Граноцит инструкция по применению цена отзывы

Состав

В состав лиофилизата Граноцит 34 входит 33,6 млн МЕ ленограстима и вспомогательные соединения: D-маннитол, полисорбат 20, аминокислоты – L-аргинин, L-метионин, L-фенилаланин, а также хлористоводородная кислота. Препарат укомплектован растворителем – специальной очищенной водой для инъекций.

Форма выпуска

Граноцит представляет собой лиофилизат белого цвета, он предназначен для внутривенного либо подкожного способа введения. В одной картонной упаковке в пластиковом поддоне находится 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем.

Фармакологическое действие

Препарат обладает лейкопоэтическим действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Ленограстим является рекомбинантным человеческим гликозилированным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (сокр. Г-КСФ), относящимся к цитокинам – биологически активным протеинам, способным регулировать дифференцировку и пролиферацию (разрастание) клеток.

Г-КСФ – фактор, стимулирующий пролиферацию эндотелиальных клеток и клетки-предшественники нейтрофильного ростка в костном мозге (КОЕ-Г). В интервале суточных доз 1-10 мкг/кг происходит дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферическом кровотоке, причем, они с нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарным уровнем активности. В дальнейшем, терапия вызывает дополнительное увеличение концентрации нейтрофилов.

Граноцит можно использовать после химиотерапии или без нее. Терапия вызывает мобилизацию в периферический кровоток клеток, которые являются предшественниками гемопоэза. Их можно выделить из крови и ввести в/в пациенту, прошедшему высокодозную химиотерапию, чтобы восстановить поврежденное кроветворение вместо или в дополнение к пересадке костного мозга.

Данные о фармакокинетике

Фармакокинетика Граноцита дозозависима, препарат не накапливается в тканях организма. При использовании рекомендованных доз абсолютная биодоступность составляет 30%. Наблюдается прямая зависимость между плазменной концентрацией действующего вещества и нейтрофильным ответом.

В среднем ленограстим при подкожном введении находится в организме примерно 7 часов, время полувыведения – 3-4 ч, но при повторном введении – 101,5 ч. Метаболизм происходит до пептидов. Менее 1% неизмененного вещества элиминируется с мочой.

Показания к применению

  • мобилизация клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови;
  • сокращение периода нейтропении и возможных при этом осложнений у пациентов, которые проходили миелосупрессивную химиотерапию и последующую трансплантацию костного мозга при немиелопролиферативных новообразованиях, а также относящихся к группе с повышенным риском развития длительной выраженной нейтропении;
  • сокращение продолжительности протекания выраженной нейтропении и возможных осложнений у пациентов, перенесших стандартную миелосупрессивную химиотерапию.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к ленограстиму или вспомогательным компонентам;
  • беременность и лактация;
  • дети до 2 лет;
  • миелоидные новообразования (исключение: первично выявленный острый миелобластный лейкоз);
  • впервые диагностированный острый нелимфобластный лейкоз у пациентов младше 55 лет с благоприятными цитогенетическими предполагаемыми признаками.

Побочные действия

При применении препарата у здоровых лиц:

  • головные боли и боли в костях, спине, животе;
  • астения.

При пересадке костного мозга:

  • инфекционно-воспалительные процессы в полости рта;
  • кожная сыпь;
  • лихорадка;
  • рвота, диарея и боли в животе;
  • алопеция.

При нейтропении, возникшей после химиотерапии:

  • возникающие побочные реакции характерны для терапии цитостатиками;
  • боли в костях;
  • реакции в области инъекций в виде покраснения и припухлости;
  • появление инфильтрата в легких, что может привести к легочной недостаточности либо к респираторному дистресс-синдрому у взрослых.

Кроме того, терапия Граноцитом может привести к возникновению васкулита, пиодермии, узловой эритемы, синдрома Лайелла, различных аллергических реакций, в крайне редких случаях – даже  анафилактического шока.

Внимание!

Если при приеме Граноцита возникает кашель, одышка, рентгенологические изменения и нарушения работы дыхательной системы, то необходимо проведение соответствующей терапии и рассмотрение вопроса о прекращении лечения Граноцитом.

Граноцит, инструкция по применению (способ и дозировка)

Способ введения: п/к или в/в капельный на протяжении 30 минут.

Приготовление раствора

При п/к введении: содержимое из флакона необходимо растворить в 1 мл имеющегося растворителя, осторожно перемешать (не встряхивать) примерно за 5 с.

При в/в применении: полученный раствор нужно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия либо 5% раствором декстрозы так, чтобы полученная концентрация была не менее 0,32 млн МЕ в 1 мл, то есть – 2,5 мкг/мл.

Восстановленный раствор можно хранить в течение 1 суток, соблюдая температурный режим +2 +8 °C, но рекомендовано использовать приготовленный раствор как можно скорее.

Схема лечения и дозировки

Введение препарата следует начинать на следующий день после пересадки костного мозга либо окончания курса химиотерапии. Стандартная суточная доза составляет 150 микрограммов (19,2 млн МЕ)/м2, что в пересчете на кг веса – 5 микрограммов (0,64 млн МЕ).

Терапию проводят до наступления снижения количества лейкоцитов до нормального уровня, максимальная продолжительность – 28 дней.

Если лечение проводится без применения цитостатиков, то для мобилизации клеток, являющихся предшественниками гемопоэза, из периферической крови необходима суточная доза (при п/к введении) – 10 микрограммов (1,28 млн МЕ) на 1 кг веса. Длительность курса лечения 4-6 дней.

Проведение лейкафереза

Извлечение лейкоцитов из крови пациента нужно проводить после восстановления их нормального уровня в крови или после определения количества клеток CD34+. Пациентам, не получавшим ранее курс массивной химиотерапии, проводят один лейкаферез в целях получения минимального необходимого количества клеток CD34+, которое составляет 2,0•106 клеток на 1 кг веса.

Терапия 5-6 суток, при п/к введении дозы 10 мкг (1,28 млн МЕ) на 1 кг веса, позволяет выделить лейкаферезом 3,0 млн CD34+-клеток в кг в 83 % случаев, после двух лейкаферезов — примерно в 97 % случаев.

Передозировка

Нет данных.

Взаимодействие

Исследований взаимодействия с прочими стимуляторами кроветворения и цитокинами не проводилось.

Условия продажи

Приобрести препарат можно исключительно по рецепту.

Условия хранения

При условии целостности упаковки при температуре в пределах +2 +25 ° по Цельсию.

Хранить препарат нужно в недоступном для детей месте.

Срок годности

24 месяца.

Аналоги Граноцита

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Существуют аналоги препарата по фармакологическому действию, где активным компонентом является филграстим:

  • Граноген;
  • Грастим;
  • Нейпоген;
  • Филстим и другие.

Отзывы о Граноците

Есть положительные отзывы о препарате при лечении агранулоцитоза и после проведения химиотерапии. Многие заинтересованы этим лейкопоэтическим средством, однако применение его возможно только по назначению врача и под строгим наблюдением, так как требует контроля за лейкоцитами, тромбоцитами, рентгенологическими изменениями и другими показателями состояния больного.

Цена Граноцита, где купить

Купить Граноцит 34 можно в среднем за 32-36 тыс. рублей.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Граноцит-34 фл 1шт

показать еще

Источник

Фармакологическое действие

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит® 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели Граноцита 34 зависят от дозы препараты и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) Cmax пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. При использовании в рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата составляет 30%.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в повторном — 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Показания препарата

Граноцит® 34

  • для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
  • для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
  • для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Режим дозирования

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34+-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2×106 CD34+-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3×106 CD34+-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев.

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит® 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Побочное действие

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ — у 16% доноров.

Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантат-против-хозяина» достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Противопоказания к применению

  • миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
  • впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков;
  • беременность;
  • период лактации (грудного вскармливания);
  • повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение Граноцита 34 при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение у детей

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит® 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Применение у пожилых пациентов

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Особые указания

Лечение Граноцитом 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит® 34 назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз не было установлено. Граноцит® 34 следует применять с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Т.к. некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл. Менее чем в 5% случаев при применении препарата Граноцит® 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита 34 должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита® 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита 34 может быть более низким, чем обычно.

Граноцит® 34 не следует применять с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит® 34 уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другое побочное действие цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита 34 после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита 34 выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения препарата Граноцит® 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Т.к. результаты анализов по определению CD34+-клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD34+-клеток >2.0×106 на кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды для здоровых доноров, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит® 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за донорами не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат-против-хозяина». Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Прекращение лечения Граноцитом 34 обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит® 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки, в основном бессимптомного, и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Передозировка

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит® 34, не изучены.

