Гептавир 150 инструкция по применению от чего назначают таблетки взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 18.03.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозида, обладающего активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В (ВГВ). Ламивудин представляет собой (-)энантиомер дидезокси аналога цитидина. Ламивудин также упоминается как (-) 2 ‘, 3′-дидезокси, 3’-тиацитидин. Он имеет молекулярную формулу C₈H₁₁N₃O₃S и молекулярную массу 229,3 Да.

Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое соединение от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде приблизительно 70 мг/мл при 20°C.

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5′-трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.

Противовирусная активность

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС₅₀ (полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC₅₀ ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A–G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа B) соответственно. Значения EC₅₀ в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.

Резистентность

В культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.

Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследовании ARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Перекрестная резистентность

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).

Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC_24ss в плазме крови; однако C_max,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC_24,ss и C_max24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с C_min ламивудина в плазме крови.

Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC_0–12 составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, а C_max — 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.

Абсорбция и биодоступность

Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1 C_max ламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). AUC и C_max ламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.

Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.

Влияние пищи на всасывание в ЖКТ

Ламивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (T_max — (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (T_max — (0,9±0,3) ч); C_max в состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC_∞) в состоянии после еды и натощак.

Распределение

Кажущийся V_d после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство. V_d не зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследования in vitro показали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.

Метаболизм

Метаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.

В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый средний T_1/2 составлял от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс и T_1/2 после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у небольшой группы ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с нарушением функции почек (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) после однократного перорального приема 300 мг ламивудина у 3 групп взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек

Функция почек существенно не влияла на T_max. На основании этих наблюдений рекомендуется изменить дозу ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

На основании результатов исследования с участием пациентов с нарушением функции почек и без нарушений по другим показаниям гемодиализ увеличивал клиренс ламивудина в среднем с 64 до 88 мл/мин; однако продолжительность гемодиализа (4 ч) была недостаточной, чтобы значительно изменить среднюю экспозицию ламивудина в плазме крови после введения однократной дозы. Непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматизированный перитонеальный диализ незначительно влияют на клиренс ламивудина. Таким образом, после коррекции дозы для изменения клиренса креатинина рекомендуется не проводить никаких дополнительных модификаций дозы после рутинного гемодиализа или перитонеального диализа.

О влиянии почечной недостаточности на фармакокинетику ламивудина у детей неизвестно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у взрослых пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры не изменялись при снижении функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при наличии декомпенсированного заболевания печени (декомпенсированный цирроз) не установлены.

Беременные пациентки. Фармакокинетика ламивудина изучалась у 36 беременных пациенток в ходе 2 клинических испытаний, проведенных в Южной Африке. Фармакокинетика ламивудина у беременных пациенток была аналогична фармакокинетике у небеременных взрослых пациенток и женщин в послеродовом периоде. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми.

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина изучалась после однократного или повторного применения ламивудина у 210 педиатрических пациентов. У детей, получавших раствор ламивудина для приема внутрь (примерно 8 мг/кг в день), концентрация ламивудина в плазме крови была примерно на 25% ниже, чем у взрослых, инфицированных ВИЧ-1. У детей, получавших ламивудин в таблетках для перорального применения, концентрация в плазме крови была сопоставима или немного выше, чем у взрослых. Абсолютная биодоступность ламивудина в виде таблеток для приема внутрь, так и раствора для приема внутрь у детей была ниже, чем у взрослых. У педиатрических пациентов относительная биодоступность раствора ламивудина для приема внутрь примерно на 40% ниже, чем у содержащих ламивудин таблеток, несмотря на отсутствие такого различия у взрослых. Более низкая экспозиция ламивудина у детей, получающих пероральный раствор, вероятно, связана с взаимодействием ламивудина и сопутствующими растворами, содержащими сорбитол. Моделирование фармакокинетических данных позволяет предположить, что для достижения достаточных концентраций необходимо увеличение дозы перорального раствора ламивудина до 5 мг/кг при пероральном приеме два раза в день или 10 мг/кг при пероральном приеме один раз в день (максимум до 300 мг в день) (см. «Способ применения и дозы»). Нет клинических данных о ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентах, которые одновременно принимали ламивудин в этой дозе вместе с сорбитолом.

