Глифор инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Действующим веществом препарата является метформина гидрохлорид.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1000 мг метформина гидрохлорида (что соответствует 780 мг метформина).

Прочие компоненты

Гипромеллоза, повидон К-25, магния стеарат (Ph. Eur.), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171). 

Белые продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, с клиновидным углублением “snap-tab” на одной и насечкой для деления на другой стороне.

Таблетку можно разделить на две равные части 

Сиофор® 1000 принадлежит к группе лекарственных препаратов для лечения диабета (сахарного диабета 2 типа, также известного как инсулиннезависимый сахарный диабет).

Взрослым Сиофор® 1000 можно применять отдельно или в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими уровень сахара в крови (препараты для приема внутрь или инсулин).

Детям с 10-летнего возраста и подросткам Сиофор® 1 ООО можно применять отдельно или в сочетании с инсулином. 

► при аллергии (повышенной чувствительности) к действующему веществу — метформина гидрохлориду — или другим компонентам препарата Сиофор® 1000 (см. п. 6);

► при возникновении осложнений на фоне диабета, а именно: при очень сильном увеличении содержания сахара в крови (гипергликемии) или чрезмерном окислении крови из-за накопления так называемых кетоновых тел (диабетическом кетоацидозе). Признаками таких состояний могут быть боли в животе, учащение и затруднение дыхания, сонливость или необычный, фруктовый запах изо рта;

► при болезнях почек или печени;

► при острых состояниях, которые могут привести к болезням почек, например:

— потеря жидкости вследствие упорной рвоты или сильной диареи;

— серьезные инфекционные заболевания;

— недостаточность кровообращения (шок);

— при необходимости введения йодсодержащего контрастного вещества для рентгеновского или иного исследования (см. далее в разделе «Особые меры предосторожности при применении препарата Сиофор® 1000»);

► при острых или хронических заболеваниях, которые могут привести к кислородному голоданию, например:

— сердечная недостаточность;

— недавно перенесенный сердечный приступ;

— недостаточность кровообращения (шок);

— нарушения функции легких;

► при острой алкогольной интоксикации или алкоголизме;

► при кормлении грудью.

О наличии какого-либо из указанных выше состояний следует немедленно сообщить лечащему врачу. 

Перед приемом любых лекарственных препаратов следует проконсультироваться с лечащим врачом или работником аптеки.

Беременность

Если Вы беременны или планируете беременность, Вам не следует принимать Сиофор® 1000. В этом случае для нормализации уровня сахара в крови следует использовать инсулин. Сообщите лечащему врачу о своем положении, чтобы он назначил инсулин.

Кормление грудью

В период кормления грудью Сиофор® 1000 противопоказан. 

Сиофор® 1000 следует принимать в строгом соответствии с предписанием врача. Если у Вас появятся вопросы, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

Дозы препарата Сиофор® 1000 врач определяет для каждого больного индивидуально на основании уровня сахара в крови и регулярно контролирует их. Это особенно важно при лечении детей, подростков и пожилых пациентов.

Дозы

Каждая таблетка Сиофор® 1000, покрытая оболочкой, содержит 1000 мг метформина гидрохлорида.

Препарат выпускается также в форме таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием действующего вещества 500 мг и 850 мг.

Приведенная далее информация относится

► к применению препарата Сиофор® 1000 отдельно от других средств;

► к комбинированной терапии с другими лекарственными препаратами для приема внутрь, снижающими уровень сахара в крови (только у взрослых);

► к совместному применению с инсулином.

Взрослым

Стандартная начальная доза: по Уг таблетки Сиофор® 1000, покрытой оболочкой,

(что соответствует 500 мг метформина гидрохлорида) 2-3 раза в сутки или по 850 мг метформина гидрохлорида 2-3 раза в сутки (такое дозирование препарата Сиофор 1000 невозможно).

Через 10-15 дней врач корректирует дозу в зависимости от уровня сахара в крови. Постепенное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта.

Стандартная доза после корректировки: по 1 таблетке Сиофор® 1000, покрытой оболочкой, 2 раза в сутки (что соответствует 2000 мг метформина гидрохлорида в сутки).

Максимальная доза: по 1 таблетке Сиофор® 1000, покрытой оболочкой, 3 раза в сутки (что соответствует 3000 мг метформина гидрохлорида в сутки).

Дети с 10-летнего возраста и подростки

Стандартная начальная доза: по Уг таблетки Сиофор® 1000, покрытой оболочкой,

(что соответствует 500 мг метформина гидрохлорида) 1 раз в сутки или по 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки (такое дозирование препарата Сиофор® 1000 невозможно).