Лекарственное взаимодействие

Возможное взаимодействие препарата Граноцит® 34 с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Условия хранения препарата Граноцит® 34

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 25°C; не замораживать.

Срок годности препарата Граноцит® 34

Срок годности — 2 года.

Стабильность препарата не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до 30°C (не более 14 дней).

Граноцит® 34 остается стабильным в течение 24 ч после разведения его до концентрации не менее, чем 0.32 МЕ/мл (2.5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от 5° до 25°C.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Источник

активное вещество — ленограстим (rHuG-CSF*) 33,6 млн МЕ (263 мкг),

вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат-20,L-аргинин, L-фенилала­нин, L-метионин, кислота хлористоводородная,

растворитель – вода для инъекций.

Белый лиофилизированный порошок или масса.

Растворитель — прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Граноцит® 34 (rHu G-CSF) относится к группе цитокинов -биологически активных протеинов, которые регулируют дифференцирование и ростклеток.

rHu G-CSF является фактором, стимулирующимклетки-предшественницы нейтрофилов, как показывает возросшее число клеток колониеобразующихединиц селезёнки (CFU-S) и клеток колониеобразующих единицгранулоцитов-макрофагов (CFU-GM) в периферической крови.

Граноцит® 34 вызывает заметное увеличениечисла нейтрофилов в периферической крови в первые 24 часа после применения.

Увеличение числа нейтрофилов носитдозозависимый характер в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг/день. Повторное применениерекомендованных доз провоцирует усиленную ответную реакцию со сторонынейтрофилов. Нейтрофилы, производимые в ответ на Граноцит® 34, обладаютнормальными хемотаксической и фагоцитарной функциями.

Подобно другим гемопоэтическим факторамроста, G-CSF оказывает стимулирующее действие на эндотелиальные клетки человекаin vitro.

Использование Граноцита 34 у больных,подвергшихся трансплантации костного мозга или получивших химиотерапию, ведёт ксущественному сокращению периода нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение Граноцита 34 либо в качествемонотерапии, либо после химиотерапии мобилизует гемопоэтическиеклетки-предшественницы в периферической крови. Эти аутологические клетки-предшественницыпериферической крови (КППК) можно собрать и инфундировать после высокодозовойцитотоксической химиотерапии, как вместо трансплантации костного мозга, так и вдополнение к ней.

Полученные в ходе мобилизации Граноцита 34,а затем инфундированные КППК проявили способность восстанавливать гемопоэз исокращать время приживления трансплантата, и в результате этого сокращаетсячисло дней, необходимое для освобождения больного от зависимости трансфузийтромбоцитов, если сравнивать с пересадкой аутологического костного мозга.

В подгруппе больных старше 55 летположительный эффект от назначения Граноцита34 проявился в ускорении восстановления числа нейтрофилов, увеличении процентабольных без инфекционных периодов,сокращении инфекционного периода ипериода госпитализации, а также в продолжительности внутривеннойантибиотической терапии. Однако эти положительные эффекты не сопровождались спадом процента тяжёлых или жизнеугрожающих инфекций, ни снижением связанной с инфекциями смертности.

Фармакокинетика Граноцита 34 зависит от дозы и времени.

При повторном введении (внутривенно иподкожно) максимальная концентрация в сыворотке (непосредственно послевнутривенной инфузии или подкожной инъекции) пропорциональна введённой дозе.При повторном назначении Граноцита 34 теми же двумя путями введения признакикумуляции отсутствуют.

В рекомендуемых дозах абсолютнаябиодоступность Граноцита 34 составляет30%. Истинный объём распределения (Vd)составляет, приблизительно, 1 л/кг веса тела, средний период пребывания ворганизме после подкожного введения приближается к 7 ч.

Истинный период полувыведения Граноцита 34 из сыворотки (подкожное введение) в стадиинасыщения (повторное введение) составляет 3 — 4 ч., а в случае повторнойвнутривенной инфузии он короче (1-1,5 ч).

Плазменный клиренс rHu G-CSF (рчГ-КСФ — рекомбинантныйчеловеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) возрастает в 3 раза(от 50 до 150 мл/мин) после повторного подкожного введения. Менее 1%ленограстима выводится с мочой в неизменённой форме, считается, что онметаболизируется до пептидов. Максимальная концентрация в сывороткеприближается к 100 пг/мл/кг веса тела при многократных подкожных введенияхрекомендуемой дозы. Отмечается положительное соотношение между дозой и концентрацией Граноцита 34 в сыворотке и между нейтрофильной реакцией и общим количеством ленограстима в сыворотке.

— сокращение периода нейтропении у больных(с немиелоидным

злокачественным новообразованием крови), подвергающихся

миелоаблативнойтерапии после пересадки костного мозга (ПКМ) и

относимыхк группе повышенного риска длительной и тяжёлой нейтропении

— сокращение периода тяжёлойнейтропении и связанных с ней осложненийу

больных,подвергающихся стандартной цитотоксической химиотерапии со

значительной частотой развития фебрильной нейтропении

— мобилизация клеток-предшественниковпериферической крови (КППК)

— повышенная чувствительность к ленограстиму или к какому-либо из его компонентов

— для интенсификации доз цитотоксическойхимиотерапии выше

установленныхдоз и режимов дозирования, так как это лекарственное

средствоможет снизить миелотоксичность, но не общую токсичность

цитотоксическихлекарственных средств

— одновременное применение с цитотоксической химиотерапией

— миелоидные злокачественные заболевания,отличные от острой миелоидной

лейкемииde novo

— больные младше 55 лет с острой миелоиднойлейкемией de novo и/или с остроймиелоидной лейкемией de novo и хорошей цитогенетикой, то есть t (8;21), t (15;17) и inv (16)

— период лактации

Соответствующих данных о примененииленограстима беременными женщинами нет.

В доклинических исследованиях была выявленарепродуктивная токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Не следует применять Граноцит® 34 во время беременности, если в этом нетабсолютной необходимости.

Особенности влияния лекарственного средствана способность управлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами

Исследований эффектов, оказываемых наспособности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами, непроводилось, но учитывая побочные действия лекарственного средства следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциальноопасными механизмами.

Терапию следует проводить только вспециализированном онкологическом илигематологическом центре.

Граноцит® 34 можно вводить в виде подкожной инъекции иливнутривенной инфузии.

Взрослые

При трансплантации периферических стволовыхклеток или костного мозга

Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2поверхности тела в день, в 30-минутной внутривенной инфузии, разведённым визотоническом физиологическом растворе, или в виде подкожной инъекции. Не следует приступать к введению препарата впервые 24 часа инфузии костного мозга. Введение следует продолжать до тех пор,пока не будет пройден ожидаемый минимум и число нейтрофилов не установится науровне, позволяющем прекратить лечение, при этом, если необходимо, максимальнаяпродолжительность ежедневного введения составляет 28 дней.

Предполагается, что к 14 дню послетрансплантации костного мозга у 50% больных число нейтрофилов восстановится.

При стандартной цитотоксическойхимиотерапии

Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2 поверхноститела в день, в виде подкожной инъекции. Первая доза должна быть введена не ранее чем через 24 часов послецитотоксической химиотерапии. Максимальная продолжительность ежедневноговведения составляет 28 дней; применение Граноцита®34 следует продолжать до тех пор, пока не будетпройден момент предполагаемого максимального снижения числа нейтрофилов, и ихколичество не установится на уровне, позволяющем прекратить лечение.

Временное увеличение числа нейтрофиловвозможно в первые 1-2 дня лечения, тем не менее, прекращать лечение Граноцитом34 не следует, так как, в случае продолжения лечения последующее максимальноепадение числа нейтрофилов и восстановление их численности наступают, какправило, раньше.

При мобилизации клеток-предшественниц(КППК) периферической крови

После химиотерапии Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно, в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2поверхности тела в день, в виде подкожной инъекции, в течение 1-5 дней после завершенияхимиотерапии, согласно протоколу химиотерапии, применявшемуся для мобилизации.

Граноцит® 34 нужнопродолжать до последнего лейкафереза.

Лейкаферез следует проводить, когда вследза максимальным падением число нейтрофилов возрастает, или после определенияколичества СD34+ клеток в крови с помощью валидированного метода. Для больных,не получавших интенсивной химиотерпии, обычно, бывает достаточного одноголейкафереза для получения минимального приемлемого количества (≥ 2,0х106 СD34+клеток /кг). При мобилизации КППК с помощью только одного Граноцита 34, последний следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе10 мкг (1,28 млн. МЕ) на кг веса тела в день, в подкожной инъекции, в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводитьмежду 5 и 7 днями.