Фармакокинетику ламивудина, принимаемого один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет, оценивали в 3-х исследованиях (PENTA-15 (n=17), PENTA 13 (n=19) и ARROW PK (n=35). Все 3 исследования представляли собой двухпериодные, перекрестные, открытые фармакокинетические исследования, в которых изучались дозы абакавира и ламивудина, принимаемые два раза в сутки или один раз в сутки. Эти 3 исследования продемонстрировали, что прием ламивудина один раз в сутки обеспечивает AUC_0–24, аналогичную таковой после приема ламивудина два раза в день при одинаковой общей суточной дозе при сравнении режимов дозирования в одной и той же лекарственной форме. Средняя C_max была приблизительно на 80–90% выше при приеме ламивудина один раз в сутки по сравнению с дозировкой два раза в сутки (таблица 2).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры (среднее геометрическое (95% ДИ) после повторного применения ламивудина в 3 исследованиях у педиатрических паиентов

¹n=16 для PENTA-15 C_max.

²Раствор дозировали по 8 мг/кг/сут.

³Пять участников исследования PENTA-13 получали ламивудин в таблетках.

Распределение ламивудина в спинномозговой жидкости оценивали у 38 педиатрических пациентов после многократного перорального приема ламивудина. Образцы спинномозговой жидкости собирали между 2 и 4 ч после приема дозы. При дозе 8 мг/кг в день концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости у 8 педиатрических пациентов варьировали от 5,6 до 30,9% (среднее ± стандартное отклонение 14,2±7,9%) от концентрации в сыворотке крови, при этом концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости колебались от от 0,04 до 0,3 мкг/мл.

Имеются ограниченные неконтролируемые данные о фармакокинетике и безопасности при применении ламивудина (и зидовудина) у 36 педиатрических пациентов в возрасте до 1 нед в 2 исследованиях, проведенных в Южной Африке. В этих исследованиях клиренс ламивудина был значительно снижен у новорожденных в возрасте 1 нед по сравнению с этим показателем у детей старше 3 мес, изученных ранее. Недостаточно информации, чтобы установить временной ход изменений клиренса между непосредственно неонатальным периодом и возрастными диапазонами старше 3 мес (см. «Побочные действия»).

Гериатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина после его применения у гериатрических пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты мужского и женского пола. Значимых или клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике ламивудина нет.

Расовые группы пациентов. Значимых или клинически значимых расовых различий в фармакокинетике ламивудина нет.

Клинические исследования

Применение ламивудина основано на результатах клинических испытаний у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинированных схемах с другими антиретровирусными ЛС. Информация из этих испытаний с клиническими конечными точками или сочетанием определения количества клеток CD4+ и измерений РНК ВИЧ-1 приведена ниже в качестве подтверждения вклада ламивудина в комбинированный режим в контролируемых исследованиях.

Взрослые пациенты

Клиническое испытание по конечной точке

NUCB3007 (CAESAR) — многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали продолжающуюся обычную терапию (только зидовудин (62% участников) или зидовудин с диданозином или зальцитабином (38% участников) с добавлением ламивудина или ламивудина плюс исследуемый ННИОТ, рандомизированные 1:2:1. В общей сложности было включено 1816 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с количеством CD4+ клеток от 25 до 250 клеток/мм³ (медиана = 122 клетки/мм³) на исходном уровне: средний возраст составлял 36 лет, 87% пациентов были мужчинами, 84% имели опыт применения нуклеозидов и 16% не получали терапии. Средняя продолжительность клинического исследования составила 12 мес. Результаты обобщены в таблице 3.

Таблица 3

Количество пациентов по крайней мере с одним случаем прогрессирования заболевания ВИЧ-1 или летальным исходом, %

¹Исследуемый ННИОТ не одобрен FDA (США).

Испытания по суррогатной конечной точке

Двойные испытания аналогов нуклеозидов. В основных клинических испытаниях начальной разработки ламивудина сравнивали комбинацию ламивудин + зидовудин с монотерапией зидовудином или с зидовудином + залцитабином. Эти испытания продемонстрировали противовирусный эффект ламивудина в комбинации из двух ЛС. Более поздние применения ламивудина для лечения инфекции ВИЧ-1 включают его в многокомпонентные схемы, содержащие не менее 3-х антиретровирусных ЛС для усиления вирусной супрессии.

