Гордокс® (Gordox®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Гордокс®
💊 Состав препарата Гордокс®
✅ Применение препарата Гордокс®
📅 Условия хранения Гордокс®
⏳ Срок годности Гордокс®
Описание лекарственного препарата
Гордокс®
(Gordox®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2023
года, дата обновления: 2023.03.22
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО
(Венгрия)
Лекарственная форма
| Гордокс® |
Р-р д/в/в введения 100 000 КИЕ/10 мл: амп. 5 или 25 шт. рег. №: П N013656/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Гордокс®
Раствор для в/в введения бесцветный или слегка окрашенный.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — поддоны пластиковые (1) — пачки картонные.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — поддоны пластиковые (5) — коробки картонные.
Фармакологическое действие
Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладает антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
Фармакокинетика
Распределение
После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.
80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.
Vd в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот.
Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.
Показания препарата
Гордокс®
- для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.
Режим дозирования
До назначения препарата Гордокс® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).
Гордокс® вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс® следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс® следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс®. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.
Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Применение препарата Гордокс® противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочное действие
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
- со стороны сосудов: артериальная гипотензия;
- со стороны ЖКТ: тошнота;
- со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
- со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), ГКС.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).
* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел «Особые указания»).
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Исследования по применению препарата Гордокс® у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Гордокс® в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.
Особые указания
При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс® вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Гордокс® возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.
Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс® у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс® противопоказано.
Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс® следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста — 750 сек и ACT теста с каолином — 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.
У пациентов, получавших препарат Гордокс®, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.
Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Апротинин не является заменителем гепарина.
Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.
Вспомогательные вещества
Гордокс® содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Данные о влиянии препарата Гордокс® на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.
Антидота к препарату не существует.
Лекарственное взаимодействие
Гордокс® не следует смешивать с другими препаратами.
При одновременном применении препарата Гордокс® со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.
Гордокс® совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Условия хранения препарата Гордокс®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для того, чтобы защитить от света, при температуре не выше 30°С.
Срок годности препарата Гордокс®
Срок годности — 5 лет. Не использовать после истечения срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО
(Венгрия)
|
|
Организация, принимающая претензии от потребителей |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Каждая ампула содержит:
Действующее вещество: апротинин концентрированный раствор, 100000 КИЕ.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый (100 мг в каждой ампуле), вода для инъекций.
Бесцветный или слегка окрашенный раствор.
Гемостатические препараты, ингибиторы протеиназы.
Код ATX: В02АВ01
Фармакодинамика
Апротинин является ингибитором протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс «фермент-ингибитор», в организме человека апротинин действует как ингибитор трипсина, плазмина, калликреина плазмы и тканей, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая запускает механизм свертывания и стимулирует фибринолиз.
Данные, полученные в ходе всех плацебо-контролируемых исследований, проводившихся в разных странах с участием пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), свидетельствуют о том, что частота повышения концентрации креатинина в сыворотке крови >0,5 мг/дл составляла 9% (185/2047) в группе, получавшей полную дозу апротинина, и 6,6% (129/1957) – в группе, получавшей плацебо (по сравнению со значениями, полученными до лечения). Различие между группами является статистически значимым, отношение шансов 1,41 (1,12-1,79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек было обратимым и не тяжелым. Частота повышения концентрации креатинина в плазме >2 мг/дл, по сравнению с исходным уровнем была схожей (1,1% vs 0,8%) в группе получивших полную дозу апротинина и в группе плацебо, отношение шансов составило 1,16 (0,73-1,85) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований представлена в таблице ниже.
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований
(Популяция: все пациенты с АКШ, вошедшие в выборку безопасности во всех странах)
| Полная доза апротинина |
Плацебо |
Отношение шансов |
|||
|
Популяция |
n/N |
% |
n/N |
% |
(95% ДИ) |
| Все пациенты с АКШ | 65/2249 | 2,9 | 55/2164 | 2,5 | 1,09 (0,78, 1,52) |
| Первичное АКШ | 36/1819 | 2,0 | 39/1785 | 2,2 | 0,92 (0,62, 1,38) |
| Повторное АКШ | 22/276 | 8,0 | 13/255 | 5,1 | 1,47 (0,75, 2,87) |
Фармакокинетика
Всасывание, распределение и связывание с белками плазмы крови
После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет 0,3-0,7 ч. Позже (т.е. через 5 ч после введения) наступает терминальная фаза элиминации с периодом полувыведения около 5-10 ч.
Вероятно, плацента не полностью не проницаема для апротинина, однако проникновение через плацентарный барьер происходит крайне медленно.
Метаболизм, выведение
Под действием лизосомальных ферментов в почках молекула апротинина метаболизируется до более коротких пептидов и аминокислот. У человека экскреция активного апротинина с мочой составляет менее 5% от введенной дозы. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I, 25-40% меченного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают фермент-ингибирующей активностью.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек
Фармакокинетических исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не выявили клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим, специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Апротинин показан для профилактики кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операции изолированного аортокоронарного шунтирования (т.е. аортокоронарное шунтирование без сочетания с другими сердечно-сосудистыми операциями) с использованием аппарата искусственного кровообращения (АПК) у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска массивной кровопотери.
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения (см. раздел «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»).
— Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ.
— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
— Положительный тест на специфические антитела IgG к апротинину (у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину повышен риск развития анафилактических реакций при применении апротинина).
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.
Результаты исследований на животных не выявили тератогенного или эмбриотоксического эффектов апротинина. Применение апротинина в период беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (анафилактические реакции, остановка сердца и др.) и их последующего лечения, при оценке соотношения «риск/польза» следует учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли апротинин в грудное молоко. Однако ввиду того, что апротинин не обладает биодоступностью при приеме внутрь, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не окажет системного воздействия на организм грудного ребенка.
Фертильность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований по изучению влияния апротинина на фертильность мужчин и женщин не проводилось.
Апротинин следует вводить через центральный венозный катетер. Тот же самый просвет катетера не следует использовать для введения каких-либо других лекарственных препаратов. При использовании катетера с несколькими просветами отдельный катетер для введения апротинина не требуется.
Апротинин следует вводить пациентам только в положении лежа на спине, введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – 5-10 мл/мин) посредством внутривенной инъекции или непродолжительной инфузии.
Перед применением апротинина у всех пациентов следует провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. раздел «Противопоказания»).
Перед применением препараты для парентерального введения следует осматривать на предмет наличия каких-либо механических включений и изменения цвета. Любое оставшееся количество раствора не следует хранить для последующего использования.
Взрослые пациенты
Ввиду риска развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10000 КИЕ) апротинина как минимум за 10 мин до введения оставшейся дозы. Если пробная доза 1 мл не вызвала нежелательных явлений, можно ввести терапевтическую дозу.
Возможно применение антагонистов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения пробной дозы апротинина. В любом случае, необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии анафилактических и аллергических реакций (см. раздел «Меры предосторожности»).
После начала анестезии и до проведения стернотомии рекомендуется ввести нагрузочную дозу 1-2 млн. КИЕ в виде медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют при включении аппарата искусственного кровообращения «сердце-легкие». Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения аппарата, каждый препарат следует добавлять в период рециркуляции – это позволит обеспечить достаточное разведение каждого препарата до смешивания его с другим компонентом.
После начальной болюсной инфузии следует вводить 250000-500000 КИЕ/ч в виде непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом, общее количество апротинина, введенного в течение всего курса, не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Дети
Безопасность и эффективность применения апротинина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
Согласно имеющемуся клиническому опыту, пациентам со сниженной функцией почек специальной коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Информация о дозах, рекомендованных для пациентов с нарушением функции печени, отсутствует.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Согласно имеющемуся клиническому опыту, каких-либо отличий в ответе на лечение у пожилых пациентов не выявлено.
Несовместимость
Считается, что апротинин несовместим ни с одним из лекарственных препаратов. Его не следует использовать в инфузионных смесях. При необходимости препарат можно развести 0,9% раствором натрия хлорида или, как минимум, с 500 мл 5% водного раствора глюкозы. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 4 часов.
Апротинин не следует применять одновременно с кортикостероидами или питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры, так как эти вещества химически несовместимы с апротинином.
Безопасность апротинина оценивалась в ходе более сорока пяти исследований II и III фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В общей сложности нежелательные реакции развивались у 11% пациентов, получавших апротинин. Наиболее серьезной нежелательной реакцией являлся инфаркт миокарда. Нежелательные реакции должны оцениваться в рамках хирургической ситуации.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зафиксированные в ходе плацебо контролируемых клинических исследований апротинина были сгруппированы по частоте в соответствии с требованиями Совета международных научно-медицинских организаций III (CIOMS – Council for International Organizations of Medical Sciences) (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года). НЛР представлены в нижеприведенной таблице.
Частота определялась следующим образом:
Часто: ≥1/100 — <1/10
Нечасто: ≥ 1/1000 — <1/100
Редко: ≥1/10000 — <1/1000
Очень редко: <1/10000
Частота неизвестна: невозможно установить на основании имеющихся данных.
| Класс систем органов согласно MedDRA |
Нечасто |
Редко |
Очень редко |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Аллергические реакции Анафилактические / анафилактоидные реакции |
Анафилактический шок (потенциально жизнеугрожающий) | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания Коагулопатия |
||
| Нарушения со стороны сердца |
Ишемия миокарда Окклюзия коронарных артерий/ тромбоз Инфаркт миокарда Экссудат в полости перикарда |
||
| Нарушения со стороны сосудов | Тромбоз | Артериальный тромбоз (и его специфические проявления со стороны органов, например, таких жизненно важных, как почки, легкие или головной мозг) | Тромбоэмболия легочной артерии |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Олигурия Острая почечная недостаточность Тубулярный некроз |
||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Реакции в месте инъекции или инфузии (тромбофлебит) |
• НЛР, информация о которых была получена из сообщений о пострегистрационном применении, представлена жирным шрифтом.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Аллергические / анафилактические реакции редко развиваются у пациентов, не получавших апротинин ранее. В случае повторного применения апротинина частота развития аллергических / анафилактических реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических / анафилактических реакций было установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение проводится в течение 6 месяцев после первого применения (частота составляет 5% при повторном введении в течение 6 месяцев и 0,9% при повторном введении по истечении 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций может еще повышаться у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес второе введение апротинина (без каких-либо симптомов), последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или анафилактический шок, в крайне редких случаях возможен летальный исход.