Для больных, не получавших интенсивнойхимиотерапии, часто бывает достаточного одного лейкафереза, чтобы добитьсянаименьшего приемлемого количества (e 2,0х106 СD34+ клеток/кг).

У здоровых доноров доза в 10 мкг/кг,вводимая подкожно ежедневно на протяжении 5-6 дней, позволяет собрать не менее3,0х106 СD34+ клеток/кг веса тела у 83%субъектов при однократном лейкаферезе и у 97% субъектов — при двух лейкаферезах.

Пожилые больные

В клинические исследования с Граноцитом 34 былововлечено небольшое количество больных пожилого возраста до 70 лет, носпециальных исследований с больными пожилого возраста не проводили, и поэтомудля этой возрастной группы нельзя дать специальных рекомендаций по дозированию.

Дети

Эффективность и безопасность Граноцита 34 при ТКМ были установлены для детей старше 2лет.

Несовместимость

Этот лекарственный препарат нельзясмешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которыеуказаны ниже (см. «Приготовление инфузионного раствора для внутривенноговведения).

Специальные меры по удалению отходов

Любой неиспользованный препарат (раствор)или избыток материала следует ликвидировать в соответствии с местнымиправилами.

При трансплантации периферических стволовыхклеток или костного мозга и нейтропении, вызванной химиотерапией встречаемостьнаиболее часто регистрируемых нежелательных реакций (15%) была одинаковой как убольных, леченных Граноцитом 34, так и больных, получавших плацебо. Этипобочные действия являлись реакциями, обычно встречающимися при применениикондиционирующих протоколов, и реакциями, наблюдавшимися у раковых больных,леченых с помощью химиотерапии.

Очень часто

— инфекции или воспалительныеизменения в ротовой полости

— сепсис и инфекция

— высокая температура тела

— рвота, тошнота, диарея

— сыпь

— алопеция

— повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

— лейкоцитоз, тромбоцитопения

— головная боль, астения

— боли в костях и спине

— повышение АСТ/АЛТ (наблюдалось преходящееповышение значений). В

большинствеслучаев отмечалось улучшение функции печени после отмены

ленограстима.

— повышение щелочной фосфатазы

Часто

— увеличение размеров селезёнки

— боль неуточненной этиологии, рискпоявления повышен у субъектов с

максимальновысокими значениями числа лейкоцитов, особенно, когда оно ≥

50х109/л

— реакция на месте инъекции (боль, эритема,отек)

— боль в животе

Редко

— отёк лёгких (в результате дыхательнойнедостаточности или синдрома острого

респираторногодистресса (СОРД), которые могут быть летальными);

интерстициальнаяпневмония, лёгочные инфильтраты, фиброзлёгких

Очень редко

— разрыв селезенки, как у здоровых доноров, так и у больных,получавших G-

CSF(см. раздел «Особые указания»)

— кожный васкулит

— синдром Свита, узловатая зритема, гангренознаяпиодерма (в основном, у

больныхсо злокачественными гематологическими заболеваниями,

сопровождающимисянейтрофильным дерматозом, а также нейтропенией,

связаннойс незлокачественными заболеваниями)

— синдром Лайелла

— аллергическая реакция, анафилактический шок

Действие, оказываемое передозировкой Граноцита34, не установлено.

Обычно, прекращение терапии Граноцитом 34 приводит к 50% снижению числа циркулирующих нейтрофилов в первые 1-2 дня с последующим, через 1-7 дней возвращением их на нормальный уровень. Число лейкоцитов около 50х109/л наблюдали на 5 день леченияу одного из трёх больных, получавших самые высокие дозы Граноцита®34, равные 40мкг/кг/сутки (5,12 млн. МЕ/кг/сутки). Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах.

Не рекомендуется применять Граноцит® 34 втечение 24-часового периода, предшествующего химиотерапии, а также 24-часовогопериода, следующего после химиотерапии, из-за повышенной чувствительностибыстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Возможные взаимодействия с другимигемопоэтическими факторами роста и цитокинами ещё подлежат клиническомуисследованию.

Рост злокачественных клеток

Граноцит® 34 можетстимулировать рост миелоидных клеток in vitro, подобный эффект in vitro можнонаблюдать и в случае некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность примененияГраноцита 34 у больных с миелодисплазией или вторичным острым миелолейкозом, или же с хроническим миелолейкозом неустановлены. Следовательно, его не следует применять по этим показаниям. Припостановке диагноза особое внимание следует уделять бластной трансформации нафоне хронической миелоидной лейкемии, дифференцируя её от острой миелоиднойлейкемии.

Следует соблюдать особую осторожность при примененииГраноцита 34 в случае любого предзлокачественногомиелоидного заболевания. Поскольку некоторые опухоли с неспецифическими свойствами могут висключительных случаях экспрессировать G-CSF-рецептор (Г-КСФ-рецептор), следуетпроявлять осторожность при непредвиденном рецидиве опухоли, наблюдаемомодновременно с терапией Граноцитом 34.

Гиперлейкоцитоз

Принимая во внимание возможный риск,связанный с тяжёлым лейкоцитозом, во время терапии Граноцитом 34 следует регулярно проверять число лейкоцитов вкрови.

Когда число лейкоцитов превысит 50х109/лпосле ожидавшегося падения до минимально низкого уровня, следуетнезамедлительно прекратить лечение Граноцитом 34.

Во время мобилизации КППК лечение Граноцитом34 следует прекратить, если число лейкоцитов превышает 70х109/л.

Нежелательные эффекты со стороны лёгких

Зарегистрированы редкие (>0,01% и <0,1%) нежелательные реакции со стороны лёгких (в т.ч. интерстициальнаяпневмония) после введения G-CSF.

У больных с недавними лёгочнымиинфильтратами или пневмонией риск может быть выше.

Появление признаков и симптомов поражениялёгких, таких как кашель, высокая температура и одышка при наличиирентгенологических признаков лёгочных инфильтратов и нарушений лёгочной функцииможет оказаться вводным признаком синдрома острого респираторного дистресса(СОРД).

Следует незамедлительно отменить Граноцит® 34и начать соответствующее лечение.

При трансплантации периферических стволовыхклеток или костного мозга

Особое внимание следует уделятьвосстановлению числа тромбоцитов. Влияние Граноцита 34 на встречаемость и тяжесть острой ихронической болезни «трансплантат противхозяина» выяснено недостаточно.

При общепризнанной цитотоксическойхимиотерапии

Применение Граноцита 34 не рекомендуется втечение 24 часов, предшествующих химиотерапии, и в течение 24 часов после еёокончания.

Безопасность применения Граноцита 34 с антинеопластическими агентами,характеризующимися кумулятивной или преобладающей в отношении тромбоцитарнойлинии миелотоксичностью (нитрозомочевина, митомицин) не установлена. ПрименениеГраноцита 34 может увеличить токсичность этих веществ, особенно в отношениитромбоцитов.

Риск, связанный с увеличением дозхимиотерапии

Безопасность и эффективность Граноцита 34 вусловиях усиленной химиотерапии ещё не установлены. Его не следует применятьдля сокращения вне установленных пределов интервалов между циклами химиотерапиии/или для увеличения доз химиотерапии. Немиелоидная токсичность оказалась ограничивающим фактором висследовании II фазы по интенсификации химиотерапии, проводившимся с Граноцитом34.

Особые меры предосторожности примобилизации в периферической крови клеток-предшественников

Выбор метода мобилизации

Мобилизация КППК была лучше, когда Граноцит®34 применяли после химиотерапии, чем когда использовали только Граноцит®34. Темне менее, выбор между двумя методами мобилизации должен быть обосновансуммарными целями лечения конкретного больного.

Предшествующая экспозиция лучевой терапиейи/или цитотоксическими агентами

Мобилизация КППК у больных, получившихпредварительную интенсивную миелосуппрессивную терапию и/или лучевую терапию,может оказаться недостаточной, для того чтобы достичь приемлемого минимальногоуровня (≥ 2х106 СD34+ клеток/кг) и, следовательно, адекватного гематологического выздоровления.

Программа по пересадке КППК должна бытьсоставлена на ранних этапах курса лечения больного, особое внимание следуетуделять числу КППК, мобилизованных до применения высоких доз химиотерапии. Есликоличества малы, программу трансплантации КППК следует заменить другими формамилечения.

Оценка количества клеток-предшественников

Особое внимание следует уделять методуколичественного определения клеток-предшественниц, поскольку в различныхлабораториях результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+ клеток неодинаковы.

