Габапентин 300 инструкция по применению капсулы взрослым отзывы

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 12.01.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Механизм действия

Точные механизмы, с помощью которых габапентин оказывает обезболивающее и противоэпилептическое действие, неизвестны. Габапентин имеет структурное сходство с нейромедиатором ГАМК, но не влияет на его связывание, поглощение или разложение. Исследования in vitro показали, что габапентин с высоким сродством связывается с субъединицей α2β потенциалзависимых кальциевых каналов, однако влияние этого связывания на терапевтические эффекты габапентина неизвестно.

Фармакокинетика

Все фармакологические эффекты после применения габапентина обусловлены активностью исходного соединения, габапентин не подвергается значительному метаболизму в организме человека.

Биодоступность

Пероральная биодоступность габапентина не пропорциональна дозе, по мере увеличения дозы биодоступность уменьшается. Биодоступность габапентина составляет примерно 60, 47, 34, 33 и 27% после приема в дозах 900, 1200, 2400, 3600 и 4800 мг/сут в 3 приема соответственно. Пища лишь незначительно влияет на скорость и степень всасывания габапентина (увеличение AUC и C_max на 14%).

Распределение

Менее 3% габапентина циркулирует в связанном с белками плазмы виде. Кажущийся V_d габапентина после в/в введения в дозе 150 мг составляет (58±6) л (среднее значение ± стандартное отклонение). У пациентов с эпилепсией C_min, достигаемая между двумя приемами в спинномозговой жидкости, составляла примерно 20% от соответствующей концентрации в плазме крови.

Элиминация

Габапентин выводится из системного кровотока почками в неизмененном виде. Габапентин метаболизируется в организме человека незначительно.

T_1/2 габапентина составляет от 5 до 7 ч, не зависит от дозы и не меняется после многократного приема. Константа скорости выведения габапентина, плазменный и почечный клиренс прямо пропорциональны Cl креатинина. У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Габапентин можно удалить из плазмы путем гемодиализа.

Особые группы пациентов

Возраст. Влияние возраста изучалось у пациентов 20–80 лет. Кажущийся пероральный клиренс (CL/F) габапентина снижался с возрастом примерно с 225 мл/мин у лиц моложе 30 лет до примерно 125 мл/мин у лиц старше 70 лет. Почечный клиренс (CLr) и CLr с поправкой на площадь поверхности тела также снижались с возрастом, однако снижение почечного клиренса габапентина с возрастом в значительной степени можно объяснить снижением функции почек.

Пол. Хотя формальных исследований для сравнения фармакокинетики габапентина у мужчин и женщин не проводилось, по-видимому, фармакокинетические параметры для мужчин и женщин схожи и нет значительных гендерных различий.

Раса. Фармакокинетические различия в зависимости от расы не изучались. Поскольку габапентин в основном выводится почками и нет серьезных расовых различий в Cl креатинина, фармакокинетических различий в зависимости от расы не ожидается.

Дети. Фармакокинетика габапентина изучалась у 48 детей от 1 мес до 12 лет после дозы примерно 10 мг/кг. C_max в плазме крови была одинаковой для всех возрастных групп и наблюдалась через 2–3 ч после введения дозы. В целом у детей от 1 мес до <5 лет экспозиция (AUC) была примерно на 30% ниже, чем в возрасте 5 лет и старше. Соответственно, пероральный клиренс, нормализованный по массе тела, был выше у детей младшего возраста. CL/F габапентина был прямо пропорционален Cl креатинина. T_1/2 габапентина составлял в среднем 4,7 ч и был одинаковым для всех исследуемых возрастных групп.

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ среди 253 педиатрических пациентов от 1 мес до 13 лет. Пациенты получали габапентин в дозе от 10 до 65 мг/кг/сут 3 раза в день. CL/F был прямо пропорционален Cl креатинина, и эта зависимость была аналогичной после однократной дозы и в состоянии равновесия. При нормализации по массе тела у детей младше 5 лет наблюдались более высокие значения перорального клиренса по сравнению с детьми в возрасте 5 лет и старше. Клиренс сильно варьировал у детей младше 1 года. Нормализованные значения CL/F, наблюдаемые у педиатрических пациентов от 5 лет, соответствовали значениям, наблюдаемым у взрослых после однократной дозы. Пероральный V_d, нормализованный по массе тела, был постоянным во всех возрастных группах.

Эти фармакокинетические данные показывают, что эффективная суточная доза у педиатрических пациентов от 3 до 4 лет с эпилепсией должна составлять 40 мг/кг/сут для достижения средних концентраций в плазме, аналогичных тем, которые достигаются у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих габапентин в дозе 30 мг/кг/сут.

Почечная недостаточность. Пациенты (n=60) с почечной недостаточностью (средний Cl креатинина 13–114 мл/мин) получали однократно 400 мг габапентина перорально. Средний T_1/2 габапентина варьировал от примерно 6,5 ч (пациенты с Cl креатинина >60 мл/мин) до 52 ч (Cl креатинина <30 мл/мин), а почечный клиренс — примерно от 90 мл/мин у пациентов с Cl креатинина >60 мл/мин до 10 мл/мин у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин. CL/F снижался примерно со 190 до 20 мл/мин. Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью не изучались.

Гемодиализ. В исследовании с участием взрослых пациентов с анурией (n=11) кажущийся T_1/2 габапентина в дни без диализа составлял около 132 ч, во время диализа он сокращался до 3,8 ч. Таким образом, гемодиализ оказывает значительное влияние на выведение габапентина у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность. Поскольку габапентин не метаболизируется, исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Габапентин вводили перорально мышам и крысам в двухлетних исследованиях канцерогенности. У мышей, получавших дозы до 2000 мг/кг/сут, не выявлено доказательств канцерогенности, связанной с его применением. При дозе 2000 мг/кг экспозиция габапентина в плазме крови (AUC) у мышей была примерно в 2 раза выше, чем у людей при МРДЧ 3600 мг/сут. У крыс увеличение заболеваемости аденомой и карциномой ацинарных клеток поджелудочной железы было обнаружено у самцов крыс, получавших самую высокую дозу (2000 мг/кг), но не при дозах 250 или 1000 мг/кг/сут. При дозе 1000 мг/кг экспозиция габапентина в плазме крови (AUC) у крыс была примерно в 5 раз выше, чем у людей при МРДЧ.

Исследования по изучению механизма индуцированного габапентином канцерогенеза поджелудочной железы у крыс показывают, что габапентин стимулирует синтез ДНК в ацинарных клетках поджелудочной железы крысы in vitro и таким образом может действовать как промотор опухоли за счет усиления митогенной активности. Неизвестно, обладает ли габапентин способностью увеличивать пролиферацию клеток в других типах клеток или у других видов, включая человека.

Габапентин не продемонстрировал мутагенного или генотоксического потенциала в исследованиях in vitro (тест Эймса, тест на генную мутацию в клетках легких китайского хомячка) и in vivo (тест на хромосомную аберрацию, микроядерный тест в клетках костного мозга китайского хомячка, мышей, тест на внеплановый синтез ДНК в гепатоцитах крысы).

У крыс в дозах до 2000 мг/кг не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность или репродуктивную функцию. При дозе 2000 мг/кг экспозиция габапентина в плазме (AUC) у крыс была примерно в 8 раз выше, чем у людей при МРДЧ.

Клинические исследования

Постгерпетическая невралгия

Применение габапентина при постгерпетической невралгии оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях. Популяция включенных в исследование состояла из 563 пациентов с болью в течение более 3 мес после заживления кожной сыпи опоясывающего лишая (таблица 1).

Таблица 1

Контролируемые исследования постгерпетической невралгии: продолжительность, дозы и количество пациентов

¹ Разделена на 3 приема (3 раза в день).

Каждое исследование включало 7- или 8-недельную двойную слепую фазу (3 или 4 нед титрования и 4 нед фиксированной дозы). Пациенты начали лечение с титрования максимальной дозы габапентина 900 мг/сут в течение 3 дней. Затем дозы должны были титроваться с шагом от 600 до 1200 мг/сут с интервалами от 3 до 7 дней до целевой дозы в течение 3–4 нед. Пациенты записывали свои ощущения боли в ежедневный дневник, используя 11-балльную числовую шкалу оценки боли в диапазоне от 0 (отсутствие боли) до 10 (наихудшая из возможных болей). Для рандомизации требовалось не менее 4 баллов по исходному уровню боли. Анализы проводились с использованием популяции, назначенной для лечения (все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарства).

Оба исследования продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо во всех испытанных дозах.

Снижение средней за неделю оценки боли наблюдалось к 1-й нед в обоих исследованиях и сохранялось до конца лечения. Сопоставимые эффекты лечения наблюдались во всех группах активного лечения. Фармакокинетическое и фармакодинамическое моделирование подтвердило эффективность всех доз.

Дополнительная терапия при эпилепсии с парциальными приступами

Эффективность габапентина в качестве дополнительной терапии (в сочетании с другими противоэпилептическими ЛС) была установлена в многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях с параллельными группами с участием взрослых и детей (3 года и старше) с рефрактерными парциальными припадками.

Доказательства эффективности были получены в трех исследованиях, проведенных с участием 705 пациентов (возраст 12 лет и старше), и в одном исследовании, проведенном с участием 247 детей (от 3 до 12 лет). Включенные в исследование пациенты имели в анамнезе не менее 4 парциальных припадков в месяц, несмотря на получение одного или нескольких противоэпилептических ЛС в терапевтических дозах, и наблюдались при установленной для них схеме приема противоэпилептических ЛС в течение 12-недельного исходного периода (6 нед в исследовании с участием детей). Пациентам, у которых продолжались как минимум 2 (или 4 в некоторых исследованиях) приступа в месяц, к существующей терапии в течение 12-недельного периода лечения добавляли габапентин или плацебо. Эффективность оценивали, прежде всего, по доле пациентов с 50% или более снижением частоты приступов от исходного уровня до лечения (частота ответа на лечение) и производного показателя, названного коэффициентом ответа, который определялся как (T − B) / (T + B), где B — исходная частота приступов у пациента, а T — частота приступов у пациента во время лечения. Коэффициент ответа распределяется в диапазоне от −1 до +1. Нулевое значение указывает на отсутствие изменений, в то время как полное устранение приступов дает значение −1, а увеличение числа припадков будет давать положительные значения. Коэффициент ответа −0,33 соответствует снижению частоты приступов на 50%. Приведенные ниже результаты относятся ко всем парциальным припадкам в популяции назначенных для лечения (все пациенты, получившие любые дозы лечения) в каждом исследовании, если не указано иное.

