали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз. В некоторых случаях гематома приводила к долгосрочному или постоянному параличу (частичному или полному) (см. «Меры предлсторожности»).

Со стороны костно-мышечной система: остеопороз.

Со стороны кожи или подкожных тканей: некроз кожи, случаи алопеции, которая регрессировала после отмены ЛС.

Симптомы: завышенная дозировка далтепарина натрия может привести к развитию геморрагических осложнений.

Лечение: обычно развитие этих осложнений можно остановить медленной в/в инъекцией протамина сульфата (1% раствор) в дозе 1 мг протамина на каждые 100 МЕ анти-Xa-активности. Если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным, может быть назначена вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 100 МЕ анти-Ха-активности. Даже при этих дополнительных дозах протамина АЧТВ может оставаться более длительным, чем обычно бывает после введения нефракционированного гепарина. Во всех случаях анти-Ха-активность никогда полностью не нейтрализуется (максимум от 60 до 75%).

Следует соблюдать особую осторожность при введении протамина сульфата, чтобы избежать его передозировки. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку при применении протамина сульфата сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, назначать протамина сульфат можно только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

Риск развития кровотечения, включая образование спинальной/эпидуральной гематомы

Спинальное или эпидуральное кровоизлияние и последующее образование гематомы могут возникать при использовании низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов и нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или проведении спинальной пункции. Риск развития этих событий выше при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров с одновременным применением дополнительных ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике в анамнезе или деформацией позвоночника (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Чтобы снизить потенциальный риск развития кровотечения, связанного с одновременным применением далтепарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/обезболивания или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль далтепарина натрия.

Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять при низком антикоагулянтном эффекте далтепарина натрия, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Не следует назначать дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз, из-за аддитивных эффектов.

Можно предположить, что у пациентов, получавших предоперационную тромбопрофилактику с применением далтепарина натрия, была нарушена коагуляция. Первую послеоперационную профилактическую дозу далтепарина натрия (2500 МЕ) следует вводить через 6–8 ч после операции. Вторая послеоперационная доза (2500 или 5000 МЕ) должна быть введена не ранее чем через 24 ч после первой дозы. Установку или удаление катетера следует отложить как минимум на 12 ч после введения далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, как минимум на 15 ч после введения его в дозе 5000 МЕ 1 раз в день и как минимум на 24 ч после введения более высоких доз (200 МЕ/кг 1 раз в день, 120 МЕ/кг 2 раза в день). Уровень анти-Ха-активности все еще можно определить в эти моменты времени, и эти задержки не являются гарантией того, что можно будет избежать появления нейроаксиальной гематомы.

Хотя конкретные рекомендации относительно времени введения следующей дозы далтепарина натрия после удаления катетера отсутствуют, следует отложить ее введение как минимум на 4 ч, основываясь на оценке соотношения польза-риск как для развития тромбоза, так и для развития кровотечения с учетом процедуры и факторов риска пациента. Для пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин необходимо учитывать дополнительные факторы, поскольку выведение далтепарина натрия может быть более длительным, рассмотреть возможность увеличения в два раза времени до удаления катетера как минимум до 24 ч при более низкой предписанной дозе (2500 или 5000 МЕ 1 раз в день) и до 48 ч при более высокой дозе (200 МЕ/кг 1 раз в день или 120 МЕ/кг 2 раза в день).

Если принято решение назначить антикоагулянтную терапию в рамках эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или проведения люмбальной пункции, необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорный и моторный дефицит (онемение или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При подозрении на признаки или симптомы развития гематомы позвоночника необходимо срочно провести диагностику и лечение, включая проведение декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или устранить неврологические последствия.

Следует соблюдать особую осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, таких как пациенты с тяжелой неконтролируемой гипертензией, бактериальным эндокардитом, врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови, активными язвами и ангиодиспластическими заболеваниями ЖКТ, геморрагическим инсультом или вскоре после операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологической операции. Далтепарин натрия может повысить риск развития кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией или нарушением функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, гипертонической или диабетической ретинопатиий и недавним желудочно-кишечным кровотечением. Во время терапии далтепарином натрия кровотечение может возникнуть в любом месте.

Тромбоцитопения

При применении далтепарина натрия может возникнуть гепарининдуцированная тромбоцитопения. Частота развития этого осложнения в настоящее время неизвестна. В клинической практике наблюдались случаи тромбоцитопении с тромбозом, ампутацией и смертельным исходом. Необходимо установить тщательное наблюдение за развитием тромбоцитопении любой степени.

В клинических исследованиях далтепарина натрия в подтверждение показаний, не связанных с раком, количество тромбоцитов <50000/мм³ наблюдалось у <1% пациентов.