Минимальный порог СD34+ клеток установленнеточно. Рекомендация о минимальном количестве ≥ 2х106 СD34+ клеток/кгобоснована результатами, опубликованными в литературе, с целью достиженияприемлемого гематологического выздоровления. Показатель, превышающий 2х106СD34+ клеток/кг, связан с более быстрым выздоровлением, включая тромбоциты, вто время, как более низкий показатель приводит к замедленному выздоровлению.

У здоровых доноров

В соответствии с местными предписаниями (еслиприменимо), мобилизацию КППК, которая является процедурой, не приносящейнепосредственной пользы здоровым донорам, следует рассматривать, согласнонедвусмысленному профессиональному определению, как донорство костного мозга.

Эффективность и безопасность Граноцита 34 длядоноров старше 60 лет не оценивались, эта процедура им не рекомендуется. Исходяиз некоторых местных предписаний дети несовершеннолетнего возраста не должнырассматриваться в качестве доноров.

Процедура мобилизации КППК возможна удоноров, которые соответствуют обычным клиническим и лабораторным критериямотбора для донорства костного мозга, главным образом, нормальныхгематологических показателей.

Тромбоцитопения, связанная с аферезом(число тромбоцитов < 100х109/л), наблюдалась у 42% исследованных субъектов;в отдельных случаях после лейкафереза отмечались показатели < 50х109/л без связанных с ними клиническихнежелательных реакций, во всех случаях показатели нормализовались. Такимобразом, лейкаферез не следует проводить донорам с известными нарушениями гомеостаза и донорам, находящимся наантикоагулянтной терапии. Если требуется проведение более одного лейкафереза,особое внимание следует обратить на доноров, у которых ещё до афереза числотромбоцитов < 100х109/л. Как правило, не следует проводить аферез, есличисло тромбоцитов < 75х109/л.

При отборе доноров следует учитыватьдоступность вен и, по мере возможности, следует избегать введения центральноговенозного катетера.

У нормальных доноров наблюдались преходящиецитогенетические изменения после применения G-CSF.

В настоящее время проводится наблюдениедоноров на предмет долгосрочной безопасности. Тем не менее, нельзя исключитьриск развития злокачественных миелоидных клонов. Аферезным центрамрекомендуется проводить систематическую регистрацию и наблюдение за донорамистволовых клеток на протяжении, по крайней мере, 10 лет, чтобы обеспечитьмониторинг долгосрочной безопасности.

У реципиентов аллогенных периферическихстволовых клеток, мобилизованных с помощью Граноцита 34

Пересадка аллогенных стволовых клеток можетбыть связана с повышенным риском хронической болезни ТПХ (болезнь «трансплантат против хозяина»), данныепо долгосрочному наблюдению за функционированием трансплантата немногочисленны.

Другие особые меры предосторожности

У больных с тяжёлым нарушением функциипечени или почек безопасность и эффективность Граноцита 34 неустановлены.

У больных с существенно сниженнымколичеством миелоидных клеток-предшественниц (например, вследствиепредшествующей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) ответная реакция со стороны нейтрофилов иногда снижена, абезопасность Граноцита 34 не установлена.

Часто встречающиеся, но, как правило,бессимптомные случаи спленомегалии, и очень редкие случаи разрыва селезёнки были зарегистрированы как уздоровых доноров, так и у больных после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора(G-CSF). Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезёнки (например,клинический осмотр, ультразвук). Следует предположить разрыв селезёнки приболях в левом верхнем отделе живота или болях в верхнем отделе плеча.

Граноцит® 34 содержит фенилаланин, который может быть вреден для людей с фенилкетонурией.

Препарат помещают во флаконы из прозрачногои бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевымиколпачками с защитными пластиковыми крышечками.

На каждый флакон наклеивают этикетку изэтикеточной бумаги.

По 1 мл растворителя помещают в стеклянныеампулы из прозрачного и бесцветного стекла.

На каждую ампулу наклеивают этикетку избумаги этикеточной.

По 5 флаконов с препаратом и 5 ампул срастворителем помещают в пластиковый поддон.

По 1 поддону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

Хранить при температуре от +2°С до +25°С.

Не замора­живать.

Приготовленный раствор хранить притемпературе от +2 до +8°С втечение 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте!

Стабильность Граноцита 34 не нарушается при кратковременном воздейст­виина флаконы температуры до +30°С (неболее 14 дней).

Снижения активности Граноцита 34 послеразведения его до концентрации не менее, чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и прихранении разведенного раствора при температуре от +5°С до +25°С в течение 24 часов не наблюдалось.

Граноцит® 34 должен быть приготовлен и/или разведен неранее, чем за 24 часа до введения, при этом раствор следует хранить вхолодильнике при температуре от +2°С до +8°С.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Источник

Граноцит® 34

МНН: Ленограстим

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lenograstim

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№011030

Информация о регистрации в РК:
07.09.2017 — 07.09.2022

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
32 785.28 KZT

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Граноцит® 34

Международное непатентованное название

Ленограстим

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 33,6 млн МЕ в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — ленограстим 33,6 млн МЕ (263 мкг),

вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат-20, L-аргинин, L-фенилала­нин, L-метионин, кислота хлороводородная,

растворитель – вода для инъекций 1 мл.

Описание

Белый лиофилизированный порошок или масса.

Растворитель — Прозрачная, бесцветная жидкость без видимых частиц и без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы.

Ленограстим.

Код АТХ L03AA10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика Граноцита 34 зависит от дозы и времени.

При повторном введении (внутривенно и подкожно) пиковая концентрация в сыворотке (непосредственно после внутривенной инфузии или подкожной инъекции) пропорциональна введённой дозе. При повторном назначении Граноцита 34 теми же двумя путями введения признаки кумуляции отсутствуют.

В рекомендуемой дозе абсолютная биодоступность Граноцита 34 составляет 30%. Истинный объём распределения (Vd) составляет, приблизительно, 1 л/кг веса тела, а среднее время удержания в организме после подкожного введения приближается к 7 ч.

Кажущийся период полувыведения Граноцита 34 из сыворотки (подкожное введение) в стадии насыщения (повторное введение) составляет 3-4 ч, а в случае повторной внутривенной инфузии короче (1-1,5 ч).

Плазменный клиренс rHu G-CSF возрастает в 3 раза (от 50 до 150 мл/мин) после повторного подкожного введения. Менее 1% ленограстима выводится с мочой в неизменённой форме, считается, что он метаболизируется до пептидов. Пиковая концентрация ленограстима в сыворотке приближается к 100 пг/мл/кг веса тела при многократных подкожных введениях рекомендуемой дозы. Отмечается положительное соотношение между дозой и концентрацией Граноцита 34 в сыворотке и между нейтрофильным ответом и общим количеством ленограстима в сыворотке.

Фармакодинамика

Граноцит®34 (rHu G-CSF) относится к группе цитокинов — биологически активных протеинов, которые регулируют дифференциацию и рост клеток.

rHu G-CSF является фактором, стимулирующим клетки-предшественницы нейтрофилов, как показывает возросшее число клеток колониеобразующих единиц селезёнки (CFU-S) и клеток колониеобразующих единиц гранулоцитов-макрофагов (CFU-GM) в периферической крови.

Граноцит®34 вызывает заметное увеличение числа нейтрофилов в периферической крови в первые 24 часа после применения.

Увеличение числа нейтрофилов носит дозозависимый характер в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг/день. Повторное применение рекомендованных доз провоцирует усиленную ответную реакцию со стороны нейтрофилов. Нейтрофилы, производимые в ответ на Граноцит®34, обладают нормальными хемотаксической и фагоцитарной функциями.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, G-CSF показал стимулирующие свойства на эндотелиальные клетки человека in vitro.

Использование Граноцита 34 у больных, подвергшихся трансплантации костного мозга или получивших цитотоксическую химиотерапию, ведёт к существенному сокращению периода нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение Граноцита 34 либо в качестве монотерапии, либо после химиотерапии мобилизует гемопоэтические клетки-предшественницы в периферической крови. Эти аутологические клетки-предшественницы периферической крови (КППК) можно собрать и инфундировать после высокодозовой цитотоксической химиотерапии, как вместо трансплантации костного мозга, так и в дополнение к ней.

Полученные в ходе мобилизации Граноцита 34, а затем повторно инфундированные КППК проявили способность восстанавливать гемопоэз и сокращать время приживления трансплантата, и в результате этого заметно сокращается число дней, необходимое для освобождения больного от зависимости трансфузий тромбоцитов по сравнению с пересадкой аутологического костного мозга.