Симптомы аллергических / анафилактических реакций могут включать следующие:
Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота.
Если аллергические реакции развиваются в период проведения инъекции или инфузии, следует немедленно прекратить введение препарата. Может потребоваться проведение стандартных неотложных мероприятий, например, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов и заместительная инфузионная терапия.
Сердечно-сосудистая система
Сводный анализ всех плацебо контролируемых клинических исследований показал, что, частота развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, получавших апротинин, составила 5,8% по сравнению с 4,8% в группе, получавшей плацебо, разница между группами составила 0,98% (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года). В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты развития ИМ при применении апротинина, тогда как в других исследованиях наблюдалось снижение частоты развития ИМ по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Летальность
Информация о риске летальных исходов при применении апротинина представлена в разделе «Меры предосторожности».
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата являются важными. Они позволяют постоянно проводить мониторинг соотношения «польза/риск» применения лекарственного препарата.
В случае возникновения каких-либо побочных реакций, как указанных в инструкции по медицинскому применяю, так и не указанных, пациентам необходимо обратиться за консультацией к врачу.
Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любой подозреваемой нежелательной реакции в Республиканское Унитарное предприятие «Республиканский центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», сайт rceth.by.
Специфического антидота нет.
Апротинин дозозависимо ингибирует действие тромболитических средств – например, стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП).
Применение апротинина может привести к нарушению функции почек – особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.
Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, так как соотношение «польза/риск» применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.
Мониторинг лабораторных показателей антикоагуляции в ходе применения АИК
Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит – АВС). Поэтому показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: активированное время свертывания крови (АВС), введение фиксированных доз гепарина или титрование доз гепарина (см. ниже). При использовании активированного времени свертывания (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендованная длительность АВС теста с целитом – 750 сек или АВС теста с каолином – 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Дополнительная информация о применении в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности у пациентов при проведении операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина рекомендуется использование одного из следующих методов:
• Активированное время свертывания крови
АСТ-тест не является стандартным тестом на коагуляцию; присутствие апротинина по- разному отражается на результатах теста в зависимости от вида теста. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Было выявлено, что в присутствии апротинина значения АСТ-тестов с коалином не увеличиваются в той же степени как значения АСТ-тестов с использованием целита. Из-за различия в протоколах рекомендуется минимальная продолжительность АСТ-теста с целитом – 750 сек или АСТ- теста с каолином – 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АСТ-теста.
• Введение фиксированных доз гепарина
Стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, добавленного в раствор первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительные дозы гепарина вводятся в режиме фиксированных доз с учетом массы тела пациента и продолжительности хирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
• Определение уровней гепарина
Титрование протамина – метод, на который не оказывает влияния присутствие апротинина, и этот метод может быть использован для измерения уровней гепарина. Для определения нагрузочной дозы гепарина, до введения апротинина следует оценить ответ на дозу гепарина с применением метода титрования протамина. Дополнительное количество гепарина следует вводить с учетом уровней гепарина, измеренных с помощью метода титрования протамина. Уровни гепарина в условиях искусственного кровообращения не должны снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже уровня, определенного при тестировании ответа на дозу гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После отключения пациента, получавшего апротинин, от аппарата искусственного кровообращения, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.
Важно: применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина.
Сохранение трансплантата
Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.
Повторное введение апротинина
При применении апротинина требуется тщательная оценка соотношения «риск/польза» – особенно у пациентов, ранее получавших апротинин (в том числе апротинин-содержащих фибриновых герметиков), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения повторной дозы в течение первых 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторном применении по истечении 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии аллергических / анафилактических реакций.
Оценка риска возникновения аллергических реакций
Всем пациентам, которым планируется введение апротинина, необходимо сначала ввести пробную дозу для оценки наличия склонности к аллергическим реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пробную дозу следует вводить пациенту только при наличии средств и оборудования для оказания экстренной помощи при остро развивающихся анафилактических реакциях.
Нарушение функции почек
Результаты недавних обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Анализ всех плацебо контролируемых исследований с участием пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови >0,5 мг/дл по сравнению с исходным значением у пациентов, получавших апротинин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, перед применением апротинина у пациентов с нарушением функции почек или пациентам с наличием факторов риска развития нарушения функции почек (например, при одновременном применении с аминогликозидами) следует провести тщательную оценку соотношения «риск/польза».
У пациентов, получавших апротинин, отмечена повышенная частота развития почечной недостаточности и летальных исходов по сравнению с сопоставимой по возрасту и анамнезу контрольной группой, в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином (см. также выше).
Летальность
Информация о летальных исходах по данным рандомизированных клинических исследований представлена в разделе «Фармакологические свойства».
Связь между применением апротинина и повышенным количеством летальных исходов была обнаружена в некоторых нерандомизированных, обсервационных исследованиях (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008) тогда как в других исследованиях такой связи не наблюдалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). В этих исследованиях, апротинин, как правило, вводился пациентам с более высоким риском летального исхода до проведения операции, по сравнению с пациентами в других группах лечения.
В большинстве исследований эти исходные различия в степени риска не учитывались должным образом, так же нет информации о влиянии этих факторов риска на результаты. Возможность интерпретации данных обсервационных исследований ограничена, взаимосвязь между повышенным уровнем смертности и применением апротинина нельзя ни подтвердить, ни опровергнуть. Таким образом, апротинин следует использовать только по зарегистрированному показанию, в ходе изолированных операций аортокоронарного шунтирования после тщательной оценки соотношения «риск/польза».
