Импликор 5 25 инструкция по применению цена отзывы аналоги

Импликор® (Implicor®)

💊 Состав препарата Импликор®

✅ Применение препарата Импликор®

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Импликор®
(Implicor®)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2018.06.01

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

C07FX05

(Метопролол и ивабрадин)

Лекарственная форма

Импликор®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 5 мг+50 мг: 14, 28, 56 или 84 шт.

рег. №: ЛП-004583
от 20.12.17
— Действующее

Дата перерегистрации: 11.03.19

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Импликор®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировками на одной стороне — ««, на другой — цифра «2».

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), мальтодекстрин, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: глицерол, гипромеллоза, макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид.

14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные, с контролем первого вскрытия (при необходимости).
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные, с контролем первого вскрытия (при необходимости).
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные, с контролем первого вскрытия (при необходимости).

Упаковки для стационаров:
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные, с контролем первого вскрытия (при необходимости).

Фармакологическое действие

Ивабрадин

Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол — кардиоселективный блокатор, блокирующий β1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью.

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Метопролол обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе комбинированного препарата существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo.Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vd у пациентов в равновесном состоянии — около 100 л. Сmax при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза/сут составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV=29%). Средняя Сss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%). Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S18982), доля которого составляет 40% введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови.

Т1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), а эффективный Т1/2 — 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью почками и через кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов.

Влияние снижения функции почек (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов.

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС.

Метопролол

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. Сmax в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема. Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Степень связывания с белками плазмы крови незначительная (5-10%).

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол выделяется с грудным молоком. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3.7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности. В метаболизме препарата основное, но не единственное, участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6 скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде — около 5%, в отдельных случаях — до 30%. Т1/2 составляет около 3.5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

При нарушении функции печени повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Показания активных веществ препарата

Импликор®

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат назначают пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах. При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола. Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение препаратом следует прекратить.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК выше 15 мл/мин) не требуется изменения дозы препарата. При КК ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

Препарат можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени препарат противопоказан.

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат следует с осторожностью.

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Побочное действие

Из нежелательных реакций на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти нежелательные реакции носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частые нежелательные реакции во время лечения метопрололом: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Ивабрадин

Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — эпизоды потери сознания*.

Со стороны органа зрения: очень часто — изменения световосприятия (фосфены); часто — нечеткость зрения; нечасто — нарушение зрения*, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, AV-блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), желудочковые экстрасистолы, фибрилляция предсердий, неконтролируемое АД; нечасто — ощущение сердцебиения, суправентрикулярные экстрасистолы, артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией)*, удлинение интервала QT на ЭКГ; очень редко — AV-блокада II степени, AV-блокада III степени, СССУ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, запор, диарея, боли в животе*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожная сыпь*; редко — покраснение кожи*, кожный зуд*

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечные спазмы.

Аллергические реакции: нечасто — ангионевротический отек*; редко — крапивница*.

Прочие: нечасто — астения (возможно, как следствие брадикардии)*, повышенная утомляемость*; редко — общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии)*.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: нечасто — повышение креатинина в плазме крови.

Метопролол

Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения; очень редко — лейкопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — обострение псориаза.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипогликемия.

Нарушения психики: часто — ночные кошмары, патологические сновидения, повышенная возбудимость, тревога; нечасто — депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; очень редко — деперсонализация.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница; нечасто — замедление скорости психических и двигательных реакций, парестезия, ступор; редко — эпизоды потери сознания; очень редко — амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — синдром сухого глаза, раздражение конъюнктивы глаз; редко — нарушение зрения, снижение продукции слезы, конъюнктивит; очень редко — ксерофтальмия.

Со стороны органа слуха и равновесия: редко — шум в ушах; очень редко — нарушение слуха, снижение слуха, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно; нечасто — AV-блокада I степени, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перемежающаяся хромота, снижение АД; редко — нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда; очень редко — учащение и утяжеление приступов у пациента со стенокардией, сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми заболеваниями сосудов конечностей до начала лечения).

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка при физической нагрузке; нечасто — бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе); редко — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, запор, диарея, боли в животе; редко — сухость во рту, дисгевзия, активности печеночных трансаминаз, отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени; очень редко — ретроперитонеальный фиброз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, гипергидроз, псориаз, кожные псориазоподобные высыпания; редко — алопеция; очень редко — реакции фотосенсибилизации.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечные судороги; редко — мышечные спазмы, мышечная слабость; очень редко — артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — нарушение либидо; редко — половая дисфункция/импотенция; очень редко — болезнь Пейрони.

Аллергические реакции: нечасто — крапивница.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; нечасто — боль в грудной клетке, отеки, увеличение массы тела.

*Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световое приятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77.5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

Противопоказания к применению

Выраженная или симптоматическая брадикардия; кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV-блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью; СССУ (включая, синоатриальную блокаду); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность; у пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками; пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией); нестабильная стенокардия; тяжелое заболевание периферических сосудов; нелеченая феохромоцитома; тяжелая печеночная недостаточность; метаболический ацидоз; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС; беременность, период лактации, отсутствие адекватного метода контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучались); повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности).

С осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальная гипотензия легкой и средней степени тяжести; врожденное удлинение интервала QT или одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; стенокардия Принцметала; хроническая сердечная недостаточность и нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония; хроническая сердечная недостаточность IV ФК по классификации NYHA; AV-блокада I степени; нарушения ритма сердца; инсульт; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин); артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; бронхиальная астма или ХОБЛ; сахарный диабет, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных гипогликемических препаратов; псориаз; тиреотоксикоз; пигментная дегенерация сетчатки; тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе и проведение десенсибилизирующей терапии; одновременное применение амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общий наркоз; пожилой возраст (старше 65 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности и в период лактации противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности.

С осторожностью следует назначать препарата при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК выше 15 мл/мин) не требуется изменения дозы препарата. При КК ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 65 лет.

Особые указания

Применение препарата показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией.

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы.

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы и возможного риска при дальнейшем применении ивабрадина следует еще раз тщательным образом проанализировать.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение препарата противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин. Если на фоне терапии препаратом наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола или отменить лечение.

Применение препарата совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами медленных кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов.

В период применения препарата состояние пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточность, должно быть стабильным. У пациентов с хронической сердечной недостаточность IV ФК по классификации NYHA препарат рекомендуется применять с осторожностью, т.к. данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Препарат влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью.

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ИБС. Прекращение приема препарата должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомпонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Не доказано повышение риска развития выраженной брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ивабрадина.

Препарат не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в т.ч. желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7.1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6.1% пациентами принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют β2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если пациент уже принимает препараты группы селективных бета2-адреномиметиков, может потребоваться увеличение их дозы.

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако и их применять следует с осторожностью.

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета1-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Длительную терапию бета-адреноблокаторами, как правило, не следует отменять перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-адреноблокатора все-таки необходима, прием препарата следует прекращать постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 ч до общей анестезии.

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием.

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении препарата, который содержит метопролол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Имеющиеся в отношении компонентов данные предполагают возможное влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ.

Ивабрадин

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание препаратов противопоказано.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и антиаритмических средств, удлиняющих интервал QT(например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон), а также лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения). Одновременное применение указанных препаратов может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

При одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2.5 мг 2 раза/сут, тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протоновой помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.

Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протоновой помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Метопролол

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV-проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение блокаторов медленных кальциевых каналов противопоказано.

Барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.

Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене гипотензивных средств центрального действия (например, клонидин). Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск синдрома отмены. Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов повышают риск синдрома отмены. В случае одновременного применения клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и AV-блокады. Т1/2 амиодарона очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина.

Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:

  • нитратов (в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола);
  • сердечных гликозидов (дигоксин), т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV-проведения и вызывать брадикардию;
  • бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы МАО (рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия);
  • адреналин (если при определенных обстоятельствах пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных);
  • парасимпатомиметики (одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию);
  • НПВП (одновременный прием НПВП, например, индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;
  • инсулин и пероральные гипогликемические препараты (метопролол может усилить эффект гипогликемических препаратов для приема внутрь и маскировать симптомы гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных гипогликемических препаратов).

Одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).

При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.

Эрготамин при совместном приеме может усиливать вазоконстрикцию.

При одновременном применении с курареподобными миорелаксантами возможно усиление нейромышечной блокады.

Бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина.

При одновременном приеме антацидов отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Импликор® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+25 мг)

Дата последней актуализации: 15.04.2020

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Лаборатории Сервье

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

Фармакологическая группа

Характеристика

Комбинация ивабрадина, замедляющего ритм сердца, и селективного бета-адреноблокатора метопролола.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин

Ивабрадин замедляет ритм сердца. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусный узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен), для которого характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Метопролол

Кардиоселективный блокатор, блокирующий β1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем требующиеся для блокирования β2-адренорецепторов (локализованные главным образом в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью.

Фармакодинамические свойства

Ивабрадин

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы проводили при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки. Этот анализ выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении комбинации ивабрадин + метопролол в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. У пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30–45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность

Ивабрадин

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований, 3 из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному — в сравнении с атенололом и амлодипином, у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозе 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

Применение ивабрадина у пациентов, получающих атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показало дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг/сут , в то время как на максимуме активности ивабрадина (через 3–4 ч после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до трех в неделю, и/или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере на 60 с во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг 1 раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3–4 ч после приема ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности комбинации ивабрадин + метопролол эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС×сАД), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, применение ивабрадина в дозе выше рекомендованной (начальная доза 7,5 мг 2 раза в день (5 мг 2 раза в день в возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в день), не оказало существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо — 2,1%. Из этого числа 7,1% пациентов в ходе исследования получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось у пациентов со стенокардией I класса выше. В данном исследовании была использована более высокая доза по сравнению с одобренной, что тем не менее не объясняет полученных результатов.

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, получавших ивабрадин на фоне стандартной терапии и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН. У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения 12% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо соответственно).

Метопролол

У пациентов с ИБС метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Дети и подростки

Применение комбинации ивабрадин + метопролол у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено.

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе комбинации ивабрадин + метопролол существенно не отличаются от соответствующих значений в случаях, когда оба ЛС применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из лекарственной формы и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Tmах составляет примерно 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность из ЛС в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и экспозицию с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции рекомендуется принимать комбинацию ивабрадин + метопролол одновременно с пищей.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%, Vss — около 100 л. Сmах при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV, 29%). Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и вследствие этого не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. «Взаимодействие»).

Выведение. T1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70–75% AUC), а эффективный Т1/2 — 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность. Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Влияние снижения функции почек (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Анализ взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамически свойств позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при применении в дозах до 15–20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокая концентрация ивабрадина, которую можно достичь при его комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, может приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Метопролол

Всасывание и распределение. После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. Сmах в плазме крови достигается через 1,5–2 ч после приема.

Из-за эффекта первого прохождения через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30–40%. Связь с белками плазмы крови — незначительная (5–10%).

Метаболизм. Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности. В метаболизме метопролола основное, но не единственное, участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7–8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение. Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизмененном виде — около 5%, в отдельных случаях — до 30%. T1/2 составляет около 3,5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетические показатели (AUC и Сmах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени. Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раза превышать его концентрацию в крови матери.

Показания к применению

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим ЛС группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности); выраженная или симптоматическая брадикардия; кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV-блокадой I степени, артериальной гипотензией (сАД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью; синдром слабости синусного узла (включая, синоатриальную блокаду); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность; периодическое кратковременное лечение бета-адреномиметиками; зависимость от кардиостимулятора (сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией); нестабильная стенокардия; тяжелое заболевание периферических сосудов; нелеченая феохромоцитома; тяжелая печеночная недостаточность; метаболический ацидоз; одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»); одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. «Взаимодействие»); беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

Ограничения к применению

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальная гипотензия легкой и средней степени тяжести; врожденное удлинение интервала QT или одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT; стенокардия Принцметала; бронхиальная астма или ХОБЛ; AV-блокада I степени; нарушения ритма сердца; инсульт; тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин); артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; обструктивная болезнь легких; сахарный диабет, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих ЛС; псориаз; тиреотоксикоз; пигментная дегенерация сетчатки; тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе и получение десенсибилизирующей терапии, пожилой возраст (старше 65 лет); хроническая сердечная недостаточность и нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA; одновременное применение амиодарона или сильных антиаритмических ЛС I класса; общий наркоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация ивабрадин + метопролол противопоказана при беременности, учитывая имеющиеся данные для ее компонентов.

В настоящее время имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде.

Применение комбинации ивабрадин + метопролол в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильность. Клинические данные о влиянии комбинации ивабрадин + метопролол на способность к деторождению не получены. В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время применения комбинации ивабрадин + метопролол.

Побочные действия

Профиль безопасности комбинации ивабрадин + метопролол основан на данных безопасности каждого из действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных реакций на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались изменение световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения метопрололом были брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

Ниже представлена информация о нежелательных реакциях, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности и классифицированы согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

Класс систем органов по MedDRA Нежелательная реакция (по терминологии MedDRA) Частота
Ивабрадин Метопролол
Со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия Нечасто
Тромбоцитопения Редко
Лейкопения Очень редко
Со стороны иммунной системы Обострение псориаза Нечасто
Со стороны обмена веществ и питания Гиперурикемия Нечасто
Гипогликемия Нечасто
Нарушения психики Депрессия Нечасто
Ночные кошмары, патологические сновидения Часто
Повышенная возбудимость Редко
Тревога Редко
Спутанность сознания Нечасто
Галлюцинации Нечасто
Деперсонализация Очень редко
Со стороны нервной системы Головная боль Часто Часто
Амнезия Очень редко
Замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания Нечасто
Сонливость Часто
Бессонница Часто
Головокружение Часто Часто
Эпизоды потери сознания Нечасто1 Редко
Парестезия Нечасто
Ступор Нечасто
Со стороны органа зрения Изменение световосприятия (фосфены) Очень часто
Нечеткость зрения Часто
Нарушение зрения Нечасто1 Редко
Ксерофтальмия Очень редко
Синдром сухого глаза Нечасто
Раздражение конъюнктивы глаза Нечасто
Снижение продукции слезы
Диплопия Нечасто1
Конъюнктивит Редко
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Системное головокружение (вертиго) Нечасто
Шум в ушах Редко
Нарушение слуха, снижение слуха Очень редко
Глухота Очень редко
Со стороны сердца Брадикардия Часто Часто
AV-блокада I степени (на ЭКГ удлинение PQ) Часто
AV-блокада I степени Нечасто
Желудочковые электросистолы Часто
Ощущение сердцебиения Нечасто Часто
Суправентрикулярные экстрасистолы Нечасто
Фибрилляция предсердий Часто
AV-блокада II степени Очень редко
AV-блокада III степени Очень редко
Синдром слабости синусного узла Очень редко
Сердечная недостаточность Нечасто
Кардиогенный шок Нечасто
Учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией Очень редко
Нарушения ритма сердца Редко
Нарушение проводимости миокарда Редко
Боль в грудной клетке Нечасто
Со стороны сосудов Неконтролируемое АД Часто
Артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией) Нечасто1
Ортостатическая гипотензия (с обмороками) Часто
Ощущение похолодания конечностей Часто
Болезнь Рейно Часто
Сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения) Редко
Перемежающаяся хромота Нечасто
Снижение АД Нечасто
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения Одышка Нечасто
Бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указания на бронхообструктивный синдром в анамнезе) Нечасто
Ринит Редко
Одышка при физической нагрузке Часто
Со стороны ЖКТ Тошнота Нечасто Часто
Запор Нечасто Часто
Диарея Нечасто Часто
Боль в животе Нечасто1 Часто
Рвота Часто
Сухость слизистой оболочки полости рта Редко
Дисгевзия Редко
Ретроперитонеальный фиброз Очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Очень редко
Отклонения показателей функции печени Редко
Нарушения функции печени Редко
Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек Нечасто1
Кожная сыпь Нечасто1 Нечасто
Дистрофические изменения кожи Нечасто
Покраснение кожи Редко1
Кожный зуд Редко1
Крапивница Редко1 Нечасто
Гипергидроз Нечасто
Алопеция Редко
Реакции фотосенсибилизации Очень редко
Псориаз, кожные псориазоподобные высыпания Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечные спазмы Нечасто Редко
Артралгия Очень редко
Мышечная слабость Редко
Мышечные судороги Нечасто
Астения (возможно как следствие брадикардии) Нечасто1
Общие расстройства и нарушения в месте введения Повышенная утомляемость Нечасто1 Очень часто
Общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии) Редко1
Отеки Нечасто
Увеличение массы тела Нечасто
Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня креатинина в плазме крови Нечасто
Удлинение интервала QT на ЭКГ Нечасто
Повышение активности печеночных трансаминаз Редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Половая дисфункция/импотенция Редко
Нарушение либидо Часто
Болезнь Пейрони Очень редко