Сводный анализ данных 3-х двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследований, проведённых с вовлечением 861 больного (n = 411 в возрасте ≥ 55 лет) показал благоприятное соотношение пользы и риска при назначении ленограстима больным в возрасте старше 55 лет, находящимся на лечении стандартной химиотерапией в связи с острой миелоидной лейкемией de novo, за исключением больных острой миелоидной лейкемией с хорошей цитогенетикой, т.е. t (8; 21), t (15; 17) и inv (16).

В подгруппе больных старше 55 лет положительный эффект от назначения Граноцита 34 проявился в ускорении восстановления числа нейтрофилов, увеличении процента больных без инфекционных периодов, сокращении инфекционного периода и периода госпитализации, а также в продолжительности внутривенной антибиотической терапии. Однако, эти благоприятные результаты не сопровождались ни спадом процента тяжёлых или жизнеугрожающих инфекций, ни снижением связанной с инфекциями смертности.

Данные двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного у 446 пациентов с острым миелоидным лейкозом de novo показали, что в подгруппе из 99 пациентов с хорошей цитогенетикой бессобытийная выживаемость была значительно ниже подгруппы получающей ленограстим, чем в получающей плацебо и там наблюдалась тенденция к низкой общей выживаемости в подгруппе получавшей ленограстим в сравнении с данными подгруппы с не очень хорошей цитогенетикой.

Показания к применению

Взрослые, подростки и дети старше 2 лет для:

— сокращения длительности нейтропении у пациентов (с немиелоидной злокачественной опухолью), получающих миелосупрессивную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, и относимых к группе повышенного риска длительной и тяжёлой нейтропении

— сокращения длительности тяжёлой нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов, получающих стандартную цитотоксическую терапию в режимах, связываемых со значительным числом случаев фебрильной нейтропении

— мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КППК) у пациентов и здоровых доноров

Способ применения и дозы

Лечение должно осуществляться совместно со специализированным онкологическим и/или гематологическим центром.

Граноцит®34 может вводиться в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии. Особенности обращения с препаратом или инструкции по приготовлению даны ниже.

Рекомендуемая дозировка Граноцита 34 составляет 150 мкг (19,2 млн МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки, что терапевтически эквивалентно 5 мкг (0,64 млн МЕ) на килограмм веса в сутки:

— после трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови

— после завершения стандартной цитотоксической химиотерапии

— во время мобилизации клеток-предшественников периферической крови после химиотерапии

Граноцит® 34 млн МЕ/мл назначается пациентам c площадью поверхности тела до 1,8 м2.

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при назначении Граноцита 34 в монотерапии рекомендуемая доза составляет 10 мкг (1,28 млн МЕ) на килограмм тела в сутки.

Взрослые

После трансплантации костного мозга или клеток-предшественников периферической крови Граноцит®34 вводится ежедневно в соответствии с рекомендуемой дозой 150 мкг (19,2 млн МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки во внутривенной инфузии в течение 30 минут, разбавленный физиологическим раствором, либо подкожно. Первую дозу не следует вводить в течение 24 часов с момента трансплантации костного мозга.

Лечение следует продолжать до ожидаемого максимального снижения уровня, пока количество нейтрофилов не станет стабильным, что позволит прекратить лечение. При необходимости лечение может продолжаться до 28 дней. Предполагается, что к 14 дню после трансплантации костного мозга у 50% пациентов будет наблюдаться нормализация количества нейтрофилов.

После окончания стандартной цитотоксической химиотерапии Граноцит®34 должен вводится ежедневно в рекомендованной дозе 150 мкг (19,2 млн МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки в виде подкожной инъекции. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 часа с момента завершения цитотоксической химиотерапии (см. «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Следует продолжать ежедневное введение препарата Граноцит®34 до максимального снижения уровня, пока количество нейтрофилов не станет стабильным, что позволит прекратить лечение. При необходимости лечение может продолжаться до 28 дней.

Транзиторное повышение количества нейтрофилов может произойти в первые два дня лечения. Однако следует продолжать введение Граноцита 34, так как это способствует более раннему достижению максимального снижения и более быстрому выздоровлению.

При мобилизации клеток-предшественников периферической крови

После химиотерапии Граноцит®34 должен применяться ежедневно в рекомендованной дозе 150 мкг (19,2 млн МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки в виде подкожной инъекции, начиная с первого по пятый день после завершения химиотерапии, согласно назначенной химиотерапии.

Лечение Граноцитом 34 следует продолжать до заключительного лейкофереза.

Лейкоферез производится после увеличения количества лейкоцитов с максимально низкого уровня или после определения количества CD34+ клеток крови с помощью утвержденных методик. Для пациентов, которые не проходили интенсивный курс химиотерапии ранее, часто достаточно проведения одного лейкофереза для достижения минимально необходимого количества (≥ 2,0х106 CD34+ клеток на килограмм).

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при назначении Граноцита 34 в монотерапии, препарат вводится ежедневно в рекомендованной дозе 10 мкг (1.28 млн МЕ) на килограмм веса тела в сутки в виде подкожной инъекции в течение 4-6 дней. Лейкоферез следует проводить между 5 и 7 днем.

Для пациентов, которые не проходили интенсивный курс химиотерапии ранее, часто достаточно проведения одного лейкофереза для достижения минимально необходимого количества (≥ 2,0 x 106 CD34+ клеток на килограмм).

Здоровым донорам назначается 10 мкг/кг ежедневно подкожно в течение 5–6 дней. Этого достаточно, чтобы достичь ≥ 3,0×106 CD34+ клеток на килограмм веса тела, после проведения одного лейкофереза в 83% случаев и двух в 97% случаев.

Пожилые пациенты

Клинические исследования Граноцита 34 включают небольшое количество пациентов, чей возраст достигал 70 лет. Специальных исследований с участием таких пациентов проведено не было, поэтому специальные рекомендации относительно дозы не могут быть даны.

Дети

Детям старше двух лет и подросткам назначаются такие же дозы, как и взрослым, для сокращения продолжительности нейтропении у больных, проходящих миелосупрессивную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, или у больных после цитотоксической химиотерапии.

Доступные данные о дозах, используемых для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у взрослых, являются ограниченными.

Безопасность и эффективность Граноцита 34 для лечения детей младше 2 лет не были установлены.

Граноцит® 34 млн МЕ/мл может назначаться пациентам с площадью поверхности тела до 1,8 м2.

Несовместимость

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны ниже.

Специальные меры по удалению отходов

Любой неиспользованный препарат/раствор или отходные материалы следует уничтожить в соответствии с местными правилами.

Инструкции по приготовлению

Флаконы Граноцита 34 предназначены исключительно для однократного пользования.

Прежде, чем вводить подкожно или внутривенно, Граноцит®34 необходимо восстановить.

Приготовление восстановленного раствора Граноцита 34

Используя градуированный шприц с насаженной на него иглой, в асептических условиях полностью извлеките содержимое одной ампулы растворителя для Граноцита 34. Введите всё содержимое шприца в соответствующий флакон Граноцита 34. Необходимо слегка встряхнуть до полного растворения. Не следует сильно встряхивать. Восстановленный раствор для парентерального введения выглядит прозрачным и не содержит частиц. Восстановленный раствор желательно использовать сразу же после приготовления. Условия хранения восстановленного/разведённого лекарственного препарата см. в разделе «Условия хранения».

Приготовление для подкожного введения

Приготовьте восстановленный раствор Граноцита 34, как описано выше. Сохраняя иглу и шприц присоединёнными к флакону, извлеките из флакона требуемый объём восстановленного раствора. Смените иглу, использованную для восстановления, и насадите на шприц иглу, пригодную для подкожной инъекции. Вводите сразу же в виде подкожной инъекции.

Приготовление инфузионного раствора для внутривенного введения

Когда Граноцит®34 для внутривенного введения требуется развести после восстановления. Приготовьте восстановленный раствор Граноцита 34, как описано выше. Сохраняя иглу и шприц присоединёнными к флакону, наберите из флакона требуемый объём восстановленного раствора.

Развести восстановленный раствор Граноцита 34 до требуемой концентрации, путем инъекции требуемого объёма либо в 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор декстрозы. Ввести внутривенно.

Граноцит®34 совместим с применяемыми для инъекций наборами после растворения в 0,9% растворе натрия хлорида (поливинилхлоридный мешок или стеклянные флаконы) или в 5% растворе декстрозы (стеклянные флаконы).

Побочные действия

Профиль безопасности у детей, подростков и взрослых сопоставим.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови

Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что среднее число тромбоцитов было ниже у пациентов, которым вводили Граноцит®34, по сравнению с пациентами из группы плацебо без увеличения частоты нежелательных явлений, связанных с потерями крови; среднее количество дней между трансплантацией и последнего вливания тромбоцитов было одинаковым в обеих группах (см. «Особые указания»).

