Инклисиран препарат от холестерина инструкция по применению цена

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Входит в состав препаратов:
список

Сибрава — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(000689)-(РГ-RU)

Листок-вкладыш – информация для пациента

Сибрава, 284 мг, раствор для подкожного введения

Инклисиран

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Перед применением препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки или медицинской сестре.
• Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Сибрава, и для чего его применяют
2. О чем следует знать перед применением препарата Сибрава
3. Применение препарата Сибрава
4. Возможные нежелательные реакции
5. Хранение препарата Сибрава
6. Содержимое упаковки и прочие сведения

1. Что из себя представляет препарат Сибрава и для чего его применяют

Действующим веществом препарата является инклисиран, который относится к фармакотерапевтической группе под названием: гиполипидемические средства; другие гиполипидемические средства.

Показания к применению

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
• в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Способ действия препарата Сибрава

Инклисиран использует один из естественных механизмов нашего собственного организма для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Инклисиран снижает продукцию белка, который способствует увеличению уровня ХС-ЛПНП в крови. Таким образом, применение препарата Сибрава позволяет снижать уровень Вашего ХС-ЛПНП в крови.

Если у Вас есть вопросы по поводу того, как действует препарат Сибрава и почему он Вам назначен, обратитесь к лечащему врачу.

2. О чем следует знать перед применением препарата Сибрава

Тщательно выполняйте рекомендации лечащего врача. Они могут отличаться от общей информации в этом листке-вкладыше.

Противопоказания

Не применяйте препарат Сибрава в следующих случаях:

• если у Вас когда-либо были аллергические реакции на инклисиран или любые другие компоненты препарата (перечислены в разделе 6);
• если Вы подозреваете у себя аллергию, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Особые указания и меры предосторожности

Если ранее у Вас отмечались перечисленные ниже состояния, необходимо до начала применения препарата Сибрава сообщить об этом лечащему врачу:

• если Вы находитесь на диализе
• если у Вас тяжелое заболевание печени
• если у Вас тяжелое заболевание почек

Дети и подростки (младше 18 лет)

Препарат Сибрава не показан для применения у пациентов, не достигших 18 лет.

Другие препараты и препарат Сибрава

Если Вы принимаете или недавно принимали какие-либо лекарственные препараты, в том числе отпускаемые без рецепта, сообщите об этом лечащему врачу.

Беременность и грудное вскармливание

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.

Препарат Сибрава не рекомендуется применять во время беременности.

Неизвестно, проникает ли препарат Сибрава в грудное молоко.

Ваш врач поможет решить, продолжать ли кормление грудью или начать лечение препаратом Сибрава.

Ваш врач рассмотрит потенциальные преимущества лечения для Вас по сравнению с пользой для здоровья и рисками грудного вскармливания для Вашего ребенка.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Препарат Сибрава не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Сибрава содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 миллиграмм) натрия на одну дозу, то есть по сути не содержит натрия.

3. Применение препарата Сибрава

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с Вашим лечащим врачом.

До начала лечения препаратом Сибрава необходимо соблюдать диету, снижающую уровень холестерина. Также вероятно, что Вы будете принимать препарат из класса статинов (часто используемых лекарственных препаратов для лечения повышенного уровня холестерина). В период лечения препаратом Сибрава пациент должен всегда соблюдать гипохолестеринемическую диету и продолжать принимать препарат статин.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Сибрава составляет 284 мг в виде 1-кратной подкожной инъекции.

Способ применения

Препарат Сибрава вводят в виде инъекции под кожу (подкожной инъекции) в области живота. Инъекция будет сделана Вашим лечащим врачом или медицинским работником.

Продолжительность терапии

После первой инъекции препарат Сибрава вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Если Вы превысили рекомендованную дозу препарата Сибрава

Инъекция данного препарата будет Вам сделана Вашим лечащим врачом или медицинским работником. В крайне маловероятном случае, если Вам введут слишком много препарата, врач или медицинский работник проведут исследование для выявления побочных эффектов.

Если Вы пропустили применение препарата Сибрава

Если Вы пропустили Ваш визит к врачу для введения инъекции препарата Сибрава, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику, как только Вы вспомнили об этом, чтобы согласовать Ваш следующий визит.

Если у Вас есть вопросы по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и в случае с любыми другими препаратами, на фоне применения препарата Сибрава могут развиваться побочные эффекты, однако это происходит не у всех пациентов.

Если эти побочные эффекты приобретают тяжелое течение, сообщите об этом лечащему врачу, фармацевту или медицинскому работнику.

Часто: могут возникнуть у 1 из 10 пациентов

• реакции в месте введения, такие как боль, покраснение или сыпь

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств-членов Евразийского экономического союза.

Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации
Адрес: 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

5. Хранение препарата Сибрава

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог его увидеть. Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или этикетке шприца после «Годен до:». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Условия хранения

Храните препарат при температуре ниже 25 °С. Не замораживайте.

Предупреждения о признаках непригодности препарата к применению

Не выбрасывайте препарат в канализацию или с бытовыми отходами. Ваш лечащий врач как следует утилизирует препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволяют защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Сибрава содержит

Действующим веществом препарата является инклисиран (в виде натриевой соли).
1 мл инклисирана натрия соответствует 189 мг инклисирана.