Сравнение режимов дозирования в испытаниях по суррогатным конечным точкам у взрослых, ранее не получавших терапию. Испытание EPV20001 было многоцентровым двойным слепым контролируемым исследованием, в котором пациенты были рандомизированы 1:1 для приема ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки в комбинации с зидовудином в дозе 300 мг два раза в сутки и эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки. Всего было рандомизировано 554 ВИЧ-инфицированных взрослых пациента, ранее не получавших антиретровирусное лечение: мужчины (79%), представители белой расы (50%), средний возраст 35 лет, исходное количество клеток CD4+ от 69 до 1089 клеток/мм³ (медиана = 362 клетки/мм³), а медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляет 4,66 log₁₀ копий на мл. Результаты лечения в течение 48 нед представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты рандомизированного лечения в течение 48 нед (Intention To Treat – ITT – выборка: все пациенты, начавшие лечение)

¹Достигнуто подтвержденное содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови менее 400 копий на мл, которое сохраняется в течение 48 нед.

²Достигнута супрессия, но произошло восстановление уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови к 48-й нед, прекращено из-за вирусологического неуспеха, недостаточного вирусологического ответа, по мнению исследователя, или не было подавлено до 48-й нед.

³Включает отзыв согласия, потерю для последующего наблюдения, нарушение протокола, данные, выходящие за рамки установленного в исследовании графика, и рандомизированные, но так и не начавшие лечение пациенты.

Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл (с помощью анализа Roche Ultrasensitive) до 48-й нед исследования составила 61% от всех пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 63% пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день.

Среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 144 клетки/мм³ на 48-й нед у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 146 клеток/мм³ у пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день. В Таиланде было проведено небольшое рандомизированное открытое пилотное исследование EPV40001. В общей сложности в него было включено 159 взрослых субъектов, ранее не получавших лечения (32% мужчин, 100% азиатской расы, средний возраст 30 лет, исходное среднее число клеток CD4+ 380 клеток/мм³, среднее значение РНК ВИЧ-1 в плазме 4,8 log₁₀ копий/мл). В двух группах лечения в этом исследовании сравнивали результаты применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=54) и ламивудина в дозе 150 мг 2 раза в сутки (n=52), каждая в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки и абакавиром 300 мг 2 раза в сутки. При анализе данных за 48 нед, доля пациентов, направленных на лечение, с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл составила 61% (33 из 54) в группе, рандомизированной для приема ламивудина один раз в день, и 75% (39 из 52) в группе, рандомизированной на прием всех 3 ЛС 2 раза в сутки; доля РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл составила 54% (29 из 54) в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 67% (35 из 52) в группе, принимавшей все ЛС два раза в день; и среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 166 клеток/мм³ в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 216 клеток/мм³ в группе, принимавшей все два раза в день.

Педиатрические пациенты

Клиническое испытание по конечной точке

ACTG300 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали лечение комбинацией ламивудин + зидовудин с монотерапией диданозином. Всего в эти 2 лечебные группы был включен 471 ВИЧ-1-инфицированный педиатрический пациент с симптомами заболевания, ранее не получавший антиретровирусной терапии (менее или равно 56 дням антиретровирусной терапии). Средний возраст пациента составлял 2,7 года (диапазон от 6 нед до 14 лет), 58% пациентов были женского пола, а 86% были небелой расы. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 868 клеток/мм³ (среднее значение: 1060 клеток/мм³, диапазон: от 0 до 4650 клеток/мм³ для детей в возрасте до 5 лет; среднее значение: 419 клеток/мм³, диапазон: от 0 до 1555 клеток/мм³ для педиатрических пациентов старше 5 лет), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 5 log₁₀ копий/мл. Средняя продолжительность исследования составила 10,1 мес для пациентов, получавших ламивудин + зидовудин, и 9,2 мес для пациентов, получавших монотерапию диданозином. Результаты обобщены в таблице 5.

Таблица 5

Количество пациентов, достигших первичной клинической конечной точки (прогрессирование заболевания или смерть), %

¹CDC (USA) —  Centers for Control and Prevention — Центры по контролю и профилактике заболеваний, клиническая категория С — тяжелые симптомы.