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови и нейтропения, вызванная химиотерапией

Клинические исследования показали, что частота зарегистрированных нежелательных явлений (15%) была одинакова как у пациентов, которым вводили Граноцит®34, так и у пациентов в группе плацебо.

Эти побочные явления были типичны для такого типа лечения и для онкологических пациентов после химиотерапии.

Самыми распространенными побочными явлениями были инфекция/воспалительный процесс ротовой полости, сепсис и инфекции, лихорадка, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, сыпь, алопеция и головная боль.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у здоровых доноров

Самые распространенные нежелательные явления были преходящими и от легкой до умеренной степени: боль, включая боль в костях, боль в спине, астения, лихорадка, головная боль и тошнота, повышение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Связанная с аферезом тромбоцитопения и лейкоцитоз были обнаружены в 42% и 24% случаев соответственно.

Частые, но, как правило, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи ее разрыва также были зафиксированы.

Были зафиксированы редкие легочные побочные действия в виде одышки, гипоксии, кровохарканья, включая очень редкие случаи острого респираторного дистресс-синдрома (см. «Особые указания»).

Аллергические реакции, включая анафилаксию, встречались очень редко после первого подкожного введения ленограстима.

Жизнеугрожающие лекарственные побочные реакции в постмаркетинговом периоде

В постмаркетинговом периоде после назначения Г-КСФ, в основном у онкологических пациентов, получающих химиотерапию сообщалось о нечастых случаях (≥ 1/1000 до < 1/100) синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые могли быть жизнеугрожающими в случае замедления с терапией (см. «Особые указания»).

Частота возникновения побочных явлений, зафиксированных во время клинических исследований и во время наблюдения в постмаркетинговом периоде

Очень часто (≥ 10%)

— повышение уровня ЛДГ

— лейкоцитоз, тромбоцитопения

— головная боль, астения

— боли в спине и костях

— повышение уровня АСТ/АЛТ (было выявлено транзиторное повышение уровня АСТ и/или АЛТ. В большинстве случаев нарушение функции печени нормализуется после прекращения применения ленограстима)

— повышение уровня щелочной фосфатазы

Часто (≥ 1/100 до < 1/10)

— увеличение размера селезенки

— абдоминальная боль

— боль (риск появления повышается в тех случаях, когда наблюдается повышение уровня лейкоцитов, особенно, когда их уровень ≥ 50 × 109/л)

— реакция в месте введения

Нечасто((≥ 1/1000 до < 1/100)

— синдром повышенной проницаемости капилляров (сообщалось о постмаркетинговых случаях жизнеугрожающего синдрома повышенной проницаемости капилляров (см. «Особые указания»))

Редко (≥ 1/10 000 до ≤ 1/1 000)

— отек легких (некоторые зафиксированные случаи респираторных нарушений привели к респираторной недостаточности или к острому респираторному дистресс-синдрому, которые могут быть фатальными)

— интерстициальная пневмония

— легочные инфильтраты

— фиброз легких

Очень редко (≤ 1/10 000)

— разрыв селезенки (был зафиксирован у здоровых доноров или пациентов получающих Г-КСФ (см. «Особые указания»))

— кожный васкулит

— синдром Свита, узловая эритема и гангренозная пиодермия в основном проявлялись у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями, что связано с нейтрофильным дерматозом, но также были обнаружены у пациентов с доброкачественной нейтропенией

— синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз)

— аллергическая реакция, анафилактический шок

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях после регистрации медицинского препарата. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения риск/польза медицинского препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ленограстиму или к любому из вспомогательных веществ

— для интенсификации доз цитотоксической химиотерапии выше установленных доз и режимов дозирования, так как это лекарственное средство может снизить миелотоксичность, но не общую токсичность цитотоксических лекарственных средств

— одновременное применение с цитотоксической химиотерапией

— миелоидные злокачественные заболевания, отличные от острой миелоидной лейкемии de novo

— больные младше 55 лет с острой миелоидной лейкемией de novo и/или с острой миелоидной лейкемией de novo с хорошей цитогенетикой, то есть

t (8;21), t (15;17) и inv (16)

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять Граноцит®34 в течение 24-часового периода, предшествующего химиотерапии, а также 24-часового периода, следующего после завершения химиотерапии, из-за повышенной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами ещё подлежат клиническому исследованию.

Особые указания

Pост злокачественных клеток

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) могут привести к росту миелоидных клеток in vitro. Такой же эффект может наблюдаться в некоторых немиелоидных клетках in vitro.

Безопасность и эффективность Граноцита 34 у пациентов с миелодиспластическим синдромом или вторичным острым миелоидным лейкозом или хроническим миелоидным лейкозом не были установлены. Поэтому, его не следует назначать по данным показаниям. Особое внимание должно уделяться дифференциации диагноза бластной трансформации хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза.

Клинические исследования не установили, влияет ли Граноцит®34 на переход миелодиспластического синдрома в острый миелоидный лейкоз.

Поэтому, следует с особой осторожностью назначать Граноцит®34 любым пациентам с пре-злокачественным миелоидным состоянием. Так как некоторые опухоли с неспецифическими характеристиками могут выделять исключительно рецептор Г-КСФ, следует наблюдать пациентов, находящихся одновременно на лечении rHuГ-КСФ на внезапное возобновление роста опухоли.

У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)

Повышенный риск вторичного миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, связанный с Г-КСФ, был подтвержден у детей с ОЛЛ. Сопоставимый риск был выявлен при систематическом обзоре 25 рандомизированных контролируемых исследований у 12 804 взрослых пациентов с солидной опухолью или лимфомой; однако этот риск не имел негативного влияния на отдаленные исходы. Следовательно, Граноцит®34 следует назначать детям, особенно с благоприятным долгосрочным прогнозом, только после тщательной оценки баланса кратковременной пользы в сравнении с долгосрочным риском.

Лейкоцитоз

Во время клинических исследований количество лейкоцитов более чем 50 × 109/л не было обнаружено у 174 пациентов, которым вводили 5 мг/кг в сутки (0,64 млн МЕ/кг в сутки) вслед за трансплантацией костного мозга. Количество лейкоцитов 70 × 109/л или более было обнаружено у менее чем 5% пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию и которым вводили Граноцит®34 в дозе 5 мг/кг в сутки (0,64 млн МЕ/кг в сутки). Никаких побочных явлений, непосредственно соотносимых с этой степенью лейкоцитоза обнаружено не было. Ввиду потенциального риска, связанного с тяжелым лейкоцитозом, подсчет количества лейкоцитов следует, тем не менее, проводить регулярно во время лечения Граноцитом 34.

Если количество лейкоцитов превышает 50 × 109/л после предполагаемого максимального снижения уровня, применение Граноцита 34 должно быть прекращено немедленно.

При мобилизации клеток-предшественников периферической крови, Граноцит®34 следует отменить, если количество лейкоцитов превышает 70 × 109/л.

Нежелательные явления со стороны легких

Редкие нежелательные явления со стороны легких (> 0,01% и < 0,1%), в частности, интерстициальная пневмония, отмечены после введения Г-КСФ.

Риск этих эффектов может возрасти у пациентов с недавно выявленной легочной инфильтрацией или пневмонией.

Появление таких легочных симптомов или признаков, как кашель, лихорадка, одышка наряду с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и с нарушенной функцией легких может стать первым признаком острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Применение Граноцита 34 следует немедленно прекратить и начать необходимое лечение.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови

Особое внимание должно уделяться восстановлению количества тромбоцитов, так как двойное слепое плацебо контролируемое исследование показало, что среднее количество тромбоцитов у пациентов, получавших Граноцит®34 ниже, чем у получающих плацебо.

Влияние Граноцита 34 на частоту и тяжесть острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» не было точно установлено.

Применение во время стандартной цитотоксической химиотерапии

Не рекомендуется применение Граноцита 34 в 24-часовой период до химиотерапии и в срок до 24 часов после завершения химиотерапии (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Безопасность назначения Граноцита 34 в комбинации с противоопухолевыми препаратами, которые имеют кумулятивную или преобладающую тромбоцитную линию миелотоксичности (нитросурея, митомицин) не установлена. Назначение Граноцита 34 может усилить токсичность этих средств, особенно по отношению к тромбоцитам.

Риск, связанный с повышенными химиотерапевтическими дозами

Безопасность и эффективность Граноцита 34 необходимо установить в отношении интенсифицированной химиотерапии.