1 Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могли возникать фосфены, проявлявшиеся в виде ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 мес лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2–3 мес лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.

По данным клинического исследования, фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86% пациентов, получавших ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.

Взаимодействие

В исследованиях по изучению взаимодействия ивабрадина и метопролола у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из ДВ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими ЛС.

Противопоказания к одновременному применению

Связанные с ивабрадином

Одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые ЛС группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Связанные с метопрололом

Одновременное кратковременное применение бета-адреномиметиков с метопрололом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Связанные с ивабрадином и метопрололом

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание противопоказано (см. «Противопоказания»).

БКК, такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV-проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательного инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение БКК противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нежелательные сочетания ЛС

Связанные с ивабрадином

ЛС, удлиняющие интервал QT. Антиаритмические ЛС, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных ЛС, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих ЛС следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. «Меры предосторожности»).

Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии комбинацией ивабрадин + метопролол по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Связанные с метопрололом

Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать

Барбитураты. При одновременном применении фенобарбитала доказано значительное усиление метаболизма метопролола за счет индукции фермента, снижение концентрации метопролола в плазме крови и как следствие уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм).

Гипотензивные ЛС центрального действия (например, клонидин). Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене ЛС центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных ЛС центрального действия. Внезапная отмена таких ЛС, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск развития синдрома отмены.

Одновременное применение клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов и, возможно, селективных бета-адреноблокаторов, повышает риск развития синдрома отмены. В случае одновременного применения клонидина его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Антиаритмические ЛС I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид). Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических ЛС и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусного узла одновременное применение с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов с развитием брадикардии, блокады синусного узла и AV-блокады. T1/2 амиодарона очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические ЛС I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Сопутствующее применение с осторожностью

Связанное с ивабрадином

Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия ЛС.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в сочетании с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно при назначении минимальной дозы ивабрадина (2,5 мг 2 раза в сутки) тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например,рифампицин. барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный). При совместном применении возможно снижение концентрации в крови и активности ивабрадина и может потребоваться увеличение дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и ЛС, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. Не следует применять ЛС, содержащие зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Связанное с метопрололом

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

Циметидин, ЛС, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»).

ЛС, ингибирующие изофермент CYP2D6, например СИОЗС, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмические ЛС).

Метопролол может снижать выведение других ЛС (например, лидокаин).

Ингаляционные анестетики усиливают брадикардию у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала применения ЛС следующих групп:

— нитраты — в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;

— сердечные гликозиды (дигоксин) при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV-проведения и вызывать брадикардию;

— бета-адреноблокаторы (например, в виде глазных капель) и ингибиторы МАО — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, т.к. при одновременном применении с бета-адреноблокаторами повышается риск развития брадикардии и усиления гипотензивного действия;

— эпинефрин — если при определенных обстоятельствах пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение эпинефрина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов , чем у неселективных;

— одновременное применение парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию;

— одновременное применение НПВС, например индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;

— инсулин и пероральные сахароснижающие ЛС — метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих ЛС и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих ЛС.

Комбинации лекарственных ЛС, которые нужно принимать во внимание

Связанные с ивабрадином

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих ЛС: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК, производные дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонного насоса, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Изофермент CYP3A4. Ивабрадин метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и является слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. «Меры предосторожности»).

Связанные с метопрололом

Одновременное применение трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).

При одновременном в/в введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамзулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Эрготамин — при совместном применении возможно усиление вазоконстрикции.

Курареподобные миорелаксанты — возможно усиление нейромышечной блокады.

Флоктафенин — бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны ССС, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина.

Антациды — при одновременном применении отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

Передозировка

О случаях передозировки комбинации ивабрадин + метопролол не сообщалось.

Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом симптомы передозировки. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могут нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных ЛС, хинидинсодержащих ЛС, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 мин (в период до 2 ч) после применения комбинации ивабрадин + метопролол.

Лечение.

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 ч после приема и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится в/в введение бета-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5–2 мг в/в), его введению предшествует в/в введение глюкагона (1–5, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, эпинефрин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама.

Способ применения и дозы

Внутрь, 2 раза в сутки во время еды.

Меры предосторожности

Умеренно выраженная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию комбинацией ивабрадин + метопролол следует проводить с осторожностью.

Недостаточность положительного эффекта у пациентов со стабильной стенокардией

Применение комбинации ивабрадин + метопролол показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией (см. «Фармакодинамика»).

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено у пациентов с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при уменьшении дозы.

Нарушение сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмии и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковая или наджелудочковая тахикардия). Поэтому комбинация ивабрадин + метопролол не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмии, связанной с функцией синусного узла.

У пациентов, получающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. «Побочные действия»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические ЛС I класса. На фоне применения комбинации ивабрадин + метопролол необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациент должен быть проинформирован о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Пациенты с низкой ЧСС

Применение комбинации ивабрадин + метопролол противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин.

Если на фоне терапии комбинацией ивабрадин + метопролол наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу, перейдя на прием ЛС на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение.

Комбинированное применение с БКК

Применение комбинации ивабрадин + метопролол совместно с БКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.

Не отмечено изменение профиля безопасности при совместном применении ивабрадина с нитратами и БКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БКК.

ХСН

В период назначения комбинации ивабрадин + метопролол состояние пациентов с ХСН должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA комбинацию ивабрадин + метопролол рекомендуется применять с осторожностью, т.к. данные о ее применении у данной группы пациентов ограничены.

Инсульт

Не рекомендуется назначать комбинацию ивабрадин + метопролол сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по ее применению у этих пациентов отсутствуют.

AV-блокада I степени

У пациентов с AV-блокадой I степени терапию комбинацией ивабрадин + метопролол следует проводить с осторожностью.

Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 15 мл/мин)

Следует соблюдать осторожность при применении комбинации ивабрадин + метопролол у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. «Фармакодинамика»). В настоящее время не выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема комбинации ивабрадин + метопролол. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) комбинацию ивабрадин + метопролол следует принимать с осторожностью.

Отмена терапии

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ИБС. Прекращение применения комбинации ивабрадин + метопролол должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомнонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно в течение не менее 2 нед, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. При появлении у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных о применении ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести комбинацию ивабрадин + метопролол следует назначать с осторожностью этим пациентам. Комбинация ивабрадин + метопролол противопоказана при тяжелой артериальной гипотензии (сАД менее 90 мм рт.ст. и дАД менее 50 мм рт.ст.) (см. «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — сердечные аритмии

Не доказано повышение риска развития выраженной (тяжелой) брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее из-за отсутствия достаточных данных плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ивабрадина.

Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающие ЛС, удлиняющие интервал QT

Комбинацию ивабрадин + метопролол не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с ЛС, удлиняющими интервал QT (см. «Взаимодействие»). При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в т.ч. желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией. которым требуется изменение антигипертензивнои терапии

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6,1% пациентов получавших плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с ХСН, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Бронхиальная астма и ХОБЛ

Несмотря на то что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если ЛС группы селективных бета2-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.

Тяжелые поражения периферических сосудов

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить комбинацию ивабрадин + метопролол и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако и их применять следует с осторожностью.

Феохромоцитома

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Сахарный диабет

Комбинацию ивабрадин + метопролол следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечения пероральными гипогликемическими ЛС. Пациент должен быть предупрежден о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. В то же время такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Стенокардия Принцметала

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета1-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Псориаз

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Тиреотоксикоз

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Общая анестезия

Длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск развития осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-адреноблокатора все таки необходима, прием комбинации ивабрадин + метопролол прекращают постепенно. Полностью прием должен быть прекращен за 48 ч до общей анестезии.

Пожилой возраст (старше 65 лет)

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции

С осторожностью следует применять комбинацию ивабрадин + метопролол у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск развития более тяжелых анафилактических реакций.

Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение эпинефрина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием (см. «Взаимодействие»).

Спортсмены

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении комбинации ивабрадин + метопролол из-за содержания в ней метопролола.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние комбинации ивабрадин + метопролол на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациент должен быть предупрежден о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациент должен быть предупрежден о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Импликор — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004583

Торговое наименование:

Импликор®

Группировочное наименование:

Ивабрадин + Метопролол

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Дозировка 5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 7,5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 68,675 мг,крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 97,25 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Дозировка 7,5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 94,555 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Описание

Таблетки 5 мг + 25 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета,с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 1.

Таблетки 7,5 мг + 25 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой -цифра 3.

Таблетки 5 мг + 50 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета,с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 2.

Таблетки 7,5 мг + 50 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне —, на другой — цифра 4.

Фармакотерапевтическая группа

Бета-адреноблокаторы, другие комбинации.

Код ATX:

C07FX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Ивабрадин
Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла,контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям,а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия засчет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной областизрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Метопролол
Метопролол — кардиоселективный блокатор, блокирующий p1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы,требующиеся для блокирования р2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).

Фармакодинамические свойства
Ивабрадин
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (См. раздел«Побочное действие»).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол
Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность
Ивабрадин
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному — в сравнениис атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза всутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина приприменении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб наспаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки, в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого какснижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек привыполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3- 4 часа после приема ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, атакже со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом ненаблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо — 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем илимощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличениечисла случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем неменее не объясняет полученных результатов.

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения -12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

Метопролол
У пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Применение у детей и подростков
Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика
Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости истепени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность
После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения идозы»).

Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии — около 100 л. Сmах при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный Т1/2— 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4%принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Линейностъ/нелинейность фармакокинетики
Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmaх) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек
Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше,чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина упациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллови более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 вплазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»и «Особые указания»).

Метопролол
Всасывание и распределение
После приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmах в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.

Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови — незначительная(5-10%).

Метаболизм
Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.

В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов снизкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами свысокой скоростью метаболизма.

Выведение
Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95 % метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде — около 5 %, в отдельных случаях — до 30 %. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени
Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.

Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Показания к применению

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
  • Выраженная или симптоматическая брадикардия (см. раздел «Способ применения и дозы»);
  • Кардиогенный шок;
  • Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;
  • Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);
  • Атриовентрикулярная блокада II и III степени;
  • Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;
  • Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
  • У пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками;
  • Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);
  • Нестабильная стенокардия;
  • Тяжелое заболевание периферических сосудов;
  • Нелеченая феохромоцитома;
  • Тяжелая печеночная недостаточность;
  • Метаболический ацидоз;
  • Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь,джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) инефазодоном (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку ониотносятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. раздел«Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью

У пациентов с: умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Нью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких; атриовентрикулярной блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет) (см. раздел «Особые указания»).

При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общем наркозе (см. раздел «Особые указания»).

Предупреждения в отношении одновременного приема с другими лекарственными препаратами указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Применение при беременности и в период грудного вскармливании

Беременность
Лекарственный препарат Импликор® противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел «Противопоказания»),

В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.

Период грудного вскармливания
Применение лекарственного препарата Импликор® в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильность
Клинические данные о влиянии препарата Импликор® на способность к деторождению не получены.
В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Импликор® следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приеме с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор®.

Лекарственный препарат Импликор® назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах.

При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.

Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение Импликором® следует прекратить.

Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50 уд/мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить прием оптимальной дозы метопролола. После снижения дозы монокомпонентов ивабрадина и метопролола необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Лечение должно быть отменено, если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остается ниже 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии.

При почечной недостаточности
Пациентам с почечной недостаточностью при величине клиренса креатинина выше 15 мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор®.
При снижении клиренса креатинина ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

При печеночной недостаточности
Препарат Импликор® можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор® у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.
Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести препарат противопоказан (см. раздел «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат Импликор® следует с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у детей и подростков
Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (нет данных).

Побочное действие

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор® основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, «кошмарные» сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение,сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

В Таблице 1 представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация:

Очень часто: ≥1/10
Часто: от≥ 1/100 до <1/10
Нечасто от ≥ 1/1000 до <1/100
Редко от≥ 1/10000 до <1/1000
Очень редко <1/10000
Частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 1.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ивабрадина и метопролола







* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований

Отдельные нежелательные реакции
Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило,подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердии наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86 % пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08 % в контрольных группах.

Передозировка

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор® не сообщалось.

Симптомы передозировки:
Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могут нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидинсодержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.

Лечение
Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение р-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого издействующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

Противопоказания к одновременному применению
Связанные с ивабрадином
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) инефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза всутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Связанные с метопрололом
Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Связанные с ивабрадином и метопрололом
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Данное сочетание препаратов противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при внутривенном введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим, в период лечения бета-адреноблокаторами внутривенное введение БМКК, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нежелательные сочетания лекарственных средств
Связанные с ивабрадином

  • Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

— Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин,дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)
— Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

  • Грейпфрутовый сок: на фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Связанные с метопрололом
Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать:
Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента.Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.

Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин)
Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центральногодействия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск «синдрома отмены».
Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов, повышают риск «синдрома отмены». В случае одновременного приема клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время вслучае отмены бета-адреноблокатора.

Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид).

Бета-адрепоблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электро-физиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и атриовентрикулярной блокады. Период полувыведения амиодарона — очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин,амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.

Сопутствующее применение с осторожностью
Связанное с ивабрадином
— Не калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.
— Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2,5 мг 2 раза в сутки, тем пациентам,у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд/мин, под контролем ЧСС.
— Индукторы изофермента CYP3A4: (например, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и Зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие Зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Связанные с метопрололом
Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома Р 450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола вплазме крови.
— Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.
— Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. раздел«Фармакокинетика»).
— лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола вплазме крови.
— Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона ихинидина (антиаритмических препаратов).

Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:

— Нитраты — в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;
— Сердечные гликозиды (дигоксин) — при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость атриовентрикулярного проведения и вызывать брадикардию;
— Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, таккак при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия.
— Адреналин: если, при определенных обстоятельствах, пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных.
— Парасимпатомиметики: одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию.
— Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный прием НПВП, например, индометацина. может снизить антигипертензивное действие метопролола.
— Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты

Метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих препаратов и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих препаратов.

Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание:
Связанные с ивабрадином
Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Цитохром Р4503А4 (изофермент CYP3A4): ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).

Связанные с метопрололом
— Одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
— Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).
— При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.
— Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, трамзулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.
— Эрготамин (при совместном приеме — возможно усиление вазоконстрикции).
— Курареподобные миорелаксанты (усиление нейромышечной блокады).
— Флоктафенин (бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина).
— Антациды — при одновременном приеме отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

У детей
Связанное с ивабрадином
Исследования взаимодействия изучали только у взрослых.

