Гефитиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Гефитиниб — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005823

Торговое наименование препарата

Гефитиниб

Международное непатентованное наименование

Гефитиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество: гефитиниб 250,0 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 97,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-101) 23,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12,0 мг, повидон К-30 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, кальция стеарат 6,0 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай II коричневый 85F86748 (поливиниловый спирт частично гидролизованный (Е1203) — 40,000%, макро гол (Е1521) — 20,200%, титана диоксид (Е171) — 15,910%, тальк (Е553в) — 14,800%, краситель железа оксид красный (Е172) — 8,500%, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0,560%, краситель железа оксид черный (Е172) — 0,030%) 8,0 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с гравировкой «Н» на одной стороне и «12» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE02

Фармакодинамика:

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что гефитиниб в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женщины или представители азиатской расы более вероятно будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатин + паклитаксел в 1-й линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥ 15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), гефитиниб продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел как во всей группе, так и в группе больных, у которых были выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживаемости между группами лечения не отмечено.

Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального роста (делеции 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу.

Циркулирующая опухолевая ДНК

В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGQ PCR (Qiagen). Из 1060 пациентов, прошедших процедуры отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК. Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7% (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7%), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8% (ДИ: 99-100%). Эти данные согласуются с результатами исследования циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS с использованием тест-системы EGFR Mutation Test Kit (чувствительность составила 43,1%, специфичность — 100%).

Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы в исследовании IFUM составила 70%, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS.

Фармакокинетика:

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3- 7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов — 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови — О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Общий плазменный клиренс гефитиниба — приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4% от введенной дозы.

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия препарата Гефитиниб у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Показания:

Местно-распространенный или немелкоклеточный метастатический рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии.

Местно-распространенный или немелкоклеточный метастатический рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к гефитинибу или любым другим компонентам препарата, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценены).

С осторожностью:

Идиопатический фиброз легких; интерстициальная пневмония; пневмокониоз; постлучевая пневмония; лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Гефитиниб); слабое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.

Способ применения и дозы:

Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Раствор препарата Гефитиниб можно также назначать через назогастральный зонд.

Не требуется коррекция дозы препарата Гефитиниб в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы: у пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитиниб в дозе 250 мг/сутки.

Побочные эффекты:

Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); нечасто (> 0,1 — ≤ 1%); редко (> 0,01 — ≤0,1%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто — гематурия и носовое кровотечение; нечасто — гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности); рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто — дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности ACT (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто — панкреатит, перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях — с летальным исходом).

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто — кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны органов дыхания: часто — интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыводящей системы: часто — бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко — геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто — сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто — изменения ногтей, алопеция; редко — буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции: нечасто — ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто — астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто — пирексия.

Передозировка:

Возможные симптомы — увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.

Взаимодействие:

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥ 5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.

Особые указания:

При решении вопроса о назначении препарата Гефитиниб в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Если образец ткани недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухоли ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии препарат Гефитиниб не может быть применен вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR.

Иногда у пациентов, принимающих препарат Гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях — с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Гефитиниб прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27 000 пациентов, принимающих препарат Гефитиниб) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39 000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS > 2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 мес., интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема препарата Гефитиниб было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях препарата Гефитиниб были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Гефитиниб не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать ПВ.

При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При остром развитии или ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита терапию препаратом Гефатинибом следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата Гефатиниб, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.

При применении препарата Гефитиниб в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Гефитиниб. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом Гефитиниб подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема препарата Гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, НПВС, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефитиниб и как минимум в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Поскольку во время проведения терапии препаратом Гефитиниб могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Упаковка:

При производстве на Хетеро Лабе Лимитед

10 таблеток в блистер Алюминий/ПВХ. 3 блистера помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

30 таблеток во флакон из ПЭНД. По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

При упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА «, Россия

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «МАКИЗ-ФАРМА» (ООО «МАКИЗ-ФАРМА»), 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Хетеро Лабс Лимитед

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX: L01XE02

Фармакологические свойства

Ниже приведены данные клинических исследований оригинального лекарственного средства IRESSA.

Фармакодинамика

Эпидермальный фактор роста (EGF), и главным образом его рецептор (EGFR [FIERI; ErbBl]), были определены как одни из ключевых факторов роста и пролиферации как нормальных, так и опухолевых клеток. Активирующая мутация EGFR является одним из ключевых факторов стимуляции роста опухолевой клетки, торможения ее апоптоза, усиления неоангиогенеза и процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и является эффективным средством для лечения пациентов со злокачественными опухолями, имеющими активирующие мутации домена тирозинкиназы EGFR, независимо от линии терапии. Не наблюдалось клинически значимой активности гефитиниба у пациентов с опухолями с установленным отсутствием мутаций EGFR.

Устойчивая чувствительность к гефитинибу подтверждена у пациентов с частыми активирующими мутациями EGFR (делеция в 19 экзоне, L858R-мутация в 21 экзоне). Так, например, отношение рисков (95% ДИ) для показателя выживаемости без прогрессирования составляет 0,489 (0,336, 0,710) при применении гефитиниба по сравнению со стандартной двухкомпонентной химиотерапией [WJTOG3405]. Ответ на терапию гефитинибом выражен слабее у пациентов, опухолевая ткань которых содержит менее распространенные мутации; к числу которых относятся G719X, L861Q и S7681 (sensitizing mutations); в противоположность мутация Т790М или в экзоне 20 сама по себе является механизмом устойчивости опухолевой клетки к гефитинибу.