Каждый предварительно заполненный шприц содержит 1,5 мл раствора, содержащего 284 мг инклисирана (соответствует 300 мг инклисирана натрия).

Прочими вспомогательными веществами являются: вода для инъекций, натрия гидроксид, кислота фосфорная.

Внешний вид препарата Сибрава и содержимое упаковки

Препарат Сибрава поставляется в виде раствора для инъекций.

От бесцветного до желтого цвета прозрачный раствор.

По 1,5 мл препарата помещают в предварительно заполненный шприц вместимостью 2,25 мл, состоящий из прозрачного стеклянного цилиндра (стекло типа I), укупоренного закрепленной иглой (27G1/2) с защитным колпачком с одного конца и поршнем с бромбутиловым плунжером с другого конца, поршень закреплен фиксатором.

По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной упаковке вместе с листком-вкладышем вкладывают в картонную пачку. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ / Novartis Overseas Investments AG
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Lichtstrasse 35, СН-4056 Basel, Switzerland

Производитель

Сандоз ГмбХ, Австрия / Sandoz GmbH, Austria
Лангкампфен, Биохемиштрассе 10, 6336 / Langkampfen, Biochemiestrasse 10, 6336

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к локальному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация
ООО «Новартис Фарма»
125315 г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70.

Данный листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Союза. Листок-вкладыш доступен на всех языках Союза на веб-сайте Союза.

---

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников

Сибрава, 284 мг, раствор для подкожного введения

Медицинские работники должны ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата в общей характеристике лекарственного препарата.

Показания к применению (см. раздел 4.1 ОХЛП)

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
• в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Режим дозирования (см. раздел 4.2 ОХЛП)

Рекомендуемая разовая доза составляет 284 мг. После первой подкожной инъекции препарат вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Пропущенная доза

Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло менее чем 3 месяца, следует ввести Сибрава и далее соблюдать первоначальный режим дозирования.

Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло 3 месяца и более, следует начать курс введения препарата заново: ввести первую дозу, следующую дозу ввести через 3 месяца, затем вводить 1 раз в 6 месяцев.

Переход от терапии моноклональным антителом – ингибитором PCSK9 к применению препарата Сибрава

Препарат Сибрава может быть введен сразу после введения последней дозы моноклонального антитела – ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Для того, чтобы поддерживать концентрацию ХС-ЛПНП на низком уровне, рекомендуется ввести препарат Сибрава в течение 2 недель после введения последней дозы моноклонального антитела – ингибитора PCSK9.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени инклисиран следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничен; в связи с чем у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел 4.4 ОХЛП о мерах предосторожности в случае гемодиализа).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сибрава у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения (см. раздел 4.2 ОХЛП)

Подкожно.

Препарат Сибрава предназначен для подкожного введения в область живота. Альтернативные места подкожных инъекций включают верхнюю часть плеча или бедро. Не следует вводить препарат в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожный зуд, воспаление или кожные инфекции.

Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно заполненного шприца. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения.

Препарат Сибрава предназначен для введения медицинским работником.

Противопоказания (см. раздел 4.3 ОХЛП)

Гиперчувствительность к инклисирану или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

Особые указания и меры предосторожности при применении (см. раздел 4.4 ОХЛП)

Гемодиализ

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум 72 часов после введения инклисирана.

Хранение (см. раздел 6.4 ОХЛП)

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Статины являются эффективными средствами снижения в плазме холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), повышенное содержание которого сопряжено с поражением сосудов атеросклерозом. Однако у значительной части больных, принимающих эти препараты даже в максимально переносимых дозах, не удается достичь целевых значений снижения уровня липидов, что позволило бы рассчитывать на замедление процесса внутри сосудистой стенки. Этому способствуют нежелательные побочные эффекты в виде миалгий, наблюдаемые у части больных (около 10%) на фоне приема статинов. Часто это приводит к несоблюдению врачебных предписаний, достижению лишь субоптимального эффекта терапии или ее необоснованному прекращению. Значительное повышение эффективности терапии гиперлипидемии обеспечивают препараты нового поколения. Это моноклональные антитела (мАТ), вызывающие подавление синтеза белка пропротеинконвертаза субтилизин/кексина 9-го типа (PCSK-9), и препараты, действующие на эффекте интерференции рибонуклеиновой кислоты (РНК). Подавление активности PCSK-9 с помощью малой интерферирующей РНК (миРНК) приводит к длительному стабильному и значительному снижению концентрации атерогенных липидов в плазме крови. Использование нацеленной деградации белков с помощью миРНК для коррекции внутриклеточного гомеостаза находит применение в лечении целого ряда различных заболеваний, в том числе для коррекции нарушений липидного обмена. Механизмы, лежащие в основе действия этих средств и возможности их применения, сравнение препаратов с использованием мАТ и препаратов, в основе которых действие миРНК вызывают значительный интерес [1—7]. Олигонуклеотиды представляют собой короткие цепочки из 23—25 нуклеотидов РНК, проникающие в клетку в составе конъюгата с N-ацетилгалактозамином (GALNAc), связывающиеся затем с определенной областью молекулы мРНК (мРНК), разрушающие этот участок с помощью эндогенной нуклеазы. Это производит последующую деградацию синтеза белка, а применительно к инклисирану — ведет к снижению продукции белка PCSK-9, вызывая последующую цепочку событий, влияющих на нарушение липидного обмена [7, 8].