В клиническом исследовании взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, количество тромбоцитов <100000/мм³ отмечалось у 13,6% пациентов, в т.ч. у 6,5% — <50000/мм³. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была зарегистрирована как нежелательное явление у 10,9% пациентов в группе получавших далтепарин натрия, и у 8,1% пациентов в группе получавших пероральные антикоагулянты. Доза далтепарина натрия была уменьшена или его применение было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <100000/мм³.

В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов с раком или без него с острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин продолжительностью до 3 мес, количество тромбоцитов <100000/мм³ отмечалось у 37% пациентов, включая 21% с количеством тромбоцитов <50000/мм³. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была отмечена как побочная реакция у 21% пациентов. Применение далтепарина натрия было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <50000/мм³.

Лабораторные тесты

Во время курса лечения далтепарином натрия рекомендуется периодически проводить рутинную гемоцитограмму, включая измерение количества тромбоцитов, биохимический анализ крови и анализы кала на скрытую кровь. При введении в рекомендуемых профилактических дозах обычные тесты коагуляции, такие как определение ПВ и АЧТВ, не являются чувствительными показателями активности далтепарина натрия, поэтому они не подходят для мониторинга антикоагулянтного эффекта. Необходимо периодически контролировать уровень анти-Ха у педиатрических пациентов. Определение уровня анти-Ха можно использовать для мониторинга антикоагулянтного эффекта далтепарина натрия, например у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или если во время терапии возникают аномальные параметры свертывания крови или кровотечение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность далтепарина натрия для лечения симптоматической ВТЭ были установлены у педиатрических пациентов в возрасте от 1 мес и старше. Использование далтепарина натрия по этому показанию подтверждается результатами хорошо контролируемых исследований у взрослых и дополнительными данными по фармакокинетике, фармакодинамике, эффективности и безопасности, полученными в ходе двух отдельных исследований у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше с симптоматической ВТЭ. Частота, тип и тяжесть наблюдаемых побочных реакций в целом соответствовали таковым у взрослых.

Противопоказано наличие консервантов в лекарственных формах для новорожденных и младенцев. Серьезные побочные реакции, включая фатальные и синдром удушья, возникали у недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении в отделении интенсивной терапии новорожденных, которые получали ЛС с применением бензилового спирта в качестве консерванта. В этих случаях при дозировке бензилового спирта от 99 до 234 мг/кг/сут наблюдался высокий уровень бензилового спирта и его метаболитов в крови и моче (уровень бензилового спирта в крови составлял от 0,61 до 1,378 ммоль/л). Дополнительные побочные реакции включали постепенное неврологическое ухудшение, судороги, внутричерепное кровоизлияние, гематологические нарушения, разрушение кожи, печеночную и почечную недостаточность, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. У недоношенных детей с низкой массой тела при рождении эти реакции могут развиваться с большей вероятностью, поскольку они менее способны метаболизировать бензиловый спирт.

Долгосрочные эффекты применения далтепарина натрия у педиатрических пациентов, включая влияние на рост и метаболизм костей, неизвестны.

Пожилой возраст. Из общего числа пациентов, участвовавших в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия, 5516 пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 2237 — в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось значительных различий в эффективности у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Некоторые исследования свидетельствуют о возможности возрастания риска развития кровотечения с возрастом.

Пострегистрационное наблюдение и клинические исследования не выявили дополнительные различия в безопасности применения далтепарина натрия у пожилых и более молодых пациентов. Следует уделять особое внимание интервалам дозирования и применению сопутствующих ЛС (особенно антиагреганты) у пожилых пациентов, особенно у пациентов с низкой массой тела (<45 кг) и предрасположенных к снижению функции почек.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и.

0.2 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (2) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и.

0.2 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (2) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.3 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (2) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.4 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и.

1 мл — ампулы (10) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.5 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.6 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.72 мл — шприцы однодозовые стеклянные (5) — блистеры (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания препарата

Фрагмин^®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать Фрагмин^® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Имеются только ограниченные сведения о безопасности и эффективности применения Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Фрагмин^®

Препарат в ампулах следует хранить при температуре не выше 30°С, в шприцах — при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата Фрагмин^®

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Активное вещество: далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл, 10000 ME (анти-Ха)/мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,Змл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4мл, 12500 ME (анти-Ха)/0,5мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6мл и 18000 ME (анти-Ха)/0,72мл соответственно.
Вспомогательные вещества: вода для инъекций; при необходимости (для доведения рН) — кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл) и натрия хлорид (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл).

прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

антикоагулянтное средство прямого действия

Код ATX

В01АВ04

Характеристика

.
Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования — от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Фармакокинетика

.
Период полувыведения после в/в введения препарата — 2 часа, после подкожного введения — 3-5 часов. Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.
У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения -1.47±0.3 и 2.5±0.3 ч.

Особые группы

Гемодиализ

— У больных хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, период полувыведения анти-Ха активности после однократного внутривенного введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7 ± 2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

• лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ),
• длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.

• повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
• иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие);
• кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровотечения);
• выраженные нарушения системы свертывания крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
• в связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

С осторожностью

Высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) следует назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде.
Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение в педиатрической практике

Имеются лишь ограниченные сведения о безопасности и эффективности Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Беременность и лактация

В эксперименте Фрагмин не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.
Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин при беременности можно назначать только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Не установлено, выделяется ли Фрагмин в материнское молоко.

Способ применения и дозировка

Фрагмин нельзя вводить внутримышечно

!
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин вводится подкожно 1-2 раза в день. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

• Введение 1 раз в день — доза 200 МЕ/кг массы тела вводится подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.
• Введение 2 раза в день — по 100 МЕ/кг массы тела подкожно 2 раза в день. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин следует вводить внутривенно (в/в), выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

• Пациенты с хронической почечной недостаточностью, или пациенты без риска развития кровотечения.

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5 -1 ME анти-Ха/ мл.

• Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 -10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4-5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи, с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен быть 0,2 — 0,4 ME анти-Ха/мл).
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин следует вводить подкожно. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

• При проведении операций в обшей хирургической практике
  • Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений — подкожно 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции — подкожно по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).
  • Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) — Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).
    1. При начале терапии за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
    2. При начале терапии в лень проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.
• При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)
  Фрагмин следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.
  1. При начале терапии вечером накануне операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
  2. При начале терапии в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро — по 5000 ME п/к.
  3. При начале терапии после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима)

Фрагмин следует вводить подкожно по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без Q-зубца на ЭКГ)

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки). Фрагмин вводят подкожно по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов.
Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.
Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

• Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
• Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями.

• 1 месяц
  Введение 1 раз в день — по 200 МЕ/кг массы тела подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME.
• 2-6 месяцев
  Введение 1 раз в день — в дозе около 150 МЕ/кг массы тела подкожно, используя шприцы с фиксированной дозой (табл.1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела для периода лечения 2 — 6 месяцев

Тромбоцитопения — В случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов <50000/мкл применение Фрагмина должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов свыше 50000/мкл. Для количества тромбоцитов от 50000/мкл до 100000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17%-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня >100 000/мкл, препарат следует назначать в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50000/мкл-100000/мкл

Почечная недостаточность — В случае значительной почечной недостаточности, определяемой уровнем креатинина как превышение 3-кратного увеличения верхней границы нормы, доза Фрагмина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина должна быть увеличена или снижена соответственно а, измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, болезненность в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, AЛT). Сообщено о нескольких случаях иммунной тромбоцитопении (с или без тромботических осложнений), а также о случаях некроза кожи, анафилактических реакциях, развитии спинальной или эпидуральной гематомы, перитонеального и внутричерепного кровотечения, некоторые из которых были со смертельным исходом.

Чрезмерная доза Фрагмина может приводит к геморрагическим осложнениям. При передозировке в большинстве случаев возможны кровотечения кожных покровов и слизистой, желудочно-кишечных и урогенитальных трактов. Снижение артериального давления, снижение гематокрита или другие симптомы могут свидетельствовать о скрытом кровотечении.
В случае кровотечения использование далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбозов.
Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (и. хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться (повышается риск кровотечения).
Совместимость с растворами для внутривенного введения. Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и изотоническим раствором декстрозы (50 мг/мл).

Фрагмин нельзя вводить внутримышечно!
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).
Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.
Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, обычно, нет необходимости, однако, он может понадобиться при лечении специальных групп пациентов: детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза. Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции).
Для определения активности анти-Ха методом выбора признаны лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. В данном случае не следует использовать тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.
При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Ампулы: Раствор для внутривенного и подкожного введения 10000 ME (анти-Ха)/мл по 1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I; 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Шприцы: Раствор для внутривенного и подкожного введения по 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,3 мл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4 мл, 12 500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл или 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Ампулы: при температуре не выше 30°С
Шприцы: при температуре не выше 25°С
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

по рецепту.

Производитель

Ампулы: Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия
Шприцы: Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ, Германия

Адрес производителя

Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия: Рийксвег 12, 2870 Пюре, Бельгия

Адрес представительства корпорации Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн

109147 г. Москва, Таганская ул., 17-23,
Претензии потребителей направлять по адресу представительства.