Резистентность

Большинство опухолей НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого) с сенсибилизирующими мутациями тирозинкиназы EGFR в конечном итоге развивают устойчивость к IRESSА, с медианой времени до прогрессии 1 год. Примерно в 60% случаев, резистентность связана со вторичной мутацией Т790М. Для подобных случаев как следующая линия терапии могут рассматриваться ингибиторы тирозинкиназы EGFR, таргетирующие Т790М. Сообщалось и о других потенциальных механизмах резистентности к блокаторам сигнальных путей EGFR: таких обходных сигнальных путях, как амплификация генов HER2 и МЕТ и мутации в PIK3CA. Также сообщалось о 5-10% случаев фенотипического перехода в мелкоклеточный рак легкого.

Циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA)

В исследовании IFUM, мутационный статус опухоли оценивался в образцах опухолевой ткани и ctDNA, полученной из плазмы, с использованием набора TheraScreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Образцы опухоли и ctDNA были исследованы у 652 пациентов из 1060 прошедших скрининг. Частота объективного ответа (ЧОО) у тех пациентов, у которых были выявлены мутации в опухоли и ctDNA, составила 77% (95% ДИ: от 66% до 86%), а у тех, у кого были выявлены мутации только в опухолевой ткани — 60% (95% ДИ: от 44% до 74%). В этом исследовании (IFUM) мутационного статуса в опухоли и ctDNA чувствительность составила 65,7 %, специфичность — 99,8 %.

Эти данные согласуются с данными, полученными японской исследовательской подгруппой в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании для анализа мутаций EGFR использовали ctDNA, полученную из сыворотки, а не из плазмы с использованием набора тестов на EGFR мутацию (DXS) (N = 86). В этом исследовании чувствительность составляла 43,1%, специфичность — 100%.

Клиническая эффективность и безопасность (данные клинических исследований IRESSA) Эффективность применения гефитиниба (IRESSA) в первой линии терапии изучалась в рандомизированном исследовании III фазы IPASS, которое проводилось в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (стадия III Б или IV) с гистологической формой рака — аденокарциномой, которые имели неотягощенный анамнез курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤10 пачек в год) или никогда не курили. По результатам этого исследования было показано статистически значимое преимущество по показателю выживаемости без признаков прогрессирования (ВБП) и в объективном ответе в группе, получавшей гефитиниб, по сравнению с группой, получавшей комбинированную терапию карбоплатин+паклитаксел, как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации EGFR. Показатели качества жизни различались в зависимости от статуса мутации. При наличии мутации EGFR значительно большее количество пациентов, получавших гефитиниб, отмечали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака легких по сравнению с получавшими комбинацию карбоплатин/паклитаксел. В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал превосходящие значения показателей ВБП, частоты объективного ответа, улучшение качества жизни и облегчение симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению со стандартной комбинацией карбоплатин/паклитаксел у ранее не леченых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, чьи опухоли содержали активирующие мутации тирозинкиназы EGFR.

Ранее леченные пациенты

Рандомизированное клиническое исследование III фазы INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые предварительно получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции не наблюдалось статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) по показателям общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа.

В подгруппе пациентов не азиатского происхождения не было отмечено значимой разницы по показателю общей выживаемости между группами, принимавшими гефитиниб и доцетаксел (75 мг/м2). При оценке частоты объективного ответа отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией EGFR.

Было проведено рандомизированное исследование III фазы ISEL, в котором приняли участие пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легкого, предварительно получившие 1 или 2 курса химиотерапии и были нечувствительными к лечению или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб (Пресса) в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией сравнивался с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости отличались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Многоцентровое неконтролируемое исследование IFUM с участием пациентов европеоидной расы (n = 106) с немелкоклеточным раком легкого и активирующими, сенсибилизирующими мутациями EGFR было проведено для подтверждения схожей активности гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке, частота объективного ответа составила 70%, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщали в исследовании IPASS.

Статус мутации EGFR и клинические характеристики

В исследованиях гефитиниба установлено, что такие клинические характеристики, как отсутствие курения в анамнезе, гистологически подтверждённая аденокарцинома и женский пол являются независимыми предикторами положительного статуса мутации EGFR у пациентов европеоидной расы. Также распространенность опухолей с наличием мутаций EGFR выше у пациентов азиатской расы.

Фармакокинетика

После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение лекарственного средства гефитиниб 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается в течение 3-7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. При показателе pH желудочного сока выше 5, био доступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%. Данные in vitro указывают на то, что гефитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеинов (P-gp)

Биотрансформация

Данные in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, участвующими в окислительном метаболизме гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб имеет ограниченный потенциал для ингибирования CYP2D6. В исследованиях на животных показано, что гефитиниб не оказывает индуцирующего влияния на ферменты и в исследованиях in vitro не выявлено значительного ингибирующего воздействия в отношении какого-либо фермента цитохрома Р-450.