К числу таких средств относится инклисиран, действие которого основано на использовании эффекта олигонуклеотидов — миРНК, запускающих процесс разрушения мРНК, участвующей в синтезе эндопротеазы PCSK-9, которая регулирует состояние рецепторов (LDLR) ЛНП. Инклисиран вызывает оглушение (silence) внутриклеточной трансляции мРНК, мимикрируя физиологический процесс интерференции РНК. Инклисиран состоит из двухленточной миРНК, конъюгированной с синтетическим лигандом, который после конъюгации с GALNAc соединяется с асиалогликопротеиновым рецептором на поверхности гепатоцита. Затем инклисиран интернализируется в клетку печени, в которой образует устойчивый к разрушающему действию эндонуклеаз комплекс RISC (RNA-induced silencing complex), долгое время сохраняющий активность в клетке и обеспечивающий длительный тормозящий эффект инклисирана на синтез PCSK-9, что ведет к снижению уровня ХС-ЛНП. Активация RISC комплекса поддерживает длительность эффекта; мРНК с включенным в цепь лекарственным фрагментом лишена возможности синтезировать белок. Одна миРНК-молекула в результате разрушает много копий мРНК. Отработавшие молекулы инклисирана впоследствии разрушаются и выводятся через печень (80%) и почки.

В декабре 2021 г. FDA допустила применение инклисирана — первого гиполипидемического средства, основанного на эффекте миРНА и вызывающего ингибирование PCSK-9, для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперлипидемией или при заболевании, обусловленном атеросклерозом, когда требуется дополнительное снижение уровня липидов в случае недостаточного эффекта от максимально переносимой липид-снижающей терапии и диеты [9]. Инклисиран также зарегистрирован Минздравом России. Применение препарата инклисиран изучено в серии исследований из программы ORION. Часть этих исследований завершена (ORION-1, -2, 9—11), другие в настоящий момент продолжаются.

Исследования на здоровых добровольцах

В предварительном исследовании 1-й фазы на здоровых добровольцах 18—65 лет, имевших уровень холестерина ЛНП выше 3,0 ммоль/л, показано, что применение препарата миРНК дозозависимо снижает концентрацию в плазме PCSK-9 на 3—4-й день после внутривенной инфузии до более чем на 50%, а уровень холестерина ЛНП максимально понижается к 10—12-му дню, ORION-1 [10, 11]. Для дальнейшей работы была создана более удобная для применения форма препарата для подкожного введения. В последующих исследованиях программы ORION, с учетом длительности эффекта препарата, был окончательно отработан для дальнейшего применения подкожный путь введения, который и применялся [11—13]. На здоровых добровольцах также было проверено предположение о воздействии препарата на электрофизиологические характеристики миокарда, однако такого влияния не зарегистрировано (ORION-12).

Действие инклисирана на липидный обмен у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и недостаточным эффектом липидснижающей терапии

Клинические вопросы применения инклисирана для лечения больных тяжелыми дислипидемиями с недостаточным эффектом проводимой максимально переносимой липидснижающей терапии были рассмотрены в серии исследований ORION-2 — ORION-18, вошедших в многоцентровую международную программу ORION, продолжающуюся и в настоящее время. На протяжении выполнения всех исследований инклисиран демонстрировал выраженный липидснижающий эффект, значения которого несущественно колебались в работах среди разных подгрупп больных.

В исследовании ORION-1 проведена начальная оценка эффективности и безопасности препарата [11, 13]. На ограниченном контингенте здоровых лиц изучалось фармакодинамическое действие инклисирана натрия: оценка дозозависимого эффекта и влияние на концентрацию PCSK-9 и ЛНП, продолжительность эффекта (наблюдение до 84 дней). Затем программа была продолжена до срока 1 год от дня введения 1-й дозы.

Расширенная версия этого исследования была выполнена в группе, включившей 501 пациента с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, обусловленным атеросклерозом (69%), имевших повышение уровня холестерина ЛНП свыше 70 мг/дл или эквивалентный риск (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперлипидемия (6%) с повышением холестерина ЛНП свыше 100 мг/дл) [11—13]. Участники исследования разделялись на 3 группы: получавшие одинарную дозу инклисирана (300 мг п/к в 1-й день); получавшие дозу инклисирана на 1-й и повторно на 90-й день); группа плацебо. Большинство участников (65%) мужчины, средний возраст в группе — 63 года. Исходный уровень ХС-ЛНП составил 128 мг/дл. Больные находились на максимально переносимых дозах гиполипидемической терапии при сохранявшемся недостаточном эффекте в отношении снижения ХС-ЛНП: 73% пациентов получали статины и 31% — эзетимиб. В исследовании изучались и были выработаны оптимальные дозировки подкожно введенного инклисирана натрия (200—300—500 мг) в сравнении с плацебо при однократном (в 1-й день) введении или двухкратном введении 100—200—300 мг инклисирана (повторное введение на 90-й день). Оптимальным было признано двухкратное подкожное введение 300 мг инклисирана натрия в 1-й день и через 3 мес, позволившее удерживать на протяжении года сниженный не менее чем на 20% от базального уровня ХС-ЛНП в плазме. Доказан сохраняющийся длительное время (до 10 мес) выраженный эффект в виде снижения ХС-ЛНП, превышающий 20% от исходного. Несмотря на введение препарата с большим интервалом времени, на протяжении всего периода наблюдения отмечалось отсутствие флуктуаций в уровне ХС-ЛНП. Это важно, поскольку колебания уровня ХС-ЛНП имеют неблагоприятное влияние на прогноз ишемической болезни сердца (ИБС) [14]. Исследование позволило выбрать оптимальный режим дозирования препарата, при котором отмечался стабильный длительный (не менее года) эффект препарата, что разительно отличает его от существующих липидснижающих препаратов. На 180-й день наблюдения показано, что при двухдозовом режиме приема отмечалось снижение ХС-ЛНП на 52,6% (разброс значений от –57,1 до –48,1%), О-ХС — на 33,2±11,3%, ХС неЛНП — на 46,0±14,6%, триглицеридов — на 14,2% (разброс от –26,4 до 5,4%), ЛПОНП — 16%, Лп(а) снизился на 25,6%, СРБ — на 16,7%. Концентрация в крови PCSK-9 снизилась на 69,1% (!) по сравнению с исходным уровнем. Не отмечено возможных влияний проводимой терапии на лабораторные показатели — формула крови, концентрация в крови цитокинов (TNF-альфа, ИЛ-6), возможного появления антител к препарату при различных режимах дозировки, влияние на биомаркеры. Нежелательных изменений лабораторных показателей не выявлено [15].