В одном исследовании сравнивали применение габапентина в дозе 1200 мг/сут, разделенной на 3 приема, с плацебо. Частота ответа на лечение составляла 23% (14 из 61) в группе получавших габапентин и 9% (6 из 66) в группе получавших плацебо, разница между группами была статистически значимой. Коэффициент ответа также был лучше в группе получавших габапентин (−0,199), чем в группе плацебо (−0,044), разница также была статистически значимой.

Во втором исследовании сравнивали в основном применение габапентина в дозе 1200 мг/сут, разделенной на 3 приема (n=101), с плацебо (n=98). Дополнительные дозы габапентина (600 мг/сут, n=53 и 1800 мг/сут, n=54) применяли для получения информации о зависимости доза-ответ. Частота ответа на лечение была выше в группе получавших габапентин в дозе 1200 мг/сут (16%), чем в группе получавших плацебо (8%), но разница не была статистически значимой. Частота ответа на дозу 600 мг (17%) также была незначительно выше, чем в группе плацебо, но частота ответа на лечение в группе получавших 1800 мг (26%) была статистически значимо выше, чем в группе получавших плацебо. Коэффициент ответа был лучше в группе получавших габапентин в дозе 1200 мг/сут (−0,103), чем в группе плацебо (−0,022), но эта разница также не была статистически значимой (p=0,224). Лучший ответ был отмечен в группах получавших габапентин в дозе 600 мг/сут (−0,105) и 1800 мг/сут (−0,222), чем в группе получавших 1200 мг/сут, при этом в группе с дозой 1800 мг/сут достигалась статистически значимая разница по сравнению с плацебо.

В третьем исследовании сравнивали применение габапентина в дозе 900 мг/сут, разделенной на 3 приема (n=111), и плацебо (n=109). Дополнительная группа получала дозу 1200 мг/сут (n=52) для получения информации о зависимости доза-ответ. Статистически значимая разница в частоте ответа наблюдалась в группе получавших 900 мг/сут (22%) габапентина по сравнению с группой плацебо (10%). Коэффициент ответа был также статистически значимо выше в группе получавших габапентин в дозе 900 мг/сут (−0,119) по сравнению с группой плацебо (−0,027), так же как и коэффициент ответа в группе получавших габапентин в дозе 1200 мг/сут (−0,184) по сравнению с плацебо.

В каждом исследовании также анализировали действие габапентина на предотвращение вторично генерализованных тонико-клонических судорог. В эти анализы были включены пациенты, которые испытали вторично генерализованный тонико-клонический приступ либо в исходном состоянии, либо в период лечения во всех трех плацебо-контролируемых исследованиях. Было проведено несколько сравнений коэффициента ответа, которые показали статистически значимое преимущество габапентина по сравнению с плацебо и положительные тенденции почти для всех сравнений.

Анализ частоты ответа с использованием объединенных данных всех трех исследований и всех доз (n=162 для габапентина и 89 для плацебо) также показал значительное преимущество габапентина перед плацебо в снижении частоты вторично генерализованных тонико-клонических приступов.

В двух из трех контролируемых исследований использовалось более одной дозы габапентина. В каждом из них результаты не показали постоянно увеличивающейся реакции на дозу. Однако прослеживается очевидная тенденция к повышению эффективности с увеличением дозы.

Хотя формального анализа эффекта в зависимости от пола не проводилось, оценка коэффициента ответа, полученного в клинических исследованиях (398 мужчин, 307 женщин), указывает на отсутствие серьезных гендерных различий. Не выявлено четко прослеживающейся закономерности, указывающей на то, что возраст каким-либо образом влияет на ответ на габапентин. Число пациентов другой расы, кроме европеоидной, было недостаточно, чтобы можно было провести сравнение эффективности среди расовых групп.

В четвертом исследовании с участием детей от 3 до 12 лет сравнивали применение габапентина в дозе 25–35 мг/кг/сут (n=118) и плацебо (n=127). Для всех парциальных припадков в популяции, получавшей лечение, коэффициент ответа был статистически значимо лучше у получавших габапентин (−0,146), чем плацебо (−0,079). В той же популяции частота ответа на лечение габапентином (21%) особо не отличалась от плацебо (18%).

В исследовании с участием детей от 1 мес до 3 лет сравнивали применение 40 мг/кг габапентина (n=38) с плацебо (n=38) у пациентов, которые получали как минимум одно противоэпилептическое ЛС и имели хотя бы один парциальный припадок в течение периода скрининга (в течение 2 нед до этапа включения). Пациенты имели до 48 ч этапа включения и до 72 ч двойного слепого видео-ЭЭГ-мониторинга для записи и подсчета возникновения случаев приступа. Не выявлено статистически значимых различий ни по коэффициенту ответа, ни по частоте ответа.

Отсутствуют адекватные данные о рисках, связанных с применением габапентина у беременных женщин. В доклинических исследованиях на мышах, крысах и кроликах габапентин был токсичным для развития плода (увеличение скелетных и висцеральных аномалий плода, а также повышение эмбриофетальной токсичности) при введении беременным животным в дозах, аналогичных или более низких, чем используемые в клинических условиях.

В общей популяции населения США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для популяции получавших габапентин неизвестен.

Габапентин после перорального приема секретируется с грудным женским молоком. Воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании, и на продукцию женского молока неизвестно. При принятии решения о кормлении грудью следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с клинической потребностью матери в габапентине и любыми потенциальными побочными эффектами габапентина или основного состояния матери для грудного ребенка.

Дополнительную информацию о перечисленных ниже серьезных побочных реакциях — см. «Меры предосторожности»: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)/полиорганная гиперчувствительность, анафилаксия и ангионевротический отек, сонливость/седативный эффект и головокружение, эпилептический припадок, спровоцированный отменой, эпилептический статус, суицидальное поведение и мысли, нейропсихические побочные реакции (дети от 3 до 12 лет), внезапная и необъяснимая смерть пациентов с эпилепсией.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сравниваться с аналогичной частотой в другом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Постгерпетическая невралгия

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением габапентина у взрослых, которые не наблюдались с такой же частотой среди пациентов, получавших плацебо, были головокружение, сонливость и периферические отеки. В двух контролируемых исследованиях постгерпетической невралгии 16% пациентов из 336 получавших габапентин, и 9% пациентов из 227 получавших плацебо прекратили лечение из-за побочных реакций. Побочные реакции, которые наиболее часто приводили к отмене габапентина включали головокружение, сонливость и тошноту. В таблице 2 перечислены побочные реакции, которые отмечались по крайней мере у 1% пациентов с постгерпетической невралгией, принимавших габапентин в плацебо-контролируемых исследованиях, и наблюдались чаще, чем в группе плацебо.

Таблица 2

Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с постгерпетической невралгией

Другие побочные реакции, которые отмечались более чем у 1% пациентов, но в равной степени или чаще в группе плацебо, включали боль, тремор, невралгию, боль в спине, диспепсию, одышку и гриппоподобный синдром.

Не наблюдалось клинически значимых различий между мужчинами и женщинами по типу и частоте развития побочных реакций. Не получено достаточно данных о распределении побочных реакций в зависимости от расы.

Эпилепсия с парциальными приступами (дополнительная терапия)

Наиболее частыми побочными реакциями применения габапентина в комбинации с другими противоэпилептическими ЛС у пациентов старше 12 лет, которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо, были сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость и нистагм.

Наиболее частыми побочными реакциями применения габапентина в сочетании с другими противоэпилептическими ЛС у детей от 3 до 12 лет, которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо, были вирусная инфекция, лихорадка, тошнота и/или рвота, сонливость и проявление враждебности (см. «Меры предосторожности»).

Примерно 7% из 2074 пациентов старше 12 лет и 7% из 449 пациентов от 3 до 12 лет, получавших габапентин в ходе дорегистрационных клинических исследований, прекратили лечение из-за развития побочной реакции. Наиболее часто с отменой лечения у пациентов старше 12 лет связывались сонливость (1,2%), атаксия (0,8%), повышенная утомляемость (0,6%), тошнота и/или рвота (0,6%) и головокружение (0,6%). У детей от 3 до 12 лет наиболее часто отмена лечения ассоциировалась с эмоциональной лабильностью (1,6%), проявлением враждебности (1,3%) и гиперкинезией (1,1%).

В таблице 3 перечислены побочные реакции, которые отмечались как минимум у 1% пациентов старше 12 лет с эпилепсией, получавших габапентин в плацебо-контролируемых исследованиях, и чаще чем при получении плацебо. В этих исследованиях габапентин или плацебо добавляли к текущей противоэпилептической лекарственной терапии.

Таблица 3

Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях с дополнительным введением габапентина у пациентов >12 лет с эпилепсией

Среди побочных реакций, возникающих с частотой как минимум 10% у пациентов, получавших габапентин, сонливость и атаксия показывали положительную зависимость от дозы.

Общая частота и типы наблюдаемых побочных реакций были одинаковыми среди пациентов мужского и женского пола, получавших габапентин. Частота побочных реакций несколько увеличивалась с возрастом у пациентов, получавших габапентин или плацебо. Только 3% пациентов (28 из 921) в плацебо-контролируемых исследованиях были идентифицированы как представители неевропеоидной расы, поэтому недостаточно данных о распределении побочных реакций в зависимости от расы.