Исследование ARROW (COL105677) с ежедневным дозированием представляло собой 5-летнее рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивались различные аспекты клинического ведения ВИЧ-1-инфекции у детей. ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие лечения пациенты в возрасте от 3 мес до 17 лет были включены в исследование и получали лечение по схеме первой линии, содержащей ламивудин и абакавир два раза в день, в соответствии с рекомендациями ВОЗ. После как минимум 36 нед лечения испытуемым была предоставлена возможность принять участие в рандомизации 3 исследования ARROW, в котором сравнивалась безопасность и эффективность однократного и двукратного приема ламивудина и абакавира в сочетании с третьим антиретровирусным ЛС в течение дополнительных 96 нед. Из 1206 исходных пациентов ARROW 669 участвовали в рандомизации 3. Вирусологическая супрессия не была требованием для участия: на исходном уровне для рандомизации 3 (после минимум 36 нед лечения два раза в день) у 75% пациентов в группе два раза в день наблюдалась вирусологическая супрессия, по сравнению с 71% пациентов в группе с приемом препарата один раз в день.

Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 80 копий/мл в течение 96 нед показана в таблице 6. Различия между вирусологическими ответами в двух группах лечения были сопоставимы по исходным характеристикам пола и возраста.

Таблица 6

Вирусологический результат лечения на неделе 96¹ (ARROW Randomization 3) у рандомизированных пациентов

¹Анализы основывались на последних наблюдаемых данных о вирусной нагрузке в течение окна 96-й нед.

²Прогнозируемая разница (95% ДИ) частоты ответов составляет −4,5% (от −11% до 2%) на 96-й нед.

³Включает пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия или потери эффективности или по причинам, отличным от нежелательного явления или смерти, и имеющих значение вирусной нагрузки ≥80 копий/мл, или пациентов, у которых был переход на фоновый режим, который не был запротоколирован.

⁴Прочее включает такие причины, как отзыв согласия, невозможность дальнейшего наблюдения и т.д., а также наличие последней доступной РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл (или ее отсутствие).

Анализы по составу терапии показали, что доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл на 96-й нед была выше у педиатрических пациентов, которые принимали таблетки ламивудина и абакавира (75%, 458/610, и 72% (434/601), чем у тех, кто получал ЛС в виде раствора (с раствором ламивудина, принимавшихся в дозах, основанных на весовом диапазоне, приблизительно 8 мг/кг в день) в любое время (52% (29/56) и 54% (30/56), соответственно (см. «Меры предосторожности»). Эти различия наблюдались в каждой оцениваемой возрастной группе.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Реестр беременных

В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в т.ч. ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry — APR).

Обзор рисков

Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program — MACDP) (см. «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при C_max в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось (см. «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).

Результаты

Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в т.ч. более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.

Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).

Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности — крыса, и с 8-го по 20-й день — кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (C_max), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (C_max), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в т.ч. на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.

Кормление грудью

Обзор рисков

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.

Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:

— обострение гепатита В (см. «Меры предосторожности»);

— лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

— декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»);

— панкреатит (см. «Меры предосторожности»);

— синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.

Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, тошнота, недомогание, утомляемость, назальные признаки и симптомы, диарея и кашель.

В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.

Таблица 9

Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002)

¹Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.

Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%), принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001, NUCA3001, NUCB3001, NUCA3002, NUCB3002 и NUCB3007 (см. «Меры предосторожности»).

Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.

Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.

Таблица 10

Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3–4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007)

¹Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.

²Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.

³Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.

НД — нет данных.

Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001), была одинаковой.

Результаты клинических испытаний в педиатрии

Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.

Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения, возникающие с частотой, превышающей или равной 5%, во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м² 3 раза в день у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 11.

Таблица 11

Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300

¹Включают боль, выделения, эритему или отек уха.

Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в т.ч. ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином (см. «Меры предосторожности»).

Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.

Таблица 12

Частота отдельных отклонений 3–4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300

Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование COL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь, а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.

Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных, получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери, начиная с 38-й или 36-й нед беременности (см. «Фармакология»). Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось у этих новорожденных, включали повышение значений функциональных проб печени, анемию, диарею, электролитные нарушения, гипогликемию, желтуху и гепатомегалию, сыпь, респираторные инфекции и сепсис; умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами, 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в т.ч. 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи, но следует предположить, что у младенцев, подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином, может быть риск развития побочных реакций, сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших комбинированные схемы, содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.

Постмаркетинговые наблюдения

Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.

Со стороны организма в целом: перераспределение/накопление жира в организме, слабость.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: гипергликемия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в т.ч. чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).

Со стороны печени и поджелудочной желзы: лактат-ацидоз, стеатоз печени (см. «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность: анафилаксия, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.