Обобщенные данные по сравнению эффекта Инклисирана (миРНК) и эволокумаба (моноклональные антитела) на липидные показатели (по публикации N. Michail, 2020) [17]

Показатель	Инклисиран	Эволокумаб
Механизм действия	Ингибирование синтеза PCSK-9 оглушением миРНК PCSK-9	Прямое связывание и ингибирование PCSK-9
Частота п/к введения	1-й, 90-й день, затем через полгода	Каждые 2—4 нед
Снижение ХС-ЛНП*	От –48 до –52%	–55%
Снижение ХС-неЛНП*	–43,3—–47%	–50%
Влияние на ХС-ЛВП*	+5,1—+6,1	+6—+12%
Действие на ТГ*	–7,0—–12,6%	–6—+17%
Apo B*	–38,9—–43,1%	–40—–50%
Лп(а)*	–18,6—–25,6%	–25—–27%
Влияние на исходы ССЗ	Ожидается снижение числа конечных точек; количество наблюдений недостаточно	Значительное снижение неблагоприятных исходов, примерно на 15%
Частота п/к введений	Каждые полгода	Каждые 2—4 нед

Примечание. * — сравнение с плацебо; ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; миРНК — малая интерферирующая РНК; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ТГ -триглицериды; ХС- холестерин.

Долговременное (многомесячное) действие инклисирана позволяет рекомендовать его по уникальной схеме введения: начально инклисиран вводится 2 раза (изначально, через 3 мес, затем повторение каждые 6 мес). Это уникальная особенность инклисирана отличает его от препаратов мАТ (алирокумаб, эволокумаб), инъекцию которых надо повторять каждые 2—4 недели. При сравнении инклисирана (миРНК) и эволокумаба (мАТ) отмечаются определенные различия в эффектах двух препаратов, ингибирующих PCSK-9 [16]. Инклисиран ингибирует продукцию (оглушает синтез), а препараты мАТ — ингибируют PCSK-9: поэтому общая концентрация в плазме белка PCSK-9 после инклисирана снижается, а после мАТ — растет. При этом концентрация в плазме свободного PCSK-9 в обоих случаях снижается. Инклисиран действует внутриклеточно, мАТ — внеклеточно. Понижающий эффект в отношении ХС-ЛНП и Лп(а) выражен у мАТ несколько больше. Частота побочных реакций после подкожной инъекции инклисирана не отличалась от плацебо, за исключением местных реакций. Локальные реакции после подкожного введения инклисирана встречаются чаще, чем после мАТ. Среди нежелательных реакций отмечались также миалгии, головные боли, утомление, ринофарингит, головокружение, боли в спине, повышение артериального давления, однако частота этих явлений (всего около 4%) была одинаковой с группой плацебо [12].

В дальнейшем были продолжены наблюдательные исследования на группах больных высокого риска (ORION-3, —4, —8, —10, —11, —15, программа VICTORION), исследования у лиц, имеющих гомо- или гетерозиготные формы семейной гиперлипидемии, клинико-фармакологические исследования у больных с почечной или печеночной недостаточностью (ORION-6, -7) [18, 19].

Наблюдательные исследования у лиц высокого риска сердечно-сосудистых осложнений

ORION-3 является дальнейшим продолжением и развитием исследования ORION-1 после завершения последнего в 2018 г. При промежуточном анализе показано устойчивое, без флуктуаций, наблюдавшееся на протяжении 22 мес снижение концентрации ХС-ЛНП. [16]. Завершение ORION-3 предполагается в 2022 г. [20]. Сравнение с другим гиполипидемическим средством — эволокумабом, проведенное в ORION-3, показало, что эффекты олигонуклеотидов миРНК и моноклональных антител по степени своего влияния на уровень ХС-ЛНП были сопоставимы при значительном превосходстве инклисирана по длительности эффекта по сравнению с существующими гиполипидемическими препаратами, включая препараты мАТ. ORION-4, продолжающееся в настоящее время многоцентровое (180 центров из США и Великобритании) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по вторичной профилактике атеросклеротических заболеваний, изучает возможное влияние на прогноз сосудистого заболевания. Контролируемое исследование выполняется по дизайну рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого вмешательства. Планируется включить 15 тыс. лиц в возрасте 55 лет и старше, имеющих сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом: перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт, атеросклероз нижних конечностей. Участники должны получать 300 мг инклисирана натрия в виде п/к инъекции или плацебо в 1-й день (при рандомизации), затем в 90-й день, и в последующем каждые 6 мес. Окончание исследования предварительно намечено на 2024 г. (с возможным его дальнейшим продлением) [16, 20].