В таблице 4 перечислены побочные реакции, отмечавшиеся как минимум у 2% пациентов от 3 до 12 лет с эпилепсией, получавших габапентин в плацебо-контролируемых исследованиях, и чаще чем при применении плацебо.

Таблица 4

Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях с дополнительным введением габапентина у детей от 3 до 12 лет с эпилепсией

Другие побочные реакции, которые отмечались у более чем 2% детей от 3 до 12 лет, но с той же частотой или чаще в группе плацебо, включали фарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, головную боль, ринит, судороги, диарею, анорексию, кашель и средний отит.

Опыт пострегистрационного наблюдения

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного применения габапентина, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием габапентина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Отклонения результатов лабораторных исследований: повышенный уровень креатинкиназы, повышенные результаты функциональных проб печени.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: двигательное расстройство.

Нарушения психики: ажитация.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: увеличение молочных желез, изменение либидо, нарушения эякуляции и аноргазмия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Сообщалось также о побочных реакциях, сопровождавших резкое прекращение приема габапентина. Наиболее частыми такими реакциями были беспокойство, бессонница, тошнота, боль и повышенное потоотделение.

Исследования in vitro

Исследования in vitro были проведены для изучения способности габапентина ингибировать основные изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4), которые опосредуют метаболизм ЛС и ксенобиотиков, с использованием микросомальных ферментов печени человека и селективных маркерных субстратов изоформ. Только при максимальной протестированной концентрации (171 мкг/мл, 1 мМ) наблюдалась небольшая степень ингибирования (от 14 до 30%) изоформы CYP2A6. Никакого ингибирования других протестированных изоформ не наблюдалось при концентрациях габапентина до 171 мкг/мл (примерно в 15 раз больше C_max при дозе 3600 мг/сут).

Данные о ФКВ in vivo получены в исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией.

Фенитоин

Однократное (400 мг) и многократное (400 мг 3 раза в день) применение габапентина у пациентов с эпилепсией (n=8), которые получали монотерапию фенитоином в течение не менее 2 мес, не оказывало влияния на C_min фенитоина в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы, а фенитоин не влиял на фармакокинетику габапентина.

Карбамазепин

Сопутствующее введение габапентина (400 мг 3 раза в день, n=12) не влияло на C_min карбамазепина и его 10,11-эпоксидного метаболита в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы. Аналогичным образом фармакокинетика габапентина не изменялась при введении карбамазепина.

Вальпроевая кислота

Средняя C_min вальпроевой кислоты в сыворотке крови непосредственно перед приемом очередной дозы до и во время сопутствующего применения габапентина (400 мг 3 раза в день, n=17) не изменялась, и вальпроевая кислота не влияла на фармакокинетические параметры габапентина.

Фенобарбитал

Фармакокинетические параметры фенобарбитала или габапентина (300 мг 3 раза в день, n=12) не различались в зависимости от того, применялись ли эти ЛС по отдельности или вместе.

Другие противоэпилептические ЛС

Габапентин не подвергается значительному метаболизму и не влияет на метаболизм обычно одновременно принимаемых противоэпилептических ЛС.

Напроксен

Совместное применение (n=18) напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) увеличивало абсорбцию габапентина на 12–15%. Габапентин не влиял на фармакокинетические параметры напроксена. Эти дозы ниже терапевтических доз обоих ЛС. Степень взаимодействия в пределах рекомендуемых диапазонов доз неизвестна.

Наркотические анальгетики

Гидрокодон. Совместное применение габапентина и гидрокодона снижает воздействие гидрокодона. Возможность изменения воздействия и эффекта гидрокодона следует учитывать в начале или при прекращении приема габапентина у пациента, принимающего гидрокодон.

Совместное применение габапентина (125–500 мг, n=48) снижало C_max и AUC гидрокодона (10 мг, n=50) дозозависимым образом по сравнению с введением одного гидрокодона. Значения C_max и AUC были ниже на 3–4% после приема 125 мг габапентина и на 21–22% после приема 500 мг габапентина соответственно. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Гидрокодон увеличивает значения AUC габапентина на 14%. Величина взаимодействия при других дозах неизвестна.

Морфин. При одновременном введении габапентина и морфина следует наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков депрессии ЦНС, таких как сонливость, седативный эффект и угнетение дыхания.

При приеме капсулы морфина с контролируемым высвобождением 60 мг за 2 ч до приема габапентина в дозе 600 мг (n=12), средняя AUC габапентина увеличивалась на 44% по сравнению с применением его без морфина. На значения фармакокинетических параметров морфина прием габапентина через 2 ч после морфина не влиял. Величина взаимодействия при других дозах неизвестна.

Циметидин

При совместном применении циметидина в дозе 300 мг 4 раза в день (n=12) средний CL/F габапентина снизился на 14%, а Cl креатинина на 10%. Таким образом, циметидин, по-видимому, изменяет почечную экскрецию как габапентина, так и креатинина, эндогенного маркера почечной функции. Ожидается, что это небольшое снижение выведения габапентина циметидином имеет клиническое значение. Эффект габапентина на циметидин не оценивался.

Алгелдрат + магния гидроксид

Средняя биодоступность габапентина снижалась примерно на 20% при одновременном приеме антацида, содержащего алгелдрат + магния гидроксид. Рекомендуется принимать габапентин по крайней мере через 2 ч после приема антацида.

Пероральные контрацептивы

Если исходить из значений AUC и T_1/2, фармакокинетический профиль комбинации норэтиндрон + этинилэстрадиол после многократного приема был аналогичным как при одновременном применении габапентина (400 мг 3 раза в день, n=13), так и без него. C_max норэтиндрона была на 13% выше при одновременном назначении с габапентином, ожидается, что это взаимодействие не будет иметь клинического значения.

Пробенецид

Пробенецид — блокатор почечной канальцевой секреции. Фармакокинетические параметры габапентина без пробенецида и с пробенецидом были сопоставимы. Это указывает на то, что габапентин не удаляется путем почечной канальцевой секреции, который блокируется пробенецидом.

Другие ЛС и результаты лабораторных исследований

Поскольку при добавлении габапентина к другим противоэпилептическим ЛС были получены ложноположительные результаты тестов с помощью тест-полоски Ames N-Multistix SG, для определения присутствия белка в моче рекомендуется более специфическая процедура осаждения сульфосалициловой кислотой.

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Габапентин не входит в список контролируемых лекарств.

Злоупотребление. Габапентин не проявляет сродства к бензодиазепиновым, опиоидным (мю, дельта или каппа) или каннабиноидным (CB1) клеточным рецепторам. В небольшом количестве пострегистрационных случаев сообщается о неправильном употреблении и злоупотреблении габапентином. Габапентин принимали в дозах, превышающих рекомендованные, по незарегистрированным показаниям. Большинство пациентов, упоминавшихся в этих отчетах, в анамнезе злоупотребляли применением нескольких веществ или принимали габапентин для облегчения симптомов отмены других веществ. При назначении габапентина необходимы тщательная оценка пациента на предмет злоупотребления ЛС в анамнезе и наблюдение за ним на предмет развития признаков и симптомов злоупотребления габапентином (например, развитие толерантности, самостоятельное повышение дозы и поведение, связанное с поиском наркотиков).

Зависимость. Имеются редкие пострегистрационные сообщения о возникновении симптомов абстиненции вскоре после прекращения приема более высоких, чем рекомендуемые, доз габапентина по незарегистрированным показаниям. Такие симптомы включали ажитацию, дезориентацию и спутанность сознания после внезапного прекращения приема габапентина и исчезали после возобновления его приема. У большинства из этих пациентов анамнез включал сведения о злоупотреблении применением нескольких веществ или применении габапентина для облегчения симптомов отмены других веществ. Зависимость и потенциал злоупотребления габапентином в исследованиях с участием людей не оценивались.

Летальная доза не была выявлена у мышей и крыс, получавших перорально габапентин в однократной дозе до 8000 мг/кг. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затрудненное дыхание, птоз, седативный эффект, гипоактивность или возбуждение.

Сообщалось о случаях острой передозировки габапентина при пероральном приеме в количестве до 49 г. В этих случаях наблюдались диплопия, невнятная речь, сонливость, летаргия и диарея. Все пациенты выздоровели при поддерживающей терапии. Сообщалось о коме, разрешающейся с помощью диализа, у пациентов с ХПН, получавших габапентин.

Габапентин можно удалить с помощью гемодиализа. Хотя гемодиализ не проводился в нескольких зарегистрированных случаях передозировки, он может быть показан в зависимости от клинического состояния пациента или у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)/полиорганная гиперчувствительность

Лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), также известные как полиорганная гиперчувствительность, наблюдались при применении габапентина. Некоторые из этих реакций были фатальными или опасными для жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется лихорадкой, сыпью и/или лимфаденопатией в сочетании с поражениями других систем органов, такими как гепатит, нефрит, гематологические аномалии, миокардит или миозит, иногда напоминающий острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Это расстройство отличается по своему выражению, и в него могут быть вовлечены другие системы органов, не упомянутые выше. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут наблюдаться, даже при отсутствии сыпи. Если такие признаки или симптомы присутствуют, пациента следует немедленно обследовать. Габапентин следует отменить, если не удается установить альтернативную этиологию признаков или симптомов.

Анафилаксия и ангионевротический отек

Габапентин может вызвать развитие анафилаксии и ангионевротического отека после первой дозы или в любой момент во время лечения. Признаки и симптомы в зарегистрированных случаях включали затрудненное дыхание, отек губ, горла и языка, а также гипотонию, требующую неотложной помощи. Пациента следует предупредить о необходимости прекратить прием габапентина и немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся признаки или симптомы анафилаксии или ангионевротического отека.