Особые указания

Пациенты с умеренной выраженной печеночной недостаточностью
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию лекарственным препаратом Импликор® следует проводить состорожностью.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов со стабильной стенокардией
Применение Импликора® показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Контроль ЧСС
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено к пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат Импликор® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата Имиликор® необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с низкой ЧСС
Применение Импликора® противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд/мин.

Если на фоне терапии препаратом Импликор® наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, додостижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение (см «Способ примененияи дозы»).

Комбинированное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК)
Применение препарата совместно с БМКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел «С осторожностью», «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).

Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БМКК (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность
В период назначения препарата Импликор® состояние пациентов, страдающих ХСН, должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV ФК (функциональный класс) по классификации NYHA препарат Импликор® рекомендуется применять с осторожностью, так как данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Инсульт
Не рекомендуется назначать препарат Импликор® сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Атриовентрикулярная блокада (AV) I степени
У пациентов с AV блокадой I степени терапию лекарственным препаратом Импликор® следует проводить с осторожностью.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин)
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Импликор® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Функции зрительного восприятия
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного препарата Импликор®. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Отмена терапии
Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Прекращение приема лекарственного препарата Импликор® должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомнонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель,одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Артериальная гипотензия
Из-за недостаточного количества клинических данных применения ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести Импликор® следует назначать с осторожностью этим пациентам. Импликор® противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее50 мм рт.ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — сердечные аритмии
Не доказано повышение риска развития выраженной (тяжелой) брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных, плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее, чем через 24 часа после приема последней дозы ивабрадина.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Импликор® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг (см. раздел «Особые указания»). УменьшениеЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь,может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Применение у пациентов с артериальной гипертензией, которым требуется изменение антигипертензивной терапии
Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1 % пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6,1 % пациентами, принимавшими плацебо.Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина.У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Применение у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких)
Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета-2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если препараты группы селективных бета-2-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.

Тяжелые поражения периферических сосудов
У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат Импликор® и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако, и их применять следует с осторожностью.

Феохромоцитома
При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом
Импликор® следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в том числе, тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, аповышенная потливость может даже усилиться.

Стенокардия Принцметала
Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета1-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания итолько в сочетании с вазодилататорами.

Псориаз
Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Тиреотоксикоз
Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Общая анестезия
Длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии ихирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-блокатора все-таки необходима, прием препарата прекращают постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 часов до общей анестезии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)
Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции
С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций.

Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием (см.«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У спортсменов
Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении лекарственного препарата Импликор®, которыйсодержит метопролол.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

Имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние лекарственного препарата Импликор® на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в видефосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 25 мг, 7,5 мг + 25 мг, 5 мг + 50 мг, 7,5 мг + 50 мг. По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольга. По 1, 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

«Лаборатории Сервье», Франция
50, ул. Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция

Производитель

«Лаборатории Сервье Индастри», Франция
905, шоссе Саран. 45520 Жиди, Франция.

По всем вопросам обращаться в Представительство АО «Лаборатории Сервье»

125047, Россия, г. Москва, ул. Лесная, дом 7
На инструкциях, вложенных в пачку, указывается латиницей логотип «Лаборатории Сервье».

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Препарат Импликор и его назначение

Импликор применяется для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых (вызывающей боль в груди). Вместо приема ивабрадина и метопролола в виде отдельных таблеток вы будете получать одну таблетку Импликора, которая содержит оба ингредиента в такой же концентрации.

Импликор сочетает в себе два активных ингредиента — метопролола тартрат и ивабрадин. Метопролол является бета-блокатором. Бета-блокаторы замедляют сердцебиение, уменьшают силу сокращения сердечной мышцы и снижают степень сокращения кровеносных сосудов в сердце, головном мозге и во всем организме. Действие ивабрадина выражается главным образом в уменьшении частоты сердечных сокращений на несколько ударов в минуту. Это снижает потребность сердца в кислороде, особенно в ситуации, когда вероятность приступа стенокардии более велика. Таким образом, метопролол и ивабрадин помогают контролировать и снижать количество приступов стенокардии.

Что вам необходимо знать перед началом приема Импликора

Не принимайте Импликор в следующих случаях:

если у вас аллергия на ивабрадин, метопролол или любой из ингредиентов этого лекарственного препарата (указанных в разделе 6) или на другие бета-блокаторы;

если перед лечением вы имеете слишком низкую частоту сердечных сокращений в покое, сниженный уровень сознания, одышку, гипотензию, если вы чувствуете слабость или боль в груди (в связи с симптоматической брадикардией);

если у вас кардиогенный шок (серьезное заболевание сердца, вызванное очень низким артериальным давлением, которое лечится в стационаре);

если вы страдаете нарушением сердечного ритма (имеете нерегулярный пульс);

если у вас сердечный приступ или если существует подозрение на сердечный приступ, осложненный следующими состояниями: очень низкая частота сердечных сокращений; замедленный или нерегулярный пульс; верхнее значение артериального давления ниже 100 мм рт. ст. и (или) тяжелая сердечная недостаточность;

если у вас очень низкое артериальное давление;

если вы страдаете сердечной недостаточностью и в недавнее время произошло ухудшение; если вы получаете лечение агонистами бета-рецепторов, такими как добутамин, в связи с сердечной недостаточностью;

если ваш пульс регулируется исключительно кардиостимулятором;

если вы страдаете нестабильной стенокардией (тяжелой формой стенокардии, при которой очень часто возникает боль в груди при наличии или отсутствии физической нагрузки); если вы страдаете тяжелым сосудистым нарушением;

если у вас высокое артериальное давление, вызванное опухолью в области почки (нелеченная феохромоцитома);

если вы страдаете тяжелыми заболеваниями печени;

если у вас слишком высокая кислотность крови (метаболический ацидоз);

если вы принимаете лекарственные препараты для лечения грибковых инфекций (такие как кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (такие как кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин и телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (такие как нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (препарат для лечения депрессии);

если вы женщина, способная иметь детей, и не используете надежный метод контрацепции;

если вы беременны или пытаетесь забеременеть;

если вы кормите грудью.

Предостережения и меры предосторожности

Прежде чем принимать Импликор, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Вы должны сообщить своему врачу, если у вас имеет или имело место любое из следующих состояний:

если у вас есть нарушения сердечного ритма (такие как аритмия, ощущение сердцебиения, усиление боли в груди), стойкая фибрилляция предсердий (вид аритмии) или отклонение показателей электрокардиограммы (ЭКГ), называемое синдромом удлинения интервала QT; если у вас присутствуют такие симптомы, как повышенная утомляемость, головокружение или одышка (это может означать, что у вас слишком низкая частота сердечных сокращений, например, менее 50 ударов в минуту);

если у вас имеют место симптомы фибрилляции предсердий (частота пульса в покое необычно высокая [свыше 110 ударов в минуту] или нерегулярный пульс без какой-либо видимой причины, и его трудно измерить);

если вы недавно перенесли инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения); если вы страдаете хроническим заболеванием сетчатки глаза или если у вас ухудшается зрение;

если у вас пониженное или неконтролируемое артериальное давление, в особенности после изменения в лечении гипертензии;

если вы собираетесь пройти электроимпульсную терапию (медицинскую процедуру, которая помогает нормализовать учащенное или нерегулярное сердцебиение);

если вы страдаете тяжелой сердечной недостаточностью или сердечной недостаточностью без отклонения показателей ЭКГ, которая называется блокадой пучка Гиса;

если вы страдаете астмой или у вас имеет место значительное сужение воздушных путей, называемое ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких);

если у вас есть проблемы с кровообращением (например, болезнь Рейно);

если вы имеете или у вас подозревают опухоль надпочечников (феохромоцитома);

если вы страдаете диабетом;

если вы страдаете стенокардией Принцметала (испытываете боль в груди в периоды покоя); если у вас псориаз (тяжелая кожная сыпь);

если у вас имеет место гиперактивность щитовидной железы (симптомы включают тремор, учащенное сердцебиение, повышенное потоотделение или снижение массы тела);

если вы собираетесь пройти хирургическую операцию, для которой требуется общее обезболивание;

если вы находитесь в пожилом возрасте;

если вы страдаете тяжелыми заболеваниями почек;

если вы страдаете заболеваниями печени умеренной тяжести;

если у вас в анамнезе имеют место реакции повышенной чувствительности или если вы проходите лечение для снижения чувствительности.