В исследовании ORION-8 изучается эффект инклисирана у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Планируется завершение в 2023 г.

Результаты проведенных исследований ORION-9, ORION-11 в настоящий момент предоставляют наибольший объем информации о влиянии инклисирана на липидный обмен у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21—23]. Исследования III фазы ORION-9, -10, -11 оценивали эффективность и безопасность инклисирана у больных с сердечно-сосудистой патологией, обусловленной атеросклерозом или эквивалентами ее по степени риска. Исследования включали больных с гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии. Препарат вводили в 1-й день наблюдения, затем на 90, 270, и 450-й день. На 510-й день наблюдения препарат стойко понизил уровень ХС-ЛНП на 51,3% или в абсолютных значениях на 51,3% мг/дЛ в исследовании ORION—10 и на 45,8% в ORION—11 [23]. Столь выраженное снижение ХС-ЛНП отмечено у больных, независимо от вариантов генетического дефекта. Аналогичное снижение характерно и для применения мАТ. Отмечено снижение концентрации Лп(а) на 17,2—25,6%. Не отмечено различий между группами плацебо и инклисирана по неблагоприятным исходам, случаям онкологических заболеваний, по лабораторным показателям (трансаминазы, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинфосфокиназы, повышение креатинина, количество тромбоцитов). Зафиксировано некоторое увеличение по сравнению с плацебо случаев местных реакций на введение — 3,7 против 0,6%. В группе инклисирана отмечено незначительное число гриппоподобных симптомов и учащение случаев бронхита при равной частоте риносинуситов и бронхитов в обеих группах на протяжении периода наблюдения. У 2—2,5% обследованных обнаруживались антитела к препарату, однако такой уровень антител не был связан с принимаемым препаратом и имеет неспецифический характер [23]. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на приеме инклисирана в исследованиях ORION-10 и ORION-11 составила 7,4—7,8% против 10,2—10,3% на плацебо при статистически недостаточном числе наблюдений [23]. Эти выводы нуждаются в дальнейшем подтверждении на должном статическом уровне; вероятность подтверждения такого влияния высока.

Исследования у лиц с гомо- или гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии

Достижение целевых уровней ХС-ЛНП и общего холестерина при проведении липидснижающей терапии среди больных с семейными формами гиперлипидемии представляют значительную трудность, даже при применении максимально переносимых доз липидснижающих препаратов. Поэтому с учетом данных об эффекте инклисирана в исследовании ORION-1 исследователи сразу же обратили внимание на возможность его использования у больных со строгой генетической детерминированностью гиперлипидемии. Исследование ORION-2 представляет собой пилотное изучение эффекта инклисирана натрия у больных семейной гомозиготной гиперлипидемией [24]. В исследование было включено 4 больных, имевших генетически подтвержденный дефект кодирования рецептора ЛНП. После двухкратного введения препарата, длительность наблюдения составила 180 дней. Снижение через полгода ХС-ЛНП составило от –17,5 до –37,0%, а снижение концентрации PCSK-9 в плазме составило от –40,5 до –80,5%. Наблюдение до 10 мес не выявило каких-либо нежелательных явлений, отклонений лабораторных (за исключением характеризующих вмешательство на липидный обмен) показателей. В дальнейшем этот опыт был использован при организации масштабного исследования инклисирана натрия при гомозиготной форме семейной гиперлипидемии — ORION-5 [25], а также ORION-8, —9, —13. Отбор больных в эти исследования происходил по строгим критериям, применялось генетическое подтверждение носительства мутаций, геномное исследование родителей, клинические признаки (ксантомы сухожилий и др.). В исследовании ORION-5 продолжено изучение эффекта инклисирана на дислипидемию у больных 18—80 лет с гомозиготной формой семейной гиперлипидемии, подтверждаемой данными генетического анализа или уровнем ХС-ЛНП свыше 500 мг/дЛ в сочетании с появлением ксантом в возрасте до 10 лет, или включало лиц с гетерозиготной формой при подтверждении гетерозиготного носительства у обоих родителей [25]. Длительность вмешательства составила 630 дней. Гетерозиготные больные с высоким сердечно-сосудистым риском наблюдались и в исследованиях ORION—3 и ORION-8. Продолжающиеся исследования ORION-13 и ORION-16 оценивают возможности применения инклисирана в подростковом и юношеском возрасте, с гомо- или гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии. В этих исследованиях годичное двойное слепое сравнение инклисирана и плацебо у гомозиготных (ORION-13) и гетерозиготных (ORION-16) юношей 12—17 лет, причем у лиц, вошедших в группу плацебо, терапия будет продолжена основным препаратом дополнительно в течение года [26].