Сонливость/седативный эффект и головокружение

Во время контролируемых исследований эпилепсии у пациентов старше 12 лет, получавших габапентин в дозах до 1800 мг/сут, сонливость, головокружение и атаксия регистрировались чаще чем в группах, получавших плацебо, а именно 19% против 9% для сонливости, 17% против 7% для головокружения и 13% против с 6% для атаксии. В этих исследованиях сонливость, атаксия и повышенная утомляемость были частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению приема габапентина у пациентов старше 12 лет, при этом 1,2; 0,8 и 0,6% пациентов сответственно прерывали прием из-за этих явлений.

Во время контролируемых исследований у пациентов с постгерпетической невралгией, сонливость и головокружение регистрировались чаще по сравнению с плацебо у пациентов, получавших габапентин в дозах до 3600 мг/сут, а именно 21% против 5% для сонливости и 28% против 8% для головокружения. Головокружение и сонливость были одними из наиболее частых побочных реакций, приведших к отмене габапентина. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет признаков депрессии ЦНС, таких как сонливость и седативный эффект, при применении совместно с другими ЛС, обладающими седативными свойствами, из-за потенциального синергизма. Кроме того, у пациентов, которым требуется одновременное применение морфина, может наблюдаться повышение концентрации габапентина и потребоваться корректировка дозы (см. «Взаимодействие»).

Парциальный эпилептический припадок, эпилептический статус

Не следует резко отменять применение противоэпилептических ЛС из-за возможности увеличения частоты приступов. В плацебо-контролируемых исследованиях эпилепсии у пациентов старше 12 лет частота развития эпилептического статуса у пациентов, получавших габапентин, составляла 0,6% (3 из 543) по сравнению с 0,5% у пациентов, получавших плацебо (2 из 378). Среди 2074 пациентов старше 12 лет, получавших габапентин во всех исследованиях эпилепсии (контролируемых и неконтролируемых), 31 (1,5%) имели эпилептический статус. Из них 14 пациентов не имели в анамнезе эпилептического статуса ни до лечения, ни во время приема других ЛС. Поскольку адекватные исторические данные недоступны, невозможно установить, связано ли применение габапентина с более высокой или более низкой частотой эпилептического статуса, чем можно было бы ожидать в аналогичной популяции, не получавшей габапентин.

Суицидальное поведение и мышление

Противоэпилептические ЛС, включая габапентин, увеличивают риск возникновения суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти ЛС по любым показаниям. Пациенты, получающие какие-либо противоэпилептические ЛС по любым показаниям, должны находиться под наблюдением на предмет появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Объединенный анализ 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (моно- и дополнительная терапия) 11 различных противоэпилептических ЛС показал, что пациенты, рандомизированные для приема одного из этих ЛС, имели примерно вдвое больший риск (скорректированный ОР 1,8, 95% ДИ: 1,2; 2,7) возникновения суицидальных мыслей или поведения по сравнению с пациентами, рандомизированными для получения плацебо. В исследованиях со средней продолжительностью лечения 12 нед оценочная частота случаев возникновения суицидального поведения или настроения у 27863 пациентов, получавших противоэпилептические ЛС, составила 0,43% по сравнению с 0,24% у 16029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно на один случай на каждые 530 пролеченных пациентов. В исследованиях зарегистрировано четыре случая самоубийства у пациентов, принимавших лекарства, и ни одного у пациентов, получавших плацебо, но этих данных недостаточно, чтобы сделать определенный вывод о влиянии применения ЛС на решение о самоубийстве.

Повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или поведения при применении противоэпилептических ЛС наблюдался уже через 1 нед после начала лечения и сохранялся в течение оцениваемой продолжительности лечения. Поскольку продолжительность большинства исследований, включенных в анализ, не превышала 24 нед, нельзя было оценить риск возникновения суицидальных мыслей или поведения после 24 нед. Этот риск в проанализированных данных в целом был одинаковым для всех ЛС. Повышенный риск при применении противоэпилептических ЛС с различными механизмами действия и по ряду показаний позволяет предположить, что данный риск распространяется на все противоэпилептические ЛС, используемые по любому показанию. В проанализированных клинических испытаниях риск существенно не варьировал в зависимости от возраста (5–100 лет).

Относительный риск возникновения суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии, чем в исследованиях психиатрических или других состояний, но абсолютные различия были одинаковыми для эпилепсии и психиатрических показаний.

При рассмотрении возможности назначения габапентина или любого другого противоэпилептического ЛС необходимо соотносить риск возникновения суицидальных мыслей или поведения с риском от невылеченного заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, при которых назначаются противоэпилептические ЛС, сами по себе связаны с заболеваемостью и смертностью, а также с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения. Если во время лечения возникают суицидальные мысли и поведение, врач, назначающий лекарство, должен рассмотреть, может ли появление этих симптомов у любого конкретного пациента быть связано с заболеванием, которое лечится. Пациенты, их опекуны и семьи должны быть проинформированы о том, что противоэпилептические ЛС повышают риск возникновения суицидальных мыслей и поведения, и необходимо проявлять бдительность в отношении появления или ухудшения признаков и симптомов депрессии, любых необычных изменений настроения или поведения или суицидальных мыслей, поведения или мыслей о самоповреждении. О вызывающем беспокойство поведении следует немедленно сообщать лечащему врачу.

Нейропсихические побочные реакции (дети от 3 до 12 лет)

Применение габапентина у детей от 3 до 12 лет с эпилепсией связано с возникновением побочных реакций со стороны ЦНС. Наиболее значимыми из них являются эмоциональная лабильность (в основном поведенческие проблемы), проявление враждебности, включая агрессивное поведение, нарушение мышления, включая проблемы с концентрацией внимания и изменение успеваемости в школе, и гиперкинезия (в основном беспокойство и гиперактивность). У пациентов, получавших габапентин, большинство этих реакций были от легкой до умеренной степени по интенсивности.

В контролируемых клинических исследованиях эпилепсии у детей от 3 до 12 лет частота этих побочных реакций у получавших габапентин по сравнению с плацебо составляла: эмоциональная лабильность — 6% против 1,3%, враждебность — 5,2% против 1,3%, гиперкинез — 4,7% против 2,9% и расстройство мышления — 1,7% против 0%. Один случай о проявлении враждебности был оценен как серьезный. Прекращение применения габапентина потребовалось у 1,3% пациентов со случаями эмоциональной лабильности и гиперкинезии и у 0,9% пациентов со случаями проявления враждебности и расстройства мышления. Один пациент, получавший плацебо (0,4%), выбыл из исследования из-за эмоциональной лабильности.

Туморогенность

В исследовании канцерогенности при пероральном применении габапентин увеличивал частоту возникновения опухолей ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс. Клиническое значение этого явления неизвестно. Клинический опыт дорегистрационных исследований габапентина не позволяет оценить его способность вызывать опухоли у людей.

В клинических исследованиях по изучению габапентина в качестве средства дополнительной терапии эпилепсии, включавших в себя 2085 пациенто-лет воздействия у пациентов старше 12 лет, развитие новых опухолей было зарегистрировано у 10 пациентов (2 опухоли молочной железы, 3 — мозга, 2 — легких, 1 — надпочечников, 1 — неходжкинская лимфома, 1 — карцинома эндометрия in situ), а ранее существовавшие опухоли прогрессировали у 11 пациентов (9 — головного мозга, 1 — груди, 1 — простаты) в течение срока применения или в период до 2 лет после прекращения приема габапентина. Отсутствие данных о фоновой заболеваемости и рецидивов в аналогичной популяции, не получавшей габапентин, не позволяет оценить влияние применения габапентина на заболеваемость в этой когорте.

Внезапная и необъяснимая смерть пациентов с эпилепсией

В ходе дорегистрационных исследований было зарегистрировано 8 внезапных и необъяснимых случаев смерти в популяции из 2203 пациентов с эпилепсией, получавших (2103 пациенто-лет воздействия) габапентин.

Некоторые из них могут быть связанны с припадками, случившимися при отсутствии наблюдения, например ночью. Это составляет 0,0038 случая смерти на пациенто-год. Хотя этот показатель превышает ожидаемый для здорового населения в зависимости от возраста и пола, он находится в пределах диапазона оценок частоты внезапных необъяснимых смертей у пациентов с эпилепсией, не получающих габапентин (диапазон от 0,0005 для общей популяции пациентов с эпилепсией до 0,003 для популяции участвовавших в клинических исследованиях и до 0,005 для пациентов с рефрактерной эпилепсией).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения габапентина при лечении постгерпетической невралгии у детей не установлены.

Безопасность и эффективность применения габапентина в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных припадков у детей до 3 лет не установлены.

Пожилой возраст. Общее количество пациентов, получавших габапентин в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с постгерпетической невралгией, составило 336, из которых 102 (30%) были в возрасте от 65 до 74 лет и 168 (50%) — 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 75 лет и старше наблюдался больший эффект от лечения по сравнению с более молодыми пациентами, получавшими ту же дозу. Поскольку габапентин почти полностью выводится почками, больший лечебный эффект, наблюдаемый у пациентов ≥75 лет, может быть следствием повышенного воздействия габапентина из-за возрастного снижения функции почек. Нельзя исключать и влияние других факторов. Профиль и частота побочных реакций были одинаковыми во всех возрастных группах, за исключением периферических отеков и атаксии, частота которых с возрастом увеличивалась.

Клинические исследования по применению габапентина при эпилепсии не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в реакции у пожилых и более молодых субъектов. Опыт клинического применения не выявил различий в ответе у пожилых и более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при подоборе дозы для пожилого пациента, обычно начиная с нижнего предела диапазона дозирования, учитывая бóльшую вероятность снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующего заболевания или применения другой лекарственной терапии.

Нарушение функции почек. Известно, что габапентин в значительной степени выводится почками, и риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и корректировать ее на основе значений Cl креатинина.

Применение габапентина у детей с почечной недостаточностью не изучалось.