Его не следует назначать для сокращения интервалов между циклами химиотерапии сверх установленных ограничений и/или для увеличения дозы химиотерапии. Немиелоидная токсичность являлась ограничивающим фактором во II фазе исследования интенсификации химиотерапии с Граноцитом 34.

Меры предосторожности во время мобилизации клеток-предшественников периферической крови

Выбор метода мобилизации

Клинические исследования, проведенные с одной группой больных, показали, что уровень мобилизации клеток-предшественников периферической крови был выше, когда применялся Граноцит®34 после химиотерапии, чем когда вводился без нее (исследования были проведены той же лабораторией). Однако при выборе одного из двух методов мобилизации следует принимать во внимание общие терапевтические цели для каждого пациента.

Раннее воздействие цитотоксических веществ и/или радиотерапия

Для пациентов, которые ранее прошли курс интенсивной миелосупрессивной химиотерапии и/или радиотерапии, может быть сложно, достигнуть минимального допустимого уровня клеток-предшественников периферической крови (≥ 2 × 106 CD34+ клеток на кг) и таким образом добиться достаточного гематологического восстановления.

Трансплантация клеток-предшественников периферической крови должна быть запланирована на ранний этап лечения, и особенное внимание должно уделяться количеству мобилизированных клеток-предшественников периферической крови перед назначением высоких доз для химиотерапии. Если результаты низкие, программа трансплантации клеток предшественников периферической крови должна быть заменена иным лечением.

Определение минимального количества клеток-предшественников

Особое внимание должно быть уделено методу количественного определения минимального количества клеток-предшественников периферической крови, так как результаты проточного цитометрического анализа клеток CD34+ варьируют в зависимости от лаборатории. Минимальное количество клеток CD34+ точно не установлено. Согласно результатам, опубликованным в литературе рекомендуемое минимальное количество необходимое для достижения приемлемого гематологического восстановления составляет ≥ 2 × 106 CD34+ клеток на кг. Результаты использования более чем ≥ 2 × 106 CD34+ клеток на кг связаны с быстрым восстановлением, включая восстановление количества тромбоцитов, в то время как более низкие показатели связаны с более медленным восстановлением.

У здоровых доноров

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови, как процедура, не дающая непосредственных преимуществ здоровым людям, следует выполнять посредством четкого надлежащего определения границ в соответствии с национальными правилами по донорству костного мозга, там где эти правила применимы.

У доноров в возрасте старше 60 лет эффективность и безопасность Граноцита 34 не установлена, поэтому данная процедура не рекомендована. В соответствии с национальными правилами и из-за недостатка исследований несовершеннолетние не могут являться донорами.

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови может касаться только тех доноров, которые отвечают клиническим и лабораторным критериям, в частности, стандартным гематологическим критериям, необходимым для донорства костного мозга.

Значимый лейкоцитоз (лейкоциты ≥ 50 x 109/л) был обнаружен в 24% исследуемых случаев.

Связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 109/л) была выявлена в 42% исследуемых случаев, и иногда среди этих случаев встречался уровень тромбоцитов меньше 50 × 109/л, чему предшествовал лейкоферез без соответствующих клинических побочных явлений, который нормализовался во всех случаях. По этой причине лейкоферез не следует проводить у доноров, которые получали антикоагулянтную терапию или у которых имеются нарушения гемостаза. Если требуется больше одного лейкофереза, то особое внимание следует уделять донорам с количеством тромбоцитов менее 100 × 109/л до афереза; как правило аферез не следует проводить, если количество тромбоцитов меньше 75 × 109/л.

При выборе донора нужно принимать во внимание вид венозного доступа, и если возможно, избежать центральной катетеризации.

Преходящие цитогенетические изменения были выявлены у здоровых доноров после введения Г-КСФ. Возможные последствия этих изменений не известны.

На данный момент проводится долгосрочное наблюдение критериев безопасности у доноров. Тем не менее, риск активации клонов злокачественных миелоидных клеток невозможно исключить. Рекомендуется, чтобы центр афереза проводил систематическую запись и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет, для обеспечения мониторинга долгосрочной безопасности.

У здоровых доноров нежелательные явления со стороны легких (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия), были обнаружены в постмаркетинговом периоде. В случае подозреваемых или подтверждённых побочных явлений, связанных с легкими, необходимо прекратить лечение Граноцитом 34 и начать необходимое лечение.

Реципиенты аллогенных периферических стволовых клеток, полученных после мобилизации Граноцитом 34

Аллогенная пересадка стволовых клеток может иметь отношение к повышенному риску хронической реакции «трансплантат против хозяина», но данные, полученные в результате долгосрочных исследований, показали, что случаи отторжения трансплантата остаются редкими.

особые указания

Безопасность и эффективность Граноцита 34 у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и почек не установлена.

У пациентов со значительно сниженными клетками-предшественниками костного мозга, (например, после предшествующей интенсивной радиотерапии/химиотерапии), реакция нейтрофилов иногда снижена и безопасность Граноцита 34 не установлена.

Частые, но, как правило, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки были обнаружены как у здоровых доноров, так и у пациентов после назначения Г-КСФ. Поэтому, размер селезенки подлежит тщательному мониторингу (например, с помощью медицинского осмотра, ультразвукового исследования). Разрыв селезенки устанавливается, если пациент жалуется на боль в верхней левой части живота или в верхней части плеча. Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после назначения Г-КСФ и характеризовался гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Следует прекратить назначение ленограстима в случае возникновения симптомов повышенной проницаемости капилляров и начать соответствующее симптоматическое лечение, которое может потребовать необходимость интенсивного наблюдения (см. «Побочные явления»).

Граноцит®34 содержит фенилаланин, который может быть вреден пациентам с фенилкетонурией.

Беременность

Достоверных данных о применении ленограстима беременными женщинами нет. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Не следует применять Граноцит®34 во время беременности, если в этом нет абсолютной необходимости.

Лактация

Неизвестно, проникает ли ленограстим в грудное молоко человека. Не проводилось доклинических исследований по поводу выделения ленограстима с молоком. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии Граноцитом 34.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований эффектов, оказываемых на способности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами, не проводилось.

Передозировка

Действие, оказываемое передозировкой Граноцитом 34, не установлено.

Обычно, прекращение терапии Граноцитом 34 приводит к 50% снижению числа циркулирующих нейтрофилов в течение 1-2 дней с последующим, через 1-7 дней возвращением их на нормальный уровень. Число лейкоцитов около 50х109/л наблюдали на 5 день лечения у одного из трёх больных, получавших самые высокие дозы Граноцита 34, равные 40 мкг/кг/сутки (5,12 млн. МЕ/кг/сутки). Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат помещают во флаконы из прозрачного и бесцветного стекла (тип I, объемом 5 мл), укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками с защитными пластиковыми крышечками.

По 1 мл растворителя помещают в ампулы из прозрачного и бесцветного стекла (тип I, объемом 2 мл).

По 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем помещают в пластиковый поддон.

По 1 поддону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 С до 25 С.

Не замора­живать! Хранить в недоступном для детей месте!

Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 С в течение 24 ч.

Стабильность Граноцита 34 не нарушается при кратковременном воздейст­вии на флаконы температуры до 30С (не более 14 дней).

Снижения активности Граноцита 34 после разведения его до концентрации не менее, чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от 5С до 25С в течение 24 часов не наблюдалось.

Срок хранения

2,5 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция

Адрес местонахождения: 180 rue Jean Jaures, 94702 Maisons Alfort Cedex, France

Владелец регистрационного удостоверения

Шугаи Санофи Авентис, Франция

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б

телефон: +7 (727) 244-50-96

факс: +7 (727) 258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

637622391477976952_ru.doc 167 кб
381403291477978110_kz.doc 151 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Один флакон содержит:
Активное вещество: ленограстим 33,6 млн. ME* (263 мкг)
Вспомогательные вещества: Д-маннитол, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, кислота хлористоводородная.
К флакону с Граноцитом® прилагается ампула с растворителем, в состав которого входит вода для инъекций 1 мл.
И препарат, и растворитель имеют 5% превышение дозы. Таким образом, извлекаемый объем растворителя составляет 1,05 мл, это количество используется для восстановления лиофилизата с тем расчетом, чтобы в итоге извлечь из флакона для введения пациенту до 1 мл ГРАНОЦИТа®.

Белый лиофилизированный порошок или масса.

Фармакотерапевтическая группа

стимулятор лейкопоэза.

Фармакодинамика


ГРАНОЦИТ® (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток. Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. ГРАНОЦИТ® вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является в интервале доз 1-10 мкг/кг/сутки дозозависимым. Повторные введения препарата вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение ГРАНОЦИТа®, обладают нормальными хемотактическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Применение ГРАНОЦИТа® как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены внутривенно больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции ГРАНОЦИТом®, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика


Фармакокинетика ГРАНОЦИТа® зависит от дозы препарата и продолжительности его введения.
При повторном введении (внутривенно или подкожно) максимальная концентрация препарата в плазме крови пропорциональна введенной дозе. При повторном двукратном введении препарата не выявлено его кумуляции.
В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность ГРАНОЦИТа® составляет 30%.
Среднее время нахождения в организме при подкожном введении 7 часов.
Период полувыведения ГРАНОЦИТа® при подкожном введении составляет приблизительно 3-4 часа, при внутривенном — 1-1,5 часа.
ГРАНОЦИТ® в основном метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы).
Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ГРАНОЦИТа® и между нейтрофильным ответом и концентрацией ГРАНОЦИТа® в плазме.

ГРАНОЦИТ® применяется для:

  • Сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга (ТКМ) и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении.
  • Уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии.
  • Мобилизации периферических клеток — предшественников гемопоэза.

Способ применения и режим дозирования

Лечение ГРАНОЦИТом® должно проводиться под наблюдением врача-онколога.
При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза ГРАНОЦИТа® составляет 150 мкг (19,2 млн. ME) на 1 м2 поверхности тела в сутки, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн. ME) на 1 кг веса в сутки. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно подкожно (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30 минутной внутривенной инфузии) до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.
Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1,28 млн.МЕ) на кг веса в сутки, ежедневно подкожно в течение 4-6 дней.
Лейкоферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34 клеток с помощью общепризнанных методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкофереза для получения минимально необходимого количества клеток (?2,0?106 CD34+ клеток на кг веса тела).
У здоровых доноров применение препарата подкожно в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн. ME) на кг веса тела позволяло получить ?3,0?10 CD34 клеток на кг веса тела в результате одного лейкофереза в 83% случаев и в результате двух лейкоферезов в 97% случаев.
Пожилые пациенты
Специальных исследований у пожилых лиц не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых больных не дается.
Дети
Установлена безопасность и эффективность применения ГРАНОЦИТа® при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Инструкции по приготовлению раствора

  • Содержимое одной ампулы с растворителем (1 мл воды для инъекций) следует добавить во флакон с ГРАНОЦИТом®.
  • Осторожно перемешать до полного растворения (около 5 секунд). Сильно не встряхивать.
  • Набрать в шприц необходимое количество раствора и ввести подкожно. Для внутривенного применения полученный раствор следует разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее, чем 0,32 млн. МЕ/мл (2,5мкг/мл), но не более, чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
  • Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

При применении ГРАНОЦИТа® у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17,5%, астения у 11% и боли в животе у 6% лиц. Также сообщалось о развитии фарингитов у 7% и ларингитов у 6%. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50?10%. Лейкоцитоз ?50?109/л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100?109/л ) наблюдалась у 42% доноров.
Преходящее повышение уровня ACT и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня щелочной фосфатазы — у 16% доноров.
При трансплантации костного мозга наблюдающиеся побочные явления, такие как инфекционные, воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, рвота, алопеция, сепсис и инфекции, были связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом ГРАНОЦИТа®.
Влияние ГРАНОЦИТа® на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантант против хозяина» достоверно не определено. Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, так как их уровень при применении ГРАНОЦИТа® может быть более низким, чем обычно. При применении ГРАНОЦИТа® при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (покраснение, припухлость). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс синдрома легких взрослых. При появлении таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения ГРАНОЦИТа®.

  • повышенная чувствительность к основному действующему веществу или другим компонентам препарата.
  • беременность и период лактации.
  • миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза у больных старше 55 лет с неблагоприятными цитогенетическими прогностическими признаками).

Меры предосторожности и особые указания

  • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки не миелоидного ряда.
  • Не установлена эффективность и безопасность ГРАНОЦИТа® при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией ГРАНОЦИТ® назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.
  • Влияние ГРАНОЦИТа® на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз установлено не было. ГРАНОЦИТ® должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести КГ-КСФ рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли после лечения Г-КСФ.
  • Ни у одного из 174 пациентов, получавших 5 мкг/кг/сутки (0,64 млн. МЕ/кг/сутки) по поводу пересадки костного мозга, количество лейкоцитов не превышало 50?10%. Менее чем у 5%, получавших ГРАНОЦИТ® в дозе 5 мкг/кг/сутки (0,64 млн.МЕ/кг/сутки), после цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70?10 /л. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.
  • В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения ГРАНОЦИТом® следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50?107л, применение ГРАНОЦИТа® должно быть немедленно прекращено.
  • Во время применения ГРАНОЦИТа® для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70?10 /л.
  • ГРАНОЦИТ® не должен быть использован с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов,так как ГРАНОЦИТ® уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков.
  • В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотрапии, использование ГРАНОЦИТа® не рекомендуется за 1 день до и не ранее, чем через 24 часа после окончания химиотерапии.
  • Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при использовании ГРАНОЦИТа® после химиотерапии по сравнению с применением только одного ГРАНОЦИТа® выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.
  • У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия, может не наблюдаться достаточной для получения минимально необходимого количества клеток мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, и, следовательно, адекватного восстановления кроветворения.
  • У больных со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии), нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения ГРАНОЦИТа® в таких случаях не установлена.
  • Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток -предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.
  • Так как результаты анализов по определению CD34 клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.
  • Рекомендации о минимально необходимом количестве клеток ?2,0?10 CD34+ клеток на кг веса тела основано на опубликованных данных по опыту достижения адекватного восстановления кроветворения. Введение большого количества CD34 клеток приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, включая количество тромбоцитов.
  • Так как абсолютная безопасность мобилизации клеток — предшественников кроветворения у здоровых доноров не доказана, эта процедура должна осуществляться в соответствии с правилами, установленными законодательством.
  • Эффективность и безопасность ГРАНОЦИТа® в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров не рекомендуется применять ГРАНОЦИТ® для забора клеток-предшественников гемопоэза. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у подростков.
  • Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.
  • Лейкоферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкофереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкофереза было 100?10 /л.
  • В целом лейкоферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов 75?10 /л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.
  • По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) поражения печени отмечено не было. Несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкофереза.
  • Пересадка аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных ГРАНОЦИТом®, пациентам может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.
  • До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения ГРАНОЦИТа® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались. Безопасность применения ГРАНОЦИТа® в сочетании с противоопухолевыми препаратами с кумулятивной токсичностью на костный мозг или преобладающей токсичностью на его тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин-с) не установлена. Применение ГРАНОЦИТа® даже может привести к увеличению токсичности этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.

Эффекты, возникающие при передозировке ГРАНОЦИТа®, не изучены.
У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением мышечно-скелетных болей.
Прекращение лечения ГРАНОЦИТом® обычно ведет к 50% снижению нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения приблизительно до 50?10 /л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего ГРАНОЦИТ® в максимальной дозе 40 мкг/кг/сутки (5,12 млн. МЕ/кг/сутки).

ГРАНОЦИТ® выпускается в виде лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах для одноразового использования, содержащих 33,6 млн.МЕ (263 мкг) ленограстима, к каждому из которых прилагается ампула (1 мл), содержащая воду для инъекций. В одной упаковке содержится 5 флаконов с препаратом и 5 ампул с растворителем. В картонную коробку вкладывается инструкция по применению.

ГРАНОЦИТ® следует хранить при температуре от +2°С до+25°С. Не замораживать.
Стабильность ГРАНОЦИТа® не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до +30°С (не более 14 дней).
Не наблюдалось снижения активности ГРАНОЦИТа® после разведения его до концентрации не менее, чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от +5°С до +25°С в течение 24 часов.
ГРАНОЦИТ® должен быть восстановлен и/или разведен не ранее, чем за 24 часа до введения, при этом раствор следует хранить в холодильнике при температуре от +2°С до +8°С.

2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Произведено компанией Авентис Фарма Спесиалитес (для Лаборатории Авентис), Франция

.180, авеню Жан Жорес,
94702 Мезон-Эльфорт, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства компании в России


101000, Москва, Уланский переулок, 5

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Инструкция по охране труда для гпм управляемых с пола
  • Панзинорм инструкция по применению таблетки взрослым от чего помогает цена
  • Восток эм 1 инструкция по применению отзывы
  • Руководств по ремонту opel astra h
  • Правдин 1966 руководство по изучению рыб