Исследование ORION-14, выполняемое в настоящее время в Японии, ставит задачу оценить фармакокинетику и фармакодинамику инклисирана у больных коронарной болезнью или с высоким риском ее развития при семейной гетерозиготной форме при назначении максимально переносимых доз статинов. Под наблюдением находится 308 больных. Завершение исследования было намечено на октябрь 2022 г.

Исследование ORION-15 ставит задачу, аналогичную исследованию ORION-14, но на больных из популяции Китая; публикации на данный момент отсутствуют.

Дальнейшее изучение действия инклисирана при гетеро-гомозиготной формах семейной гиперлипидемии будет продолжено в планируемых исследованиях ORION-19 (среди гомозигот) и ORION-20 (у гетерозигот).

Клинико-фармакологические исследования у здоровых и больных с почечной или печеночной недостаточностью

Основные отличия клинико-фармакологических показателей инклисирана относятся к области фармакодинамики. Фармакокинетика инклисирана принципиально не отличаются от таковой у средств предыдущих поколений препаратов. Инклисиран не подвержен действию ферментов цитохромов печени и взаимодействует с белками-транспортерами, так как имеет особый путь проникновения внутрь клетки. Данные об отсутствии сведений о серьезных побочных явлениях у инклисирана могут свидетельствовать о высокой селективности его действия. Пик концентрации инклисирана в плазме у здоровых лиц после подкожного введения регистрируется через 4 ч. До 80% инклисирана выводится через почки. Через 48 ч препарат не определяется в крови. Однако время исчезновения препарата в крови контрастирует с непривычной для прежних поколений препаратов продолжительностью фармакодинамического эффекта на концентрацию PCSK-9 и ХС-ЛНП. Это объясняется тем, что эффект препарата определяется не концентрацией его в плазме, а происходящими внутри клетки реакциями, приводящими к длительному ингибированию синтеза белка PCSK-9 под влиянием конъюгатов, не подверженных быстрому разрушению внутриклеточными эндонуклеазами. У больных хронической почечной недостаточностью (ХБП) площадь под кривой концентрации инклисирана несколько увеличивается по сравнению со здоровыми лицами, однако это не требует титрования дозы препарата, так как он не определяется в крови уже через двое суток. У больных с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (Child-Pugh класс A—B, при классе C исследования не проводились) эффекты препарата несколько замедляются, но изменение дозировки также не требуется [27].

Исследование ORION-7 включало данные о 24 больных с нормальной и мягкой, умеренной и тяжелой формой ХБП [18]. В исследовании была проведена оценка состояния почек при терапии инклисираном. Инклисиран не определялся в плазме уже через 48 ч у всех обследованных, больных и здоровых. Показатели концентрации PCSK-9 достоверно снизились по сравнению с плацебо на 60-й день назначения от 79,8±4,9% до 67,9±16,4% (p<0,001 по отношению к плацебо). Показатели концентрации ХС-ЛНП также снизились по сравнению с эффектом плацебо при разных степенях ХБП на 57,6—31,5%. Нарушенная функция почек не сказывалась на фармакодинамическом эффекте инклисирана.

Изучение фармакокинетики и фармакодинамики инклисирана у больных с патологией печени выполнено в работе D. Kallend и соавт. [19]. После однократной дозы инклисирана 300 мг у 16 больных с мягкой (Child-Pugh A) и умеренной (Child-Pugh B) печеночной недостаточностью и у 12 здоровых лиц пик концентрации отмечался через 4—6 ч; через 2-е суток препарат в плазме не определялся. Снижение концентрации PCSK-9 и ХС-ЛНП было подтверждено при наблюдении на протяжении 2 мес. Побочных явлений не отмечено. Полученные фармакодинамические и фармакокинетические показатели позволяют охарактеризовать инклисиран как безопасный, хорошо переносимый больными с нарушенной функцией печени, препарат [19].

Исследования инклисирана по программе VICTORION

В настоящее время ведется еще одна международная многоцентровая программа исследований по инклисирану — VICTORION, планирующая проведение серии исследований — VICTORION-INITIATE (около 15 тыс. участников, больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющими гиперлипидемию), VICTORION-2 PREVENT (вторичная профилактика ИБС среди 15 тыс. больных с оценкой прогноза по твердым конечным точкам), VICTORION-INCEPTION (больные перенесшие острый коронарный синдром).

Исследование VICTORION-2 PREVENT ставит своей задачей изучение влияния терапии инклисираном на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний у более широкого круга больных с дислипидемиями [28, 29]. Метаанализ имеющихся данных, проведенных ранее исследований по влиянию инклисирана на прогноз, указывает на возможность подтверждения положительного эффекта лечения, однако необходимо проведение исследования, обладающего достаточной статистической мощностью [30]. Эта точка зрения поддерживается в работе A. Pirillo и A. Catapano [31].

Терапевтическая ниша инклисирана

Препарат показан прежде всего больным, у которых при приеме максимально переносимых доз ЛЛТ статинов, эзетимиба или их комбинации не удается достичь целевого уровня ЛНП, чтобы сделать возможной стабилизацию процесса у коронарных больных или предотвратить раннее развитие ИБС у молодых лиц с гомозиготной формой дислипидемии. Предстоит решить вопрос: в каком возрасте необходимо начинать терапию инклисираном у детей с доказанной генетическим исследованием гомозиготной формой семейной гиперлипидемии? Применение инклисирана у больных, у которых не требуются высокие дозы статинов для достижения целевого уровня гиполипидемического эффекта, находится в стадии изучения [ORION-PREVENT-2] [28].