В своей статье Fergusson с соавторами в 2008 году проанализировал данные, полученные в ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования «Сокращение объема кровопотери с применением антифибринолитиков в рандомизированном исследовании» (BART) и сделал вывод, что количество летальных исходов у пациентов, получавших апротинин, выше по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за некоторых различий в методологии (по результатам исследования BART) нельзя сделать каких-либо однозначных выводов о сердечно-сосудистых рисках.
Вспомогательные вещества
Препарат Гордокс 100000 КИЕ/мл раствор для инъекций содержит спирт бензиловый.
Спирт бензиловый может вызывать анафилактоидные реакции.
10 мл раствора в бесцветной стеклянной ампуле с точкой для разлома.
По 5 ампул в пластиковых поддонах, по 5 пластиковых поддонов в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.
Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.
После вскрытия ампулы раствор для инъекций необходимо немедленно использовать. Раствор для инъекций не следует использовать в случае помутнения содержимого ампулы. Хранить в недоступном для детей месте.
5 лет.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Информация о производителе
ОАО «Гедеон Рихтер»
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия
Компания, представляющая интересы производителя и заявителя
ОАО «Гедеон Рихтер»
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия
Телефон горячей линии (звонок бесплатный): 7-800-555-00777
Электронный адрес: drugsafety@g-richter.ru
МНН: Апротинин
Производитель: Гедеон Рихтер ОАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Aprotinin
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№016288
Информация о регистрации в РК:
30.06.2015 — 30.06.2020
Номер регистрации в РБ:
662/95/2000/05/10/15/19
Информация о регистрации в РБ:
08.10.2019 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
1 226.32 KZT
-
Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Гордокс®
Международное непатентованное название
Апротинин
Лекарственная форма
Раствор для инъекций, 100000 КИЕ, 10 мл
Состав
10 мл раствора содержит
активное вещество – апротинин, раствор концентрированный, 100 000 КИЕ,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Гемостатики. Ингибиторы протеинолиза. Апротинин
Код АТХ B02AB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позднее, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:
2 миллиона КИЕ в качестве первичной дозы внутривенно; 2 миллиона КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕ в час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕ до 2 миллионов КИЕ имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.
В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл в минуту.
Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.
Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.
В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.
Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.
Метаболизм, элиминация и экскреция
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.
Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Фармакодинамика
Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
Показания к применению
Апротинин показан для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не сопровождающегося другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения.
Способ применения и дозы
Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.
Тест-доза
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозировку.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии
Дозировка
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 миллионов КИЕ путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20 – 30 минут. Следующие 1 – 2 миллиона КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 миллионов КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.
Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.
Гордокс® можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациенты с нарушением функции почек: согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Применение в педиатрии: грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.
Применение у пожилых пациентов: в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.
Побочные действия
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.
Аллергические или анафилактические реакции, затрагивающие отдельные системы органов, проявляются в следующих формах:
— сердечно-сосудистая система: гипотензия
— пищеварительная система: тошнота
— дыхательная система: астма (бронхоспазм)
— кожа и ее придатки: зуд, крапивница, сыпь
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.
Часто (от > 1% до < 10%)
— инфаркт миокарда
Нечасто (от > 0,1% до < 1%)
— ишемия миокарда, окклюзия / тромбоз коронарной артерии, перикардиальный выпот
— тромбоз
— нарушение функции почек, почечная недостаточность, олигурия
Редко (от > 0,01% до < 0,1%)
— артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например: почек, легких, мозга)
— аллергические реакции, анафилактические / анафилактоидные реакции
Очень редко (< 0,01%)
— реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии, ( тромбо)-флебит в месте венепункции
— тромбоэмболия легочной артерии
— диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), коагулопатия
— анафилактический шок (угрожающий жизни)
Противопоказания
— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата
— детский и подростковый возраст до 18 лет
— у пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии
— в случае если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предшествующих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано
Лекарственные взаимодействия
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.
Особые указания
Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная дозировка бензилового спирта не должна превышать 90 мг на килограмм веса тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная дозировка апротинина не может превышать 6 миллионов КИЕ.
При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовая доза должна вводиться пациенту в операционной.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.
Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять один миллилитр (10000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу. Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.
В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса® необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.
В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Всем пациентам как минимум за 10 минут до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса® в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса® можно ввести антагонист H1 (например, клемастин) и антагонист H2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.
Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.
У пациентов, получавших Гордокс®, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс®, можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.
Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса®, рекомендуется использование любого из следующих методов:
1. активированное время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса®, необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.
2.введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. титрование гепарин / протамин: на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).
Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса®, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.
Важно: использование Гордокса® не означает, что потребность в гепарине снижается.
Беременность и период лактации
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Апротинин не следует использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду.
Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена.
Информация о применении инъекций Гордокса® в период грудного вскармливания отсутствует. Учитывая, что апротинин не всасывается при приеме внутрь, никакое его количество, присутствующее в грудном молоке, не может нанести вреда грудному ребенку.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.
Передозировка
Симптомы: проявления передозировки или интоксикации не описаны.
Лечение: специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.
Форма выпуска и упаковка
По 10 мл в ампулы из бесцветного стекла с точкой для разлома. По 5 ампул помещают в пластиковую контурную ячейковую упаковку.
По 5 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 30 0С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Отпускается только для стационарного применения
Наименование и страна организации-производителя
ОАО «Гедеон Рихтер»,
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК
E-mail: info@richter.kz
Телефон: 8-(727)258-26-22, 8-(727)258-26-23
| 312850431477976400_ru.doc | 91.5 кб |
| 087644511477977650_kz.doc | 93.5 кб |
| 662_95_2000_05_10_15_19_i.pdf | 0.68 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ
Форма выпуска, состав и упаковка
р-р д/инъекц. 100 000 КИЕ/10 мл: амп. 25 шт.
Рег. №: 662/95/2000/05/10/15/19 от 08.10.2019 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Раствор для инъекций бесцветный или слегка окрашенный.
| 1 амп. | |
| апротинин концентрированный раствор | 100 000 КИЕ |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт — 100 мг/амп, вода д/и.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) с точкой для разлома — поддоны пластиковые (5) — коробки картонные.
Описание лекарственного препарата ГОРДОКС® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2022 году. Дата обновления: 14.09.2022 г.
Фармакологическое действие
Апротинин является ингибитором протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс «фермент-ингибитор», в организме человека апротинин действует как ингибитор трипсина, плазмина, калликреина плазмы и тканей, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая запускает механизм свертывания и стимулирует фибринолиз.
Данные, полученные в ходе всех плацебо-контролируемых исследований у пациентов, проводившихся в разных странах с участием пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), свидетельствуют о том, что частота повышения уровня креатинина в сыворотке на >0.5 мг/дл в сравнении с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина, в сравнении с группой плацебо (9.0%, или n= 185/2047, в сравнении с 6.6%, или n= 129/1957). Различие между группами является статистически значимым, отношение шансов 1.41 (1.12 -1/79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек было обратимым и не тяжелым. Частота повышения концентрации креатинина в плазме >2 мг/дл, по сравнению с исходным уровнем была схожей (1.1% vs 0.8%) в группе получивших полную дозу апротинина и в группе плацебо, отношение шансов составило 1.16 (0.73 — 1.85) (см. раздел «Особые указания»).
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований представлена в таблице ниже.
Госпитальная летальность по данным всех рандомизированных клинических исследований (Популяция: все пациенты с АКШ, вошедшие в выборку безопасности во всех странах)
| Полная доза апротинина | Плацебо | Отношение шансов | |||
| Популяция | n/N | % | n/N | % | (95% ДИ) |
| Все пациенты с АКШ | 65/2249 | 2.9 | 55/2164 | 2.5 | 1.09 (0.78, 1.52) |
| Первичное АКШ | 36/1819 | 2.0 | 39/1785 | 2.2 | 0.92 (0.62, 1.38) |
| Повторное АКШ | 22/276 | 8.0 | 13/255 | 5.1 | 1.47 (0.75, 2.87) |
Фармакокинетика
Всасывание, распределение и связывание с белками плазмы крови
После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается снижением концентрации апротинина в плазме; период полувыведения (T1/2) cоставляет от 0.3 до 0.7 ч. Позднее(т.е. через 5 ч после введения) после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой T1/2 составляет от 5 до 10 ч.
Вероятно, плацента не полностью не проницаема для апротинина, однако проникновение через плацентарный барьер происходит крайне медленно.
Метаболизм, выведение
Под действием лизосомальных ферментов в почках молекула апротинина метаболизируется до более коротких пептидов и аминокислот. У человека экскреция активного апротинина с мочой составляет менее 5% от введенной дозы. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой I, 25-40% меченного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают фермент-ингибирующей активностью.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек
Фармакокинетических исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не выявили клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим, специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Показания к применению
— для профилактики кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операции изолированного аортокоронарного шунтирования (т.е. аортокоронарное шунтирование без сочетания с другими сердечно-сосудистыми операциями) с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска массивной кровопотери.
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения (см. раздел «Особые указания» и «Фармакологическое действие»).
Реклама
Режим дозирования
Способ введения
Апротинин следует вводить через центральный венозный катетер. Тот же самый просвет катетера не следует использовать для введения каких-либо других лекарственных препаратов. При использовании катетера с несколькими просветами отдельный катетер для введения апротинина не требуется.
Апротинин следует вводить пациентам только в положении лежа на спине, введение должно проводиться медленно (максимальная скорость 5 -10 мл/мин) посредством внутривенной инъекции или непродолжительной инфузии.
Перед применением апротинина у всех пациентов следует провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. раздел «Противопоказания»).
Перед применением препараты для парентерального введения следует осматривать на предмет наличия каких-либо механических включений и изменения цвета. Любое оставшееся количество раствора не следует хранить для последующего использования.
Тест-доза
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения оставшейся дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.
Возможно применение антагонистов гистаминовых Н1— и Н2— рецепторов за 15 мин до введения пробной дозы апротинина. В любом случае, необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии анафилактических и аллергических реакций (см. раздел «Особые указания»).
Взрослые пациенты
После начала анестезии и до проведения стернотомии рекомендуется ввести нагрузочную дозу 1–2 млн. КИЕ в виде медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20–30 минут. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют при включении аппарата искусственного кровообращения «сердце-легкие». Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения аппарата, каждый препарат следует добавлять в период рециркуляции – это позволит обеспечить достаточное разведение каждого препарата до смешивания его с другим компонентом.
После начальной болюсной инфузии следует вводить 250 000–500 000 КИЕ/ч в виде непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом, общее количество апротинина, введенного в течение всего курса, не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Дети
Безопасность и эффективность применения апротинина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациентам со сниженной функцией почек согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Информация о дозах, рекомендованных для пациентов с нарушением функции печени, отсутствует.
В соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов (старше 65 лет) не наблюдается каких-либо отличий в ответе на лечение у пожилых пациентов не выявлено.
Несовместимость
Считается, что апротинин несовместим ни с одним из лекарственных препаратов. Его не следует использовать в инфузионных смесях. При необходимости препарат можно развести 0.9% раствором натрия хлорида или, как минимум, с 500 мл 5% водного раствора глюкозы. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 4 часов.
Апротинин не следует применять одновременно с кортикостероидами или питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры, так как эти вещества химически несовместимы с апротинином.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Безопасность апротинина оценивалась в ходе более сорока пяти исследований II и III фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В общей сложности нежелательные реакции развивались у 11% пациентов, получавших апротинин. Наиболее серьезной нежелательной реакцией являлся инфаркт миокарда. Нежелательные реакции должны оцениваться в рамках хирургической ситуации.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зафиксированные в ходе плацебо контролируемых клинических исследований апротинина были сгруппированы по частоте в соответствии с требованиями Совета международных научно-медицинских организаций III (CIOMS — Council for International Organizations of Medical Sciences) (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года). НЛР представлены в нижеприведенной таблице.
| Класс систем органов согласно MedDRA | Часто от ≥1/100 до < 1/10 |
Нечасто от ≥1/1000 до < 1/100 |
Редко от ≥1/10 000 до < 1/1000 |
Очень редко <1/10 000 |
| Cо стороны иммунной системы | ||||
| Аллергические реакции Анафилактические / анафилактоидные реакции | Анафилактический шок (потенциально жизнеугрожающий) | |||
| Cо стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания Коагулопатия |
||||
| Со стороны сердца | ||||
| Ишемия миокарда Окклюзия коронарных артерий/ тромбоз Инфаркт миокарда Экссудат в полости перикарда | ||||
| Со стороны сосудов | ||||
| Тромбоз | Артериальный тромбоз (и его специфические проявления со стороны органов, например, таких жизненно важных, как почки, легкие или головной мозг) | Тромбоэмболия легочной артерии | ||
| Со стороны мочевыделительной системы | ||||
| Олигурия Острая почечная недостаточность тубулярный некроз |
||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Реакции в месте инъекции или инфузии (тромбофлебит) |
НЛР, информация о которых была получена из сообщений о пострегистрационном применении, представлена жирным курсивом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Аллергические / анафилактические реакции редко развиваются у пациентов, не получавших апротинин ранее. В случае повторного применения апротинина частота развития аллергических / анафилактических реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических / анафилактических реакций было установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение проводится в течение 6 месяцев после первого применения (частота составляет 5% при повторном введении в течение 6 месяцев и 0.9% при повторном введении по истечении 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций может еще повышаться у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес второе введение апротинина (без каких-либо симптомов), последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или анафилактический шок, в крайне редких случаях возможен летальный исход.
Симптомы аллергических / анафилактических реакций могут включать следующие
Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота.
Если аллергические реакции развиваются в период проведения инъекции или инфузии, следует немедленно прекратить введение препарата. Может потребоваться проведение стандартных неотложных мероприятий, например, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов и заместительная инфузионная терапия.
Сердечно-сосудистая система
Сводный анализ всех плацебо контролируемых клинических исследований показал, что, частота развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, получавших апротинин, составила 5.8% по сравнению с 4.8% в группе, получавшей плацебо, разница между группами составила 0.98% (апротинин n=3817 и плацебо n=2682; информация по состоянию на апрель 2005 года).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты развития ИМ при применении апротинина, тогда как в других исследованиях наблюдалось снижение частоты развития ИМ по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Летальность
Информация о риске летальных исходов при применении апротинина представлена в разделе «Особые указания».
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата являются важными. Они позволяют постоянно проводить мониторинг соотношения «польза/риск» применения лекарственного препарата.
В случае возникновения каких-либо побочных реакций, как указанных в инструкции по медицинскому применяю, так и не указанных, пациентам необходимо обратиться за консультацией к врачу.
Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любой подозреваемой нежелательной реакции в Республиканское Унитарное предприятие «Республиканский центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», www.rceth.by.
Противопоказания к применению
— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— положительный тест на специфические антитела IgG к апротинину (у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину повышен риск развития анафилактических реакций при применении апротинина).
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.
Результаты исследований на животных не выявили тератогенного или эмбриотоксического эффектов апротинина. Применение апротинина в период беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (анафилактические реакции, остановка сердца и др.) и их последующего лечения, при оценке соотношения «риск/польза» следует учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли апротинин в грудное молоко. Однако ввиду того, что апротинин не обладает биодоступностью при приеме внутрь, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не окажет системного воздействия на организм грудного ребенка.