Через 10-15 дней врач корректирует дозу в зависимости от уровня сахара в крови. Постепенное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта.

Стандартная доза после корректировки: по 1 таблетке Сиофор® 1000, покрытой оболочкой, 1 раз в сутки (что соответствует 1000 мг метформина гидрохлорида в сутки).

Максимальная доза: по 1 таблетке Сиофор® 1000, покрытой оболочкой, 2 раза в сутки (что соответствует 2000 мг метформина гидрохлорида в сутки). 

Как и все лекарственные препараты, Сиофор 1000 может вызывать побочные эффекты, хотя развиваются они не у всех больных.

Для оценки частоты побочных эффектов обычно используются следующие категории:

Очень часто:

Часто:

Иногда:

Редко:

Очень редко:

Не установлено:

Очень часто:

► Тошнота

► Рвота

► Диарея

► Боли в животе

► Потеря аппетита

Такие проявления, как правило, наблюдаются в начале терапии и в большинстве случаев проходят самопроизвольно. Чтобы предотвратить их возникновение, Сиофор® 1000 рекомендуется распределять на несколько приемов (2-3) в течение дня во время или после еды. Если симптомы не проходят, следует обратиться к врачу.

Часто

► изменения вкуса Очень редко

► серьезные обменные нарушения, например чрезмерное окисление крови молочной кислотой (лактат-ацидоз)

Лактат-ацидоз проявляется тошнотой, рвотой, диареей или болью в животе. Затем в течение нескольких часов возможно появление мышечных болей и спазмов, нарушение или учащение дыхания и помутнение сознания вплоть до комы. При подозрении на лактат-ацидоз следует НЕМЕДЛЕННО обратиться к врачу и ПРЕКРАТИТЬ прием препарата Сиофор® 1000!

► уменьшение содержания в крови витамина В12 ввиду сокращения его поглощения.

Это может быть вызвано определенной формой дефицита эритроцитов (мегалобластной анемией).

► кожные реакции, например покраснение, зуд и сыпь.

Частота не известна

► необычные результаты печеночных проб или воспаление печени (гепатит) с желтухой или без нее

И то, и другое проходит при отмене препарата Сиофор® 1000.

Дети с 10-летнего возраста и подростки

Сведений о побочных эффектах препарата у детей и подростков на сегодняшний день недостаточно. Зафиксированные побочные эффекты по характеру и тяжести аналогичны явлениям, наблюдаемым у взрослых.

При усилении побочных эффектов, а также при появлении побочных эффектов, не описанных в данном листке-вкладыше, сообщите об этом лечащему врачу или работнику аптеки. 

При передозировке препарата Сиофор® 1000 следует НЕМЕДЛЕННО сообщить об этом лечащему врачу.

Передозировка препарата Сиофор® 1000 не приводит к пониженному содержанию сахара в крови (гипогликемии), но возникает опасность чрезмерного окисления крови молочной кислотой (лактат-ацидоза). Более подробную информацию о симптомах, которые помогут распознать лактат-ацидоз, можно найти в п. 2 под заголовком «Особые меры предосторожности при применении препарата Сиофор® 1000». В этом случае Вам потребуется НЕОТЛОЖНАЯ помощь в стационаре. 

Следует сообщить лечащему врачу или работнику аптеки о приеме в настоящее время или в недавнем прошлом других лекарственных препаратов, в том числе безрецептурных.

При длительном применении препарата Сиофор® 1000 возможны скачки уровня сахара в крови в начале и по окончании приема других лекарственных препаратов. В этот период времени за содержанием сахара в крови необходимо следить с особой тщательностью.

Если Вы принимаете или до недавнего времени принимали какие-либо из перечисленных далее лекарственных препаратов, сообщите об этом лечащему врачу или работнику аптеки:

► кортикостероиды (например, кортизон);

► некоторые лекарственные препараты, применяемые при повышенном артериальном давлении или сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ);

► мочегонные средства, используемые и для снижения артериального давления (так называемые диуретики);

► некоторые препараты для лечения бронхиальной астмы (бета-симпатомиметики);

► йодсодержащие контрастные вещества (см. выше под заголовком «Особые меры предосторожности при применении препарата Сиофор® 1000»);

► спиртосодержащие лекарственные препараты.

Сообщите лечащему врачу о приеме следующих лекарственных препаратов, которые могут оказать негативное воздействие на работу почек:

► лекарственные препараты для снижения артериального давления;

► лекарственные препараты от боли, жара или ревматизма (НПВС). 