Необходима корректировка дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать со сложным оборудованием. Пациентам, принимающим габапентин, не следует водить машину до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт, чтобы оценить, влияет ли его прием на их способность управлять автомобилем. Исследования эффективности вождения, проведенные с пролекарством габапентина, показывают, что габапентин может вызывать значительные нарушения навыков вождения. Лечащие врачи и пациенты должны учитывать, что способность пациентов оценивать свои собственные навыки вождения, а также степень сонливости, вызванной габапентином, может быть недостаточной. Продолжительность нарушения навыков вождения после начала применения габапентина неизвестна. Неизвестно, связано ли нарушение с сонливостью или другими эффектами габапентина. Кроме того, поскольку габапентин вызывает сонливость и головокружение, пациентам следует рекомендовать не работать со сложными механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт его применения, чтобы оценить, ухудшает ли он их способность выполнять такие задачи.

действующее вещество: 1 капсула содержит 300 мг габапентина;

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, тальк

состав желатин, титана диоксид (Е171).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы цилиндрической формы, белого цвета, заполненные белым порошком.

Средства, действующие на нервную систему. Противоэпилептические средства. Габапентин.

Код АТХ N03A Х12.

Фармакологические.

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

По структуре габапентин сходен с нейротрансмиттеров ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), однако механизм действия отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансферазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и ГАМК-предшественники. В исследованиях in vitro с радиоактивным габапентином в мозговой ткани у крыс, включая неокортекс и гиппокамп, был определен новый пептид-связывающий фрагмент, который, возможно, имеет отношение к противосудорожным и анальгезирующего активности габапентина и его структурных производных. Местом связывания габапентина служит альфа2-дельта-субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.

Габапентин в терапевтической концентрации не связывается с рецепторами других распространенных препаратов или нейротрансмиттерный рецепторами головного мозга, включая рецепторы ГАМК А , ГАМК В , бензодиазепинов, глутамата, глицина или N-метил-D-аспартата.

Габапентин взаимодействовал in vitro с натриевыми каналами, отличаясь тем самым от фенитоина и карбамазепина. В некоторых тестовых системах in vitro габапентин частично уменьшал эффекты агониста глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA). Это достигалось только при концентрации препарата более 100 мкмоль, что недостижимо в условиях in vivo. Габапентин несколько уменьшает выделение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Назначение габапентина крысам увеличивает обмен ГАМК в некоторых участках головного мозга подобный эффект описан для вальпроата натрия, но для других отделов головного мозга. Значимость данных эффектов габапентина относительно противосудорожным действием пока не установлена. У животных габапентин быстро проникает в мозг и предотвращает судороги, вызванным максимальным электрошоком, химическими конвульсантамы, включая ингибиторы синтеза GABA.

Фармакокинетика.

Всасывания.

После приема габапентина внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2-3 часов. Наблюдается тенденция к снижению биодоступности габапентина (абсобованои части препарата) при увеличении дозы препарата. Биодоступность габапентина при приеме капсул 300 мг составляет около 60%. Прием пищи, в том числе жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Многократное введение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг / мл до 20 мкг / мл, данная величина не определяла эффективность и безопасность препарата.

Распределение.

Габапентин не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения препарата составляет 57,7 л. Концентрация габапентина в спинномозговой жидкости (СМР) пациентов с эпилепсией составляет примерно 20% от равновесной минимальной плазменной концентрации. Габапентин проникает в грудное молоко.

Метаболизм.

Не получено данные о метаболизме габапентина у человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Вывод.

Габапентин выводится исключительно почками в неизмененном виде. Период полувыведения габапентина не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 часов.

У взрослых пациентов и пациентов с нарушением функции почек клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек и / или пациентам на гемодиализе рекомендуется просмотр дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Линейность / нелинейность.

Биодоступность габапентина (абсорбирована часть препарата) снижается с повышением дозы говорит о нелинейности фармакокинетики препарата, а именно — параметров биодоступности (F): Ae%, CL / F, Vd / F. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие F, такие как CLr и T 1/2 ) имеет линейную закономерность. Равновесная плазменная концентрация габапентина предсказуема, исходя из данных однократного приема препарата.

Эпилепсия.

Габапентин используется в качестве дополнительного препарата при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 6 лет (см. Раздел «Фармакологические»).

Габапентин используется в качестве монотерапии при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет.

Нейропатический боль.

Габапентин показан для лечения периферического нейропатической боли, например, при болезненной диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии у взрослых.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Противоэпилептические препараты. После назначения габапентина в рамках фармакокинетических исследований не было отмечено значимых изменений плазменной концентрации фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, которые применяли в качестве базовой терапии. В этих же исследованиях также не было отмечено и изменения фармакокинетики габапентина.

Пероральные контрацептивы. Одновременное назначение габапентина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и / или этинилэстрадиол, не влияет на показатели равновесной концентрации данных препаратов.

Антациды. Одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина максимум на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее чем через 2:00 после приема антацидов.

Циметидин. При одновременном применении с циметидином отмечено небольшое снижение выведения габапентина почками; не ожидается, что этот эффект имеет клиническое значение.

Алкоголь и ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС: возможно усиление побочных эффектов габапентина со стороны ЦНС (например, сонливость, атаксия).

Морфин. В исследовании, включавшем здоровых добровольцев (N = 12), принимавших капсулы с контролируемым высвобождением, содержащие 60 мг морфина, по 2:00 до приема габапентина (капсула 600 мг), отмечалось увеличение средней AUC габапентина на 44% по сравнению со случаями , когда морфин не применяли. Поэтому при одновременном использовании морфина и габапентина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного распознавания симптомов угнетения ЦНС, таких как сонливость, и соответствующее уменьшение дозы габапентина или морфина.

Применение пробенецида не затрагивает вывода габапентина почками.

При возникновении острого панкреатита на фоне применения габапентина показана отмена габапентина (см. Раздел «Побочные реакции»).

Несмотря на отсутствие доказательств наличия реактивных судорожных приступов при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратов у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Уменьшать дозу, отменять препарат или заменять его другим (альтернативным) следует постепенно в течение не менее 1 недели.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно учащение приступов или возникновения новых типов судорожных приступов при применении габапентина.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, попытки прекратить применение сопутствующих противоэпилептических средств с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешными.

Не считается, что габапентин эффективен для лечения первично-генерализованных приступов, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких нападений в некоторых пациентов. По этой причине габапентин следует с осторожностью применять пациентам со смешанными судорожными припадками, включающих абсансы.

Не проводили систематических исследований применения габапентина пациентам в возрасте от 65 лет. В одном двойном слепом исследовании, в котором приняли участие пациенты с нейропатической болью у пациентов в возрасте от 65 лет чаще, чем у более молодых пациентов, развивались сонливость, периферические отеки и слабость. За исключением этих данных, клинические исследования в данной возрастной группе не получили доказательств различий профиля нежелательных явлений от такового в популяции молодых пациентов.

Влияние долгосрочного (более 36 недель) применение габапентина на способность к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков должным образом не изучено. В связи с этим при решении о необходимости длительной терапии следует учитывать возможные риски.

Данные постмаркетинговых исследований зарегистрировали случаи злоупотребления и зависимости. В связи с этим необходимо тщательно оценивать данные пациентов на предмет злоупотребления наркотиками и наблюдать за появлением возможных признаков злоупотребления габапентином, например, стремление заполучить препарат, увеличение дозы, развитие толерантности.

Суицидальные мысли и поведение наблюдались у пациентов, получавших противоэпилептические средства для определенных показаний. Есть доступные данные, подтверждающие повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают повышенный риск, связанный с использованием габапентина.

Таким образом, признаки суицидальных мыслей и поведения должны быть проверены, и должно быть рассмотрено использование соответствующей терапии. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Лабораторные тесты.

Могут оказаться ложно-положительными результаты полуколичественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется проводить дополнительные анализы с применением других методов (биуретовая метод, турбидиметрически метод, пробы с красителями).

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, например, с непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью Лаппа, глюкозо-галактозы мальабсорбцией препарат принимать не следует.

Общие риски эпилепсии и противоэпилептической терапии.

Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, увеличивался в 2-3 раза. Чаще всего сообщалось о развитии «заячьей» губы, аномалий сердечно-сосудистой системы и дефектов нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия по сравнению с монотерапией, может ассоциироваться с большим риском пороков развития, в результате чего рекомендуется использовать, если это возможно, монотерапии. Всем беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности необходимо еще раз пересмотреть необходимость противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, так как это может привести к возникновению судорог и существенно ухудшить состояние матери и ребенка. Задержка развития у потомства матерей с эпилепсией наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, есть задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ней противоэпилептических препаратов.

Риск, связанный с терапией габапентином

Адекватные данные о применении габапентина беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует применять в период беременности, если только потенциальная польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Нет единого выводу о том, способен габапентин, который применяют женщины в период беременности по поводу эпилепсии, повышать риск развития врожденной патологии у потомства как в связи с наличием у женщин эпилепсии самой по себе, так и в связи с комбинированным применением других противоэпилептических препаратов.

Габапентин проникает в грудное молоко. Поскольку влияние препарата на грудных детей не изучено, назначения габапентина кормления грудью следует проводить с осторожностью. Применение габапентина кормления грудью оправдано только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.

Габапентин влияет на центральную нервную систему и может привести к сонливости, головокружения или к другим подобным симптомов. Эти побочные эффекты, даже легкой или умеренной степени, могут быть потенциально опасными для пациентов при управлении транспортными средствами или эксплуатации других машин, особенно в начале терапии и после подъема дозы.

Предназначен для приема внутрь.

Габапентин можно принимать вместе с пищей или отдельно. Препарат следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

При всех показаниях для начала терапии используется схема подбора, описанная в таблице 1. Данная схема рекомендуется для взрослых и детей старше 12 лет. Инструкции по подбору дозы для детей в возрасте от 12 лет указанные в отдельном подразделении.

Таблица 1.