Хотя вероятность серьезных побочных явлений, судя по имеющимся на сегодня данным, минимальна, остается нерешенным вопрос экстренного лечения в случае возможного их возникновения [31]. Можно предполагать, что у части больных инклисиран поможет решить проблему не приверженности больных к лечению дислипидемии. Высокая стоимость лечения служит сегодня серьезным препятствием для реального широкого применения препарата на практике.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Актуальность

Повышение уровня ЛПНП рассматривается как основной фактор развития атеросклероза. В настоящее время золотым стандартом лечения гиперлипидемии являются статины. Несмотря на доказанную эффективность статинотерапии, ответ на терапию очень индивидуален и применение высоких доз не всегда приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий. Одной из новых мишеней у пациентов с гиперлипидемией является подавление PCSK9. 

Инклисиран представляет собой химически синтезированную малую интерферирующую РНК, таргетно действующую на PCSK9. 

Результаты предыдущего исследования говорят о сохранении сниженного уровня ЛПНП на протяжении 84 дней у здоровых добровольцев после одной инъекции инклисирана. 

Методы

Выполнено исследование 2 фазы (мультицентровое, двойное слепое) по изучению инклисирана у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых повышен уровень ЛПНП. 

Пациенты были рандомизированы в группу однократной дозы плацебо или 200, 300 или 500 мг инклисирана (подкожные инъекции) или двукратной дозы (1 и 90 день) плацебо, 100, 200 или 300 мг препарата. 

В качестве первичной конечной точки исследования было выбрано изменение уровня ЛПНП, общего холестерина через 180 дней.  У пациентов также оценивали безопасность лечения в течение 210 дней. На 240 день от начала исследования измеряли концентрацию ЛПНП и пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). 

Результаты

• Рандомизации подвергся 501 пациент. У пациентов, которые получали инклисиран наблюдалось доза-зависимое снижение уровня ЛПНП и PCSK9.
• К 180 дню концентрация ЛПНП снизилась на 27,9-41,9% после однократной дозы препарата и на 35,5-52,6% после двукратного введения инклисирана (P<0.001 для всех сравнений с плацебо). 
• Наибольшее снижение показателя ЛПНП было достигнуто на фоне двукратной дозы 300 мг инклисирана: 48% из пациентов имели уровень ЛПНП ниже 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) на 180 день. 
• На 240 день, концентрация PCSK9 и ЛПНП были достоверно ниже, по сравнению с изначальными показателями у пациентов, получавших инклисиран в любой из доз. 
• Серьезные нежелательные явления имели место у 11% пациентов, которым назначался инклисиран по сравнению с 8% из контрольной группы. У 5% больных из группы инклисирана отмечены реакции в месте инъекции. 

Заключение

Результаты 2 фазы исследования ORION-1 свидетельствуют о снижении уровня PCSK9 и ЛПНП у больных с высоким кардиоваскулярным риском 

Источник: Kausik K. Ray, Ulf Landmesser, Lawrence A. Leiter, et al. N Engl J Med 2017; 376:1430-1440. 

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010;376(9753):1670–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5

2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111–88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455

3. Waters DD, Brotons C, Chiang C-W, Ferrières J, Foody J, Jukema JW et al. Lipid Treatment Assessment Project 2: A Multinational Survey to Evaluate the Proportion of Patients Achieving Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goals. Circulation. 2009;120(1):28–34. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838466

4. Gitt AK, Lautsch D, Ferrieres J, Kastelein J, Drexel H, Horack M et al. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statintreated patients. Atherosclerosis. 2016;255:200–9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.09.004

5. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, Morrison F, Mar P, Shubina M et al. Discontinuation of Statins in Routine Care Settings: A Cohort Study. Annals of Internal Medicine. 2013;158(7):526–34. DOI: 10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00004

6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. 2006;354(12):1264–72. DOI: 10.1056/NEJMoa054013

7. Banach M, Rizzo M, Obradovic M, Montalto G, Rysz J, Mikhailidis DP et al. PCSK9 Inhibition — A Novel Mechanism to Treat Lipid Disorders? Current Pharmaceutical Design. 2013;19(21):3869–77. DOI: 10.2174/13816128113199990303

8. Chaudhary R, Garg J, Shah N, Sumner A. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World Journal of Cardiology. 2017;9(2):76–91. DOI: 10.4330/wjc.v9.i2.76

9. Watts GF, Chan DC, Dent R, Somaratne R, Wasserman SM, Scott R et al. Factorial Effects of Evolocumab and Atorvastatin on Lipoprotein Metabolism. Circulation. 2017;135(4):338–51. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025080

10. Reyes-Soffer G, Pavlyha M, Ngai C, Thomas T, Holleran S, Ramakrishnan R et al. Effects of PCSK9 Inhibition with Alirocumab on Lipoprotein Metabolism in Healthy Humans. Circulation. 2017;135(4):352–62. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025253

11. Karagiannis AD, Liu M, Toth PP, Zhao S, Agrawal DK, Libby P et al. Pleiotropic Anti-atherosclerotic Effects of PCSK9 Inhibitors From Molecular Biology to Clinical Translation. Current Atherosclerosis Reports. 2018;20(4):20. DOI: 10.1007/s11883-018-0718-x

12. Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K et al. Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Archives of Medical Science. 2015;11(1):1–23. DOI: 10.5114/aoms.2015.49807

13. Banach M, Patti AM, Giglio RV, Cicero AFG, Atanasov AG, Bajraktari G et al. The Role of Nutraceuticals in Statin Intolerant Patients. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(1):96–118. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.040

14. Banerjee Y, Santos RD, Al-Rasadi K, Rizzo M. Targeting PCSK9 for therapeutic gains: Have we addressed all the concerns? Atherosclerosis. 2016;248:62–75. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.018

15. Wittrup A, Lieberman J. Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nature Reviews Genetics. 2015;16(9):543–52. DOI: 10.1038/nrg3978

16. Carthew RW, Sontheimer EJ. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642–55. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.035

17. Bernards R. Exploring the Uses of RNAi – Gene Knockdown and the Nobel Prize. New England Journal of Medicine. 2006;355(23):2391–3. DOI: 10.1056/NEJMp068242

18. Siomi H, Siomi MC. On the road to reading the RNA-interference code. Nature. 2009;457(7228):396–404. DOI: 10.1038/nature07754

19. Liu J, Carmell MA, Rivas FV, Marsden CG, Thomson JM, Song J-J et al. Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science. 2004;305(5689):1437–41. DOI: 10.1126/science.1102513

20. Meister G. Argonaute proteins: functional insights and emerging roles. Nature Reviews Genetics. 2013;14(7):447–59. DOI: 10.1038/nrg3462

21. Sledz CA, Holko M, de Veer MJ, Silverman RH, Williams BRG. Activation of the interferon system by short-interfering RNAs. Nature Cell Biology. 2003;5(9):834–9. DOI: 10.1038/ncb1038

22. Ozcan G, Ozpolat B, Coleman RL, Sood AK, Lopez-Berestein G. Preclinical and clinical development of siRNA-based therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews. 2015;87: 108–19. DOI: 10.1016/j.addr.2015.01.007

23. Rand TA, Petersen S, Du F, Wang X. Argonaute2 Cleaves the Anti-Guide Strand of siRNA during RISC Activation. Cell. 2005;123(4):621–9. DOI: 10.1016/j.cell.2005.10.020

24. Huang X, Leroux J-C, Castagner B. Well-Defined Multivalent Ligands for Hepatocytes Targeting via Asialoglycoprotein Receptor. Bioconjugate Chemistry. 2017;28(2):283–95. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00651

25. Wang N, Tall AR. A New Approach to PCSK9 Therapeutics. Circulation Research. 2017;120(7):1063–5. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310610

26. Cupido AJ, Kastelein JP. Inclisiran for the treatment of hypercholesterolaemia: implications and unanswered questions from the ORION trials. Cardiovascular Research (2020) 116, e136–e139; doi:10.1093/cvr/cvaa212

27. Nishikido T, Ray KK. Inclisiran for the treatment of dyslipidemia. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2018;27(3):287–94. DOI: 10.1080/13543784.2018.1442435

28. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics. 2018;28(3):109–18. DOI: 10.1089/nat.2018.0736

29. Nair JK, Willoughby JLS, Chan A, Charisse K, Alam MdR, Wang Q et al. Multivalent N-Acetylgalactosamine-Conjugated siRNA Localizes in Hepatocytes and Elicits Robust RNAi-Mediated Gene Silencing. Journal of the American Chemical Society. 2014;136(49):16958–61. DOI: 10.1021/ja505986a

30. Lamb YN. Inclisiran: First Approval. Drugs. 2021;81(3):389–95. DOI: 10.1007/s40265-021-01473-6

31. Frank-Kamenetsky M, Grefhorst A, Anderson NN, Racie TS, Bramlage B, Akinc A et al. Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(33):11915–20. DOI: 10.1073/pnas.0805434105

32. Banerjee Y, Pantea Stoian A, Cicero AFG, Fogacci F, Nikolic D, Sachinidis A et al. Inclisiran: a small interfering RNA strategy targeting PCSK9 to treat hypercholesterolemia. Expert Opinion on Drug Safety. 2022;21(1):9–20. DOI: 10.1080/14740338.2022.1988568

33. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1520–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

34. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1507–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

35. Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, Shah R. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology. 2020;134:69–73. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.08.018

36. Kallend D, Stoekenbroek R, He Y, Smith PF, Wijngaard P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inclisiran, a small interfering RNA therapy, in patients with hepatic impairment. Journal of Clinical Lipidology. 2022;16(2):208–19. DOI: 10.1016/j.jacl.2022.01.001

37. Wright RS, Collins MG, Stoekenbroek RM, Robson R, Wijngaard PLJ, Landmesser U et al. Effects of Renal Impairment on the Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Inclisiran: An Analysis of the ORION-7 and ORION-1 Studies. Mayo Clinic Proceedings. 2020;95(1):77–89. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.08.021

38. Leng G. Radical or not, NICE makes evidence based recommendations. BMJ. 2021;375:n2831. DOI: 10.1136/bmj.n2831