Крайне редко при приеме препарата Сиофор 1000 возникает риск чрезмерного окисления крови молочной кислотой (лактат-ацидоз), в частности при серьезных нарушениях функции почек. Причиной этого может быть нежелательное накопление действующего вещества препарата Сиофор® 1000.

Лактат-ацидоз, если вовремя не принять мер, может иметь опасные для жизни последствия (например, кома).

Чтобы уменьшить риск его развития, следует учитывать все противопоказания (перечисленные выше под заголовком «Не принимайте Сиофор® 1000») и придерживаться назначенной дозы.

Сначала симптомы лактат-ацидоза могут быть похожи на побочные эффекты препарата Сиофор® 1 ООО со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея и боли в животе. Затем в течение нескольких часов возможно появление мышечных болей и спазмов, нарушение или учащение дыхания и помутнение сознания вплоть до комы.

При возникновении указанных симптомов следует ПРЕКРАТИТЬ прием препарата Сиофор® 1000 и НЕМЕДЛЕННО обратиться к врачу! Возможно, Вам потребуется НЕОТЛОЖНАЯ помощь в стационаре.

Действующее вещество выводится почками. Поэтому перед началом лечения, а также не менее одного раза в год, а при необходимости чаще врач должен исследовать состояние почек.

Особенно тщательное наблюдение за работой органа необходимо

— у пожилых больных (в возрасте старше 65 лет);

— при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут оказывать негативное воздействие на функцию почек. По этой причине следует всегда сообщать врачу обо всех лекарственных препаратах, которые Вы принимаете (см. далее под заголовком «Прием других лекарственных препаратов»).

При введении йодсодержащего контрастного вещества для рентгеновского или иного исследования существует риск временного нарушения функции почек. В результате нарушается выведение действующего вещества, и, как указано выше, возможно развитие лактат-ацидоза, который, если его не лечить, представляет угрозу для жизни. Поэтому следует прекратить прием препарата Сиофор® 1000 за 48 часов (2 дня) до исследования и возобновлять его только через 48 часов (2 дня) после исследования. Но прежде врач проведет обследование, чтобы убедиться, что Ваши почки работают нормально.

Если Вам назначена плановая операция под общим наркозом или со спинномозговой анестезией, прием препарата Сиофор® 1000 тоже следует прекратить за 48 часов (2 дня) до этого. Продолжать его применение можно после возобновления приема пищи или не ранее чем через 48 часов (2 дня) после операции. Но прежде врач должен убедиться, что Ваши почки работают нормально.

При употреблении алкоголя в большом количестве повышается риск сильного снижения уровня сахара в крови и развития лактат-ацидоза. Поэтому в период приема препарата Сиофор® 1000 употреблять алкоголь не следует.

Врач должен внимательно следить за работой печени.

Дополнительные меры предосторожности

В период лечения препаратом Сиофор® 1000 следует придерживаться рекомендованного рациона питания и обращать особое внимание на равномерное потребление углеводов (крахмалосодержащих продуктов, например картофеля, макаронных изделий, риса и фруктов). При избыточной массе тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты (диеты для похудения) под наблюдением врача.

Чтобы контролировать течение диабета, следует регулярно делать стандартный анализ крови.

Сиофор® 1 ООО сам по себе не приводит к пониженному содержанию сахара в крови (гипогликемии). Однако при одновременном применении других лекарственных препаратов от диабета (инсулина или сульфонилмочевины) повышается риск внезапного снижения уровня сахара в крови.

Дети с 10-летнего возраста и подростки

Перед применением препарата Сиофор® 1000 у детей и подростков врач должен подтвердить диагноз диабет (сахарный диабет 2 типа).

Лечение препаратом Сиофор® 1 ООО следует сочетать с изменением рациона питания и ежедневными физическими упражнениями.

В ходе одногодичных контролируемых клинических исследований влияния действующего вещества — метформина гидрохлорида — на рост и развитие, а также половое созревание не наблюдалось; результатов более длительных исследований, однако, пока нет. В клинических исследованиях участвовало лишь несколько детей в возрасте от 10 до 12 лет. При применении препарата Сиофор® 1000 у детей этой возрастной группы врач должен особенно тщательно наблюдать их в период лечения.

Пожилые пациенты

Поскольку у пожилых пациентов работа почек зачастую нарушена, дозу препарата Сиофор® 1000 следует корректировать соответственно. По этой причине в медицинском учреждении таким больным регулярно проводятся почечные пробы. 