Не допускается резкое прекращение приема Импликора, так как это может вызвать тяжелые изменения сердечного ритма или частоты сердечных сокращений и повысить риск сердечного приступа.

Если у вас наблюдается какое-либо из описанных выше состояний, немедленно проконсультируйтесь со своим врачом до или во время приема Импликора.

Дети и подростки

Импликор не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет.

Другие лекарственные препараты и Импликор

Если вы принимаете, недавно принимали или можете принять другие лекарства, сообщите об этом врачу или фармацевту.

На лечение Импликором может повлиять прием других препаратов. Обязательно поставьте в известность врача, если вы принимаете следующие препараты, так как при их приеме следует соблюдать особую осторожность:

флуконазол и тербинафин (препараты, применяемые для лечения грибковых инфекций)

рифампицин (препарат, применяемый для лечения инфекций)

барбитураты (препараты, применяемые для лечения эпилепсии или проблем со сном)

фенитоин (препарат, применяемый для лечения эпилепсии)

зверобой пронзеннолистный, или зверобой обыкновенный (растительное средство, применяемое при депрессии)

препараты, удлиняющие интервал QT, для лечения нарушений сердечного ритма или других заболеваний:

хинидин, дизопирамид, ибутилид, соталол, амиодарон (препараты, применяющиеся для лечения нарушений сердечного ритма)

бепридил (препарат, применяемый для лечения стенокардии)

пимозид, зипразидон, сертиндол (препараты, применяемые для лечения тревожности, шизофрении или других психотических расстройств)

мефлохин и халофантрин (препараты, применяемые для лечения малярии)

эритромицин для внутривенного введения (антибиотик)

пентамидин (препарат, применяемый для лечения паразитарных инфекций)

цизаприд (препарат, применяемый для лечения проблем с пищеварением)

фуросемид, гидрохлоротиазид, индапамид (виды диуретиков, применяемых для лечения отечности и высокого артериального давления, которые могут понижать уровень калия в крови)

гидралазин, клонидин (препараты, применяемые для лечения высокого артериального давления)

флекаинид, пропафенон, токаинид, прокаинамид, аймалин (препараты, применяемые для лечения нарушений сердечного ритма)

нитраты (препараты, применяемые для лечения стенокардии)

дигоксин (препарат, применяющийся для лечения сердечных заболеваний)

пароксетин, флуоксетин, сертралин, трициклические антидепрессанты, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и пентобарбитал (препараты, применяемые для лечения психических расстройств, таких как депрессия или шизофрения)

целекоксиб, индометацин и флоктафенин (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], применяемые для снижения воспаления, жара и боли)

дифенгидрамин (препарат, применяемый для лечения аллергических реакций)

гидроксихлорохин (препарат, применяемый для снижения воспаления у людей с аутоиммунными заболеваниями)

другие бета-блокаторы (например, глазные капли)

ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (препараты, применяющиеся для лечения депрессии и болезни Паркинсона)

циметидин (препарат, применяемый для лечения изжоги или язвенной болезни)

инсулин и пероральные противодиабетические средства

лидокаин (местный анестетик)

ингаляционные анестетики

адреналин (препарат, применяемый для экстренного лечения аллергических реакций)

парасимпатомиметики, применяемые для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера или глаукома

дипиридамол (препарат, применяемый для исследования кровотока в сердце)

алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин и теразозин (препараты, применяемые для лечения задержки мочеиспускания)

эрготамин (препарат, применяемый для лечения мигрени)

миорелаксант

антацид (препарат, применяемый при расстройствах желудка)

Сочетание Импликора с едой и питьем

Во время лечения Импликором не употребляйте грейпфрутовый сок. При приеме этого препарата следует свести к минимуму употребление алкоголя, так как это может усилить воздействие метопролола.

Пища может усиливать воздействие метопролола.

Беременность и кормление грудью

Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что вы, возможно, беременны, или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать данный препарат.

Этот препарат не рекомендуется принимать во время беременности. Если беременность планируется или подтверждена, рекомендуется как можно быстрее перейти на альтернативный препарат.

Если вы способны забеременеть, принимайте Импликор только при условии использования надежных методов контрацепции (см. раздел «Не принимайте Импликор в следующих случаях»).

Запрещается принимать Импликор в период кормления грудью. Проконсультируйтесь с врачом, если вы кормите грудью или собираетесь кормить грудью, так как при приеме Импликора кормление грудью должно быть прекращено.

Вождение транспортных средств и работа с машинным оборудованием

Импликор может вызывать временные световые зрительные ощущения (временное увеличение яркости в поле зрения) (см. раздел «Возможные побочные эффекты»). Если у вас возникли такие симптомы, будьте осторожны во время вождения или работы с машинным оборудованием в условиях, когда возможны внезапные изменения интенсивности освещения, особенно при вождении в ночное время.

Также следует соблюдать осторожность при приеме Импликора вместе с алкоголем или при переходе на другой препарат, так как это может повлиять на вашу способность водить или использовать машинное оборудование.

Если от таблеток у вас кружится голова, возникла усталость или головная боль, не управляйте транспортными средствами и не используйте машинное оборудование.

Как принимать Импликор

Всегда применяйте данный препарат строго в соответствии с рекомендациями вашего врача или фармацевта. Если вы в чем-то не уверены, обязательно обратитесь к вашему врачу или фармацевту.

Таблетки следует принимать два раза в сутки, одну утром и одну вечером, во время еды.

Если вы принимаете дозу Импликора, которая превышает назначенную

Если вы приняли больше таблеток, чем назначено, обратитесь в ближайшее отделение экстренной медицинской помощи или немедленно сообщите об этом врачу. Наиболее вероятными эффектами являются головокружение, ощущение предобморочного состояния и затрудненное дыхание в связи с замедлением сердцебиения.

Если вы забыли принять Импликор

Если вы забыли принять дозу Импликора, примите следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Если вы прекратите прием Импликора

Не допускается резкое прекращение приема Импликора, так как это может вызвать тяжелые изменения сердечного ритма или частоты сердечных сокращений и повысить риск сердечного приступа. Изменять дозу или прекращать лечение можно только после консультации с врачом. Если у вас есть какие-либо дополнительные вопросы об использовании данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Возможные побочные эффекты

Подобно любым лекарственным препаратам, данное лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя случаются они не у всех.

Очень распространенные побочные эффекты (могут возникать у более чем 1 пациента из 10):

Световые зрительные ощущения (кратковременное повышение яркости, наиболее часто вызываемое внезапными изменениями интенсивности освещения). Их также можно описать как гало, цветные вспышки, разложение изображения или многократное изображение. Они обычно возникают в течение первых двух месяцев лечения, после этого они могут возникать повторно и исчезают во время или после лечения.

Ощущение усталости.

Распространенные побочные эффекты (могут возникать максимум у 1 пациента из 10):

кошмарные сновидения;

головная боль;

сонливость;

проблемы со сном;

головокружение;

нечеткое (затуманенное) зрение;

изменение в работе сердца (медленное, нерегулярное быстрое сокращение сердца);

дополнительные сердечные сокращения;

патологическое восприятие сердцебиения;

ощущение сердцебиения;

неконтролируемое артериальное давление;

пониженное артериальное давление, например при вставании;

похолодание стоп и кистей рук;

покалывание и изменение цвета (побеление, посинение, затем покраснение) пальцев на руках и ногах под воздействием холода (болезнь Рейно);

затрудненное дыхание при выполнении физической нагрузки;

тошнота;

запор;

диарея;

рвота;

боль в животе;

нарушение полового влечения.

Нераспространенные побочные эффекты (могут возникать максимум у 1 пациента из 100):

избыточное количество эозинофилов (вид белых кровяных клеток);

обострение псориаза;

высокий уровень мочевой кислоты в крови;

низкий уровень сахара (глюкозы) в крови;

депрессия;

спутанность сознания;

галлюцинации;

пониженное внимание;

обморок;

покалывание/пощипывание или онемение кистей рук или стоп;

отсутствие реакции на окружающую обстановку (ступор);

нарушение зрения;

сухость глаз;

раздражение глаз;

двоение в глазах;

ощущение головокружения (вертиго);

ухудшение симптомов сердечной недостаточности;

серьезное сердечное заболевание, вызванное очень низким артериальным давлением;

боль или чувство дискомфорта в груди;

пониженное артериальное давление в связи с медленным сердцебиением;

мышечная боль в одной или обеих ногах, возникающая при ходьбе;

затрудненное дыхание (диспноэ);

свистящее дыхание или одышка (бронхоспазм);

ангионевротический отек (например, отек лица, языка или горла, затрудненное дыхание или глотание);

высыпания на коже;

кожная сыпь белого или серебристого цвета (псориаз);

крапивница;

повышенное потоотделение;

мышечные спазмы;

мышечные судороги;

ощущение слабости;

отечность;

увеличение массы тела;

повышенный уровень креатинина в крови (продукта обмена веществ, образующегося в мышцах);

отклонения кривой сердца при ЭКГ.

Редкие побочные эффекты (могут возникать максимум у 1 пациента из 1 000):

большая, чем обычно, подверженность кровотечению или образованию гематом (низкий уровень тромбоцитов);

повышенная возбудимость;

тревога;

воспаление глаз;

тиннитус (гул, шипение, свист, звон или другие постоянные звуки в ушах);

насморк/заложенный нос;

сухость во рту;

нарушения вкусовых ощущений;

изменение показателей функциональных проб печени;

нарушение функции печени;

покраснение кожи;

зуд;

выпадение волос;

мышечная слабость;

плохое самочувствие;

повышение уровней некоторых печеночных ферментов;

нарушение половой функции, импотенция.

Очень редкие побочные эффекты (могут возникать максимум у 1 пациента из 10 000):

недостаток белых кровяных клеток;

изменения личности;

потеря памяти;

ухудшение слуха;

глухота;

нерегулярное сердцебиение;

усиление приступов у пациентов, страдающих стенокардией;

гангрена в случаях уже существующего недостаточного кровоснабжения конечностей;

забрюшинный фиброз (образование избыточной ткани в области ниже грудной клетки);

гепатит (заболевание печени);

повышенная чувствительность кожи к солнцу;

опухшие/болезненные суставы (артралгия);

болезненная эрекция (болезнь Пейрони).

Сообщения о побочных эффектах

Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу. Это также касается любых побочных эффектов, не перечисленных в данном листке-вкладыше. Сообщая о побочных эффектах, вы поможете в накоплении сведений о безопасности данного препарата.

Условия хранения Импликора

Хранить при температуре ниже 30 °C.

Храните данное лекарство вне видимости детей и в местах, недоступных для них.

Не принимайте данный препарат после истечения срока годности, указанного на картонной упаковке. Срок годности указывает на последний день соответствующего месяца.

Не выбрасывайте никакие лекарства в сточные воды или с бытовыми отходами. Спросите фармацевта о том, как следует утилизировать лекарства, которые больше не используются. Эти меры направлены на защиту окружающей среды.

Содержимое упаковки и другая информация

Состав препарата Импликор

Активными веществами являются метопролола тартрат и ивабрадин (в виде гидрохлорида). Импликор 50 мг/5 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг метопролола тартрата и 5 мг ивабрадина, в виде ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг.

Импликор 50 мг/7,5 мг: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг метопрололатартрата и 7,5 мг ивабрадина, в виде ивабрадина гидрохлорида 8,085 мг.

Другие ингредиенты, входящие в состав ядра таблетки: прежелатинизированный крахмал (кукурузный), микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, безводный коллоидный диоксид кремния (Е551) и магния стеарат (Е470b); в состав пленочного покрытия: глицерин (Е422), гипромеллоза (Е464), макрогол 6000, магния стеарат (Е470b), титана диоксид (Е171).

Содержимое упаковки

Первичная упаковка: блистер (ПВХ/алюминий) с напечатанным календарем, содержащий 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 2 или 4 блистера помещаются в картонную пачку (вторичную упаковку) вместе с листком-вкладышем для потребителя.

Не все расфасовки могут иметься в продаже.

Держатель регистрационного удостоверения и изготовитель

Держатель регистрационного удостоверения

Les Laboratoires Servier (Ле Лаборатуар Сервье)

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex — France (Франция)

Изготовители

Les Laboratoires Servier Industrie (Ле Лаборатуар Сервье Индустри)

905 route de Saran

45520 Gidy — France (Франция)

Международное непатентованное название

?

Ивабрадин+Метопролол

Действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид — 5,39мг (соответствует 5мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат — 25мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 71,37мг; крахмал прежелатинизированный (кукурузный) — 48мг; мальтодекстрин — 8мг; магния стеарат — 1,6мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 0,64мг.

Бета-адреноблокаторы комбинированные

Производители

Сервье Индастри(Франция)

Показания к применению Импликор таблетки 5мг+25мг

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Способ применения и дозировка Импликор таблетки 5мг+25мг

Импликор следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приеме с пищей. Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор.Лекарственный препарат Импликор назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах. При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, лечение препаратом следует прекратить.Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50уд/мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить прием оптимальной дозы метопролола. После снижения дозы монокомпонентов ивабрадина и метопролола необходимо контролировать ЧСС. Лечение должно быть отменено, если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остается ниже 50уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии.При почечной недостаточности: пациентам с почечной недостаточностью при величине клиренса креатинина выше 15мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор.При снижении клиренса креатинина ниже 15мл/мин применять препарат следует с осторожностью.При печеночной недостаточности: препарат Импликор можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести препарат противопоказан.Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат следует с осторожностью.Применение у детей и подростков: эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Импликор у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (нет данных).

Противопоказания Импликор таблетки 5мг+25мг

Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;Выраженная или симптоматическая брадикардия;Кардиогенный шок;Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);Атриовентрикулярная блокада II и III степени;Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;Нестабильная или острая сердечная недостаточность;У пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками;Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);Нестабильная стенокардия:Тяжелое заболевание периферических сосудов;Нелеченая феохромоцитома;Тяжелая печеночная недостаточностьМетаболический ацидоз;Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном;Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС.Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции;Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).С осторожностью: у пациентов с: умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Нью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких; атриовентрикулярной блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет).При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общем наркозе.Предупреждения в отношении одновременного приема с другими лекарственными препаратами указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».Беременность: лекарственный препарат Импликор противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов.В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем состояния плода, а также в течение нескольких дней после родов.Период грудного вскармливания: применение лекарственного препарата Импликор в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.Фертильность: клинические данные о влиянии препарата на способность к деторождению не получены.В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата.