У людей гефитиниб подвергается метаболизму в значительной степени. 5 метаболитов были полностью идентифицированы в экскрементах и 8 метаболитов в плазме. Основным идентифицированным метаболитом был О-десметилгефитиниб, который в 14 раз менее эффективен, чем гефитиниб, при ингибировании стимулированного EGFR клеточного роста и не оказывает ингибирующего действия на рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается маловероятным, что он способствует клинической активности гефитиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что образование О-десметилгефитиниба происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба была оценена в клиническом исследовании у здоровых добровольцев, генотипированных по статусу CYP2D6. У слабых метаболизаторов не определялось измеримых уровней О- десметилгефитиниба. Уровни экспозиции гефитиниба, достигнутые как в группе интенсивных, так и медленных метаболизаторов, были разнообразными и частично совпадающими, но значения экспозиции гефитиниба были в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Более высокие средние экспозиции, которые могут быть достигнуты у лиц, не имеющие активного CYP2D6, могут быть клинически значимыми, поскольку побочные эффекты связаны с дозой и воздействием.

Выведение

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с фекалиями, менее 4% принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий клиренс гефитиниба у онкологических пациентов составляет около 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения — 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2-8 раз, а равновесная экспозиция достигается после приема 7-10 доз. В равновесном состоянии концентрация в плазме крови обычно в 2-3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов

При анализе популяционных фармакокинетических данных у онкологических пациентов не было выявлено взаимосвязей между прогнозируемой равновесной концентрацией и возрастом пациентов, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина (выше 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжёлыми (по классификации Чайл-Пью) нарушениями функции печени, обусловленными циррозом, наблюдали увеличение экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдали увеличение экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не страдал онкологическими заболеваниями, но у всех был цирроз печени и у некоторых — гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефититниба. Влияние гефитиниба оценивалось в ходе клинического исследования, которое проводилось с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными, или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными в соответствии с базовыми критериями оценки общей токсичности (Common Toxicity Criteria) для ACT, щелочной фосфатазы и билирубина) из-за метастазов в печени. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесного состояния, общий клиренс (CmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были сходными для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные о 4 пациентах с тяжелыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.Показания к применению

Гефитиниб применяется в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназы EGFR.

Чувствительность к гефитинибу была подтверждена при наличии таких мутаций, как делеция 19 экзона, мутация 21 (L858R) экзона. Клиническая эффективность и безопасность применения гефитиниба при наличии других EGFR — мутаций не исследовалась (см. также раздел «Фармакодинамика»).

Мутационный статус должен быть определен до назначения гефитиниба с использованием надежных и точных тестов, одобренных для использования в Республике Беларусь (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозировка

Рекомендуемая дозировка гефитиниба — одна таблетка 250 мг один раз в день. Если доза пропущена, ее необходимо принять, как только пациент об этом вспомнит. Однако, если промежуток времени от момента пропуска приема таблетки до момента, когда пациент вспомнил об этом, будет меньше 12 часов до приема следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациенты не должны принимать двойную дозу препарата в один прием, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Таблетку принимать внутрь с пищей или без нее, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку проглотить целиком, запив небольшим количеством воды или если прием целой таблетки по каким-либо причинам невозможен, ее можно растворить в воде (негазированной). Никакие другие жидкости не должны использоваться. Не дробя, таблетку бросить в полстакана питьевой воды и периодически помешивать содержимое стакана до полного растворения таблетки (это может занять до 20 минут). После этого полученный раствор следует сразу же выпить (т. е. в течение 60 минут от начала растворения). Стакан следует промыть половиной стакана воды, которую также следут выпить. Раствор можно также вводить через назогастральную или гастростомическую трубку.

Дети

Безопасность и эффективность гефитиниба у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не была установлена. Нет данных использования гефитиниба у детей при терапии немелкоклеточного рака легкого.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по Чайлд- Пью) на фоне цирроза печени происходит увеличение концентрации гефитиниба в плазме крови. Данная группа пациентов должна находиться под тщательными наблюдениями на предмет развития побочного действия лекарственного средства. Не наблюдалось увеличения концентрации лекарственного средства в плазме крови у пациентов с повышенным уровнем аспартаттрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы или билирубина из-за метастазов в печени.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек не требуется регулировки дозы при клиренсе креатинина > 20 мл/мин. Имеются ограниченные данные о пациентах с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин. В данном случае рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Нет зависимости между возрастом и регулировкой дозы.

Замедленный метаболизм CYP2D6

Регулировка дозы не требуется пациентам с замедленным метаболизмом CYP2D6, но данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочного действия лекарственного средства.

Коррекция дозы при развитии токсичности

Пациентов с плохой переносимостью лекарственного средства, при развитии диареи, или при проявлении побочных реакций со стороны кожных покров, можно успешно лечить, обеспечивая короткий (до 14 дней) перерыв в терапии с последующим восстановлением прежнего режима дозирования 250 мг/сут. У пациентов, не способных переносить лечение после прерывания терапии, применение гефитиниба следует прекратить и назначить альтернативное лечение.