Со стороны кожи и пдкожных тканей: алопеция, зуд.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других ЛС

На основании результатов исследования in vitro ожидается, что ламивудин при его терапевтической экспозиции не будет влиять на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами следующих транспортеров: полипептида — переносчика органических анионов 1B1/3 (OATP1B1/3), BCRP, P-gp, экструзионный белок 1 для множества ЛС и токсинов (MATE1) и MATE2-K, переносчиков органических катионов OCT1, OCT2 или OCT3.

Влияние других ЛС на фармакокинетику ламивудина

Ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2 in vitro. Было показано, что триметоприм (ингибитор этих переносчиков ЛС) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Это взаимодействие не считается клинически значимым, поскольку коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин является субстратом P-gp и BCRP; однако, учитывая его абсолютную биодоступность (87%), маловероятно, что эти переносчики играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременный прием ЛС, являющихся ингибиторами этих транспортеров оттока, повлияет на утилизацию и выведение ламивудина.

Интерферон альфа

Не было значительного фармакокинетического взаимодействияи ламивудина и интерферона альфа в исследовании 19 здоровых мужчин (см. «Меры предосторожности»).

Рибавирин

Данные in vitro показывают, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако при применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) не наблюдалось фармакокинетического (например, изменение концентрации в плазме крови ламивудина или внутриклеточной концентрации трифосфорилированного активного метаболита ламивудина) или фармакодинамического (например, потеря подавления вирусов ВИЧ-1/ВГС) взаимодействия, или при совместном применении зидовудина (n=6) в рамках схемы приема нескольких ЛС пациентам с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Меры предосторожности»).

Сорбитол (вспомогательное средство)

Растворы ламивудина и сорбитола одновременно применяли у 16 здоровых взрослых добровольцев в ходе открытого перекрестного исследования с рандомизированной последовательностью, состоящего из 4 периодов. Каждый пациент получил однократную дозу 300 мг перорального раствора ламивудина отдельно или совместно с однократной дозой 3,2, 10,2 или 13,4 г сорбитола в растворе. Совместное применение ламивудина с сорбитолом приводило к дозозависимому снижению AUC_0–24 ламивудина на 20, 39 и 44% соответственно, AUC_∞ ламивудина на 14, 32 и 36% и C_max ламивудина на 28, 52 и 55% соответственно.

Триметоприм + Сульфаметоксазол (TMP + SMX)

Ламивудин и комбинацию TMP + SMX применяли совместно у 14 ВИЧ-1-положительных пациентов в одноцентровом открытом рандомизированном перекрестном исследовании. Каждый пациент получал лечение однократной дозой ламивудина 300 мг и ТМП + СМХ (160 + 800) мг один раз в день в течение 5 дней с одновременным применением 300 мг с пятой дозой в перекрестном дизайне. Совместное применение TMP + SMX с ламивудином приводило к увеличению на (43±23)% (среднее ± стандартное отклонение) AUC_∞ ламивудина, снижению на 29±13% перорального клиренса ламивудина и снижению на (30±36)% почечного клиренса ламивудина. Фармакокинетические свойства TMP и SMX не изменялись при одновременном применении с ламивудином. Нет информации о влиянии на фармакокинетику ламивудина более высоких доз TMP + SMX, таких как те, которые используются для лечения пневмоцистной пневмонии.

Зидовудин

Клинически значимых изменений фармакокинетики ламивудина или зидовудина не наблюдалось у 12 бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших однократную дозу зидовудина (200 мг) в сочетании с многократными дозами ламивудина (300 мг каждые 12 ч).

Внутрь.

Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза ламивудина для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, составляет 300 мг/день, и применяется либо по 150 мг перорально два раза в день, либо по 300 мг перорально один раз в день независимо от приема пищи. Если ламивудин назначают пациенту, инфицированному ВИЧ-1 и ВГВ, дозу, указанную для терапии ВИЧ-1, следует использовать как часть соответствующего комбинированного режима (см. «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентов

Ламивудин в виде таблеток с рисками являются предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма. Перед назначением ламивудина в виде таблеток с риской у детей следует оценить способность глотать таблетки. Педиатрическим пациентам, которые не могут безопасно и надежно проглотить таблетку, может быть назначен раствор для приема внутрь (см. «Меры предосторожности»). Рекомендуемая пероральная доза ламивудина в виде таблеток для детей, инфицированных ВИЧ-1, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде таблеток (150 мг) с риской для педиатрических пациентов

¹Данные об эффективности приема один раз в день включают только показатели пациентов, которые перешли с приема два раза в день на прием один раз в день после 36 нед лечения (см. «Фармакология», Клинические исследования).

²В качестве альтернативы пациенты могут принять одну таблетку 300 мг, применение которой не учитывается.

Раствор для перорального применения. Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде раствора для перорального применения при лечении ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 мес и старше составляет 5 мг/кг два раза в день или 10 мг/кг один раз в день (максимум до 300 мг ламивудина в день) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС (см. «Фармакология»). Следует учитывать вирусную нагрузку ВИЧ-1 и количество/процент клеток CD4+ при выборе интервала дозирования для пациентов, начинающих лечение пероральным раствором (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозировку ламивудина следует подбирать в соответствии с функцией почек. Виды коррекции дозы перечислены в таблице 8 (см. «Фармакология»).

Таблица 8

Коррекция дозы ламивудина у взрослых и подростков (с весом ≥25 кг) в соответствии с Cl креатинина

После рутинного (4-часового) гемодиализа или перитонеального диализа дополнительная доза ламивудина не требуется.

Хотя недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную коррекцию дозы ламивудина у детей с почечной недостаточностью, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или увеличении интервала дозирования.

Пациенты с коинфекцией ВГВ

Обострения гепатита после лечения. Клинические и лабораторные признаки обострения ВГВ возникали после прекращения приема ламивудина. Эти обострения были обнаружены в основном по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови в дополнение к повторному появлению в крови ДНК ВГВ. Хотя большинство событий, по-видимому, были самокупирующимися, в некоторых случаях сообщалось о летальных исходах. Аналогичные события были зарегистрированы в пострегистрационном периоде после смены схем лечения ВИЧ-1, содержащих ламивудин, на схемы, не содержащие ламивудин, у пациентов, инфицированных как ВИЧ-1, так и ВГВ. Причинно-следственная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов, включая ламивудин. Большинство этих случаев было у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов. Лечение ламивудином следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы и/или ухудшаются лабораторные показатели, свидетельствующие о лактат-ацидозе или выраженной гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня активности трансаминаз.

Применение со схемами на основе интерферона и рибавирина

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как ламивудин. Несмотря на отсутствие признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/ВГС при одновременном применении рибавирина с ламивудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Фармакология»), наблюдалось развитие декомпенсированного цирроза печени (иногда со смертельным исходом) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС, получавших комбинированную антиретровирусную терапию для ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без него. Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином или без него и ламивудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития токсичности, связанной с лечением, особенно развитием печеночной декомпенсации. Прекращение приема ламивудина следует рассматривать как целесообразное с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмена интерферона альфа, рибавирина или того и другого также следует рассмотреть, если наблюдается ухудшение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, по шкале Чайлд-Пью выше 6).

Панкреатит

У педиатрических пациентов с предшествующим воздействием антиретровирусных нуклеозидов в анамнезе, панкреатитом в анамнезе или другими значительными факторами риска развития панкреатита ламивудин следует применять с осторожностью. Терапию ламивудином следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о панкреатите (см. «Побочные действия»).

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая ламивудин. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с реакцией иммунной системы может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также возникают на фоне восстановления иммунитета, однако время их возникновения более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Более низкие показатели вирусологической супрессии и повышенный риск развития вирусной резистентности при приеме перорального раствора ламивудина

У педиатрических пациентов, получавших пероральный раствор ламивудина (в дозах, основанных на весовой категории, приблизительно 8 мг/кг в день) одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами в любое время в исследовании ARROW, наблюдались более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови и развитие резистентности вирусной инфекции, чем при применении ламивудина в виде таблеток (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Ламивудин в виде пероральных таблеток (с насечками) является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез. Длительные исследования канцерогенности ламивудина у мышей и крыс не выявили признаков канцерогенного потенциала при экспозиции в 10 раз (мыши) и в 58 раз (крысы) большей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 300 мг.

Мутагенез. Ламивудин был мутагенным в анализе мышиной лимфомы L5178Y и кластогенным в цитогенетическом анализе с использованием культивируемых лимфоцитов человека. Ламивудин не оказывал мутагенного действия в тесте на микробную мутагенность, в тесте на трансформацию клеток in vitro, в тесте микроядер на крысах, в цитогенетическом анализе костного мозга крыс и в тесте на внеплановый синтез ДНК в печени крыс. Ламивудин не показал признаков генотоксической активности in vivo у крыс при пероральном приеме доз до 2000 мг/кг, при этом уровни в плазме крови в 35–45 раз, чем у людей при дозах, рекомендованных для лечения ВИЧ-1.

Снижение фертильности. В исследовании репродуктивной функции применение ламивудина у крыс в дозах до 4000 мг/кг в день вызывало повышение уровней в плазме крови этого ДВ в 47–70 раз выше, чем у людей при терапевтических дозах. В этом случае у животных не было выявлено признаков нарушения фертильности и влияния на выживаемость, рост и развитие потомства.

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность ламивудина в сочетании с другими антиретровирусными ЛС были установлены у детей в возрасте от 3 мес и старше. Ламивудин в виде таблеток с насечками для перорального применения является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-1-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма, поскольку у детей, получавших пероральный раствор ламивудина, были более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови, и резистентность к вирусам развилась чаще, чем у тех, кто принимал ламивудин в виде таблеток в исследовании ARROW (см. «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности», «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Применение в гериатрии. Клинические испытания ламивудина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций у более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при назначении ламивудина пациентам пожилого возраста, что отражает бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или наличие другой лекарственной терапии (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозировки ламивудина (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: ламивудин — 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят тип А, магния стеарат.

Оболочка: опадрай белый YS-1-7003 (титана диоксид Е 171, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AF05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусный препарат — аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных. В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется до ламивудина 5-трифосфата, который является активной формой препарата. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором альфа- и бета-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует [g]-полимеразу митохондриальной ДНК. В клинических исследованиях установлено, что ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения.

Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HBeAg[->]анти НВе, то через 2-6 месяцев после прекращения терапии ламивудином возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения. Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие ламивудин в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности ламивудина был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV. YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Сmах в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. При назначении препарата по 100 мг/сут Сmах составляет 1,1-1,5 мкг/мл. Прием вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Сmах и снижению ее величины (до 47%). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

При в/в введении ламивудина объем распределения составлял в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12.

Метаболизм

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является

активной формой препарата. В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Т1/2 — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками (до 70%) посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Нарушения функции почек

При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу необходимо снижать. Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и HBV), продемонстрировало хорошую переносимость ламивудина такими пациентами и не выявило изменений лабораторных показателей и профиля побочных эффектов.

Нарушения функции печени

Нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику ламивудина. Немногочисленные данные по исследованию у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только клиренс креатинина не снижается менее 50 мл/мин. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

В качестве монотерапии или комбинированной терапии для лечения вируса

иммунодефицита человека (ВИЧ) у зараженных взрослых и детей с прогрессирующим иммунодефицитом, как получавших, так и не получавших ранее антиретровирусную терапию.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и в период лактации

Применение ламивудина при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения ламивудина при беременности. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в плазме крови новорожденных в момент рождения были такими же, как в плазме крови матери и пуповинной крови. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение ХВГ В. В экспериментальных исследованиях на кроликах установлен возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности. В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу HBV. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В. При приеме внутрь препарата в период лактации концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в плазме (1-8 мкг/мл). Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако на время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание во избежание постнатальной передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и режим дозирования

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Внутрь, независимо от приема пищи — или натощак, или во время еды.

Взрослые и подростки старше 12 лет

По 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг/сут однократно.

Пациентам, переходящим на схему приема 300 мг один раз в день, следует принять 150 мг два раза в день и затем, на следующее утро, перейти к схеме приема 300 мг один раз в день. Если предпочтение отдается схеме приема вечер один раз в день, 150 мг ламивудина следует принять только в первое утро, а затем можно прейти к 300 мг по вечерам. При обратном переходе к схеме два раза в день, пациентам следует завершить дневное лечение и начать 150 мг два раза в день на следующее утро.

Дети от 3 месяцев до 12 лет

Поскольку точное дозирование не может быть достигнуто с этим препаратом, рекомендуется дозирование таблеток ламивудина по весу. Эта схема назначения доз для педиатрических пациентов с весом 14-30 кг главным образом основана на фармакокинетическом моделировании со вспомогательными данными, полученными от клинических исследований.

Дети с весом, по крайней мере, 30 кг следует принимать взрослую дозу 150 мг два раза в день.

Дети с весом между 21 кг до 30 кг

Рекомендуемая пероральная доза ламивудина (150 мг) составляет половину таблетки, принятой утром, и одну полную таблетку, принимаемую вечером. Дети с весом от 14 до 21 кг

рекомендуемая пероральная доза ламивудина (150 мг) составляет одну половину делимой таблетки, принимаемой два раза в день.

Дети младше 3 месяцев с весом не менее 14 кг

Данных недостаточно для рекомендации дозировок в этой возрастной категории. Ламивудин также имеется в форме перорального раствора для детей в возрасте от трех месяцев, или для пациентов, у которых имеются проблемы с проглатыванием таблеток.

Прекращение терапии ламивудином возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HBeAg[->]анти НВе и/или HBsAg[->]анти HBs. В настоящее время имеются ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии ламивудином.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение ламивудина в виде раствора для приема внутрь. Препарат назначают 1 раз/сут. Дозу устанавливают в зависимости от значений КК (таблица 1).

Пациентам, находящимся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю по [<=]4 ч), дозу ламивудина устанавливают в соответствии со значениями КК и в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительно не корректируют.

Таблица 1. Индивидуальный подбор дозы при почечной недостаточности у взрослых и детей старше 12 лет, или с весом, по крайней мере, 30 кг

Нет доступных данных о применении ламивудина детьми с почечной недостаточностью. Основываясь на предположений, Что клиренс креатинина и клиренс ламивудина схожи у детей и взрослых, рекомендуется, чтобы доза для детей с почечной недостаточностью понижалась в соответствии с их клиренсом креатинина в таком же соотношении, что и у взрослых.

Таблица 2. Индивидуальный подбор дозы при почечной недостаточности у детей в возрасте, по крайней мере, 3 месяца с весом менее 30 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с терминальной стадией печеночной недостаточности), не требуется коррекции дозы ламивудина, если только она не сопровождается почечной недостаточностью.

При лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и HBV, которые получают или будут получать лечение препаратами, содержащими ламивудин или ламивудин+зидовудин, необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза/сут).

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет специальных данных по применению у пациентов в возрасте от 65 лет, однако следует проявлять особое внимание к данной группе больных из-за возрастного снижения выделительной функции почек и изменения показателей крови.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, нарушение функциональных показателей печени. Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с ХВГ В была сходной при применении ламивудина и плацебо; исключение составило более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии ламивудином. Однако в контролируемых испытаниях (в

группах пациентов, принимавших ламивудин и плацебо) после завершения терапии не было выявлено существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения ХВГ В с лечением ламивудином или с особенностями течения самого ХВГ В. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ХВГ В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с ламивудином.

Со стороны ЦНС: общее недомогание, быстрая утомляемость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХВГ В, принимавших ламивудин и плацебо. Клинические исследования показали, что пациенты с ХВГ В хорошо переносят ламивудин. Частота побочных эффектов при применении ламивудина была сходной с таковой при приеме плацебо.

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности.

Лечение: при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось. В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами невысока, поскольку ламивудин практически не биотрансформируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы и почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов (триметоприм). Другие препараты (ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по- видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрации ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Поэтому при одновременном приеме ламивудина с триметопримом/сульфаметоксазолом при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина. При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28%) увеличение Сmах зидовудина в плазме, однако AUC существенно не изменялась. Зидовудин не изменяет фармакокинетические параметры ламивудина. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальные исследования не проводились.

Особые указания

Во время лечения ламивудином состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения ХВГ В. Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной ХВГ В, ламивудин назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации HBV. Во время лечения ламивудина необходимо контролировать соблюдение пациентами назначенного порядка приема препарата. После прекращения лечения ламивудином у некоторых пациентов с ХВГ В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения заболевания, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение ХВГ В. В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения ламивудина у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D- вирусом. Пациентов необходимо предупредить, что лечение ламивудином не снижает риск передачи HBV другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

После прекращения лечения ламивудином рекомендуется наблюдать за общим состоянием пациента, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 месяцев для выявления признаков возможного обострения ХВГ В. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям.

Применение в педиатрии

В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения ламивудина у пациентов в возрасте до 16 лет.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек — по рецепту врача.

По 60 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Информация о производителе

Расфасовано и упаковано:

ЗАО «Фарматех» ул. Инженерная, д. 12, г. Минск, 220075, Республика Беларусь тел./факс (+375 17) 344 18 51

Произведено:

Хетеро Лабе Лтд.

Hetero Labs Ltd.

22-110,1.D.A., Jeedimetla, Хайдарабад — 500 055, Индия