Фармакологическое действие

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.Метопролол — кардиоселективный блокатор, блокирующий, бета1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования бета2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).Фармакодинамические свойства Ивабрадина: основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40уд/мин).При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.Фармакодинамические свойства метопролола: метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.Клиническая эффективность и безопасность Ивабрадина: антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному — в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.Установлено, что ивабрадин в дозе 5мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5мг и 7,5мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10мг в сутки , в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере, до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1мм, по крайней мере, на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30мг один раз в сутки. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь).В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5мг два раза в день (5мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо — 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что, тем не менее, не объясняет полученных результатов.В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения -12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).Клиническая эффективность и безопасность метопролола: у пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.Применение у детей и подростков: применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено.Фармакокинетика: скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.Ивабрадин: в физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии — около 100л. Cmax при длительном приеме в дозе 5мг 2раза в сутки составляет 22нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10нг/мл (CV=38%).Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4. может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови.Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный Т1/2 — 11 часов.Общий клиренс составляет примерно 400мл/мин, почечный клиренс — 70мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24мг.Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов.Нарушение функции почек: влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.Нарушение функции печени: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов но шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами: анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже.Метопролол: после приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Cmax в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Связь с белками плазмы крови — незначительная (5-10%).Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде — около 5%, в отдельных случаях — до 30%. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1л/мин.Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.Нарушение функции печени: повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.Применение при беременности и в период грудного вскармливания: метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Побочное действие Импликор таблетки 5мг+25мг

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, «кошмарные» сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.Далее представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто — более 1/10; часто — более 1/100, но менее 1/10; нечасто — более 1/1000, но менее 1/100; редко — более 1/10000, но менее 1/1000; очень редко — менее 1/10000; частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — тромбоцитопения; очень редко — лейкопения.Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — обострение псориаза. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперурикемия, гипогликемия.Нарушение психики: часто — ночные кошмары, патологические сновидения; нечасто — депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; редко — повышенная возбудимость, тревога; очень редко — деперсонализация.Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, сонливость, бессонница, головокружение; нечасто — замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания; эпизоды потери сознания; парестезия, ступор; очень редко — амнезия.Нарушения со стороны органа зрения: изменения световосприятия (фосфены); часто — нечеткость зрения; нечасто — нарушение зрения, синдром «сухого глаза», раздражение конъюнктивы глаз, диплопия; редко — снижение продукции слезы, конъюнктивит; очень редко — ксерофтальмия.Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — системное головокружение (вертиго); редко — шум в ушах; очень редко — нарушение слуха, снижение слуха, глухота.Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), желудочковые экстрасистолы, ощущение сердцебиения, фибрилляция предсердий; нечасто — атриовентрикулярная блокада 1 степени, суправентрикулярные экстрасистолы, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, боль в грудной клетке; редко — нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда; очень редко — атриовентрикулярная блокада II степени, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла, учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией.Нарушения со стороны сосудов: часто — неконтролируемое АД, ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно; нечасто — артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией), перемежающаяся хромота, снижение АД; очень редко — сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения).Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка при физической нагрузке; нечасто — одышка, бронхоспазм (в том числе у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе); редко — ринит.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота; редко — сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; очень редко — ретроперитонеальный фиброз.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени; очень редко — гепатит.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек, кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, псориаз, кожные псориазоподобные высыпания, крапивница, гипергидроз; редко — покраснение кожи, кожный зуд, алопеция; очень редко — реакции фотосенсибилизации.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы, мышечные судороги, астения (возможно, как следствие брадикардии); редко — мышечная слабость; очень редко — артралгия.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; нечасто — отеки, увеличение массы тела; редко — общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии).Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз.Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — нарушение либидо; редко — половая дисфункция/импотенция; очень редко — Болезнь Пейрони.Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40уд/мин и менее.По данным клинического исследования фибрилляция предсердии наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.

Передозировка

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор не сообщалось.Симптомы передозировки: связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.Связанные с метопрололом: может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.Лечение: помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение бета-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5мг, но не более 10мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические. При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.

Взаимодействие Импликор таблетки 5мг+25мг

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.Противопоказания к одновременному применению, связанные с ивабрадином: одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.Противопоказания к одновременному применению, связанные с метопрололом: одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано.Противопоказания к одновременному применению, связанные с ивабрадином и метопрололом. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5уд/мин. Данное сочетание препаратов противопоказано.Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при внутривенном введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим, в период лечения бета-адреноблокаторами внутривенное введение БМКК, противопоказано.Нежелательные сочетания лекарственных средств, связанные с ивабрадином: Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.Грейпфрутовый сок: на фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.Нежелательные сочетания лекарственных средств, связанные с метопрололом: применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать:Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и. как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин): возможен значительный подъем АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск «синдрома отмены».Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов, повышают риск «синдрома отмены». В случае одновременного приема клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин. амиодарон, флекаинид и дизопирамид).Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электро-физиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и атриовентрикулярной блокады. Период полувыведения амиодарона — очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.Сопутствующее применение с осторожностью, связанное с ивабрадином: не калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2,5мг 2 раза в сутки, тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70уд/мин, под контролем ЧСС.Индукторы изофермента CYP3A4: (например, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и Зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10мг 2 раза в сутки и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие Зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.Сопутствующее применение с осторожностью, связанные с метопрололом: метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома Р 450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6.Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин. гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмических препаратов).Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп: нитраты — в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола; — Сердечные гликозиды (дигоксин) — при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость атриовентрикулярного проведения и вызывать брадикардию;Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, так как при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия.Адреналин: если, при определенных обстоятельствах, пациентам, получающим бега-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных.Парасимпатомиметики: одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный прием НПВП, например, индометацина. может снизить антигипертензивное действие метопролола.Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих препаратов и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих препаратов.Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание, связанные с ивабрадином: показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты. В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.Цитохром Р4503А4 (изофермент CYP3A4): ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание, связанные с метопрололом: одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.Эрготамин (при совместном приеме — возможно усиление вазоконстрикции). Курареподобные миорелаксанты (усиление нейромышечной блокады).Флоктафенин (бега-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина).Антациды — при одновременном приеме отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.У детей: исследования взаимодействия изучали только у взрослых.

Особые указания

Пациенты с умеренно выраженной печеночной недостаточностью: при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом следует проводить с осторожностью.Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов со стабильной стенокардией: применение Импликора показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией.Контроль ЧСС: учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено к пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50уд./мин, или при снижении дозы. Нарушения сердечного ритма: Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат Импликор не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано.Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.Применение у пациентов с низкой ЧСС: применение Импликора противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70уд/мин.Если на фоне терапии препаратом Импликор наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение. Комбинированное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК): применение препарата совместно с БМКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БМКК.Хроническая сердечная недостаточность: в период назначения препарата состояние пациентов, страдающих ХСН, должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV ФК (функциональный класс) по классификации NYHA препарат Импликор рекомендуется применять с осторожностью, так как данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.Инсульт: не рекомендуется назначать препарат Импликор сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.Атриовентрикулярная блокада (AV) I степени: у пациентов с AV блокадой I степени терапию препаратом следует проводить с осторожностью.Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15мл/мин): следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.Функции зрительного восприятия: Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки {retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью.Отмена терапии: нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Прекращение приема препарата должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомнонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.Артериальная гипотензия: из-за недостаточного количества клинических данных применения ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести Импликор следует назначать с осторожностью этим пациентам. Импликор противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.).Фибрилляция предсердий — сердечные аритмии: не доказано повышение риска развития выраженной (тяжелой) брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных, плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее, чем через 24 часа после приема последней дозы ивабрадина.Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT: Импликор не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт».Применение у пациентов с артериальной гипертензией, которым требуется изменение антигипертензивной терапии: имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6,1% пациентами принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.Применение у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких): несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ.При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета-2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если препараты группы селективных бета-2-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.Тяжелые поражения периферических сосудов: у пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако, и их применять следует с осторожностью.Феохромоцитома: при подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.Пациенты с сахарным диабетом: Импликор следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в том числе, тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.Стенокардия Принцметала: применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета — адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.Псориаз: применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.Тиреотоксикоз: симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.Общая анестезия: длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-блокатора необходима, прием препарата прекращают постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 часов до общей анестезии.У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет): необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.Аллергические реакции: с осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций.Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием.У спортсменов: следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении лекарственного препарата Импликор, который содержит метопролол.Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами: имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние препарата на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Флуконазол инструкция по применению при кандидозе пищевода
  • Руководство коллективом попустительский стиль руководства
  • Слесарь теплотехник инструкция по охране труда
  • Федеральная служба по военно техническому сотрудничеству официальный сайт руководство
  • Мануал митсубиси лансер двигатель