Расчет дозировки при начальном подборе доз.
день 1	день 2	день 3
300 мг 1 раз в сутки	300 мг 2 раза в сутки	300 мг 3 раза в сутки

Отмена габапентина

В соответствии с текущими клинических рекомендаций рекомендуется отменять габапентин постепенно в течение минимум 1 недели, независимо от показания.

Эпилепсия.

При эпилепсии обычно требуется длительная терапия. Доза определяется врачом в соответствии с индивидуальной переносимости и эффективности.

Взрослые и дети старше 12 лет: эффективные дозы при эпилепсии — от 900 до 3600 мг / сут. Лечение начинается с титрования дозы, как описано в Таблице 1, или с дозы 300 мг 3 раза в сутки в 1-й день. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности дозу можно увеличивать на 300 мг / сут каждые 2-3 суток до максимальной 3600 мг / сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг / сутки — 1 неделя, 2400 мг / сутки — 2 недели, 3600 мг / сутки — 3 недели.

В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг / сут хорошо переносилась пациентами. Суточную дозу следует делить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12:00, чтобы избежать перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения судорожных припадков.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет.

Начальная доза должна составлять 10-15 мг / кг / сут. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение примерно 3 суток. Эффективная доза габапентина у детей старше 6 лет составляет 25-35 мг / кг / сут. Доказано, что дозу 50 мг / кг / сут хорошо переносили пациенты в рамках долгосрочных клинических исследований. Суточную дозу следует разделить на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должна превышать 12:00.

Нет необходимости в контроле уровня габапентина в сыворотке крови. Кроме того, габапентин можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, так как при этом не изменяется плазменная концентрация габапентина или концентрации других противоэпилептических препаратов в сыворотке крови.

Периферическое нейропатический боль.

Взрослые.

Лечение начинается с титрования дозы, как описано в таблице 1, иначе начальная доза 900 мг / сут должна быть разделена на 3 приема. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности дозу можно увеличивать по 300 мг / сут каждые 2-3 суток до максимальной — 3600 мг / сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Кратчайшие сроки достижения дозы 1800 мг / сутки — 1 неделя, 2400 мг / сутки — 2 недели, 3600 мг / сутки — 3 недели.

Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферического нейропатической боли (например, болезненной диабетической нейропатии или постгерпетической невралгии) не изучались в рамках долгосрочных клинических исследований продолжительностью более 5 месяцев. Если пациенту требуется более длительное (более 5 месяцев) лечения габапентином по поводу нейропатической боли, перед началом терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.

Инструкции при всех показаниях.

Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами, такими как низкая масса тела, состояние после трансплантации, титрование следует проводить медленнее или уменьшая шаговую дозу, или удлиняя интервалы между увеличением дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста (от 65 лет).

Пациентам пожилого возраста иногда нужен индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (см. Таблицу 2). У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и / или пациентам на гемодиализе нужен индивидуальный подбор дозы препарата (см. Таблицу 2). Для этих пациентов рекомендовано применение капсул габапентина по 100 мг.

Таблица 2.

Дозы при нарушении функции почек.

КК (мл / мин)	Общая суточная доза габапентина * мг / сутки
> 80 (нормы клиренса креатинина)	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150 ** — 600
<15 ***	150 ** — 300

Общую суточную дозу необходимо разделить на 3 приема. Снижены дозы применять пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <79 мл / мин).

** Назначать 3 x 100 мг через день.

*** Для пациентов с клиренсом креатинина <15 мл / мин суточную дозу необходимо уменьшить в соответствии с КК (например, пациентам с клиренсом креатинина 7,5 мл / мин необходимо получать половину от суточной дозы пациентов с клиренсом креатинина 15 мл / мин).

Дозы для пациентов, получающих гемодиализ.

Для пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе и никогда ранее не получавших габапентин, рекомендуется насыщающей доза должна составлять 300-400 мг, затем необходимо назначать 200-300 мг габапентина после каждого 4-часового гемодиализа. В дни, свободные от гемодиализа, габапентин принимать нельзя.

Поддерживающую дозу габапентина для пациентов на гемодиализе определять на основе рекомендаций, указанных в таблице 2. В дополнение к поддерживающей дозы пациентам на гемодиализе рекомендуется прием 200-300 мг после каждого 4-часового гемодиализа.

Габапентин показан для лечения детей с эпилепсией: как дополнительная терапия для детей от 6 лет, в качестве монотерапии для детей от 12 лет.

Даже в случае приема препарата в дозе до 49 г/сутки не отмечалось развитие острых опасных для жизни токсических реакций.

Симптомы передозировки включали головокружение, двоение в глазах, смутное речи, сонливость, потерю сознания, вялость и легкую диарею. Все больные полностью выздоровели на поддерживающем лечении. Снижение абсорбции габапентина при высоких дозах может ограничивать абсорбцию лекарств и уменьшить проявление токсических эффектов от передозировки.

При проведении поддерживающей терапии состояние пациентов полностью восстанавливался.

Хотя габапентин может быть удален с помощью гемодиализа, на основе предыдущего опыта это обычно не требуется. Однако для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, гемодиализ может быть показан.

Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратов, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.

Инфекционные и паразитарные заболевания : вирусная инфекция, пневмония, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, инфекция, средний отит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы : аллергические реакции (например, крапивница).

Со стороны обмена веществ и питания : снижение аппетита, анорексия, повышение аппетита.

Психические расстройства : враждебность, спутанность сознания и эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, нервозность, аномальное мышление, галлюцинации.

Со стороны нервной системы : сонливость, атаксия, судороги, гиперкинезы, дизартрия, снижение памяти, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов, амнезия, гипокинезия , другие двигательные расстройства (в т.ч. хореоатетоза, дискинезия, дистония).

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, например, амблиопия или диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия : системное головокружение, звон в ушах.

Со стороны сердца : ощущение усиленного сердцебиения.

Со стороны сосудов : повышение давления, расширение сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : тошнота, рвота, патология зубов, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту или в горле, вздутие живота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей : отечность лица, пурпура (чаще всего описывается как синяки после травмы), сыпь, зуд, акне, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : артралгия, миалгия, боль в спине, мышечные сокращения, миоклонические судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы : эректильная дисфункция, гипертрофия молочных желез, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, нарушение походки, слабость, боль, чувство дискомфорта, гриппоподобный синдром, генерализованный отек.

Другие: реакции отмены (главным образом тревожность, бессонница, тошнота, боли, потливость), боль в груди. Были описаны случаи внезапного летального исхода, однако четкая взаимосвязь с приемом габапентина установлен не был.

Лабораторные и инструментальные данные : снижение количества лейкоцитов, повышение массы тела, повышение показателей функции печени (АСТ, АЛТ) и билирубина, колебания уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Травмы и отравления : случайные повреждения, переломы, царапины.

Были описаны случаи острого панкреатита на фоне лечения габапентином. Связь с габапентином не определен (см. Раздел « Особенности применения» ).

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, зарегистрированы случаи миопатии с повышением уровня КФК.

Случаи инфекции дыхательных путей, средний отит, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей довольно часто отмечали агрессивное поведение и гиперкинезы.

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 2 блистера в пачке из картона.

Каждая капсула содержит:

Действующее вещество:
габапентин 300 мг;

Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, поливинилпирролидон, натрия крахмалгликолят тип А, магния стеарат, тальк очищенный, тартразин (Е102), титана диоксид (Е171), желатин.

Твердые желатиновые капсулы №1 желтого цвета, с надписями 300 на крышечке и корпусе (надписи 300 имеют подчеркивание внизу).

Прочие противоэпилептические средства.

Код ATX: N03A XI2

Фармакодинамика

Габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судорог в различных животных моделях эпилепсии. Габапентин не обладает сродством к рецепторам ГАМК_А (гамма-аминомасляная кислота) и ГАМК_В и не влияет на метаболизм ГАМК. Габапентин не связывается с рецепторами нейромедиаторов присутствующих в головном мозге и не влияет на натриевые каналы.

Габапентин связывается с высоким сродством и связывается с α-2-δ (альфа-2-дельта) субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и предполагается, что связь габапентина с α-2-δ субъединицей участвует в механизме противосудорожного эффекта у животных. При скрининге большой группы молекул-мишеней для лекарственного препарата показано, что единственной мишенью для него является субъединица α2δ.

Результаты, полученные в нескольких доклинических моделях, показывают, что фармакологическая активность габапентина может реализовываться путем связывания с субъединицей α2δ посредством подавления высвобождения возбуждающих нейромедиаторов некоторых участках центральной нервной системы. Такая активность может лежать в основе противосудорожного действия габапентина. Значимость этих механизмов действия габапентина для его противосудорожных эффектов у людей все еще надо установить.

Эффективность габапентина также показана в нескольких доклинических исследованиях на животных моделях болевого синдрома. Предполагают, что специфическое связывание габапентина с субъединицей α2δ приводит к нескольким разным эффектам, которые могут отвечать за обезболивающее действие в животных моделях. Обезболивающее действие габапентина может проявляться на уровне спинного мозга, а также на уровне высших мозговых центров посредством взаимодействий с нисходящими путями, подавляющими передачу болевых импульсов. Значение этих свойств габапентина, выявленных в доклинических исследованиях, неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

В рамках клинического исследования адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения количества приступов на более чем 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или выделение двух возрастных подгрупп: 3-5 лет и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Данные анализа по полученным результатам представлены ниже таблице:

Ответ (>50% улучшение) в зависимости от способа лечения и возраста в группе MITT*
Возрастная категория	Плацебо	Габапентин	Значение р
<6 лет	4/21 (19,0%)	4/17(23,5%)	0,7362
6-12 лет	17/99 (17,2%)	20/96 (20,8%)	0,5144

* Модифицированная группа пациентов,
взятых на лечение — были рандомизированы пациенты с судорогами, течение которых можно было оценить по дневникам, которые они вели в течение 28 дней во время основной и двойной слепой фазы.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема габапентина внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2-3 часов. Наблюдается тенденция к снижению биодоступности габапентина (абсорбированной части препарата) при увеличении дозы препарата. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул 300 мг составляет приблизительно 60%. Прием пищи, в том числе жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Многократное введение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл, данная величина не определяла эффективность и безопасность препарата. Фармакокинетические параметры указаны в таблице.