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов

Применение препарата Сиофор® 1000 само по себе не приводит к пониженному содержанию сахара в крови (гипогликемии) и поэтому не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы.

Однако при одновременном использовании других лекарственных препаратов от диабета (инсулина, сульфонилмочевины или репаглинида) возможно нарушение этой способности вследствие снижения уровня сахара в крови. 

Сиофор® 1000 выпускается в упаковках по 10, 30, 60, 90 и 120 таблеток, покрытых оболочкой.

В продаже могут быть не все размеры упаковок. 

Сиофор® 1000 отпускается только по рецепту. 

Дата последней актуализации: 09.07.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Механизм действия

Гипогликемическое средство — бигуанид, улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает кишечную абсорбцию глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. При терапии метформином секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и однодневный (суточный) инсулиновый ответ в плазме крови могут снижаться.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 500 мг, принимаемых натощак, составляет приблизительно от 50 до 60%. Исследования, в которых использовались однократные пероральные дозы метформина от 500 до 1500 и от 850 до 2550 мг указывают на отсутствие линейной зависимости при увеличении дозы, что объясняется скорее снижением абсорбции, чем изменением элиминации. При обычных клинических дозах и схемах дозирования метформина устойчивые концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24–48 ч и обычно составляют <1 мкг/мл.

После однократного приема внутрь в форме таблеток с пролонгированным высвобождением T_max составляет в среднем 7 ч с диапазоном от 4 до 8 ч. C_max в плазме крови примерно на 20% ниже по сравнению с той же дозой метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, однако степень абсорбции (по показателю AUC) сопоставима с метформином в форме таблеток с обычным высвобождением.

В равновесном состоянии AUC и C_max метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в диапазоне доз от 500 до 2000 мг, принимаемых 1 раз в день, увеличиваются не пропорционально принимаемой дозе. C_max в плазме крови составляет приблизительно 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл для доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день соответственно. Степень абсорбции при приеме метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (по показателю AUC) в дозе 2000 мг 1 раз в день аналогична таковой при приеме общей суточной дозы метформина 1000 мг в виде таблеток с обычным высвобождением, принимаемых 2 раза в день. После многократного приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением накопления метформина в плазме крови не происходит.

Прием пищи снижает степень и немного задерживает абсорбцию метформина, о чем свидетельствует снижение примерно на 40% средней C_max в плазме, на 25% — AUC и увеличение на 35 мин T_max после приема одной таблетки метформина с обычным высвобождением в дозе 850 мг с пищей, по сравнению с приемом той же таблетки натощак.

Хотя степень абсорбции метформина (по показателю AUC) в форме таблетки с пролонгированным высвобождением увеличивалась примерно на 50% при приеме с пищей, влияния пищи на C_max и T_max метформина не наблюдалось. Прием пищи с высоким и низким содержанием жира оказывал одинаковое влияние на фармакокинетику метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Распределение

Кажущийся V_d метформина в форме таблетки с обычным высвобождением после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составил в среднем (654±358) л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови. Метформин распределяется в эритроциты с наибольшей вероятностью в зависимости от времени.

Метаболизм

Исследования введения однократной в/в дозы у здоровых добровольцев показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой, не подвергается метаболизму в печени (у человека метаболиты не выявлены) и не выводится с желчью.

Выведение

Почечный клиренс (см. таблицу 1) примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного метформина выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 элиминации из плазмы составляет примерно 6,2 ч. T_1/2 элиминации из крови составляет приблизительно 17,6 ч, что свидетельствует о том, что эритроцитарная фракция может быть одним из компартментов распределения метформина.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 метформина в плазме и крови увеличивается, а почечный клиренс снижается (см. табл. 1).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пожилой возраст. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований по применению метформина в форме таблеток с обычным высвобождением у здоровых пожилых пациентов свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, T_1/2 и C_max увеличиваются по сравнению со здоровыми молодыми пациентами. Изменение фармакокинетики метформина в зависимости от возраста в первую очередь объясняется изменением функции почек (см. таблицу 1).

Таблица 1

Средние (± стандартное отклонение) значения некоторых фармакокинетических параметров метформина в форме таблеток с обычным высвобождением после однократного или многократного перорального приема

¹ Натощак, за исключением первых 18 доз в исследованиях с повторными дозами.

² Объединенные результаты (среднее значение) пяти исследований, средний возраст 32 года (диапазон 23–59 лет).

³ Исследование фармакокинетики проводилось после дозы 19, вводимой натощак.

⁴ Пожилые пациенты, средний возраст 71 год (диапазон 65–81 год).

Дети. После приема одной таблетки с обычным высвобождением метформина в дозе 500 мг во время еды средние геометрические значения C_max и AUC метформина различались менее чем на 5% у детей с диабетом типа 2 (12–16 лет) и сопоставимых им по полу и весу здоровых взрослых (20–45 лет), все — с нормальной функцией почек.

Пол. Фармакокинетические параметры метформина существенно не отличались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при анализе в зависимости от пола (мужчины — 19, женщины — 16).

Раса. Исследования фармакокинетики метформина в зависимости от расы не проводились.

ФКВ (оценка лекарственных взаимодействий in vivo)

Таблица 2

Влияние совместно принимаемых ЛС на системную экспозицию метформина в плазме крови

¹ Метформин и сопутствующие ЛС вводили однократно.

²  Соотношение среднеарифметических величин.

³ В равновесном состоянии при применении топирамата в дозе 100 мг каждые 12 ч и метформина 500 мг каждые 12 ч, AUC = AUC_0–12.

Таблица 3

Влияние метформина на системную экспозицию совместно принимаемых ЛС

¹ Метформин и сопутствующие ЛС вводили однократно.

² Соотношение среднеарифметических величин, p<0,05.

³ AUC_0–24.

⁴ Соотношение среднеарифметических величин.

Клинические исследования

Метформин в форме таблеток с обычным высвобождением

Взрослые. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в США, участвовали пациенты с ожирением, страдающие сахарным диабетом типа 2, гипергликемия у которых не поддавалась адекватному контролю только с помощью диеты (исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак около 240 мг/дл). В течение 29 нед пациенты принимали метформин в форме таблеток с обычным высвобождением (до 2550 мг/сут) или плацебо. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Среднее изменение уровня глюкозы плазмы натощак и HbA_1c на 29-й нед при применении метформина в форме таблеток с обычным высвобождением и плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 91,172 и 93,44* кг в группе пациентов, получавших метформин, и группе плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 29-й нед составило −0,635 и −1,089 кг в группах метформина и плацебо соответственно.

* Здесь и далее при пересчете 1 фунт = 0,4535923745 кг с округлением до 3 знаков после запятой.

29-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением метформина в форме таблеток с обычным высвобождением и глибурида в моно- и комбинированной терапии проводилось с участием пациентов с ожирением, страдающих сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь адекватного гликемического контроля при приеме максимальных доз глибурида (исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак около 250 мг/дл). Пациенты, рандомизированные в комбинированную группу, начинали терапию с приема метформина в дозе 500 мг и глибурида в дозе 20 мг. В конце каждой недели первых 4 нед исследования этим пациентам увеличивали дозу метформина на 500 мг, если им не удавалось достичь целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак. После 4-й нед такие корректировки дозы проводили ежемесячно, хотя ни одному пациенту не разрешалось превышать дозу метформина в 2500 мг. Пациенты, принимавшие только метформин (метформин плюс плацебо), прекратили прием глибурида и придерживались того же графика титрования. Пациенты в группе глибурида продолжали принимать глибурид в той же дозе. В конце исследования примерно 70% пациентов в комбинированной группе принимали метформин в дозе 2000 мг и глибурид в дозе 20 мг или метформин в дозе 2500 мг и глибурид в дозе 20 мг. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Среднее изменение уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA_1c на 29-й нед при сравнении совместного применения метформина и глибурида с применением только глибурида или только метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неадекватным контролем гликемии при монотерапии глибуридом

Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 91,625; 92,079 и 92,532 кг в группах метформин плюс глибурид, глибурид и метформин соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 29-й нед составило 0,408; −0,318 и −3,810 кг в группах метформин плюс глибурид, глибурид и метформин соответственно.

Дети. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием педиатрических пациентов от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2 (средний уровень глюкозы в плазме крови натощак 182,2 мг/дл), получавших метформин в форме таблеток с обычным высвобождением (до 2000 мг/сут) в течение 16 нед (средняя продолжительность терапии 11 нед). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Среднее изменение уровня глюкозы в плазме крови натощак на 16-й нед при сравнении применения метформина и плацебо у педиатрических пациентов¹ с сахарным диабетом типа 2

¹ Средний возраст педиатрических пациентов — 13,8 лет (диапазон 10–16 лет).

Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 92,986 и 85,729 кг в группах метформина и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 16-й нед составило −1,497 и −0,907 кг в группах метформина и плацебо соответственно.

Метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением

24-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью диеты и физических упражнений. У пациентов, принимавших участие в исследовании, средний исходный уровень HbA_1c составлял 8%, а средний исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак — 176 мг/дл. Дозу метформина увеличивали до 1500 мг 1 раз в день, если на 12-й нед HbA_1c составлял ≥7, но <8% (пациенты с HbA_1c ≥8% прекращали участие в исследовании). На заключительном посещении (24-я нед) средний уровень HbA_1c увеличился на 0,2% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших плацебо, и снизился на 0,6% — при приеме метформина.

16-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое дозозависимое исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи или 2 раза в день во время еды было проведено среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью диеты и физических упражнений. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

Средние изменения уровней HbA_1c и глюкозы в плазме крови натощак от исходных на 16-й нед при применении метформина в сравнении с плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 87,543; 87,09; 85,275; 88,904; 87,543 и 87,997 кг в группах пациентов, получавших метформин в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день, 1000 мг 2 раза в день и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 16-й нед составило −0,59; −0,59; −0,318; −0,618; −0,998 и −0,816 кг соответственно.

24-недельное двойное слепое рандомизированное исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи и метформина в форме таблеток с обычным высвобождением 2 раза в день (во время утреннего и вечернего приема пищи) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые принимали метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в день в течение как минимум 8 нед до начала исследования. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8

Средние изменения уровней HbA_1c и глюкозы в плазме крови натощак от исходных на 24-й нед при применении метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением и метформина в форме таблеток с обычным высвобождением у пациентов с сахарным диабетом типа 2

¹ n=68.

Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 95,254; 92,079 и 87,543 кг в группах приема метформина с обычным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в день и метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 1000 и 1500 мг 1 раз в день соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня к 24-й нед составило 0,408; 0,499 и 0,408 кг соответственно.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования канцерогенности были проведены на крысах (продолжительность дозирования 104 нед) и мышах (продолжительность дозирования 91 нед) в дозах  до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы примерно в 3 раза превышают МРДЧ (2550 мг), пересчитанную на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей не было обнаружено признаков канцерогенности метформина. Аналогично у самцов крыс не наблюдалось опухолевого потенциала при применении метформина. Однако наблюдалось увеличение частоты доброкачественных стромальных полипов матки у самок крыс, получавших метформин в дозе 900 мг/кг/сут.

Не было обнаружено доказательств мутагенного потенциала метформина в следующих тестах in vitro: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутации генов (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты микроядерного теста на клетках мышиной лимфомы in vivo также были отрицательными.

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что примерно в 2 раза превышает МРДЧ, пересчитанную на площадь поверхности тела.

Повышенная чувствительность к метформину; тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее; печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками); детский возраст до 10 лет.

С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м²; женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин); проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств; употребление алкоголя; кормление грудью.

Ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин недостаточны для определения связанного с его приемом риска развития серьезных врожденных пороков или выкидыша. Опубликованные исследования по применению метформина во время беременности не выявили четкой связи между его приемом и риском развития врожденных пороков у плода или выкидыша. Существуют определенные риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым сахарным диабетом при беременности.

Не наблюдалось неблагоприятных последствий развития при введении метформина беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в период органогенеза в дозах, до 2 и 5 раз превышающих соответственно клиническую дозу 2550 мг, пересчитанную на площадь поверхности тела.

Предполагаемый сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков составляет 6–10% у женщин с предгестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1с >7 и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1с >10.

Предполагаемый сопутствующий риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции в США оценочный сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков у плода и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Согласно данным ограниченных опубликованных исследований, метформин присутствует в грудном молоке. Однако имеющейся информации недостаточно для определения влияния метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и отсутствует информация о влиянии метформина на выработку молока. Таким образом, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в метформине и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами метформина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или из-за общего состояния матери.

Данные клинических исследований

В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших метформин, и которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо

Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.

Кроме того, отмечались следующие побочные реакции, возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов, получавших метформин, и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина, чем плацебо: нарушения стула, гипогликемия, миалгия, головокружение, одышка (диспноэ), поражения ногтей, сыпь, усиление потоотделения, нарушения вкуса, дискомфорт в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром, приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения.

В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.

Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.

В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших метформин, и которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, перечислены в таблице 10.

Таблица 10

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо

Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.

Кроме того, отмечались следующие побочные реакции, возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов, получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина, чем плацебо: боль в животе, запор, вздутие живота, диспепсия/изжога, метеоризм, головокружение, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, нарушение вкуса.

Пострегистрационные данные

В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.

Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.

Ниже приведены клинически значимые взаимодействия метформина с другими ЛС.

Ингибиторы карбоангидразы (топирамат, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид). Ингибиторы карбоангидразы часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и вызывают гиперхлоремический метаболический ацидоз с нормальным анионным интервалом. Одновременное применение этих ЛС и метформина может увеличить риск развития лактат-ацидоза. Следует обеспечить более тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов.

ЛС, снижающие клиренс метформина (ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин). Одновременное применение ЛС, влияющих на почечную канальцевую транспортную систему, участвующую в элиминации метформина (например, ингибиторы OCT2 и MATE), может увеличить системную экспозицию метформина и риск развития лактат-ацидоза. Следует тщательно оценивать соотношение риск/польза совместного применения таких ЛС с метформином.

Препараты, усиливающие секрецию инсулина, или инсулин. Совместное применение метформина и стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевина) или инсулина может увеличить риск развития гипогликемии. Может потребоваться снижение дозы стимуляторов секреции инсулина или инсулина у получающих их пациентов.

ЛС, влияющие на гликемический контроль (тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид). Одновременное применение этих ЛС и метформина может вызвать гипергликемию и привести к потере гликемического контроля. Совместное применение таких ЛС и метформина требует тщательного контроля уровня глюкозы в крови пациентов. Отмена приема таких ЛС у пациентов, получающих метформин, требует тщательного наблюдения за их состоянием из-за возможности развития гипогликемии.

Алкоголь. Алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Следует избегать чрезмерного употребления алкоголя во время приема метформина.

Симптомы: случаи передозировки метформина наблюдались при приеме внутрь в количестве, превышающем 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина отмечался лактат-ацидоз.

Лечение: метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть эффективен для удаления накопленного метформина у пациентов с подозрением на его передозировку.

Лактат-ацидоз

В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развития ассоциированного с применением метформина лактат-ацидоза, в т.ч. со смертельным исходом. Эти случаи имели едва заметное начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, нарушение дыхания или повышенная сонливость, однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотензия и резистентные брадиаритмии. Метформинассоциированный лактат-ацидоз характеризуется повышенной концентрацией лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенным соотношением лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно составляет >5 мкг/мл. Метформин снижает поглощение печенью лактата, повышая его уровень в крови, что может увеличить риск развития лактат-ацидоза, особенно у пациентов из группы риска.

При подозрении на метформинассоциированный лактат-ацидоз следует незамедлительно принять общие поддерживающие меры в условиях стационара, а также немедленно прекратить прием метформина. У пациентов, получавших лечение метформином с диагнозом или подозрением на лактат-ацидоз, рекомендуется провести оперативный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводит к исчезновению симптомов и выздоровлению.

Пациенты и члены их семей должны быть проинформированы о симптомах лактат-ацидоза и проинструктированы о необходимости в случае появления этих симптомов прекратить прием метформина и обратиться за квалифицированной медицинской помощью.

Для каждого из известных и возможных факторов риска развития лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина, ниже представлены рекомендации по снижению риска и лечению лактат-ацидоза.

Нарушение функции почек. Пострегистрационные случаи развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, в основном наблюдались у пациентов со значительной почечной недостаточностью.

Риск накопления метформина и развития метформинассоциированного лактат-ацидоза увеличивается с повышением степени тяжести почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на состоянии функции почек пациента, включают:

— перед началом приема метформина необходимо определить расчетную СКФ;

— метформин противопоказан пациентам с расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м²;

— не рекомендуется начинать прием метформина пациентам с расчетной СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м²;

— следует определять расчетную СКФ не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих метформин. У пациентов с риском развития почечной недостаточности (например, пожилой возраст) функцию почек следует оценивать чаще;

— у пациентов, принимающих метформин, чей показатель расчетной СКФ падает ниже 45 мл/мин/1,73 м², следует оценить соотношение польза-риск продолжения терапии.

Лекарственное взаимодействие. Одновременное применение метформина с ЛС, прием которых ухудшает функцию почек, приводит к значительным гемодинамическим изменениям, нарушает кислотно-щелочной баланс или увеличивает накопление метформина и может увеличить риск развития метформинассоциированного лактат-ацидоза. Следует более тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.

Пожилой возраст (≥65 лет). Риск развития метформинассоциированного лактат-ацидоза увеличивается с возрастом пациента, поскольку у пожилых пациентов вероятность развития печеночной, почечной или сердечной недостаточности выше, чем у более молодых пациентов. У пожилых пациентов следует чаще оценивать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, получающим метформин, приводило к острому снижению функции почек и возникновению лактат-ацидоза. Следует прекратить прием метформина во время или перед процедурой визуализации с применением йодсодержащих контрастных веществ у пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м², у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодсодержащий контраст. Через 48 ч после процедуры визуализации следует повторно оценить уровень расчетной СКФ и возобновить прием метформина, если функция почек стабильна.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры. Отказ от пищи и жидкости во время хирургических вмешательств или проведения других процедур может увеличить риск снижения объема межклеточной жидкости (дегидратация) или циркулирующей крови (гиповолемия), развития гипотензии и нарушения функции почек. Прием метформина следует временно прекратить, пока пациенты ограничивают потребление пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. Несколько зарегистрированных в пострегистрационный период случаев развития ассоциированного с применением метформина лактат-ацидоза произошли на фоне острой застойной сердечной недостаточности (в т.ч. сопровождающейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, были связаны с лактат-ацидозом и вызывали развитие преренальной азотемии. При возникновении такого нежелательного явления следует прекратить прием метформина.

Чрезмерное употребление алкоголя. Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентам следует воздержаться от чрезмерного употребления алкоголя во время приема метформина.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдались случаи развития метформинассоциированного лактат-ацидоза. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению его концентрации в крови. Поэтому применение метформина у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печеночной недостаточности не рекомендуется.

Дефицит витамина B₁₂

В клинических исследованиях по применению метформина продолжительностью 29 нед снижение до субнормального уровня нормальных исходных показателей концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови наблюдалось примерно у 7% пациентов. Такое снижение, возможно, вызвано влиянием на абсорбцию витамина B₁₂ из его комплекса с внутренним фактором, может быть связано с анемией, но, по-видимому, является быстро обратимым при прекращении приема метформина или дополнительном введении витамина B₁₂. Некоторые пациенты (с недостаточным потреблением или всасыванием витамина B₁₂ или кальция), по-видимому, предрасположены к снижению концентрации витамина B₁₂ до субнормальных показателей. Следует раз в год проверять гематологические параметры и раз в 2–3 года — показатели концентрации витамина B₁₂ у пациентов, принимающих метформин, и при необходимости корректировать любые отклонения от нормы.

Гипогликемия при одновременном применении инсулина или стимуляторов секреции инсулина

Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина) вызывают гипогликемию. Прием метформина может увеличить риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином и/или стимулятором секреции инсулина. Для минимизации риска развития гипогликемии при использовании в комбинации с метформином может потребоваться коррекция (снижение) дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Макрососудистые осложнения (макроангиопатия)

Клинические исследования, в которых были бы получены убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых осложнений при применении метформина, не проводились.

Женщины репродуктивного возраста

Следует проинформировать женщин о том, что лечение метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе, что может привести к нежелательной беременности.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения метформина в форме таблеток с обычным высвобождением для лечения сахарного диабета типа 2 были установлены для детей от 10 до 16 лет. Безопасность и эффективность применения метформина у детей младше 10 лет не установлены.

Применение метформина в форме таблеток с обычным высвобождением у детей от 10 до 16 лет для лечения сахарного диабета типа 2 подтверждается результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых и данными дополнительного контролируемого клинического исследования с участием детей от 10 до 16 лет, которое продемонстрировало реакцию контроля гликемии, аналогичную таковой у взрослых. В этом исследовании побочные реакции у детей были аналогичны тем, которые описаны для взрослых. Рекомендуется максимальная суточная доза 2000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением.

Безопасность и эффективность применения метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у детей не установлены.

Пожилой возраст. Контролируемые клинические исследования метформина проводились с участием недостаточного количества пожилых пациентов, чтобы определить, отличается ли их реакция на прием метформина от реакции более молодых пациентов. В целом подбор дозировки для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, начиная с нижней границы диапазона дозирования, вследствие большей частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии и более высокого риска развития лактат-ацидоза. У пожилых пациентов следует регулярно оценивать функцию почек.

Почечная недостаточность. Метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и развития лактат-ацидоза увеличивается с повышением степени почечной недостаточности. Прием метформина противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м².

Печеночная недостаточность. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени было связано с некоторыми случаями развития лактат-ацидоза. Метформин не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени.