Гликопирролат инструкция по применению цена отзывы аналоги

Описание

Торговое название: Glycopyrrolate (Robinul).

Химическое название: glycopyrronium bromide.

Лекарственная форма: капсулы.

Описание: Капсулы с бежевой желатиновой оболочкой, содержащие порошок белого цвета.

Фармакологическая группа: Холинолитик, М-холиноблокатор.

Сертификат производителя

Лабораторное исследование

Фармакологические свойства

Антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия. Препарат блокирует действие ацетилхолина на структуры иннервированных постганглионарных холинергических нервов и на гладкие мышцы, благодаря чему происходит эффект бронходилации. При применения гликопирролата (робинула) уменьшается объем выделяемого секрета потовых желез.

Научные статьи

  1. Efficacy of Glycopyrrolate in Primary Hyperhidrosis Patients.
  2. Examining Hyperhidrosis: An Update on New Treatments.

Противопоказания

Прием препарата не рекомендуется при:

  • непереносимость ингредиентов;
  • глаукома;
  • обструкция мочевого пузыря или другие проблемы с мочеиспусканием;
  • миастения;
  • сильные запоры;
  • непроходимость желудка или кишечника;
  • сердечная недостаточность или болезни сердца (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (в т.ч в анамнезе));
  • нестабильная стенокардия;
  • аритмия;
  • артериальная гипертензия;
  • тиреотоксикоз;
  • колостома (операция на кишечнике);
  • хиатальная грыжа с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ);
  • гипертония;
  • гипертиреоз;
  • илеостомия;
  • болезни печени;
  • невропатия;
  • язвенный колит;
  • увеличенная простата;
  • токсический мегаколон;
  • заболевания почек.

Меры предосторожности при применении: из-за сниженного потоотделения повышается риск теплового удара. Избегать перегревания и прямых солнечных лучей. При повышенной сухости во рту рекомендуется пить больше жидкости, использовать леденцы.

Инструкция по применению

Взрослые и дети старше 14 лет: внутрь по 1 капсуле (1-2 мг), не разжевывая, за 3 часа до завтрака. Капсулу следует запивать водой.

Рекомендуемая дозировка (относится к приему за 3 часа до завтрака) в соответствии с весом тела:

  • 50-60 кг — 1 мг*;
  • 60-70 кг — 1.5 мг* **;
  • 70 кг-85 кг — 2 мг**;
  • 90-120 кг — 4 мг**.

* Если эффекта недостаточно, необходимо увеличить дозировку.

** Если эффект слишком сильный, необходимо снизить дозировку.

Прием второй капсулы (если необходимо) делайте не раньше, чем через 2 часа после приема пищи и не раньше, чем за 2 часа до следующего приема пищи.

Максимальная суточная доза гликопирролата (робинула) для взрослых составляет 8 мг.

ВАЖНО:

Препарат принимать за 2-2:30 часа до полноценного пробуждения. Следует проснуться – выпить капсулу и лечь спать. В первый час после пробуждения не завтракать, можно пить воду (нельзя курить). Так препарат показывает максимальную эффективность.

Если проснуться, выпить препарат и начать бодрствовать — препарат работает значительно хуже.

Сильно снижают действие препарата:

  • Горячая ванная/душ с утра (не допускается сильного повышения температуры тела);
  • Энергетики, чай, кофе (кофеиносодержащие продукты) в первой половине дня.

Умеренно снижают действие препарата:

  • Горячие напитки (пить напитки комнатной температуры);
  • Горячая еда (есть еду теплой);
  • Витамин C (мультивитамины, фрукты).

Гликопирролат обладает накопительным действием, максимальную эффективность препарат показывает на 2-4 день приема.

Побочные действия

Риск возникновения побочных эффектов можно свести к минимуму, если принимать препарат в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

  • сухость во рту, снижение вкусовых ощущений;
  • нечеткость зрения, чувствительность к свету;
  • запоры, боли в желудке, вздутие живота;
  • диарея (особенно при наличии колостомы или илеостомы);
  • затрудненное мочеиспускание;
  • учащенное сердцебиение;
  • спутанность сознания;
  • сонливость;
  • тошнота;
  • рвота;
  • головокружение;
  • слабость;
  • нервозность;
  • бессонница;
  • промывка;
  • головная боль;
  • сыпь.

Побочные эффекты могут возникать в течении 10-14 дней после начала приема. Когда организм адаптируется к препарату побочные эффекты должны снизиться/уйти.

Если побочные эффекты ярко выражены, снизьте дозировку до 1.5 или 1 мг и посмотрите реакцию организма. Чаще всего неправильно подобранная дозировка вызывает побочные эффекты.

Проводились исследования, подтверждающих безопасность применения препарата у детей старше 14 лет. С особой осторожностью следует применять гликопирролат (робинул) пожилым людям.

Передозировка: у взрослых симптомы передозировки могут возникать после приема дозы, превышающей 3 мг на 50 кг массы тела. Симптомы: повышенная жажда; сухость кожных покровов; повышение температуры; учащенный пульс; тошнота, рвота.

Особые указания: препарат рекомендуется принимать по назначению врача. Некоторые лекарственные препараты способны усиливать действие гликопирролата (робинул) и повышать риск развития побочных эффектов, поэтому обязательно сообщите врачу, если параллельно принимаете:

  • препараты калия перорально;
  • другие антихолинергические средства;
  • трициклические и тетрациклические антидепрессанты;
  • противогрибковые препараты;
  • препараты из группы барбитуратов.

Условия хранения

Хранить в темном прохладном месте, недоступном для детей, при комнатной температуре.

Срок годности: Указан на упаковке.

Условия отпуска: Без рецепта.

Производитель: Mount Sinai Hospital, One Gustave L.Levy Place, New York 10029-6574, США

Детали


Вес

0.03 kg


Бренд

Mount Sinai Hospital


Кол-во капсул

30 шт

Отзывы (178)

Содержание

  • Русское название

  • Английское название

  • Латинское название

  • Фармакологическая группа вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

  • Нозологическая классификация

  • Фармакологическое действие

  • Характеристика

  • Фармакология

  • Применение вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

  • Противопоказания

  • Ограничения к применению

  • Применение при беременности и кормлении грудью

  • Побочные действия вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

  • Взаимодействие

  • Передозировка

  • Способ применения и дозы

  • Меры предосторожности

  • Источники информации

  • Торговые названия с действующим веществом Гликопиррония бромид + Индакатерол

Русское название

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Английское название

Glycopyrronium bromide + Indacaterol

Латинское название

Glycopyrronii bromidum + Indacaterolum (род. Glycopyrronii bromidi + Indacateroli)

Фармакологическая группа вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

бронходилатирующее.

Характеристика

Комбинированное бронходилатирующее средство (м-холиноблокатор + селективный бета2-адреномиметик).

RxList.com

Гликопирролат (гликопиррония бромид) — синтетическое соединение четвертичного аммония, действует как конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Белый порошок; свободно растворим в воде и умеренно растворим в абсолютном спирте. Молекулярная масса 398,33.

Индакатерола малеат, R-энантиомер — селективный агонист бета2-адренорецепторов. Порошок от белого до слегка сероватого или слегка желтоватого цвета; слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,56.

Фармакология

Фармакодинамика

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м1–5). Известно, что только подтипы м1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м1— и м3-подтипов рецепторов, по сравнению с м2-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м3-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид + индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 и 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

RxList.com

Электрофизиология сердца

Интервал QTc был изучен в TQT-исследованиях (Thorough QT studies, исчерпывающие клинические исследования интервала QT) с комбинацией индакатерол + гликопирролат и с каждым из компонентов в монотерапии. Исследования TQT с индакатеролом и гликопирролатом показали, что ни одно из этих веществ не имело значимого влияния на скорректированный интервал QT при супратерапевтических и терапевтических дозах (для гликопирролата тестировалась только супратерапевтическая доза).

В рандомизированном частично слепом плацебо- и позитив-контролируемом перекрестном TQT-исследовании у 84 здоровых испытуемых была использована супратерапевтическая доза комбинации индакатерол + гликопирролат (440+499,2 мкг). Это соответственно в 16 и 32 раза больше по сравнению с однократной рекомендуемой дозой комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в сутки. Среднее максимальное изменение QTcI (индивидуально скорректированный QT) от исходного в сравнении с плацебо было 8,7 мс (2-сторонний 90% ДИ 7,3; 10,1) через 30 мин после приема дозы. Несмотря на то, что предельный эффект комбинации индакатерол + гликопирролат на интервал QT наблюдался при супратерапевтической дозе, вряд ли возможен клинически значимый эффект при воздействии терапевтической дозы.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромид + индакатерол средние Tmах гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Сmах в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее Тmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. Css в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

RxList.com

Абсорбция

После ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат средние Tmах индакатерола и гликопирролата в плазме крови составляли примерно 15 и 5 мин соответственно.

Системная экспозиция в равновесном состоянии (AUC0–12, Css) индакатерола и гликопирролата при ингаляциях комбинации индакатерол + гликопирролат (27,5+15,6 мкг, 2 раза в день) соответствует таковой при монотерапии индакатеролом (27,5 мкг, ингаляции 2 раза в день) или гликопирролатом (15,6 мкг, 2 раза в день) соответственно.

Распределение

Гликопиррония бромид. После в/в введения Vss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции Vz/F составил 7310 л, что отражает более медленное выведение ЛС после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол. После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение ЛС. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид. У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC комбинации гликопиррония бромид + индакатерол.

Гликопиррония бромид. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

RxList.com

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил признаков клинически значимого влияния возраста (от 40 до 85 лет), массы тела (от 45 до 120 кг), пола, статуса курения, а также исходных показателей ОФВ1 на системное воздействие индакатерола или гликопирролата после ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат.

Также не отмечалось зависимости от возраста, массы тела, пола, статуса курения и исходных показателей ОФВ1 после ингаляции 2 компонентов — индакатерола и гликопирролата — по отдельности.

Больные с нарушениями функции печени

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, используемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2) гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

RxList.com

Фармакогеномика

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола была проспективно исследована у пациентов с UGT1A1 (TA)7/(TA)7 генотипом (низкая экспрессия UGT1A1, также обозначаемая как *28) и (ТА)6/(ТА)6 генотипом. В равновесном состоянии AUC и Cmax индакатерола были в 1,2 раза выше при генотипе [(TA)7, (TA)7], что свидетельствует о незначимости эффекта UGT1A1 генотипа при экспозиции индакатерола.

Гликопирролат. Эффекты фармакогеномных вариантов на фармакокинетику гликопирролата не были исследованы.

Применение вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Ограничения к применению

Несмотря на то что клинически значимое влияние на ССС комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT. Следует с осторожностью применять комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, одновременно принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые ЛС, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), ЛС для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета2-адреномиметиков.

Также следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

При наличии одного из перечисленных заболеваний перед приемом комбинации гликопиррония бромид + индакатерол необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных не имеется. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, применяемой в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинам, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при п/к введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных женщин, ЛС может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

RxList.com

Адекватные и строго контролируемые исследования комбинации индакатерол + гликопирролат или отдельных компонентов — индакатерола и гликопирролата — у беременных женщин не проведены. Комбинацию индакатерол + гликопирролат следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам следует рекомендовать обратиться к своему врачу в случае установления беременности в период лечения комбинацией индакатерол + гликопирролат.

Неизвестно, проникает ли комбинация индакатерол + гликопирролат в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации индакатерол + гликопирролат кормящими матерями. Поскольку нет данных строго контролируемых клинических исследований применения комбинации индакатерол + гликопирролат у кормящих матерей, на основе данных для отдельных компонентов следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо прекращении использования комбинации индакатерол + гликопирролат, принимая во внимание важность использования ее для матери.

Индакатерол. Неизвестно, экскретируется ли индакатерол в грудное молоко женщин. Индакатерол (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс.

Гликопирролат. Неизвестно, экскретируется ли гликопирролат в грудное молоко женщин. Гликопирролат (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, до 10 раз превышающих концентрации в крови животных.

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2— адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает клинически значимое системное бета2-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменяется не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивается редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии сходна с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома1.

Со стороны сердца: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка1, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость.

1 Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие неблагоприятные явления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэнтерит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол против 0,3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо) соответственно.

У пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо). Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна — ангионевротический отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

База данных по безопасности комбинации индакатерол + гликопирролат включала 2654 пациента с ХОБЛ, участвовавших в двух 12-недельных испытаниях функции легких и одном 52-недельном долгосрочном исследовании безопасности. В общей сложности 712 человек получали лечение с использованием комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+/15,6 мкг дважды в день. Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах двух 12-недельных испытаний и одного 52-недельного исследования.

12-недельные испытания

Частота побочных реакций, ассоциированных с комбинацией индакатерол + гликопирролат, основывается на данных двух 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (испытание 1 и 2; N=1001 и N=1042 соответственно). Из 2040 человек 63% составляли мужчины и 91% — европеоиды. Средний возраст составлял 63 года, курение в среднем — 47 пачек сигарет в год, 52% человек идентифицированы на момент начала исследования как курильщики. При скрининге средний процент прогнозированного ОФВ1 после приема бронходилататора составил 55% (диапазон: от 29 до 79%), среднее соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) после приема бронходилататора составляло 50% ( диапазон: от 19 до 71%), средний процент обратимости бронхообструкции составил 23% (диапазон: от 0 до 144%).

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями (частота больше или равна 2% и выше по сравнению с плацебо) были назофарингит и гипертензия.

Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 2,95% при лечении комбинацией индакатерол + гликопирролат и 4,13% у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты получали 1 дозу дважды в день в следующих вариантах: комбинация индакатерол + гликопирролат 27,5 мкг/15,6 мкг; индакатерол 27,5 мкг; гликопирролат 15,6 мкг или плацебо.

Побочные реакции, связанные с комбинацией индакатерол + гликопирролат (больше или равно 1% случаев и выше, чем в группе плацебо), у больных ХОБЛ

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты, полученные при применении комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в день (N=508); при применении индакатерола 27,5 мкг дважды в день (N=511); при применении гликопиррония бромида дважды в день (N=513); плацебо (N=508).

Назофарингит: 21 (4,1%); 13 (2,5%); 12 (2,3%); 9 (1,8%).

Гипертензия: 10 (2%); 5 (1%); 3 (0,6%); 7 (1,4%).

Боль в спине: 9 (1,8%); 7 (1,4%); 2 (0,4%); 3 (0,6%).

Боль в ротоглотке: 8 (1,6%); 4 (0,8%); 8 (1,6%); 6 (1,2%).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся более часто при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат, чем плацебо, но с частотой менее 1%, включают следующие: диспепсия, гастроэнтерит, боль в груди, усталость, периферические отеки, сыпь/зуд, инсомния, головокружение, обструкция мочевого пузыря/задержка мочи, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение, тахикардия.

52-недельное испытание

В длительном исследовании безопасности 614 пациентов получали комбинацию индакатерол + гликопирролат в дозе 27,5+15,6 мкг два раза в день в течение 52 нед или в дозе 27,5+31,2 мкг два раза в день или индакатерол 75 мкг один раз в день. Демографические и исходные характеристики при долгосрочном исследовании безопасности были аналогичны таковым плацебо-контролируемых исследований эффективности, описанных выше. Неблагоприятные реакции, отмеченные в длительном исследовании безопасности, соответствовали наблюдаемым в плацебо-контролируемых 12-недельных испытаниях.

Дополнительные побочные реакции, которые имели место с частотой, большей или равной 2% в группе, получавшей индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг два раза в день, что превышает частоту таковых при приеме индакатерола 75 мкг один раз в день в этом испытании были: инфекция верхних и нижних дыхательных путей, пневмония, диарея, головная боль, ГЭРБ, гипергликемия, ринит.

Постмаркетинговый опыт

В период постмаркетингового наблюдения при применении комбинации индакатерол + гликопирролат в более высокой, чем рекомендуемая, дозе была зафиксирована ангиоэдема. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Взаимодействие

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинации гликопиррония бромид + индакатерол основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из ее компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

м-Холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

RxList.com

Антихолинергические ЛС. Существует вероятность аддитивного взаимодействия при одновременном использовании антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения комбинации индакатерол + гликопирролат с другими антихолинергическими ЛС, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов ЛС предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

RxList.com

Бета-адреноблокаторы. Антагонисты бета-адренорецепторов и комбинация индакатерол + гликопирролат могут влиять на действие друг друга при одновременном применении. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета-агонистов, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому пациентам при лечении ХОБЛ обычно не следует применять бета-адреноблокаторы. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, при отсутствии приемлемых альтернатив к использованию бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении ЛС, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические ЛС. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические ЛС. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Сmах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и Сmах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако Сmах оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими ЛC лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с ЛС на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

RxList.com

Индакатерол. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для метаболического взаимодействия с ЛС (путем ингибирования или индуцирования ферментов цитохрома P450 или индукции UGT1A1) при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике. Исследования in vitro показывают, что in vivo индакатерол вряд ли будет существенно ингибировать транспортные белки, такие как P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 и OCT2, MATE1 и MATE2K и индакатерол имеет незначительный потенциал для индукции P-gp или MRP2.

Адренергические ЛС. При необходимости применения дополнительных адренергических ЛС при любом пути введения следует использовать их с осторожностью, т.к. симпатические эффекты индакатерола — компонента комбинации индакатерол + гликопирролат — могут усиливаться.

Некалийсберегающие диуретики. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные) могут резко усугубляться бета-агонистами, такими как индакатерол — компонент комбинации индакатерол + гликопирролат — особенно если рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении комбинации индакатерол + гликопирролат с некалийсберегающими диуретиками.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение ВГД (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония бромида в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 нед переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

Сmах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем Сmах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония бромида ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

Лечение. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Способ применения и дозы

Ингаляционно. Рекомендуемая доза комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет 50+ 110 мкг (1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время.

Меры предосторожности

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности. На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола, компонентов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма. В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у больных с бронхиальной астмой, ЛС не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных НЯ, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

RxList.com

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета2-адренорецепторов, в т.ч. индакатерол — активный компонент комбинации индакатерол + гликопирролат, — увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Данные масштабного плацебо-контролируемого исследования в США у больных астмой показали, что бета2-адреномиметики длительного действия могут увеличивать риск смерти, связанной с астмой. Отсутствуют данные, позволяющие определить, повышается ли риск смертности при применении ЛС этой группы у пациентов с ХОБЛ.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета2-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой (13 из 13176 пациентов, дополнительно получавших салметерол, против 3 из 13179 пациентов, получавших плацебо; отношение рисков 4,37, 95% ДИ 1,25; 15,34). Повышение риска астмаассоциированной смертности считается класс-эффектом бета2-агонистов длительного действия, включая индакатерол — один из компонентов комбинации индакатерол + гликопирролат.

Не проведено адекватных исследований для определения, увеличивается ли риск смертности, связанной с астмой, у больных при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат. Безопасность и эффективность комбинации индакатерол + гликопирролат у пациентов с астмой не установлены. Комбинация индакатерол + гликопирролат не показана для лечения астмы.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерол + гликопирролат у больных с острым ухудшением ХОБЛ или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинация индакатерол + гликопирролат не была изучена у больных с обострением ХОБЛ и не предназначена для применения в этой ситуации.

Комбинацию индакатерол + гликопирролат не следует использоваться для облегчения острых симптомов, т.е. в качестве экстренной помощи для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Комбинация индакатерол + гликопирролат не изучалась в качестве средства помощи при острых симптомах и повышенные дозы не должны использоваться для этой цели. Для купирования острых симптомов следует применять ингаляционные бета2-агонисты короткого действия.

В начале использования комбинации индакатерол + гликопирролат пациентам, которые регулярно принимали пероральные или ингаляционные бета2-агонисты короткого действия (например 4 раза в день), следует прекратить постоянное лечение этими ЛС и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации индакатерол + гликопирролат врач должен также выписать ингаляционный бета2-агонист короткого действия и проинструктировать пациента, как он должен быть использован. Увеличение дозы ингаляционного бета2-агониста является признаком обострения заболевания, что требует незамедлительной медицинской помощи.

Обострение ХОБЛ может развиться остро в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если комбинация индакатерол + гликопирролат больше не контролирует симптомы бронхоконстрикции, ингаляционные бета2-агонисты короткого действия у пациента становятся менее эффективными или пациент нуждается в большем количестве ингаляционных бета2-агонистов короткого действия, чем обычно, — это могут быть признаки обострения заболевания. В этих случаях следует сразу провести повторную оценку состояния пациента и пересмотреть схему лечения ХОБЛ. Увеличение суточной дозы комбинации индакатерол + гликопирролат выше рекомендованной в данной ситуации не рекомендовано.

Чрезмерное использование комбинации индакатерол + гликопирролат и применение с другими бета2-адренергическими агонистами длительного действия

Как и другие ингаляционные ЛС, содержащие бета2-адреномиметики, комбинация индакатерол + гликопирролат не должна использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета2-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и фатальные исходы были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, использующие комбинацию индакатерол + гликопирролат, не должны использовать другое ЛС, содержащее бета2-агонист длительного действия, вне зависимости от причины.

Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных ЛС отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

RxList.com

Задержка мочи (обострение). Комбинацию индакатерол + гликопирролат необходимо использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи. Следует быть внимательными к признакам и симптомам задержки мочи (например трудность при мочеиспускании, болезненное мочеиспускание), особенно у больных с гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря. Необходимо проинструктировать пациентов о немедленном обращении к врачу, если развивается какой-либо из этих признаков или симптомов.

Влияние бета2-адреномиметиков на ССС. Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на ССС, в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД. В случае возникновения НЯ при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших ЛС (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет. Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥75 лет.

RxList.com

Использование в гериатрии. Основываясь на имеющихся данных, корректировка дозы комбинации индакатерол + гликопирролат у гериатрических больных не требуется. Комбинации индакатерол + гликопирролат может использоваться в рекомендованной дозе у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Из общего числа участвовавших в клинических исследованиях комбинации индакатерол + гликопирролат пациентов 45% были в возрасте ≥65 лет, в то время как 11% — в возрасте ≥75 лет. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми испытуемыми, также как и в других сообщениях из клинической практики. Но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.). Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Гликопиррония бромид + Индакатерол

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Ультибро® Бризхалер®

от 1950.00 до 2792.00

1 мл содержит:
действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Код ATX N05C М18.

Фармакодинамика. Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом
альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.
Фармакокинетика. Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) — приблизительно 91 (±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса (Сl) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и Сl, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 час. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: t1/2 — приблизительно 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 литра и CI — приблизительно 43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0,2 — 1,4 мкг/кг/час, он не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме. 
Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом Р450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N-глюкуронида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и О-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.
После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % — в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N-метилированный О-глюкуронид, который равен 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и О-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.
Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста пациента.
Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до
17,9 % у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени (класс А, В или С по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы (t1/2). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74 %, 64 % и 53 % таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.
Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Показания
Седация от легкой до умеренной степени в отделениях интенсивной терапии во время или после интубации.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.
Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
Неконтролируемая артериальная гипотензия.
Острая цереброваскулярная патология.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.
Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.
В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.
Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.
У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации), его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществлятся непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ.

Общие предостережения

Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу препарата или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.
У некоторых пациентов, получающих Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.
Дексдор не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.
Дексдор, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Обычно Дексдор не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому требуется глубокая седация, или пациентам с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный присмотр. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м- холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.
У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.
У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.
При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.
Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.
Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить пристальное наблюдение. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Пациенты с нарушением функции печени

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния. Безопасность применения дексмедетомидина пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки невыясненной этиологии следует прекратить применение препарата Дексдор.

Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения препарата для женщины превышает риск для плода/ребенка. Данные о применении дексмедетомидина беременным ограничены. Потенциальный риск для человека относительно репродуктивной токсичности неизвестен. На период лечения прекращают кормление грудью.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Только для госпитального применения.

Дозировка для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час. которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час.
Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5-1 мкг/кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию 1,5-3 мкг/кг/час в течение 20 минут.
Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг/кг/час, которую в последствии можно корректировать.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.
Нарушение функции печени. Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.
Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдора в течение периода более 14 дней.

Дексдор должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведенной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы
предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.
Приготовление раствора
Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Объем Дексдора, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл

Объем растворителя, мл

Общий объем инфузии, мл

2

48

50

4

96

100

10

240

250

20

480

500

Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.
Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.
Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактагный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида,
20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы (Haemaccel®).

Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике не установлены, поэтому детям не применяют.

В рамках клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час — в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия, артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.
В случае передозировки с клиническими симптомами, введение Дексдора следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдора, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации соответственно.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.
Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства.

Часто: ажитация.
Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца.

Очень часто: брадикардия*.
Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.
Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны сосудов.

Очень часто: гипотензия*, гипертензия*.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: угнетение дыхания.
Нечасто: диспноэ, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота, рвота, сухость во рту.
Нечасто: вздутие живота.


Общие нарушения и реакции в месте в
ведения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.
Нечасто: неэффективность препарата, жажда.
* Описание отдельных побочных реакций.
У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, которые ранее страдали брадикардией.
Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или понижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.
Педиатрическая группа. При длительности введения до 24 часов у пациентов старше 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находящихся в отделении интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, сходный с профилем безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель внутриутробного развития) ограничены, также и пределами поддерживающей дозы  ≤0,2 мкг/кг/час. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

3 года.
После разведения
Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и вали дированных асептических условиях.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Применяют только перечисленные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке.
По 4 мл или по 10 мл во флаконе; по 4 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Производитель
Орион Корпорейшн/Qrion Corporation.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Орионинтие 1,02200 Эспоо, Финляндия /Orionintie 1,02200 Espoo, Finland.

Джейкоб К., Северо-Западный университет, Чикаго, США

 Гипергидроз определяется как чрезмерное потоотделение, превышающее физиологически необходимое для терморегуляции тела. Чрезмерное потоотделение может привести к значительным нарушениям в социальной жизни, психическом здоровье и работе / учебе пострадавшего человека. Гипергидроз классифицируется как первичный или вторичный и для его лечения важно выяснение его этиологии. Первичный гипергидроз является идиопатическим и обычно включает чрезмерное потоотделение подмышечных впадин, ладоней, подошв, лица, кожи головы или паховых складок. Вторичный гипергидроз возникает либо из-за нарушения здоровья, либо из-за применения лекарств и носит очаговый или генерализованный характер. Около 90% случаев гипергидроза являются первичными и затрагивают подмышечные впадины.

Недавние исследования показывают, что распространенность гипергидроза среди американцев выше, чем предполагалось первоначально. Однако всего лишь менее половины пациентов обращаются за врачебной помощью. Точный механизм, вызывающий первичный гипергидроз, не совсем понятен. Считается, что причиной чрезмерного потоотделения может быть повышенная или неконтролируемая симпатическая стимуляция (через ацетилхолин) потовых желез эккринной системы. Лица с первичным гипергидрозом имеют более высокий, чем обычно, базальный уровень продукции пота и повышенную реакцию на нормальные стимулы, такие как стресс.  Лечение, назначаемое после установления диагноза первичного гипергидроза, должно быть направлено на достижение эффективного контроля за потоотделением и повышение качества жизни.

В США нет официальных руководств по лечению гипергидроза. Таким образом, большинство практиков используют клинические рекомендации Международного общества гипергидроза (IHHS) с алгоритмами лечения первичного подмышечного, лицевого, пищевого, ладонного, подошвенного и генерализованного гипергидроза. IHHS рекомендует подход поэтапной терапии, при котором пациенты будут использовать сначала консервативные методы лечения с переходом к более инвазивным методам лечения в зависимости от результатов лечения.

Варианты нехирургического лечения

Руководство Международного общества гипергидроза рекомендует использовать в качестве первой линии лечения первичного локального гипергидроза топические антиперспиранты. Пациенты с первичным подмышечным гипергидрозом часто используют безрецептурные препараты (например, соли циркония). Пациенты, которые не достигают облегчения, часто обращаются за помощью к своему лечащему врачу для чего-то более эффективного, такого как рецептурные топические или системные фармакологические препараты. Наиболее распространенные препараты, используемые перорально для лечения гипергидроза, — это антихолинергические препараты, которые конкурентно ингибируют ацетилхолин в мускариновых рецепторах. Эти агенты работают быстро, и большинство людей достигают некоторого улучшения уже на первой неделе лечения. При их использовании следует контролировать дозировку и возможные побочные эффекты, такие как сухость в ротовой полости, нарушение зрения, седация и задержка мочи.

Топические и системные агенты

Хлорид алюминия (обычно 20%) — это рецептурный антиперспирант, который является препаратом первой линии для лечения подмышечного гипергидроза. Механизм действия хлорида алюминия заключается в обструкции потовых желез эккринной системы и разрушении секреторных клеток. Для повышения эффективности и уменьшения раздражения важно обучение пациентов правильному применению этого препарата. Топический хлорид алюминия следует наносить на ночь на 6-8 часов в течение 1 недели на сухую кожу, очищенную от пота до наступления эффекта снижения потоотделения. После этого пациенты могут перейти на поддерживающее лечение, увеличив интервалы между применением. Наиболее распространенным побочным эффектом хлорида алюминия является раздражение кожи из-за образования соляной кислоты, возникающей в результате взаимодействия между хлоридом алюминия и потом, присутствующим на коже. Возникшее раздражение рекомендуется снимать гидрокортизоновым кремом, одновременно уменьшив частоту применения хлорида алюминия.

Гликопирролат — используется для лечения первичного гипергидроза не по прямому назначению. По прямым показаниям он предназначен для дополнительного лечения язвенной болезни и хронического слюнотечения, но также способен снижать потоотделение. Гликопирролат конкурирует с ацетилцистеином в мускариновых рецепторах, вызывая антихолинергические эффекты. Гликопирролат имеет четвертичную аммониевую группу и его молекула сильно поляризована, что затрудняет прохождение им гематоэнцефалического барьера, ограничивая его эффекты со стороны центральной нервной системы. Эффективность гликопирролата при лечении гипергидроза оценивалась в многочисленных исследованиях. Исследование, проведенное в 2012 году Lee и др. показало, что гликопирролат (1 мг два раза в день, затем 2-8 мг / день) приводит к снижению потоотделения на 75%. Кроме того, шкала Миланеса де Кампоса показала значительное изменение средних показателей (57,9 по сравнению с 38,7). Систематический обзор, проведенный в 2017 году Cruddas и др. не смог сопоставить итоговые показатели для гликопирролата из-за слишком большой вариабельности. Дозы лечения варьировали от 1 мг через день или ежедневно до доз, которые постепенно увеличивались до 6 мг в день. Сухость во рту была отмечена у 38,6% (диапазон 27,8% -63,2%) людей, принимающих гликопирролат. Для пациентов с гипергидрозом головы и лица в качестве препарата первой линии можно использовать 2%-ный аппликационный топический гликопирролат. Препарат можно наносить каждые 2-3 дня при эффективности у 96% пациентов и минимальных побочных эффектах.

Гликопиррония тозилат — это антихолинергическое средство, одобренное FDA для лечения подмышечного гипергидроза в июне 2018 года. Это была первая одобренная терапия, поскольку miraDry и ботулинический токсин (ботокс) были одобрены для использования позже. Препарат предназначен для нанесения на подмышечные складки один раз в день и  одобрен в Соединенных Штатах для пациентов в возрасте 9 лет и старше. В клинических испытаниях потоотделение уменьшалось уже через 1 неделю после начала лечения. Кроме того, объединенные результаты испытаний показали, что через 4 недели потоотделение уменьшалось примерно на 32% (по сравнению с 5% при приеме плацебо). Побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести и включали сухость во рту (16,9% -24,2%), гиперемию в области нанесения препарата  (17%) и жжение / покалывание (14,1%). При исследованиях  ATMOS-1 и ATMOS-2 отмечалось снижение степени тяжести потоотделения не менее чем на 4 пункта. Объединенные данные ATMOS-1 и АТМОС-2 показали, что улучшение наблюдалось у 59,5% пациентов, получавших гликопиррония тозилат, против 27,6% в контроле и через 4 недели имели сниженную выработку пота по сравнению с исходным уровнем (–107,6 мг за 5 мин против –92,1 мг за 5 мин). Из-за побочных эффектов прекратили лечение менее 4% участников.

Пропантелин бромид и метантелин бромид являются двумя другими препаратами, которые обычно используются при гипергидрозе не по прямым показаниям. Ни одно из испытаний не подтверждает эффективность пропантелина, но он все еще используется в качестве второстепенного средства из-за своих антихолинергических свойств. Кроме того, в 1960-х годах датские исследователи изучали оральный пропантелин для лечения гипергидроза. Было обнаружено, что он эффективен, но имеет нежелательные атропин-подобные эффекты (например, сухость во рту и нарушение зрения). Было также обнаружено, что 5%-ный раствор бромида пропантелина (равные доли этанола и глицерина), не обладает побочными эффектами, наблюдаемыми при его пероральном применении. Систематический обзор Cruddas и др. 2017 года обнаружил после применения пропантелина снижение потливости при подмышечном гипергидрозе на 41%, при потливости ладоней на 16,4% и улучшение показателя качества жизни на 40,9%.

Оксибутинин является одобренным FDA мускариновым антагонистом, по прямым показаниям предназначенным для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Благодаря своим антихолинергическим свойствам он используется не по прямым показаниям для лечения первичного гипергидроза и, как было показано, безопасен и эффективен. Систематический обзор, проведенный Cruddas и др., показал, что оксибутинин в дозе 2,5 мг в день (до 10 мг в день) улучшал симптомы в среднем на 76,2% (диапазон 60-97%), а также улучшилось качество жизни у 75,6% (диапазон 57,6-100%) пациентов. Сухость во рту (наиболее распространенный побочный эффект) наблюдалась у 73,4% (диапазон 43,3% -100%) пациентов, которые принимали 10 мг / день. Кроме того, пациенты могут испытывать запоры, задержку мочи, тахикардию, ухудшение зрения и сонливость. Несмотря на хороший эффект, около 11% пациентов из-за этих побочных эффектов перестают принимать оксибутинин. Кроме того, оксибутинин противопоказан лицам преклонного возраста, лицам с желудочно-кишечной патологией, расстройствами и задержкой мочеиспускания и глаукомой.

Оксибутинин в настоящее время доступен в другой лекарственной форме и / или комбинации, которая может быть более переносимой. Например, трансдермальный оксибутинин был недавно изучен Millán-Cayetano и др. у пациентов, не получавших оксибутинин, и у пациентов, ранее получавших пероральный оксибутинин. В исследовании был небольшой размер выборки, но результаты показали, что трансдермальный оксибутинин может быть более эффективным у пациентов, ранее не принимавших пероральные антихолинергические препараты. Авторы пришли к выводу, что для подтверждения своих результатов необходимы более масштабные исследования. Трансдермальный оксибутинин доступен без рецепта. Пациентам следует рекомендовать менять места нанесения с целью смягчения антихолинергических побочных эффектов. В другом рандомизированном исследовании оценивалась безопасность, эффективность, влияние на качество жизни и побочные эффекты (сухость во рту) при использовании фиксированной комбинации THVD-102, содержащей  оксибутинина (7,5 мг) и пилокарпина (7,5 мг) у пациентов с первичным очаговым гипергидрозом. Результаты исследования не выявили при первичном очаговом гипергидрозе существенных различий между THVD-102 и оксибутинином. Кроме того, была отмечена статистически значимая разница в сообщении о сухости во рту, при этом участники сообщили о менее выраженной сухости во рту от THVD-102 по сравнению с оксибутинином.

Другие системные агенты.

 При лечении гипергидроза также могут использоваться не по прямым показаниям такие антиадренергические препараты, как  клонидин и пропранолол. Сообщалось о 32-летнем мужчине, которому было назначено 20 мг пароксетина (начальная доза 10 мг), и через месяц пациент сообщил о снижении потоотделения. Достигнутый эффект сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения без побочных эффектов. Авторы утверждают, что благоприятный эффект пароксетина при ладонно-подошвенном гипергидрозе может быть результатом его сопутствующего антитревожному антихолинергического эффекта, также реализуемого через центральную нервную систему. Аналогично, клонидин, агонист α-адренергического рецептора центрального действия, уменьшает симпатическую стимуляцию и, как было показано, эффективен при первичном гипергидрозе. Ретроспективный обзор показал, что 13 пациентов получали клонидин (0,1 мг два раза в день) и у 46% из них лечение было эффективным. Кроме того, β-блокаторы, такие как пропранолол, оказывают положительный эффект на гипергидроз, вызванный эмоциональным воздействием (например, выступление перед большим количеством людей).

Ионофорез — это процесс, посредством которого ионизированное вещество (например, вода) проходит через кожу с помощью постоянного электрического тока. Водопроводную воду наливают в лоток устройства с постоянным электрическим током (15-20 мА), а затем руки и / или ноги погружают в воду примерно на 20-30 минут. Точный механизм действия неизвестен, но предполагаются блокирование потовых желез экзокринной системы вследствие ионного отложения, блокада передачи импульса по симпатическому нерву, снижение pH вследствие накопления ионов водорода и сложный механизм, который включает изменения в реабсорбции протокового натрия.

Ионофорез, как было показано, эффективен для лечения ладонного и подошвенного гипергидроза. Эта процедура может выполняться в домашних условиях, и побочные эффекты обычно бывают легкими (например, эритема, везикуляция, парестезия) и не требуют прекращения лечения. Ионофорез обычно проводится 3 раза в неделю и, по достижении желаемого эффекта, далее проводится один раз в неделю. Для повышения эффективности пациенты могут добавлять в водопроводную воду столовую ложку пищевой соды или 2–4 таблетки гликопирролата. Для защиты кожи перед погружением пациенты могут наносить на поврежденные участки кожи (например, на царапины / порезы, нежные кутикулы) вазелин. На участки кожи с раздражением после лечения следует наносить крем гидрокортизона.

Инъекционные препараты

Ботулинический токсин типа A (БТТА) проявляет свое потоснижающее действие благодаря временной блокаде холинергических нейронов в потовых железах экзокринной системы, выделяющих ацетилхолин. Он используется для лечения первичного гипергидроза подмышечных впадин, ладоней, подошв и лица не по прямым показаниям. Lowe и др. были оценены безопасность, эффективность и влияние на качество жизни БТТА в долгосрочном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с первичным подмышечным гипергидрозом. 322 пациента, получавших инъекции в подмышечные складки в течение 52 недель,  были разделены на 3 группы: 1) на получавших БТТА в дозе 75 U; 2) получавших БТТА в дозе 50 U и 3) группу плацебо. Через 4 недели участники, получившие БТТА, сообщили о значительном снижении ограничений в своей повседневной жизни, и у 75% из них наблюдалось улучшение на 2 балла по 4-балльной шкале тяжести гипергидроза (HDSS) по сравнению с 25% в группе плацебо.

Кроме того, не было никаких существенных различий между группами в возникновении побочных эффектов и,  ни один из участников не прекратил исследование из-за побочных эффектов. Единственными зарегистрированными нежелательными явлениями при лечении БТТА были боль в месте инъекции (средняя продолжительность 2,4 дня), кровотечение в месте инъекции и усиление потоотделения вне подмышечных складок. БТТА вводили внутрикожно в пораженный участок из расчета 50 единиц на подмышечную впадину по 0,1 мл на см2. Типичное время реакции после инъекции составляет приблизительно от 2 до 4 дней и в среднем сохраняется в течение 9 месяцев.

Ботулинический токсин типа B (БТТB) также блокирует высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. В исследовании Dressler и др., проведенном в 2002 году, использовалось 2000 MU или 4000 MU на подмышечную впадину и было обнаружено, что БТТB начинал работать в течение 3-5 дней, максимальный эффект наблюдался примерно через 1-2 недели после инъекции и сохранялся в течение как минимум 9 — 16 недель. Хотя ботулинический токсин, как правило, хорошо переносится, примерно 25% пациентов сообщали о побочных эффектах после инъекций.

Наиболее распространенным из побочных эффектов при инъекциях в ладони и стопы является боль. Из других отмечаются локализованное кровоизлияние, симптомы гриппа, расстройства со стороны желудка и потенциальное компенсаторное потоотделение на других участках тела. Кроме того, известно что такие препараты, как блокаторы кальциевых каналов, аминогликозиды, хинин и пеницилламин,  потенциируют эффекты ботулинического токсина и поэтому не должны использоваться одновременно с ним.

Медицинское оборудование

Микроволновая технология — это нехирургическое лечение гипергидроза, которое было разработано для устранения таких недостатков традиционных методов лечения, как кратковременная эффективность и плохая переносимость. Рекомендуется использовать микроволновую технологию в качестве варианта лечения второй линии у пациентов, которые не реагируют на топические препараты. Как сообщил Jacob в 2013 году, «микроволны лежат в электромагнитном спектре между инфракрасными волнами (такими как углекислотные лазеры) и радиоволнами (радиочастотные устройства) с длиной волны 104-105 мкм».

Микроволновые печи используют для диэлектрического нагрева веществ. Молекулы в виде электрического диполя вращаются, и их быстрое движение вызывает тепло трения. Чтобы достичь эккринных потовых желез, антенна нацелена на границу кожи с жировой тканью, где находится большая часть этих желез. Основная энергия концентрируется в дермально-жировой зоне, а постоянное гидрокерамическое охлаждение предотвращает перегрев поверхностных слоев кожи. Это концентрированное тепло в кожно-жировой зоне вызывает термолиз потовых желез. В настоящее время единственным одобренным FDA устройством для микроволновой технологии является miraDry, которое использует охлаждение с равномерной обработкой и предотвращает повреждение окружающих тканей.

Процедура обычно включает в себя 3 этапа: 1) к подмышечному своду применяется шаблон для последующего использования наконечника; 2) применяется тумесцентная анестезия и 3) обработка производится по сетке с заранее определенными точками. Для лечения доступно пять режимов эксплуатации. Чтобы избежать повреждения плечевого сплетения, верхняя часть подмышечной впадины обрабатывается при 1 уровне  (самая низкая настройка),  а остальная часть области лечения обычно обрабатывается при 5 уровне  (самая высокая настройка). В зависимости от размера подмышечных впадин будет сделано от 12 до 39 проходов на каждую подмышечную впадину, и время обработки может варьироваться от 25 до 40 минут на подмышечную впадину. Ранее для обезболивания подмышечного свода использовалась местная анестезия, но процедура была болезненной. В зависимости от размера подмышечного свода инъекции местной анестезии варьируют от 26 до 60 в каждой подмышечной впадине и также могут быть довольно болезненными. В настоящее время предпочтительным методом является тумесцентная анестезия, при этом в каждую подмышку вводят от 80 до 120 мл адреналина и 1% лидокаина (в физиологическом растворе). Использование тумесцентной анестезии имеет несколько преимуществ: 1) процедура является относительно безболезненной, что позволяет использовать более высокие уровни на устройстве; 2) повреждение плечевого сплетения менее вероятно из-за большого объема физиологического раствора / анестетика, который изолирует ткани; и 3) в целом используется меньший объем анестетика по сравнению с местной анестезией.

Почти все пациенты при процедурах miraDry испытывают некоторые нежелательные явления, такие как кровоподтеки и / или локализованные отеки. Пациенты могут также испытывать местное воспаление и появление подкожных узелков, которые обычно постепенно исчезают. При этом рекомендуется принимать перорально противовоспалительное средство (например, ибупрофен) и в течение первых 72 часов после процедуры прикладывать холод. Большинство пациентов сообщают о дискомфорте, который обычно длится в течение нескольких недель (иногда до 3-4 месяцев), но, как правило, не мешает им выполнять свою повседневную деятельность.

Фракционная микроигольчатая радиочастотная технология является новым вариантом лечения подмышечного гипергидроза. Процедура включает введение микроигл в кожу на глубину на 2–3 мм с последующим применением радиочастотной энергии. Данные показали, что этот вариант лечения снижает показатель тяжести заболевания гипергидрозом  ( HDSS) как минимум на 1 балл почти у 80% пациентов.

Лазеротерапия традиционно связана с лечением варикозного расширения вен или лазерной хирургией глаз. Тем не менее, она также использовалась для лечения гипергидроза из-за способности лазера нацелено нагревать и разрушать потовые железы. Большинство данных об использовании лазеров при гипергидрозе представляют собой плацебо неконтролируемые случаи с небольшими размерами выборки. В двух исследованиях оценивалось 33 пациента в течение 6 месяцев, и было установлено, что курс лазерной терапии значительно снижает подмышечное потоотделение. Лазерная терапия может быть дорогостоящей, и возможно будет нелегко найти врача, владеющего этой технологией. Страхование также может не покрывать данного метода лечения, и только некоторые врачи владеют таким навыком. Наконец, пациенты, которые подвергаются лазерному лечению, могут испытывать отеки, синяки и болезненность.

Варианты хирургического лечения

Хирургическое лечение гипергидроза зарезервировано в качестве варианта терапии последней линии для пациентов с тяжелым гипергидрозом, у которых безрезультатно любое другое лечение. Были опробованы местные хирургические методы лечения, такие как радикальное хирургическое иссечение, ограниченное иссечение кожи, липосакция и выскабливание. Однако некоторые (например, радикальное хирургическое иссечение) могут вызывать серьезные осложнения и могут иметь высокую частоту рецидивов через несколько месяцев после вмешательства.

Эндоскопическая грудная симпатэктомия (ЭГС) является наиболее инвазивным видом хирургического вмешательства из применяемых для лечения гипергидроза, и предназначена для наиболее тяжелых и изнуряющих случаев. ЭГС прерывает передачу симпатических нервных импульсов в верхней части грудной клетки путем перерезания симпатических нервов. Метод использовался при ладонном, подмышечном, черепно-лицевом и иногда подошвенном гипергидрозе. Хотя ЭГС обычно уменьшает потоотделение в проблемной области, он часто вызывает серьезное, необратимое компенсаторное потоотделение, гипотензию, аритмию и тепловую непереносимость. В исследовании, проведенном в Далласе, штат Техас, компенсаторное потоотделение имело место более чем у 80% пациентов, перенесших ЭГС. Прежде чем дать согласие на получение этой терапии, пациенты должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных постоянных рисках и серьезных осложнениях.

Перспектива управляемого ухода при гипергидрозе

Влияние на здоровье и качество жизни

Гипергидроз вызывает чрезмерное потоотделение, превышающее необходимое  организму. Исследования, проведенные в Германии, Бразилии и Японии, показали, что 30-37,9% пациентов с гипергидрозом сообщали о частом или постоянном беспокойстве из-за чрезмерного потоотделения, которое вызывает ухудшение их психического здоровья, повседневной жизни и учебы / трудовой жизни. Установлено, что влияние гипергидроза на качество жизни равно или больше, чем при псориазе, тяжелых акне, болезни Дарье, болезни Хейли-Хейли, витилиго и хроническом зуде. В исследовании, проведенном Walling и др., люди с гипергидрозом имеют более высокий риск кожных инфекций (30% с гипергидрозом по сравнению с 12% без гипергидроза), при этом общий риск любой кожной инфекции является значительным (отношение шансов 3,2). Также было обнаружено, что пациенты с гипергидрозом подвергаются большему риску грибковых, бактериальных и вирусных инфекций на пораженных гипергидрозом участках тела. Поэтому для предотвращения инфекций необходим контроль за повышенным потоотделением.

Недавнее исследование, проведенное Kamudoni и соавторами, показало, что психо-эмоциональная нагрузка, которую испытывают пациенты с гипергидрозом, была одинаковой, независимо от локализации зоны гипергидроза. Кроме того, были определены 17 основных сценариев, которые отражают воздействие гипергидроза и охватывают все сферы повседневной жизни. Например, 69% участников исследования заявили, что гипергидроз вызывает у них негативные эмоции и постоянное беспокойство по поводу заметного пота.  Большинство участников также сообщали, что гипергидроз формирует у них низкую самооценку и неуверенность в себе. Кроме того, 50% участников сообщили, что гипергидроз ограничивает их жизнь или вызывает чувство потери контроля над собой. На успехи на работе или в школе потоотделение влияло у 63% участников исследования, заявивших, что это было наиболее важным воздействием на их состояние. Треть участников отметили, что они специально выбрали карьеру, которая бы скрывала их потливость. Кроме того, некоторые участники сообщили о том, что из-за этого упускали возможности трудоустройства и отмечали, что гипергидроз отрицательно влияет на их карьерный рост. В этом же исследовании 40% участников заявили, что гипергидроз вызывает у них физический дискомфорт: либо приходится находиться весь день в мокрой одежде, с мокрыми ногами, либо бороться с потом, стекающим в глаза. Наконец, 17% участников сообщили о наличии других кожных заболеваний, таких как воспаленная и потрескавшаяся кожа от постоянной сырости из-за гипергидроза.

Kamudoni и др. также обнаружили, что 61% участников заявили, что они потеют, в зависимости от того, какую одежду они носят и какие действия совершают, например, при  поездках к местам назначения в теплую погоду. Повседневная деятельность (например, удержание предметов, поворот дверных ручек, работа с инструментами, вождение) также создавала проблемы, о чем сообщало большинство участников исследования. Кроме того, большинство участников сообщили, что неудовлетворены лечением гипергидроза. Участники исследования в основном сообщали о проблемах плохих взаимоотношений с клиницистами, трудностях с получением точного диагноза и ограниченном доступе к методам лечения, которые были бы эффективными и не вызывали бы побочных эффектов. Кроме того, участники воспринимали диагноз как унизительный, потому что врачи не воспринимали его всерьез. Участники исследования также указали, что было недостаточно информации об их состоянии. Это исследование, проведенное Kamudoni и соавторами, показывает, что у пациентов с гипергидрозом важные потребности не удовлетворяются.

Последствия управляемого ухода

Результаты исследований показали, что гипергидроз оказывает серьезное психологическое воздействие на пациентов, которое затрагивает все сферы их жизни. В результате гипергидроз может увеличить прямые и косвенные расходы на здравоохранение из-за повышенного риска инфекций и других сопутствующих заболеваний, таких как депрессия и связанные с ней кожные инфекции. Например, Naumann и др. указали, что 5% людей с гипергидрозом сообщали о приеме антидепрессантов или транквилизаторов из-за их чрезмерного потоотделения. Пациенты также сообщали о дистрессе и постоянном беспокойстве по поводу необходимости контролировать свое потоотделение. Важно, чтобы клиницисты были хорошо осведомлены о гипергидрозе и его диагнозе, поскольку пациенты сообщают о разочаровании и унижении в процессе диагностики. Пациенты также могут испытывать финансовые трудности, связанные с расходами на самообслуживание и обращением за помощью к медицинским работникам для лечения гипергидроза. Многие виды лечения не покрываются медицинской страховкой и могут привести к серьезному финансовому бремени и / или психологическому стрессу для пациентов, которые не могут позволить себе платить из своего кармана за более новые виды лечения, которые эффективны и вызывают меньше побочных эффектов. По мере появления на рынке новых методов лечения, важно, чтобы те, кто принимает решения, следовали рекомендациям по лечению и учитывали влияние гипергидроза на сопутствующие заболевания и удовлетворенность пациентов.

Выводы

Гипергидроз является очень изнурительным состоянием, которое затрагивает каждый аспект жизни пациента, часто серьезно ограничивая качество жизни. Хотя в Соединенных Штатах в настоящее время нет руководств по лечению первичного гипергидроза, существуют рекомендации Международного общества по гипергидрозу  для клиницистов (IHHS). В настоящее время рекомендуется поэтапный подход со стремлением к наименее инвазивному лечению с учетом сопутствующей патологии при выборе лечения первой линии. Чтобы помочь в этом выборе, результаты многочисленных исследований, проведенных за последнее десятилетие, предоставили доказательства для множества вариантов фармакологического лечения, которые показали свою эффективность и уменьшают количество случаев инвалидности, о которых сообщали пациенты. Кроме того, за последние 3 года FDA одобрило новые медицинские устройства и новое местное лечение, которые эффективны для контроля потоотделения и повышения удовлетворенности пациентов и являются менее инвазивными. Гипергидроз также может вызывать сопутствующие заболевания, такие как депрессия и кожные инфекции, что может привести к увеличению затрат на медицинское обслуживание и увеличению экономической нагрузки на общество. Лечение может быть дорогостоящим и часто не покрывается страховкой пациента, что может привести к финансовому бремени и дополнительным стрессам. В результате, важно, чтобы врачи получили образование по лечению гипергидроза, могли адаптировать терапию к индивидуальным обстоятельствам пациента и обеспечить необходимое образование и поддержку, чтобы помочь улучшить результаты и удовлетворенность пациента.

Когда сходит семь потов. При повышенной потливости запишитесь на приём к врачу и сдайте анализы. 

Потоотделение – важная функция человеческого организма, позволяющая поддерживать терморегуляцию и выводить из организма ненужные вещества. Поэтому усиленное выделение пота (гипергидроз) происходит при высокой температуре и физических тренировках. Повышенная потливость при стрессе тоже считается нормой.

Однако иногда такая реакция организма не связана с занятиями спортом, пребыванием на жаре или нервном перевозбуждением, а вызвана различными болезнями. Какие же патологии сопровождаются повышенным потоотделением и можно ли избавиться от этого неприятного состояния?

Каков механизм потоотделения, и почему увеличивается выработка пота

Потоотделение необходимо для нормального функционирования организма. С потом выходят лишняя влага и вредные вещества – мочевая кислота, креатинин, соединения серы, холестерин, различные соли.

Процесс регулирует центр потоотделения, расположенный в продолговатом мозгу и передающий команды через нервную систему потовым железам. Система регуляции выработки пота работает автономно, поэтому прекратить потеть по своему желанию невозможно.

Стресс, волнение, повышение окружающей температуры влияют на состояние нервной системы и, соответственно, на потоотделение. В результате активируется работа центра терморегуляции, железы начинают усиленно работать и на коже выступает пот.

Повышенное потоотделение также сопровождает различные болезненные состояния – гормональный дисбаланс, нарушение обмена веществ, почечную дисфункцию, лихорадку. Так организм пытается вывести токсичные вещества через кожу.

Наиболее обильное потоотделение наблюдается в местах скопления потовых желез – под мышками, в паху, на ладонях и ступнях. При выраженном гипергидрозе пот стекает струйками, а на одежде появляются некрасивые мокрые пятна. Постоянная потливость становится причиной психологических комплексов, стрессов, депрессии. Мокрые руки мешают работать музыкантам, врачам, учителям и представителям других профессий.

Обычно люди потеют днём в период своей наибольшей активности, однако повышенная потливость может наблюдаться и в ночное время. Это состояние указывает на различные заболевания и требует обязательного обращения к врачу.

Сильная потливость: болезнь или норма

Существует несколько типов повышенного потоотделения:

  • Первичное, при котором гипергидроз не сопровождается какими-либо заболеваниями, а является особенностью организма. У таких больных повышенная потливость часто является семейной чертой. Отличительная особенность первичного гипергидроза – отсутствие ночной потливости. У таких пациентов проявление недуга наблюдается только днем. Выделение пота при этом нарушении можно снизить с помощью косметических процедур и применения специальных препаратов, антиперспирантов.
  • Вторичное, при котором потливость связана с какой-либо болезнью. Пытаться убрать повышенное выделение пота, вызванное какой-либо патологией, с помощью косметических и прочих средств нельзя. В этом случае нужно устранять заболевание, ставшее причиной гипергидроза.
  • Локальное, при котором увеличенное выделение пота наблюдается на ладонях, ступнях, подмышках, лице, паховых складках, шее. Зачастую является врожденной особенностью, но может сопровождать и различные патологии.
  • Генерализованное, при котором потеет все тело. Такое состояние часто является симптомом различных заболеваний, поэтому должно стать причиной обращения к врачу и проведения обследования.

Каковы наиболее частые причины повышенного потоотделения и что делать в этих случаях

Возрастные изменения – повышенная потливость возникает в подростковом, предклимактерическом и климактерическом периодах. Причина такого состояния — гормональная перестройка. Потливость в период климакса сочетается с приливами – ощущениями жара. Поэтому немолодым женщинам с такими симптомами надо обратиться к гинекологу, который выпишет препараты, нормализующие состояние организма и позволяющие проще преодолевать климактерические проявления.

Лишний вес – тучные люди сильно потеют, поскольку любое движение для них является тяжелой физической нагрузкой. В этом случае единственный способ избавиться от гипергидроза – похудение, а пока это не произошло, нужно пользоваться антиперспирантами или народными средствами, уменьшающими потливость. Поскольку лишний вес часто имеет гормональные причины, таким больным не помешает посетить эндокринолога.

Гипертиреоз (повышенная функция щитовидной железы) – у таких больных организм постоянно работает на «повышенных оборотах» из-за гиперфункции всех желез, в том числе потовых. Кроме гипергидроза, больные жалуются на слабость, тремор рук, сердцебиение, бессонницу, перепады настроения. Избавиться от этих проявлений можно, обратившись к эндокринологу, который назначит препараты, нормализующие щитовидную функцию.

Сахарный диабет. При этом заболевании повышенная потливость связана с колебаниями уровня глюкозы. Если диабетик вовремя не поест или уколет лишнюю дозу инсулина, у него может начаться гипогликемия – резкое падение сахара в крови, сопровождающееся сильным потоотделением. Очень часто такое состояние наблюдается ночью. Потливость характерна и при повышении уровня глюкозы. Лишний сахар воспринимается организмом как яд, и он пытается вывести его любыми путями, в том числе с помощью усиления водного режима. Возникают повышенная жажда, потливость и увеличение мочевыделения.

Гиперфункция надпочечников (синдром Иценко-Кушинга) также вызывает усиление потоотделения в ночное время. У больных, кроме этой жалобы, наблюдаются покраснение лица, ожирение верхней половины туловища, отеки, красные растяжки (стрии) на туловище. При таких симптомах нужно сделать УЗИ почек с надпочечниками и сдать анализы на надпочечниковые гормоны.

Вегетососудистая дистония – патологии сердца и сосудов, связанные с нарушением функции нервной системы. Такое состояние может вызываться неправильной работой щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, гипофиза. Поэтому больным нужно посетить врача-эндокринолога и обследоваться на гормоны.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), при котором яичниковая ткань превращается в скопление мелких кист. Заболевание сопровождается гормональными нарушениями, приводящими к усилению потоотделения. Избавиться от гипергидроза при поликистозе можно, только нормализовав уровень гормонов и применив местные препараты, угнетающие работу потовых желез.

Заболевания желудочно-кишечного тракта также могут сопровождаться повышенной потливостью. Такое состояние возникает при болезнях печени, поджелудочной железы и желчного пузыря. В этом случае нужно сделать УЗИ брюшной полости и сдать кровь на биохимию. При неполадках в кишечнике назначается анализ кала на дисбактериоз (бактериальный дисбаланс, при котором погибают здоровые бактерии в кишечнике) и копрограмму – исследование, показывающее полноту переваривания пищи.

Злокачественные новообразования – иногда повышенная потливость является первым симптомом рака, лейкоза, лимфом (рака лимфатической системы). У онкобольных, кроме гипергидроза, наблюдаются повышение температуры, уменьшение веса, ухудшение общего состояния, слабость, снижение работоспособности, увеличение лимфоузлов. При подозрении на онкологию нужно сдать анализы крови и пройти УЗ-обследование всего тела. При обнаружении на УЗИ патологических очагов сдается кровь на онкомаркеры – вещества, вызывающие рак.

Инфекционные заболевания. Повышенная потливость наблюдается при простудных заболеваниях, гепатите, ВИЧ, герпесе, малярии, бруцеллезе. С помощью пота организм избавляется от продуктов жизнедеятельности вирусов и микробов, попавших в организм. Инфекции выявляют с помощью анализов. Современные методы лабораторной диагностики позволяют обнаруживать большинство инфекционных процессов, в том числе протекающих скрытно.

Туберкулез – это инфекционное заболевание, раньше встречавшееся у социально неблагополучного населения, сейчас поражает и больных, ведущих нормальный образ жизни. Поэтому от туберкулезного инфицирования не застрахован никто. Вопреки распространенному мнению, туберкулез поражает не только легкие, но и другие органы – кости, почки, репродуктивную систему. Для этой болезни характерна ночная потливость в сочетании с увеличением лимфоузлов, слабостью, разбитостью, снижением массы тела. Все формы туберкулеза выявляются с помощью лабораторных методик и анализов.

Болезни почек – повышенная потливость практически всегда сопровождает почечные патологии. Организм, который не может вывести шлаки и токсины почками, выделяет их через кожу. У больных пот имеет особый аммиачный запах. В этом случае нужно сделать УЗИ почек и сдать кровь на почечные показатели – мочевину, креатинин, общий белок, белковые фракции, остаточный азот. Необходимо также сдать анализы и пробы мочи.

Нервные патологии. В таких случаях нарушается иннервация системы потоотделения, которая дает неправильные сигналы. В результате потовые железы работают слишком интенсивно. Причину нарушения нужно выяснять с помощью длительного полномасштабного исследования.

Коллагенозы – болезни соединительной ткани, возникающие из-за неправильной работы иммунной системы, которая начинает разрушать организм, вызывая сильное воспаление. К этой группе относятся ревматические и многие болезни кожи.

Больные жалуются на ночную потливость, сопровождающуюся беспокойным сном, частыми пробуждениями, болями в сердце, суставах и мышцах. Выделение пота настолько сильное, что больные замечают утром пятна пота на белье. Коллагенозы выявляются с помощью анализов крови на α2-глобулины, фибриноген, серомукоид, антитела к одно- и двухспиральной ДНК, антистрептолизины и другие иммунные показатели.

Можно ли вылечить повышенную потливость?

Чтобы избавиться от такого состояния, нужно выяснить причину гипергидроза и устранить ее.

При обнаружении различных инфекционных процессов назначаются противовирусные и антибактериальные препараты, общеукрепляющие средства, витамины, иммунопротекторы. Эти вещества активизируют работу иммунной системы и помогают побороть болезнь.

При гормональных сбоях назначаются препараты, нормализующие уровень гормонов. Эти вещества помогают устранить проявления гипо- и гипертиреоза, климакса, сахарного диабета, дисфункции надпочечников, поликистоза яичников.

Заболевания желудочно-кишечного тракта и почек лечат с помощью специально подобранных средств, предназначенных для терапии выявленных нарушений.

При онкологических патологиях назначаются химио-, лучевая, гормонотерапия, проводятся оперативные вмешательства.

Улучшить состояние пациента можно с помощью транквилизаторов, витаминов, общеукрепляющих средств. Больным показано более частое проведение гигиенических процедур и использование препаратов, уменьшающих потливость. Но без лечения основного заболевания эти меры дают только временный результат.

Таблетированные препараты от потливости

Для борьбы с гипергидрозом используются медикаментозные препараты. В отличие от инъекций ботокса и хирургического вмешательства, они действуют только в дни приема. При прекращении применения таких препаратов гипергидроз возвращается. Это удобно тем, что таблетки можно использовать только в нужные дни, например, перед важной встречей.

Таблетки от потливости относятся к антихолинергическим средствам. Они блокируют ацетилхолин, затормаживая передачу нервных импульсов к потовым железам. Снижается потоотделение всего тела.

Три наиболее известных антихолинергических препарата:

  • Гликопирролат;
  • Бензтропин;
  • Пропантелин.

Гликопирролат

Препарат для снижения потливости используется в США и Европе. Уменьшает секрецию пота и слюны.

Таблетки нужно принять за 3 часа до завтрака. Максимально допустимая суточная доза — 8 мг.

Помимо потоотделения, препарат снижает выработку слюны. На начальном этапе приема возможно возникновение сухости во рту. Рекомендовано использовать леденцы, пока организм привыкает к препарату.

Повышенное потоотделение: при каких заболеваниях человек сильно потеет

Гликопирролат показывает высокую эффективность в снижении потоотделения. Около 90% пациентов получают нужный эффект. На оставшихся 10% людей, препарат не оказывает воздействия, в связи с индивидуальными особенностями организма.

Дозировка для людей в соответствии с весом:

  • 50-65 кг — 1 мг;
  • 70-85 кг — 2 мг;
  • 85-120 кг — 4 мг.

Препарат принимают 1-2 раза в день. В большинстве случаев достаточно 1 приема.

Бензтропин

Блокирует выделение пота за счет регулирования ацетилхолина — нейромедиатора, отвечающего за потоотделение. 

Оптимальная суточная доза — 2 мг в сутки, в редких случаях — 4 мг. Для избежания привыкания таблетки бензтропин пьют циклами по 5, 14, 30 дней с перерывами по 2, 5 и 10 дней. 

Повышенное потоотделение: при каких заболеваниях человек сильно потеет

Бензтропин совместим с большинством лекарств. Нельзя использовать в период беременности и кормления грудью.

Пропантелин

Препарат был разработан для лечения язвенной болезни. В дальнейшем было обнаружено, что таблетки предотвращают гипергидроз всего тела. Исследования показали эффективность пропантелина в борьбе с гипергидрозом. Из 200 пациентов, препарат оказал положительное действие на 160 человек.

Повышенное потоотделение: при каких заболеваниях человек сильно потеет

15 мг нужно принять до завтрака, затем еще 15 мг через 2 часа после завтрака. Вместе с потоотделением замедляет секрецию желудочного сока. К побочным эффектам можно отнести появление сухости во рту, которая снижается через 1-2 недели после начала приема таблеток. Рекомендуется пить больше жидкости.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • С чего начать руководство компании
  • Мануал для митсубиси паджеро спорт
  • Java 8 полное руководство 9 е издание 2015
  • Максидин пробиотик инструкция по применению цена
  • Директивный коллегиальный либеральный стиль руководства