Реноме средних (%СV) равновесных фармакокинетических параметров после введения препарата каждые восемь часов

Фармакокинетический параметр	300 мг (N=7)		400 мг (N=14)		800 мг (N=14)
	Среднее	%CV	Среднее	%CV	Среднее	%CV
Сmax (мкг/мл)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (ч)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
Т1/2 (ч)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC(0-8) (мкг/ч/мл)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ае% (%)	НД	НД	47,2	(25)	34,4	(37)

Сmах = максимальная равновесная плазменная концентрация
tmax = время до достижения С_max
Т_1/2 = период полувыведения
AUC_(0-8) = равновесная площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» с момента времени от 0 до 8 часов после введения препарата
Ае% = процент выведенной с мочой в неизмененном виде дозы с момента времени от 0 до 8 часов после введения препарата
НД = недоступно

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы. Объем распределения препарата составляет 57,7 л. Концентрация габапентина в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с эпилепсией составляет примерно 20% от равновесной минимальной плазменной концентрации. Габапентин проникает в грудное молоко.

Биотрансформаиия

Не получены данные о метаболизме габапентина у человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Выведение

Габапентин выводится исключительно почками в неизмененном виде. Период полувыведения габапентина не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 часов.

У взрослых пациентов и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, плазменный клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин выводится из плазмы при гемодиализе. Пациентам с нарушением функций почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется пересмотр дозы препарата.

Фармакокинетика габапентина у детей оценивалась у 50 здоровых субъектов в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, при расчете дозы на кг веса (мг/кг), плазменные концентрации габапентина у детей старше 5 лет не отличались от таковых у взрослых.

Линейность/нелинейность

Биодоступность габапентина (абсорбированная часть препарата) снижается с повышением дозы, что говорит о нелинейности фармакокинетики препарата, а именно параметров биодоступности (F): Ае%, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие F, такие как CLr и Т_1/2) имеет линейную закономерность. Равновесная плазменная концентрация габапентина предсказуема, исходя из данных однократного приема препарата.

Эпилепсия:

Габапентин используется в качестве дополнительного препарата при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 6 лет.

Габапентин используется в качестве монотерапии при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет

Нейропатическая боль:

Габапентин показан для лечения периферической нейропатической боли у взрослых, например, при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии.

Гиперчувствительность к активной субстанции или к вспомогательных веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Общие риски эпилепсии и противоэпилептической терапии

Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, увеличивался в 2-3 раза. Наиболее часто сообщалось о развитии «заячьей» губы, аномалий сердечно-сосудистой системы и дефектов нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия, в сравнении с монотерапией, может ассоциироваться с большим риском пороков развития. Это объясняет максимальное стремление применять режимы монотерапии, где это возможно. Всем беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности необходимо еще раз пересмотреть необходимость противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, так как это может привести к возникновению судорог и существенно навредить здоровью матери и ребенка. Задержка развития у потомства матерей с эпилепсией наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, является ли задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.

Риск, связанный с терапией габапентином

Адекватные данные по применению габапентина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не должен использоваться во время беременности, если только потенциальная польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Нет единого заключения о том, способен ли габапентин, принимаемый женщинами во время беременности по поводу эпилепсии, повышать риск развития врожденной патологии у потомства, как в связи с наличием у женщин эпилепсии самой по себе, так и в связи с комбинированным применением других противоэпилептических препаратов.

Габапентин выделяется с грудным молоком. Так как влияние препарата на грудных детей не изучено, назначение габапентина кормящим женщинам должно производиться с осторожностью. Применение габапентина у кормящих женщин оправдано только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск.

Для приема внутрь.

Габапентин можно принимать вместе с едой или отдельно от нее. Препарат следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

При всех показаниях для начала терапии используется схема подбора, описанная в таблице ниже. Данная схема рекомендуется для взрослых и подростков старше 12 лет. Инструкции по подбору дозы у детей младше 12 лет представлены в отдельном подразделе.

Таблица расчёта дозировки — исходный подбор дозы
День 1	День 2	День 3
300 мг 1 раз в день	300 мг 2 раза в день	300 мг 3 раза в день

Отмена габапентина

В соответствии с текущими клиническими рекомендациями рекомендовано отменять габапентин постепенно в течение минимум 1 недели, независимо от показания.

Эпилепсия

При эпилепсии обычно требуется длительная терапия. Доза определяется лечащий врачом в соответствии с индивидуальной переносимостью и эффективностью.

Взрослые и подростки (старше 12 лет): эффективные дозы при эпилепсии (в клинических исследованиях) от 900 до 3600 мг/сут. Лечение начинается с титрования дозы препарата, как описано в Таблице 3, либо с дозы 300 мг 3 раза в день в 1-й день. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности доза может увеличиваться на 300 мг/день каждые 2-3 дня до максимальной дозы 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут — 1 неделя, 2400 мг/сут — 2 недели, 3600 мг — 3 недели.

В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточная доза должна делиться на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения судорожных приступов.

Дети в возрасте 6 лет и старше:
стартовая доза препарата должна составлять 10-15 мг/кг/сут. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение приблизительно 3 дней. Эффективная доза габапентина у детей 6 лет и старше составляет 25-35 мг/кг/сут. Доказано, что доза 50 мг/кг/сут хорошо переносилась пациентами в рамках долгосрочных клинических исследований. Общая суточная доза должна быть разделена на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов.

Нет необходимости в контроле уровня габапентина в сыворотке крови. Кроме того, габапентин может применяться в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, так как при этом не изменяется плазменная концентрация габапентина или концентрации других противоэпилептических препаратов в сыворотке.

Периферическая нейропатическая боль

Взрослые

Лечение начинается с титрования дозы препарата, как описано в Таблице 3. В качестве альтернативы, лечение можно начать с дозы 900 мг/сут, разделенной на 3 приема. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, доза может увеличиваться на 300 мг/сут каждые 2-3 дня до максимальной — 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут — 1 неделя, 2400 мг/сут — 2 недели, 3600 мг/сут — 3 недели.

Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болезненной диабетической нейропатии или постгерпетической невралгии) не изучались в рамках долгосрочных клинических исследований длительностью более 5 месяцев. Если пациенту требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение габапентином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.

Предписание при всех показаниях

Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами, такими как низкая масса тела, состояние после трансплантации и т.д., титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Пациентам пожилого возраста иногда требуется индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (см. таблицу 4). У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. таблицу ниже). У этих пациентов рекомендовано применение капсул габапентина по 100 мг.

Дозы при нарушении функции почек:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Общая суточная доза габапентина* (мг/сут)
>80 (норма клиренса креатинина)	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150**-600
<15***	150**-300

*Общая суточная доза должна быть разделена на 3 приема. Сниженные дозы применяются у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <79 мл/мин).
**Назначается 3х100 мг через день.
*** У пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин суточная доза должна быть снижена согласно клиренсу креатинина (например, пациенты с клиренсом креатинина 7,5 мл/мин должны получать половину от суточной дозы у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин.)

Дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе:

Для пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе никогда ранее не получавших габапентин, рекомендованная насыщающая доза препарата должна составлять 300-400 мг, затем необходимо назначать 200-300 мг габапентина после каждых 4 часов гемодиализа. В дни, свободные от гемодиализа, габапентин принимать нельзя.

Поддерживающая доза габапентина для пациентов на гемодиализе определяется на основе рекомендаций, представленных в Таблице 4. В дополнение к поддерживающей дозе пациентам на гемодиализе рекомендован прием 200-300 мг препарата после каждых 4 часов гемодиализа.

Лекарственное средство Габапентин выпускается только в дозировке 300 мг. В случае если, при лечении нужно использовать меньшие дозировки, пациент должен использовать лекарственные средства, содержащие габапентин в соответствующих дозировках других производителей.

Побочные реакции, отмечавшиеся во время клинических исследований применения габапентина при эпилепсии (в качестве адъювантной или монотерапии) и нейропатической боли, классифицированы по классам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); единичные (≥1/10 000 до <1/1000); редко (<1/10 000); неизвестно (частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Если некая побочная реакция встречалась с разной частотой в разных исследованиях, то обозначена максимальная частота.

Другие реакции, зафиксированные в пострегистрационной практике, по частоте проявления отнесены в категорию «неизвестно» (т.е. частоту нельзя определить на основе имеющихся данных) и выделены курсивом. В каждом ряду перечисленных побочных реакций все реакции указаны по убыванию серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто — вирусные инфекции;

часто — пневмония, респираторные инфекции, инфекции мочевыделительной системы, отит среднего уха.

Со стороны крови и лимфы

часто — лейкопения;

неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

нечасто — аллергические реакции (включая крапивницу);

неизвестно — анафилактическая реакция, синдром гиперчувствительности, системные реакции, которые могут включать озноб, сыпь, гепатитную лимфаденопатию, эозинофилию, иногда другие признаки и симптомы.

Со стороны обмена веществ и питания

часто — анорексия, повышение аппетита;

нечасто — гипергликемия (обычно наблюдается у больных сахарным диабетом);

единичные случаи — гипогликемия (обычно наблюдается у больных сахарным диабетом);

неизвестно — гипонатриемия.

Психические расстройства

часто — враждебность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, повышенная нервная возбудимость, нарушение мышления;

неизвестно — галлюцинации.

Со стороны нервной системы

очень часто — сонливость, головокружение, атаксия;

часто — судороги, гиперкинезия, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, парестезии, гипестезия, нарушение координации, нистагм; усиление, ослабление или отсутствие рефлексов;

нечасто — гипокинезия, снижение умственной деятельности;

единичные случаи — потеря сознания;

неизвестно — другие двигательные нарушения (хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органа зрения

часто — зрительные нарушения: амблиопия, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия

часто — вертиго;

неизвестно — звон в ушах.