Фертильность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований по изучению влияния апротинина на фертильность мужчин и женщин не проводилось.
Применение у пожилых пациентов
В соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.
Применение у детей
Возраст пациента до 18 лет является противопоказанием для использования препарата (эффективность и безопасность не установлены)
Особые указания
Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, так как соотношение «польза/риск» применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.
Мониторинг лабораторных показателей антикоагуляции в ходе применения АИК
Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит — АВС).
Поэтому показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: активированное время свертывания крови (АВС), введение фиксированных доз гепарина или титрование доз гепарина (см. ниже). При использовании активированного времени свертывания (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендованная длительность ABC теста с целитом — 750 сек или ABC теста с каолином — 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Дополнительная информация о применении в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности у пациентов при проведении операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина рекомендуется использование одного из следующих методов:
Активированное время свертывания крови
АСТ-тест не является стандартным тестом на коагуляцию; присутствие апротинина по-разному отражается на результатах теста в зависимости от вида теста. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Было выявлено, что в присутствии апротинина значения АСТ-тестов с коалином не увеличиваются в той же степени как значения АСТ-тестов с использованием целита. Из-за различия в протоколах рекомендуется минимальная продолжительность АСТ-теста с целитом — 750 сек или АСТ-теста с каолином — 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АСТ-теста.
Введение фиксированных доз гепарина
Стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, добавленного в раствор первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительные дозы гепарина вводятся в режиме фиксированных доз с учетом массы тела пациента и продолжительности хирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
Определение уровней гепарина
Титрование протамина — метод, на который не оказывает влияния присутствие апротинина, и этот метод может быть использован для измерения уровней гепарина. Для определения нагрузочной дозы гепарина, до введения апротинина следует оценить ответ на дозу гепарина с применением метода титрования протамина. Дополнительное количество гепарина следует вводить с учетом уровней гепарина, измеренных с помощью метода титрования протамина. Уровни гепарина в условиях искусственного кровообращения не должны снижаться ниже уровня 2.7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже уровня, определенного при тестировании ответа на дозу гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После отключения пациента, получавшего апротинин, от аппарата искусственного кровообращения, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.
Важно: применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина.
Сохранение трансплантата
Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.
Повторное введение апротинина
При применении апротинина требуется тщательная оценка соотношения «риск/польза», особенно у пациентов, ранее получавших апротинин (в том числе апротинин-содержащих фибриновых герметиков), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения повторной дозы в течение первых 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторном применении по истечении 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии препараты для проведения стандартной неотложной терапии аллергических / анафилактических реакций.
Оценка риска возникновения аллергических реакций
Всем пациентам, которым планируется введение апротинина, необходимо сначала ввести пробную дозу для оценки наличия склонности к аллергическим реакциям (см. раздел «Режим дозирования»). Пробную дозу следует вводить пациенту только при наличии средств и оборудования для оказания экстренной помощи при остро развивающихся анафилактических реакциях.
Нарушение функции почек
Результаты недавних обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Анализ всех плацебо контролируемых исследований с участием пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови >0.5 мг/дл по сравнению с исходным значением у пациентов, получавших апротинин (см. раздел «Фармакологическое действие»). Следовательно, перед применением апротинина у пациентов с нарушением функции почек или пациентам с наличием факторов риска развития нарушения функции почек (например, при одновременном применении с аминогликозидами) следует провести тщательную оценку соотношения «риск/польза».
У пациентов, получавших апротинин, отмечена повышенная частота развития почечной недостаточности и летальных исходов по сравнению с сопоставимой по возрасту и анамнезу контрольной группой, в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином (см. также выше).
Летальность
Информация о летальных исходах по данным рандомизированных клинических исследований представлена в разделе «Фармакологическое действие».
Связь между применением апротинина и повышенным количеством летальных исходов была обнаружена в некоторых нерандомизированных, обсервационных исследованиях (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008) тогда как в других исследованиях такой связи не наблюдалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). В этих исследованиях, апротинин, как правило, вводился пациентам с более высоким риском летального исхода до проведения операции, по сравнению с пациентами в других группах лечения.
В большинстве исследований эти исходные различия в степени риска не учитывались должным образом, так же нет информации о влиянии этих факторов риска на результаты. Возможность интерпретации данных обсервационных исследований ограничена, взаимосвязь между повышенным уровнем смертности и применением апротинина нельзя ни подтвердить, ни опровергнуть. Таким образом, апротинин следует использовать только по зарегистрированному показанию, в ходе изолированных операций аортокоронарного шунтирования после тщательной оценки соотношения «риск/польза».
В своей статье Fergusson с соавторами в 2008 году проанализировал данные, полученные в ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования «Сокращение объема кровопотери с применением антифибринолитиков в рандомизированном исследовании» (BART) и сделал вывод, что количество летальных исходов у пациентов, получавших апротинин, выше по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за некоторых различий в методологии (по результатам исследования BART) нельзя сделать каких-либо однозначных выводов о сердечно-сосудистых рисках.
Вспомогательные вещества
Препарат Гордокс® 100 000 КИЕ/мл раствор для инъекций содержит спирт бензиловый.
Спирт бензиловый может вызывать анафилактоидные реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами
Не применимо.
Лекарственное взаимодействие
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.
Применение апротинина может привести к нарушению функции почек — особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.
Условия хранения препарата
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 30°С.
После вскрытия ампулы раствор для инъекций необходимо немедленно использовать.
Раствор для инъекций не следует использовать в случае помутнения содержимого ампулы.
Хранить в недоступном для детей месте.
Контакты для обращений
ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)
Представительство в Республике Беларусь
220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87
E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu
 |
Международное непатентованное название? Апротинин |
 |
Действующее вещество: апротинин 100 000 КИЕ. Вспомогательные вещества: натрия хлорид 85 мг, бензиловый спирт 100 мг, вода для инъекций до 10 мл. |
 |
Ингибиторы протеолиза |
 |
ПроизводителиГедеон Рихтер ОАО(Венгрия) |
 |
Показания к применению Гордокс раствор для инъекций 10000КИЕ/мл 10млПрепарат ГОРДОКС применяется для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного: шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения (АПК) у взрослых пациентов. |
 |
Способ применения и дозировка Гордокс раствор для инъекций 10000КИЕ/мл 10млПрепарат ГОРДОКС вводят внутривенно, медленно. Максимальная скорость введения 5 -10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить препарат через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов. В связи, с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата ГОРДОКС следует, вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс.КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1 и Н2 рецепторов за 15 мин до введения препарата ГОРДОКС. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции. Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования: начальная доза, составляющая 1-2 млн. КИЕ вводится в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином. После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс.КИЕ. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7млн. КИЕ. Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования. Дети. Препарат противопоказан в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность, не установлены).Пациенты пожилого возраста. Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется. |
 |
Противопоказания Гордокс раствор для инъекций 10000КИЕ/мл 10млПовышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ. Дети. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). |
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика. Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающий антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови. Апротинин активирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза. Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях искусственного кровообращения. Системная воспалительная, реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин,плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина. Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротёинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП lb, ГП lIb, ГП IIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (С lIb) гранулоцитами. Применение апротинина в хирургии с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.Фармакокинетика. После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3 — 0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная, нагрузочная доза 2 млн.КИЕ, 2 млн.КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной, внугривенной инфузии. При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл. Сравнение фармакодинамических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн.КИЕ. 80 % апротинина связывается с белками плазмы и 20 % антифибринблитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде. Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин. Апротинин накапливается в почках и в меньшей степени в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием кислых протеогликанов хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органахсравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая. низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 часов 25 — 40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек измененияфармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекции режима дозирования не требуется. |
 |
Побочное действие Гордокс раствор для инъекций 10000КИЕ/мл 10млУ пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических или анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев, риск развития аллергических/анафилакгических реакций составляет 0,9 %. Риск развития тяжелых аллергических/анафилакгических реакций возрастает, если в течение б месяцев апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов, аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом. Симптомы аллергическихили анафилакгических реакций со стороны: сердечно-сосудистой системы: гипотензия; пищеварительной системы: тошнота; дыхательной системы: астма (бронхоспазм);кожи: зуд, крапивница, сыпь. В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов. Критерии частоты побочных эффектов апротинина: часто — >1% и <10%; не часто — >0,1% и <1%; редко-: >0,01% и <0,1%; очень редко — <0,01%. Сердечно-сосудистая система не часто: ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редко: артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно, важныхорганов, таких как почки, легкие, головной мозг), аллергические, анафилактические, анафилактоидные реакции; очень редко: тромбоэмболия легочной артерии. Кровь и система кроветворения очень редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, коагулопатии, анафилактический шок (потенциально опасный для жизни).Мочевыделительная система не часто: нарушение функции почек, почечная недостаточность. Местные реакции очень редко: реакции в области инъекции/инфузии; тромбофлебиты. |
 |
ПередозировкаВ настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует. ′ |
 |
Взаимодействие Гордокс раствор для инъекций 10000КИЕ/мл 10млПрепарат ГОРДОКС не следует смешивать с другими препаратами. Препарат совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера. При одновременном применении препарата ГОРДОКС со стрептокиназой, урокиназой, алтеплазой уменьшается активность этих препаратов. |
 |
Особые указанияПри применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических или анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата ГОРДОКС вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата возможно применение блокаторов гистамииовых H1 и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактическиереакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций. При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии препарат ГОРДОКС следует применять крайне, осторожно на фоне адекватной терапии гепарином. Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест и целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста — 750 секунд и ACT теста с каолином — 480 сек при присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в аппарат искусственного кровообращения, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения. Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл, (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина. У пациентов, получавших препарат ГОРДОКС, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина. Препарат содержит бензиловый спитр. Суточная дозтровка бензилового спирта не должна превышать 90мг на килограмм веса. В течение лечебного цикла максимальная дозировка апротинина не может превышать 6 млн.КИЕ. Апротинин не является заменителем гепарина. Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Не использовать остатки раствора для последующего применения. Беременность и период лактации. Исследования по применению препарата ГОРДОКС у беременных женщин не проводились. Применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций. Применение препарата ГОРДОКС в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностыо при приеме внутрь. Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с техникой. Данные о каком либо влиянии препарата ГОРДОКС на способность управления автомобилем и работы с механизмами отсутствуют. |
 |
Условия храненияХранить в защищенном от света, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 С. |