Со стороны сердца

нечасто — ощущение сердцебиения.

Сосудистые нарушения

часто — гипертензия, симптомы вазодилатации.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто — диспное, бронхит, фарингит, кашель, ринит;

редко — угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто — тошнота, рвота, дентальные изменения, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту или в горле, вздутие;

нечасто — дисфагия;

неизвестно — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

неизвестно: гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

часто — отек лица, пурпура (чаще всего выглядит как кровоподтек от травмы), кожная сыпь, зуд, акне;

неизвестно — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема, алопеция, лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром)

Со стороны опорно-двигательного аппарата

часто — артралгия, миалгия, боль в спине, подергивание мышц;

неизвестно — рабдомиолиз, миоклонус.

Со стороны мочевыделительной системы

неизвестно — острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы

часто — импотенция;

неизвестно — гипертрофия молочных желез, гинекомастия, сексуальная дисфункция (включая изменение либидо, нарушение эякуляции и аноргазмию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка;

часто — периферические отеки, нарушение походки, астения, боль, недомогание, гриппоподобные симптомы;

нечасто — генерализованный отек;

неизвестно — реакция отмены (в основном — беспокойство, бессонница, боли, тошнота, потливость), боль в груди. Зафиксированы случаи внезапной необъяснимой смерти, но причинно-следственная связь с приемом габапентина не установлена.

Результаты лабораторных исследований

часто — снижение уровня лейкоцитов, набор массы тела;

нечасто — повышение уровня ACT, АЛТ и билирубина;

неизвестно — повышение уровня креатинфосфокиназы.

Травмы и отравления

часто — травмы, переломы, ссадины;

нечасто — падение.

При лечении габапентином отмечаются случаи острого панкреатита, но связь с габапентином не ясна.

У пациентов на гемодиализе при конечной стадии почечной недостаточности отмечалась миопатия на фоне повышения уровня креатинкиназы.

Инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, конвульсии и бронхит отмечались только в клинических исследованиях с участием детей.

Кроме того, в клинических исследованиях с участием детей часто отмечалось агрессивное поведение и гиперкинезия.

Сообщение о случаях нежелательных лекарственных реакциях

Представление данных о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Оно позволяет контролировать соотношение риска и пользы лекарственного препарата. Просим работников здравоохранения сообщать о любых нежелательных лекарственных реакциях с помощью национальной системы информирования.

Даже в случае приема препарата в дозе до 49 г/сут не отмечалось развитие острых опасных для жизни токсических реакций.

В случае передозировки могут возникать: головокружение, двоение в глазах, дизартрия, сонливость, вялость и слабовыраженная диарея. При проведении поддерживающей терапии состояние пациентов полностью восстанавливалось. Снижение абсорбции габапензина при высоких дозах может ограничивать абсорбцию лекарств и снизить токсические эффекты от передозировки. Хотя возможно выведение габапентина с помощью гемодиализа, это обычно не требуется. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью гемодиализ может быть показан.

В исследованиях на мышах и крысах не удалось определить летальную дозу габапентина, несмотря на использование доз вплоть 8000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у животных включали: атаксию, затрудненное дыхание, птоз, снижение активности или, наоборот, повышение возбудимости.

Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратов, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.

Противоэпилептические препараты: после назначения габапентина в рамках фармакокинетических исследований не было отмечено значимых изменений плазменной концентрации фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, применявшихся в качестве базовой терапии. В этих же исследованиях также не было отмечено и изменения фармакокинетики габапентина.

Пероральные контрацептивы: одновременное назначение габапентина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на показатели равновесной концентрации данных препаратов.

Антациды: одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина максимум на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее, чем через 2 часа после приема антацидов.

Циметидин: при одновременном применении с циметидином отмечено небольшое снижение выведения габапентина почками; не ожидается, что этот эффект имеет клиническое значение.

Алкоголь и ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС: возможно усиление побочных эффектов габапентина со стороны ЦНС (например, сонливость, атаксия и т.д.).

Морфин: в исследовании, включавшем здоровых добровольцев (N=12), которые принимали капсулы с контролируемым высвобождением, содержащие 60 мг морфина, за 2 часа до приема габапентина (капсула 600 мг), отмечалось увеличение средней AUC габапентина на 44% по сравнению со случаями, когда морфин не применялся. Поэтому при одновременном использовании морфина и габапентина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного распознавания симптомов угнетения ЦНС, таких как сонливость, и соответствующее уменьшения дозы габапентина или морфина.

Применение пробенецида не нарушает выведение габапентина почками.

Лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром)

У отдельных пациентов, принимающих противоэпилептические средства, включая габапентин, может развиваться серьезная жизнеугрожающая эозинофилия с системными симптомами (DRESS).

Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (озноб, лимфоаденопатия) могут наблюдаться даже в случаях, когда сыпь не проявляется. Если данные признаки или симптомы проявляются, необходимо немедленно оценить состояние пациента. Если альтернативных причин данных симптомов не найдено, нужно прекратить прием габапентина.

Анафилаксия

Габапентин может вызвать анафилактическую реакцию. Имеются сообщения о следующих симптомах: затруднения при дыхании, отек губ, горла, языка, гипотензия, требующая срочного, врачебного вмешательства. Необходимо довести до сведения пациента, что в случае проявления анафилактических симптомов необходимо прекратить прием габапентина и немедленно обратиться к врачу.

Суицидальные идеи и поведение

Среди пациентов, принимающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям, могут отмечаться суицидальные идеи и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных испытаний противоэпилептических средств также показал повышенный риск появления суицидальных идей и поведения. Механизм этих проявлений неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска при приеме габапентина.

Соответственно, необходимо держать на контроле возможные признаки суицидальных мыслей и поведения и, исходя из получаемой информации, назначать необходимое лечение. В случае появления суицидальных мыслей или поведения пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны обращаться за медицинской помощью.

Острый панкреатит

Если на фоне приема габапентина развивается острый панкреатит, ставится вопрос о прекращении приема габапентина.

Приступы

Данных о возвращении приступов на фоне приема габапентина не зафиксировано, однако резкая отмена противосудорожных средств при эпилепсии может спровоцировать эпилептический статус.

Как и с другими противоэпилептическими средствами, у некоторых пациентов при приеме габапентина может повыситься частота приступов или могут развиваться приступы нового типа.

Как и с другими противоэпилептическими средствами, попытки отмены одного из нескольких принимаемых противоэпилептических препаратов (в рефракторных случаях) с целью перехода на монотерапию габапентином редко заканчиваются успешно.

Габапентин считается неэффективным против первичных генерализованных приступов, таких как абсанс, и у отдельных пациентов может усугублять их. Соответственно, при смешанных приступах, включающих абсанс, габапентин назначается с осторожностью.

На фоне приема габапентина может отмечаться головокружение, сонливость, что может повышать риск случайных травм (падений). Также в пострегистрационной практике поступали сообщения о случаях потери сознания, спутанности сознания, нарушениях психической деятельности. Таким образом, пациенты должны соблюдать осторожность до привыкания к возможным побочным эффектам данного препарата.

Сочетанное применение с опиодами

Если пациенту требуется параллельный прием опиоидов, необходимо тщательно отслеживать признаки угнетения центральной нервной системы: сонливость, седация, угнетение дыхания. При приеме габапентина в сочетании морфином концентрация габапентина может повышаться, в этом случае необходимо откорректировать дозу габапентина или опиоида.

Угнетение дыхания

Габапентин может сильно угнетать дыхание. В случае нарушения дыхательной функции, при наличии дыхательных или неврологических заболеваний, нарушения работы почек, при сочетанном приеме препаратов, угнетающих ЦНС, а также у пожилых пациентов существует повышенных риск проявления данных нежелательных реакций. В таких случаях может потребоваться корректировка дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Систематические исследования применения габапентина у пациентов старшей возрастной группы не проводились. В исследованиях с двойным заслеплением при нейропатической боли, сонливость, периферические отеки, астения наблюдались немного чаще среди пациентов oт 65 лет и старше, чем среди более молодых. Что касается других результатов, полученных в данной возрастной группе, они не отличаются по зафиксированным побочным эффектам от полученных среди более молодых пациентов.

Применение в педиатрии

Влияние длительного (свыше 36 недель) приема габапентина на обучаемость, интеллектуальные способности и развитие у детей и подростков мало изучены. Поэтому выгоду от длительного лечения необходимо соотносить с потенциальными рисками.

Злоупотребление, формирование зависимости

В пострегистрационной практике фиксировались случаи злоупотребления препаратом и формирования зависимости от него. Необходимо выяснить, проявлял ли пациент склонность к злоупотреблению препаратами ранее, а также наблюдать, не проявляются ли признаки злоупотребления: настойчивое стремление к приему препарата, повышение дозы, развитие толерантности.

Лабораторные анализы

При экспресс-анализе общего полуколичественного содержания белка в моче при помощи тест- полосок могут быть получены ложноположительные результаты, поэтому рекомендуется проводить контрольный тест другим аналитическим методом, например, биуретовым методом, турбидиметрией или связыванием красителей, либо можно изначально использовать данные альтернативные методы.

Габапентин может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механическими средствами. Габапентин влияет на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение или другие сходные симптомы. Таким образом, габапентин даже при применении по назначению может снижать быстроту реакции и ухудшать способность к управлению транспортными средствами или работе на опасном производстве (особенно в начале лечения и после увеличения дозы препарата, а также при одновременном приеме алкоголя).

По 10 капсул в блистере из ПВХ/Ал. По 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от света и влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту врача.

Информация о производителе
«SYNMEDIC LABORATORIES», ИНДИЯ
(SP-3-5 A and RIICO Industrial Area Keshwana, Kotputli, Jaipur, Rajasthan-303108, India).

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще