Интеленс® (Intelence®)
💊 Состав препарата Интеленс®
✅ Применение препарата Интеленс®
Описание активных компонентов препарата
Интеленс®
(Intelence®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.07.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
| Интеленс® |
Таб. 25 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-006200 |
|
|
Таб. 100 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-006200 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Интеленс®
Таблетки белого или почти белого цвета, овальные, с гравировкой «TMC» на одной стороне и риской на другой стороне.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза — 75 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) — 12.5 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный — 0.4 мг, кроскармеллоза натрия — 10 мг, магния стеарат — 1 мг, лактозы моногидрат — 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) — 36.1 мг.
120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с осушителем (2 мешочка) — пачки картонные.
Таблетки белого или почти белого цвета, овальные, с гравировкой «T125» на одной стороне и «100» на другой стороне.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза — 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) — 50 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный — 1.6 мг, кроскармеллоза натрия — 40 мг, магния стеарат — 4 мг, лактозы моногидрат — 160 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) — 144.4 мг.
120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с осушителем (3 мешочка) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.
Фармакокинетика
После приема внутрь с пищей Cmax этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с α1-кислым гликопротеином (97.66–99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.
После приема внутрь дозы меченого 14C-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).
С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Показания активных веществ препарата
Интеленс®
Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 у взрослых, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в составе комбинированной терапии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Этравирин всегда применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Применяют внутрь по 200 мг (2 таб.) 2 раза/сут после еды. Максимальная суточная доза – 400 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД; иногда — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда — судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.
Со стороны органов чувств: иногда — затуманенное зрение, вертиго.
Со стороны органов дыхания: иногда — бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.
Со стороны обмена веществ: часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда – анорексия; ≤ 5% — умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.
Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда — отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.
Со стороны иммунной системы: иногда — синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.
Аллергические реакции: не более 0.5% — умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (<0.1%) — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.
Прочие: часто — усталость; иногда – вялость, гинекомастия. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.
Противопоказания к применению
Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к этравирину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.
Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. При необходимости применения этравирина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
В период лечения препаратом этравирином у больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Особые указания
Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При применении этравирина следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), этравирин не рекомендуется назначать в комбинации только с НтИОТ.
У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Лекарственное взаимодействие
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение этравирина и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Не рекомендуется одновременно с этравирином применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).
Этравирина с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина. Поэтому не рекомендуется одновременно применять этравирин и ритонавир в полной дозе.
При одновременном применении с этравирином возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме.
При одновременном применении этравирина и фосампренавира при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).
Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и этравирин, т.к. концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%.
При одновременном применении этравирина в комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.
При одновременном применении с этравирином возможно уменьшение концентрации в плазме крови следующих антиаритмических препаратов (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин).
Возможно изменение концентрации варфарина в плазме при его применении одновременно с этравирином. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и этравирина.
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются индукторами изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.
Противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с препаратом этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.
Азитромицин выводится почками, поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с этравирином.
Этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.
Противотуберкулезные препараты рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.
При применении этравирина одновременно с диазепамом возможно повышение концентрации последнего в плазме.
Дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и способен снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта этравирина. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.
Комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и этравирина можно применять без коррекции доз.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).
Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Этравирин способен может изменять концентрации в плазме системных иммунодепрессантов (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поэтому при данных комбинациях необходима осторожность.
На фоне одновременного применения метадона и этравирина и после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона.
При одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг) и этравирина может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
МНН: Этравирин
Производитель: Янссен-Силаг С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Этравирин
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021209
Информация о регистрации в РК:
13.02.2020 — бессрочно
Номер регистрации в РБ:
10828/20
Информация о регистрации в РБ:
22.06.2020 — 22.06.2025
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
2 190.44 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название препарата
Интеленс®
Международное непатентованное название
Этравирин
Лекарственная форма
Таблетки 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – этравирин 200 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, целлюлоза микрокристал-лическая.
Описание
Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета, с надписью «Т200» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Этравирин.
Код АТХ J05AG04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры этравирина определялись у взрослых здоровых испытуемых, а также у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию. Концентрация этравирина в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных пациентов была несколько ниже, чем у здоровых испытуемых.
Абсорбция
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности – 561 кКал или жирной пищи – 1160 кКал).
Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.
Распределение
Около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 — 99,02%).
Метаболизм
Этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C. Вслед за этим происходит глюкуронизация.
Выведение
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. Неизмененный этравирин в кале составляет 81,2 — 86,4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составляет около 30 — 40 часов.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (возраст от 6 до менее 18 лет )
Определение фармакокинетических параметров этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, показало, что фармакокинетические параметры этравирина при его применении в дозах, рассчитанных по весу тела (примерно 5.2 мг/кг 2 раза в сутки), сопоставимы с фармакокинетическими параметрами препарата Интеленс®, принимаемого взрослыми пациентами в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Дети (возраст до 6 лет)
Фармакокинетические параметры этравирина при его применении у детей в возрасте до 6 лет в настоящее время изучаются. В настоящее время нет достаточных данных для определения рекомендованной дозы для детей в возрасте до 6 лет или весом менее 16 кг.
Пожилой возраст
Анализ данных ВИЧ-инфицированных пациентов разного возраста (от 18 до 77 лет) показал, что фармакокинетические параметры этравирина не зависят от возраста.
Пол
Не было выявлено статистически значимых различий фармакокинетических параметров этравирина в зависимости от пола пациентов. В то же время, следует отметить, что в исследования было включено небольшое количество пациентов женского пола.
Раса
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что расовая и этническая принадлежность не влияет на данные параметры.
Нарушение функции печени
Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С, показал, что у подобных пациентов значение клиренса препарата Интеленс® снижено. Вместе с тем, с учетом показателей безопасности этравирина, нет необходимости в снижении дозы препарата Интеленс® при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С.
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика этравирина не изучалась. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина.
Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Беременность и постнатальный период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин в дозировке 200 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами оценивался у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. Общая концентрация этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом (см. таблицу ниже). Различие менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.
У женщин, принимавших этравирин в дозировке 200 мг дважды в день, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12ч and Cmin во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Во время второго и третьего триместра беременности средние значения данных показателей были сравнимы.
|
Фармакокинетические показатели общего этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день в рамках антиретровирусной терапии во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. |
|||
|
Фармакокинетика этравирина (среднее ± SD, медиана) |
этравирин 200 мг дважды в день, постнатальный период |
этравирин 200 мг дважды в день, второй триместр беременности |
этравирин 200 мг дважды в день, третий триместр беременности |
|
N Cmin, нг/мл |
10 269 ± 182 284 |
13 383 ± 210 346 |
10a 349 ± 103 371 |
|
Cmax, нг/мл AUC12ч, ч*нг /мл |
569 ± 261 528 5004 ± 2521 5246 |
774 ± 300 828 6617 ± 2766 6836 |
785 ± 238 694 6846 ± 1482 6028 |
|
a n = 9 для AUC12ч |
Каждый пациент служил для себя контролем и, при внутри-индивидуальном сравнении, значения Cmin, Cmax и AUC12ч общего этравирина были 1.2-, 1.4- и 1.4-кратно выше, соответственно, во время второго триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом и 1.1-, 1.4- и 1.2-кратно выше, соответственно, во время третьего триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом.
Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает гибкой пространственной структурой, ввиду чего может связываться с обратной транскриптазой как минимум двумя способами. Этравирин не ингибирует ДНК-полимеразы человека (α, β и γ).
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом хемокиновых рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Резистентность
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, проводилась как при высокой, так и при низкой вирусной нагрузке. Развитие резистентности к этравирину обычно сопровождалось множественными мутациями обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
При проведении исследований III фазы DUET‑1 и DUET‑2 наиболее часто наблюдаемыми мутациями у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на комбинированное лечение с применением препарата Интеленс®, были V179F, V179I и Y181C, которые обычно возникают на фоне множества других мутаций, обусловленных резистентностью к ННИОТ. В других клинических исследованиях применения препарата Интеленс® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наиболее часто наблюдались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинических изолятов – штаммов ВИЧ-1, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином у пациентов, для которых схема лечения, содержащая этравирин, оказалась неэффективной по вирусологическому ответу.
Беременность и постнатальный период
В исследовании у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальном периоде прием препарата Интеленс® (по 200 мг дважды в день) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами, показал, что концентрация общего этравирина, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом, в меньшей степени это касается концентрации несвязанного этравирина. В данном клиническом исследовании не было обнаружено новых клинически значимых данных в отношении безопасности.
Показания к применению
— лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека – ВИЧ-1, в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 6 лет и весом более 16 кг, которые ранее получали антиретровирусные препараты
Способ применения и дозы
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
Взрослые (cтарше 18 лет)
Внутрь по 200 мг (1 таблетка 200 мг) два раза в день после еды.
Дети и подростки (от 6 до менее 18 лет)
Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей (в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом тела ≥ 16 кг) рассчитывается по весу тела (см. таблицу ниже). Таблетки препарата Интеленс® принимаются внутрь после еды.
|
Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей в возрасте от 6 до менее 18 лет |
|
|
Вес тела |
Доза |
|
≥ 16 — < 20 кг |
100 мг 2 р/сутки (по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки) |
|
≥ 20 — < 25 кг |
125 мг 2 р/сутки* |
|
≥ 25 — < 30 кг |
150 мг 2 р/сутки* |
|
≥ 30 кг |
200 мг 2 р/сутки (по 2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки) |
*Необходимо использовать таблетки Интеленс® дозировкой 25мг
Дети (до 6 лет)
Эффективность и безопасность применения препарата Интеленс® при лечении детей в возрасте до 6 лет и массой тела менее 16 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Пожилой возраст
В настоящее время информация о возможности применения препарата Интеленс® для лечения пациентов старше 65 лет ограничена, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата в данной возрастной категории.
Нарушение функции печени
При слабой или умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. При тяжелой степени печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры препарата Интеленс® не изучались. В связи с чем, не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Почечная недостаточность
При применении препарата Интеленс® для лечения пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Беременность и постнатальный период
На основании имеющихся ограниченных данных, коррекция дозы не требуется во время беременности и в постнатальном периоде (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пропуск очередной дозы
Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло менее 6 часов, пациент должен как можно скорее принять дозу препарата (строго после еды), затем прием препарата осуществляется по обычной схеме. Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло более 6 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу препарата, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Способ применения
Таблетки препарата Интеленс® принимают внутрь целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, например, воды. При затруднении глотания таблетки препарата Интеленс® можно измельчить и размешать в воде. Инструкция по размешиванию таблетки(ок) препарата Интеленс® в воде:
— поместить таблетку(ки) в 5 мл воды (одна чайная ложка) или в количество жидкости, достаточном, чтобы полностью покрыть препарат;
— тщательно перемешивать до полного разведения препарата, жидкость при этом должна принять непрозрачный молочно-белый вид;
— при необходимости разбавить полученную взвесь апельсиновым соком или молоком (первоначальное разведение препарата следует производить только водой);
— немедленно выпить полученную смесь;
— ополоснуть стакан несколько раз апельсиновым соком или молоком, каждый раз полностью выпивая содержимое для обеспечения получения полной дозы.
Для приготовления разведенного препарата Интеленс® нельзя использовать горячую (> 40°C) или газированную воду.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и с неизвестной частотой.
Очень часто
— сыпь
Часто
— повышение артериального давления
— тромбоцитопения, анемия
— инфаркт миокарда, периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница, усталость
— гастроэзофагальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит
— почечная недостаточность
— сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертригли-церидемия, гиперлипидемия, липогипертрофия, ночная потливость
— увеличение уровня амилазы, креатинина, липазы, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов
Нечасто
— фибрилляция предсердий, геморрагический инсульт, стенокардия
— судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения, нарушение внимания
— затуманенное зрение
— вертиго
— бронхоспазм, одышка при физической нагрузке
— панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, вздутие живота, сухость во рту, позывы к рвоте
— гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия
— липодистрофия
— отеки лица, гипергидроз, пруриго (хронический незаразный дерматит), сухость кожи
— ангионевротический отек
— мультиформная эритема
— анорексия, дислипидемия, вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату
— гинекомастия
Редко
— синдром Стивенса-Джонсона
Очень редко
— токсический эпидермальный некролиз
С неизвестной частотой
— рабдомиолиз
Ниже приводится оценка безопасности, основанная на данных, полученных у 1203 участников плацебо-контролируемых исследований III фазы DUET-1 и DUET-2, проведенных у ранее получавших антиретровирусную терапию ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, 599 из которых принимали препарат Интеленс® (200 мг 2 раза в сутки).
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные побочные реакции (НПР) средней или тяжелой степени тяжести (2 степени и выше), отмеченные у пациентов при терапии препаратом Интеленс®, обобщены в таблице ниже (фоновый режим АРВ-терапии обозначен как «ФР»). Отклонения результатов лабораторных анализов, расцененные как НПР, включены в абзац под таблицей. Данные НПР перечислены согласно классу систем органов и частоте проявления. В каждой группе частоты встречаемости НПР приведены в порядке убывания степени серьезности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10) и не часто (≥1/1 000 — <1/100). Редкие и очень редкие НПР, выявленные в ходе других исследований препарата Интеленс®, представлены после таблицы.
|
Исследования DUET-1 и DUET-2 |
|||
|
Класс систем органов |
Интеленс® + ФР |
плацебо + ФР |
|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|||
|
часто |
|||
|
тромбоцитопения |
1,3% |
1,5% |
|
|
анемия |
4,0% |
3,8% |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|||
|
не часто |
|||
|
синдром восстановления иммунитета |
0,2% |
0,3% |
|
|
гиперчувствительность к препарату |
0,8% |
1,2% |
|
|
Нарушения метаболизма и питания |
|||
|
часто |
|||
|
сахарный диабет |
1,3% |
0,2% |
|
|
гипергликемия |
1,5% |
0,7% |
|
|
гиперхолестеринемия |
4,3% |
3,6% |
|
|
гипертриглицеридемия |
6,3% |
4,3% |
|
|
гиперлипидемия |
2,5% |
1,3% |
|
|
не часто |
|||
|
анорексия |
0,8% |
1,5% |
|
|
дислипидемия |
0,8% |
0,3% |
|
|
Психические нарушения |
|||
|
часто |
|||
|
тревожность |
1,7% |
2,6% |
|
|
инсомния |
2,7% |
2,8% |
|
|
не часто |
|||
|
спутанность сознания |
0,2% |
0,2% |
|
|
дезориентация |
0,2% |
0,3% |
|
|
кошмары |
0,2% |
0,2% |
|
|
нарушения сна |
0,5% |
0,5% |
|
|
нервозность |
0,2% |
0,3% |
|
|
патологические сновидения |
0,2% |
0,2% |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||
|
часто |
|||
|
периферическая нейропатия |
3,8% |
2,0% |
|
|
головная боль |
3,0% |
4,5% |
|
|
не часто |
|||
|
судороги |
0,5% |
0,7% |
|
|
обморок |
0,3% |
0,3% |
|
|
амнезия |
0,3% |
0,5% |
|
|
тремор |
0,2% |
0,3% |
|
|
сонливость |
0,7% |
0,5% |
|
|
парестезия |
0,7% |
0,7% |
|
|
гипестезия |
0,5% |
0,2% |
|
|
гиперсомния |
0,2% |
0% |
|
|
нарушение внимания |
0,2% |
0,2% |
|
|
Нарушения со стороны глаз |
|||
|
не часто |
|||
|
нечеткость видения |
0,7% |
0% |
|
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
|||
|
не часто |
|||
|
вертиго |
0,2% |
0,5% |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
|||
|
часто |
|||
|
инфаркт миокарда |
1,3% |
0,3% |
|
|
не часто |
|||
|
фибрилляция предсердий |
0,2% |
0,2% |
|
|
стенокардия |
0,5% |
0,3% |
|
|
Нарушения со стороны сосудов |
|||
|
часто |
|||
|
гипертензия |
3,2% |
2,5% |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
|||
|
не часто |
|||
|
бронхоспазм |
0,2% |
0% |
|
|
одышка при нагрузке |
0.5% |
0.5% |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
|
часто |
|||
|
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
1,8% |
1.0% |
|
|
диарея |
7,0% |
11,3% |
|
|
рвота |
2,8% |
2,8% |
|
|
тошнота |
5,2% |
4,8% |
|
|
боль в животе |
3,5% |
3,1% |
|
|
метеоризм |
1,5% |
1,0% |
|
|
гастрит |
1,5% |
1,0% |
|
|
не часто |
|||
|
панкреатит |
0,7% |
0,3% |
|
|
гематемезис |
0,2% |
0% |
|
|
стоматит |
0,2% |
0,2% |
|
|
запор |
0,3% |
0,5% |
|
|
вздутие живота |
0,7% |
1,0% |
|
|
сухость во рту |
0,3% |
0% |
|
|
позывы на рвоту |
0,2% |
0% |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
|||
|
не часто |
|||
|
гепатит |
0,2% |
0,3% |
|
|
стеатоз печени |
0,3% |
0% |
|
|
цитолитический гепатит |
0,3% |
0% |
|
|
гепатомегалия |
0,5% |
0,2% |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||
|
очень часто |
|||
|
сыпь |
10,0% |
3,5% |
|
|
часто |
|||
|
гипертрофия жировой ткани |
1,0% |
0,3% |
|
|
ночная потливость |
1,0% |
1,0% |
|
|
не часто |
|||
|
отечность лица |
0,3% |
0% |
|
|
гипергидроз |
0,5% |
0,2% |
|
|
зуд |
0,7% |
0,5% |
|
|
сухость кожи |
0,3% |
0,2% |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|||
|
часто |
|||
|
почечная недостаточность |
2,7% |
2,0% |
|
|
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез |
|||
|
не часто |
|||
|
гинекомастия |
0,2% |
0% |
|
|
Общие нарушения |
|||
|
часто |
|||
|
усталость |
3,5% |
4,6% |
|
|
не часто |
|||
|
вялость |
0,2% |
0% |
Дополнительные НПР по крайней мере средней степени тяжести, отмеченные в других исследованиях, включали приобретенную липодистрофию, ангионевротический отек, мультиформную эритему и геморрагический инсульт; каждое из них было отмечено не более чем у 0,5% пациентов. В ходе клинической разработки препарата Интеленс® отмечены случаи проявления синдрома Стивенса-Джонсона (редко; <0,1%) и токсического эпидермального некролиза (очень редко; < 0,01%).
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Появившиеся в ходе лечения отклонения со стороны клинических лабораторных анализов (3 или 4 степени), расцененные как НПР, и отмеченные у ≥2% больных в группе препарата Интеленс® в сравнении с группой плацебо были: повышение уровней амилазы (8.9% в сравнении с 9.4%), креатинина (2.0% в сравнении с 1.7%), липазы (3.4% в сравнении с 2.6%), общего холестерина (8.1% в сравнении с 5.3%), липопротеинов низкой плотности (7.2% в сравнении с 6.6%), триглицеридов (9.2% в сравнении с 5.8%), глюкозы (3.5% в сравнении с 2.4%), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (3.7% в сравнении 2.0%), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3.2% в сравнении с 2.0%) и, снижение количества нейтрофилов (5.0% в сравнении с 7.4%) и количества белых кровяных телец (2.0% в сравнении с 4.3%).
Описание отдельных побочных реакций
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией), которая включала утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминальной и висцеральной жировой ткани, гипертрофию молочных желез и скопление жировой ткани в дорсоцервикальной области (образование жирового горба) (см. раздел «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с иммунодефицитом тяжелой степени на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может наблюдаться воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию. Также, сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как, болезнь Грейвса); следует отметить большую вариабельность времени до проявления аутоиммунных нарушений, признаки которых могут проявиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).
Остеонекроз
Отмечались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с наличием общепринятых факторов риска, распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота проявления данных случаев неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Дети (от 6 лет до менее 18 лет)
Оценка безопасности у детей и подростков основана на результатах анализа данных исследования II фазы (PIANO), длительностью до 48 недель, проведенного в одной группе из 101 ВИЧ-1-инфицированного ребенка, ранее получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, которые получали препарат Интеленс® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Частота, тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей была сопоставима с соответствующим показателем для взрослых. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов женского пола, нежели мужского (сыпь 2 степени и выше отмечалась у 13 из 64 [20,3%] пациентов женского пола в сравнении с 2 из 37 [5,4%] мужского; прекратили терапию вследствие появления сыпи 4 из 64 [6,3%] пациентов женского пола в сравнении с 0 из 37 [0%] мужского (см. раздел «Особые указания»). Сыпь чаще была легкой или средней степени тяжести, макулезного/папулезного типа и развивалась на второй неделе терапии. Проявления сыпи были склонны к самоограничению и обычно разрешались в течение одной недели на фоне продолжающейся терапии.
Другие особые группы пациентов
Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В и/или С
В сводном анализе результатов исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений со стороны печени была выше у коинфицированных больных, получавших препарат Интеленс®, в сравнении с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Следует с осторожностью применять препарат Интеленс® у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Побочные реакции, выявленные из пост-маркетингового опыта применения препарата Интеленс®
Сообщалось о случаях проявления реакций гиперчувствительности, включая DRESS, связанных с применением препарата Интеленс®. Данные реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, повышением температуры и, в некоторых случаях, с вовлечением органов (включая, но не ограничиваясь, сыпью тяжелой степени или сыпью, сопровождающейся повышением температуры, общим недомоганием, усталостью, мышечными болями или болями в суставах, волдырями, поражениями в ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и эозинофилией) (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказания
— гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата
— детский и подростковый возраст до 6 лет или масса тела менее 16 кг
— беременность и период лактации
— одновременное применение с эфавирензом, невирапином, рилпивирином, индинавиром, нелфинавиром, типранавиром/ритонавиром, карбамазепи-ном, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифапентином, Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме крови
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболитов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой. Применение лекарственных препаратов, стимулирующих активность CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться увеличением клиренса этравирина, и, соответственно, уменьшением концентрации этравирина в плазме крови. Одновременное применение препарата Интеленс® и лекарственных препаратов, ингибирующих действие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться снижением клиренса этравирина, и, соответственно, увеличением концентрации этравирина в плазме крови.
Лекарственные препараты, на действие которых может повлиять применение этравирина
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови и ослаблять их терапевтический эффект.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном CYP2C9 или CYP2C19, а также транспорт которых производится Р-гликопротеином, может повышать их концентрацию в плазме и усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные эффекты.
Информация об известном или теоретическом взаимодействии препарата Интеленс® с отдельными антиретровирусными или другими лекарственными препаратами представлена в таблице ниже (увеличение обозначено как “↑”, уменьшение — как “↓”, отсутствие влияния — как “↔”, НИ – не исследовалось, ДИ – доверительный интервал)).
Взаимодействия и рекомендации по дозировке при приеме с другими лекарственными препаратами
|
Лекарственный препарат в соответствии с терапевтичекой областью |
Изменение концентрации этравирина или одновременно применяемого препарата |
Рекомендации относительно совместного применения |
|
Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
||
|
Диданозин 400 мг 1 р/сутки |
диданозин AUC ↔ 0.99 (0.79-1.25) Cmin НИ Cmax ↔ 0.91 (0.58-1.42) этравирин AUC ↔ 1.11 (0.99-1.25) Cmin ↔ 1.05 (0.93-1.18) Cmax ↔ 1.16 (1.02-1.32) |
Значимого влияния на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз. |
|
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг /сутки |
тенофовир AUC ↔ 1.15 (1.09-1.21) Cmin ↑ 1.19 (1.13-1.26) Cmax ↑ 1.15 (1.04-1.27) этравирин AUC ↓ 0.81 (0.75-0.88) Cmin ↓ 0.82 (0.73-0.91) Cmax ↓ 0.81 (0.75-0.88) |
Значимого влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз. |
|
Другие НИОТ |
Ввиду преимущественного пути выделения других НИОТ (в частности, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина) через почки, не ожидается возникновения нежелательного межлекар-ственного взаимодействия этих препаратов и препарата Интеленс®. |
Этравирин с данными НИОТ может использоваться без коррекции доз. |
|
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) |
||
|
Эфавиренз Невирапин Рилпивирин |
Одновременное примене-ние эфавиренза и невира-пина с этравирином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта Интеленс®. |
Комбинированное применение препарата Интеленс® и других ННИОТ не рекомендуется. |
|
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) — не бустированные (без комбинации с ритонавиром в небольших дозах ) |
||
|
Индинавир |
Одновременное примене-ние индинавира с препара- том Интеленс® может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта индинавира. |
Комбинированное применение препарата Интеленс® и индинавира не рекомендуется. |
|
Нелфинавир |
Не изучено. Комбиниро-ванное применение препарата Интеленс® и нелфинавира может сопровождаться увеличе-нием концентрации нелфинавира в плазме крови. |
Комбинированное применение препарата Интеленс® и нелфинавира не рекомендуется. |
|
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) — бустированные (в комбинации с небольшими дозами ритонавира) |
||
|
Атазанавир/ритонавир 300/100 мг 1 р/сутки |
атазанавир AUC ↓ 0.86 (0.79-0.93) Cmin ↓ 0.62 (0.55-0.71) Cmax ↔ 0.97 (0.89-1.05) этравирин AUC ↑ 1.30 (1.18-1.44) Cmin ↑ 1.26 (1.12-1.42) Cmax ↑ 1.30 (1.17-1.44) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 р/сутки |
дарунавир AUC ↔ 1.15 (1.05-1.26) Cmin ↔ 1.02 (0.90-1.17) Cmax ↔ 1.11 (1.01-1.22) этравирин AUC ↓ 0.63 (0.54-0.73) Cmin ↓ 0.51 (0.44-0.61) Cmax ↓ 0.68 (0.57-0.82) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Фосампренавир/рито-навир 700/100 мг 2 р/сутки |
ампренавир AUC ↑ 1.69 (1.53-1.86) Cmin ↑ 1.77 (1.39-2.25) Cmax ↑ 1.62 (1.47-1.79) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a |
При одновременном применении препарата Интеленс® в комбинации с фосампренавир/ритонавир и ампренавир/ритонавир может потребоваться снижение дозировки этих препаратов. Использование раствора для перорального применения может быть принято как снижение дозы. |
|
Лопинавир/ритонавир (таблетки) 400/100 мг 2 р/сутки |
лопинавир AUC ↔ 0.87 (0.83-0.92) Cmin ↓ 0.80 (0.73-0.88) Cmax ↔ 0.89 (0.82-0.96) этравирин AUC ↓ 0.65 (0.59-0.71) Cmin ↓ 0.55 (0.49-0.62) Cmax ↓ 0.70 (0.64-0.78) |
Комбинацию можно использовать без коррекции дозировки. |
|
Саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 р/сутки |
саквинавир AUC ↔ 0.95 (0.64-1.42) Cmin ↓ 0.80 (0.46-1.38) Cmax ↔ 1.00 (0.70-1.42) этравирин AUC ↓ 0.67 (0.56-0.80) Cmin ↓ 0.71 (0.58-0.87) Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.75) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 р/сутки |
типранавир AUC ↑ 1.18 (1.03-1.36) Cmin ↑ 1.24 (0.96-1.59) Cmax ↑ 1.14 (1.02-1.27) этравирин AUC ↓ 0.24 (0.18-0.33) Cmin ↓ 0.18 (0.13-0.25) Cmax ↓ 0.29 (0.22-0.40) |
Совместный прием типранавира/ритонавира и препарата Интеленс® не рекомендуется. |
|
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 |
||
|
Маравирок 300 мг 2 р/сутки маравирок/дарунавир/ ритонавир 150/600/100 мг 2р/сутки |
маравирок AUC ↓ 0.47 (0.38-0.58) Cmin ↓ 0.61 (0.53-0.71) Cmax ↓ 0.40 (0.28-0.57) этравирин AUC ↔ 1.06 (0.99-1.14) Cmin ↔ 1.08 (0.98-1.19) Cmax ↔ 1.05 (0.95-1.17) маравирок* AUC ↑ 3.10 (2.57-3.74) Cmin ↑ 5.27 (4.51-6.15) Cmax ↑ 1.77 (1.20-2.60) * по сравнению с маравироком в дозе 150 мг 2 р/сутки |
При комбинированном применении препарата Интеленс® и маравирока в сочетании с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A (например, бустированными ИП), следует использовать режим дозирования маравирока150 мг 2 раза в день, за исключением комбинации фосампренавир/ритонавир (при которой доза маравирока составляет 300 мг 2 раза в день) Коррекция дозы препарата Интеленс® при этом не требуется. |
|
Ингибиторы слияния |
||
|
Энфувиртид 90 мг 2 р/сутки |
этравирин* AUC ↔a C0h ↔a Концентрации энфувиртида не исследовались, но какого либо значимого эффекта не ожидается * на основании популяционного анализа фармакокинетических параметров |
Не ожидается возникновения лекарственного взаимодействия при комбинированном применении препарата Интеленс® и энфувиртида. |
|
Ингибиторы переноса цепи интегразой |
||
|
Долутегравир 50 мг 1 р/день Долутегравир + дарунавир/ритонавир 50 мг 1 р/день + 600/100 мг 2 р/день Долутегравир + лопинавир/ритонавир 50 мг 1 р/день + 400/100 мг 2 р/день |
долутегравир AUC ↓ 0.29 (0.26-0.34) Cmin ↓ 0.12 (0.09-0.16) Cmax ↓ 0.48 (0.43-0.54) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a долутегравир AUC ↓ 0.75 (0.69-0.81) Cmin ↓ 0.63 (0.52-0.77) Cmax ↓ 0.88 (0.78-1.00) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a долутегравир AUC ↓ 1.11 (1.02-1.20) Cmin ↓ 1.28 (1.13-1.45) Cmax ↓ 1.07 (1.02-1.13) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a |
Этравирин значительно снижает плазменные концентрации долутегравира. Влияние этравирина на плазменные концентрации долутегравира снижалось при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, также ожидается снижение влияния при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир. Препарат Интеленс® должен применяться с долутегравиром только при условии совместного применения с комбинацией атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Данная комбинация может применяться без коррекции доз. |
|
Ралтегравир 400 мг 2 р/сутки |
ралтегравир AUC ↓ 0.90 (0.68-1.18) Cmin ↓ 0.66 (0.34-1.26) Cmax ↓ 0.89 (0.68-1.15) этравирин AUC ↔ 1.10 (1.03-1.16) Cmin ↔ 1.17 (1.10-1.26) Cmax ↔ 1.04 (0.97-1.12 |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Антиаритимические препараты |
||
|
Дигоксин 0.5 мг однократная доза |
дигоксин AUC ↑ 1.18 (0.90-1.56) CminНИ Cmax ↑ 1.19 (0.96-1.49) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. При комбинированном применении препарата Интеленс® и дигоксина рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови. |
|
Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (парентеральное применение) Мексилетин Пропафенон Хинидин |
Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритми-ческих препаратов может сопровождаться снижением концентрации последних в плазме крови. |
Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритмических препаратов следует проводить с осторожностью и, при возможности, контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов в плазме крови. |
|
Антибиотики |
||
|
Азитромицин |
Не изучено. На основании билиарного пути элиминации азитромицина не ожидается каких-либо лекарственных взаимодействий. |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Кларитромицин 500 мг 2 р/сутки |
кларитромицин AUC ↓ 0.61 (0.53-0.69) Cmin ↓ 0.47 (0.38-0.57) Cmax ↓ 0.66 (0.57-0.77) 14-OH-кларитромицин AUC ↑ 1.21 (1.05-1.39) Cmin ↔ 1.05 (0.90-1.22) Cmax ↑ 1.33 (1.13-1.56) этравирин AUC ↑ 1.42 (1.34-1.50) Cmin ↑ 1.46 (1.36-1.58) Cmax ↑ 1.46 (1.38-1.56) |
Применение кларитромицина сопровождалось снижением концентрации этравирина; в то же время, активный метаболит кларитромицина 14-гидрокси-кларитромицин повышал концентрацию этравирина в плазме крови. В связи с тем, что 14-гидрокси-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС на фоне применения препарата Интеленс® может измениться. Соответственно, для лечения инфекционных заболеваний, вызванных МАС, на фоне терапии препаратом Интеленс® следует применять альтернативные противомикробные средства. |
|
Антикоагулянты |
||
|
Варфарин |
Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и варфарина может сопровождаться увеличением концентрации варфарина в плазме крови. |
При одновременном применении препарата Интеленс® и варфарина рекомендуется контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО). |
|
Противосудорожные препараты |
||
|
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Не изучено. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин могут снизить концентрацию этравирина в плазме крови. |
Комбинация не рекомендуется. |
|
Противогрибковые препараты |
||
|
Флуконазол 200 мг 1 р/сутки утром |
флуконазол AUC ↔ 0.94 (0.88-1.01) Cmin ↔ 0.91 (0.84-0.98) Cmax ↔ 0.92 (0.85-1.00) этравирин AUC ↑ 1.86 (1.73-2.00) Cmin ↑ 2.09 (1.90-2.31) Cmax ↑ 1.75 (1.60-1.91) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Итраконазол Кетоконазол Позаконазол |
Не изучено. Позаконазол, являющийся сильным ингибитором цитохрома CYP3A, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол являются сильными ингибиторами и субстра-тами цитохрома CYP3A. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола и препарата Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этравирина в плазме крови. С другой стороны, применение препарата Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации итраконазола и кетоконазола. |
Комбинированное применение препарата Интеленс® и этих трех противогрибковых препаратов возможно без коррекции доз. |
|
Вориконазол 200 мг 2 р/сутки |
вориконазол AUC ↑ 1.14 (0.88-1.47) Cmin ↑ 1.23 (0.87-1.75) Cmax ↓ 0.95 (0.75-1.21) этравирин AUC ↑ 1.36 (1.25-1.47) Cmin ↑ 1.52 (1.41-1.64) Cmax ↑ 1.26 (1.16-1.38) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Антималярийные препараты |
||
|
Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 час, 8 ч, 24 час, 36 час, 48 час, 60 час |
артеметер AUC ↓ 0.62 (0.48-0.80) Cmin ↓ 0.82 (0.67-1.01) Cmax ↓ 0.72 (0.55-0.94) дигидроартемизинин AUC ↓ 0.85 (0.75-0.97) Cmin ↓ 0.83 (0.71-0.97) Cmax ↓ 0.84 (0.71-0.99) лумефантрин AUC ↓ 0.87 (0.77-0.98) Cmin ↔ 0.97 (0.83-1.15) Cmax ↔ 1.07 (0.94-1.23) этравирин AUC ↔ 1.10 (1.06-1.15) Cmin ↔ 1.08 (1.04-1.14) Cmax ↔ 1.11 (1.06-1.17) |
Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется. Одновременное применение препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина следует проводить с осторожностью, так как в настоящее время не установлено, сопровождается ли уменьшение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизина снижением антималярийной эффективности. |
|
Противотуберкулезные препараты |
||
|
Рифампицин Рифапентин |
Не изучено. Рифампицин и рифапентин снижают концентрацию этравирина в плазме крови. |
Комбинация не рекомендуется. |
|
Рифабутин 300 мг 1 р/сутки |
рифабутин AUC ↓ 0.83 (0.75-0.94) Cmin ↓ 0.76 (0.66-0.87) Cmax ↓ 0.90 (0.78-1.03) 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↓ 0.83 (0.74-0.92) Cmin ↓ 0.78 (0.70-0.87) Cmax ↓ 0.85 (0.72-1.00) этравирин AUC ↓ 0.63 (0.54-0.74) Cmin ↓ 0.65 (0.56-0.74) Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.74) |
Комбинированное применение препарата Интеленс® с бустированным ИП и рифабутином должно проводиться с осторожностью из-за возможного риска уменьшения концентрации этравирина и увеличении коцентрации рифабутина. |
|
Бензодиазепины |
||
|
Диазепам |
Не изучено. Этравирин может увеличить концентрацию диазепама в плазме крови. |
Следует рассмотреть альтернативный вариант диазепаму. |
|
Кортикостероиды |
||
|
Дексаметазон системного действия |
Не изучено. Дексеметазон может снизить концентрацию этравирина в плазме крови. |
Системное применение дексаметазона в комбинации с препаратом Интеленс® следует проводить с осторожностью, или использовать альтернатив-ные препараты, особенно при долгосрочном применении. |
|
Контрацептивные препараты на основе эстрогенов |
||
|
Этинилэстрадиол 0.035 мг 1 р/сутки Норэтиндрон 1 мг 1 р/сутки |
этинилэстрадиол AUC ↑ 1.22 (1.13-1.31) Cmin ↔ 1.09 (1.01-1.18) Cmax ↑ 1.33 (1.21-1.46) норэтиндрон AUC ↔ 0.95 (0.90-0.99) Cmin ↓ 0.78 (0.68-0.90) Cmax ↔ 1.05 (0.98-1.12) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a |
Комбинированное применение препарата Интеленс® и контрацептивных препаратов на основе эстрогена и/или прогестерона возможно без коррекции доз. |
|
Противовирусные препараты для лечения гепатита С |
||
|
Рибавирин |
Не изучено, так как рибавирин выделяется почками, никакого взаимодействия не ожидается. |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Боцепревир Боцепревир 800 мг 3 р/день + этравирин 200 мг каждые 12 ч |
боцепревир AUC ↑ 1.10 (0.91-1.28) Cmax ↑ 1.10 (0.91-1.29) Cmin ↓ 0.88 (0.66-1.17) этравирин AUC ↓ 0.77 (0.66-0.91) Cmax ↓ 0.76 (0.68-0.85) Cmin ↓ 0.71 (0.54-0.95) |
Прямой оценки клинической значимости снижения фармакокинетических параметров этравирина и Cmin боцепревира в условиях комбинированной терапии с антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, которые тоже оказывают влияние на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира не проводилось. Рекомендуется проводить более тщательный контроль клинических и лабораторных показателей на предмет подавления инфекции ВИЧ и гепатита С. |
|
Телапревир 750 мг каждые 8 часов |
телапревир AUC ↓ 0.84 (0.71-0.98) Cmax ↓ 0.90 (0.79-1.02) Cmin ↓ 0.75 (0.61-0.92) этравирин AUC ↔ 0.94 (0.85-1.04) Cmax ↔ 0.93 (0.84-1.03) Cmin ↔ 0.97 (0.86-1.10) |
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. |
|
Лекарственные средства растительного происхождения |
||
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Не изучено. Зверобой продырявленный снижает концентрацию этравирина в плазме крови. |
Комбинация не рекомендуется. |
|
Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины) |
||
|
Аторвастатин 400 мг 1р/сутки |
аторвастатин AUC ↓ 0.63 (0.58-0.68) Cmin НИ Cmax ↑ 1.04 (0.84-1.30) 2-OH-аторвастатин AUC ↑ 1.НИ Cmax ↑ 1.76 (1.60-1.94) этравирин AUC ↔ 1.02 (0.97-1.07) Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19) Cmax ↔ 0.97 (0.93-1.02) |
Для достижения необходимого клинического эффекта при одновременном применении с препаратом Интеленс® дозу аторвастатина следует корректировать. |
|
Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин |
Не изучено. При комбинированном применении препарата Интеленс® и правастатина не ожидается возникновения неблагоприятного лекарственного взаимодействия. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации этих статинов в плазме крови. Флувастатин, розувастатин метаболизируются цитохромом CYP2C9, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этих статинов в плазме крови. |
При комбинированном применении препарата Интеленс® и этих статинов может потребоваться коррекция их дозы. |
|
Блокаторы гистаминовых H2‑рецепторов |
||
|
Ранитидин 150 мг 2 р/сутки |
этравирин AUC ↓ 0.86 (0.76-0.97) Cmin НИ Cmax ↓ 0.94 (0.75-1.17) |
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с блокаторами гистаминовых H2‑рецепторов без коррекции доз. |
|
Иммуносупрессоры |
||
|
Циклоспорин Сиролимус Такролимус |
Этравирин может снизить концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови. |
Комбинированное применение препарата Интеленс® с системными иммуносупрессорами должно проводиться с осторожностью, так как на фоне применения препарата Интеленс® может изменяться концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови. |
|
Наркотические анальгетики |
||
|
Метадон индивидуальные дозы от 60 до 130 мг/сутки |
R(-) метадон AUC ↔ 1.06 (0.99-1.13) Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19) Cmax ↔ 1.02 (0.96-1.09) S(+) метадон AUC ↔ 0.89 (0.82-0.96) Cmin ↔ 0.89 (0.81-0.98) Cmax ↔ 0.89 (0.83-0.97) этравирин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a |
Во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона. |
|
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) |
||
|
Силденафил 50 мг однократная доза Тадалафил Варденафил |
силденафил AUC ↓ 0.43 (0.36-0.51) Cmin НИ Cmax ↓ 0.55десметил-силденафил AUC ↓ 0.59 (0.52-0.68) CminНИ Cmax ↓ 0.75 (0.59-0.96) |
Для достижения необходимого клинического эффекта при комбинированном применении препарата Интеленс® и ингибиторов ФДЭ-5 может потребоваться коррекция дозы ингибиторов ФДЭ-5. |
|
Ингибиторы агрегации тромбоцитов |
||
|
Клопидогрел |
Исследование in vitro показало, что этравирин обладает ингибирующими свойствами CYP2C19. Таким образом, возможно, что этравирин будет ингибировать метаболизм клопидогреля до его активного метаболита. Но клиническая значимость такого влияния не была продемонстрирована. |
В качестве предосторожности не следует чрезмерно совмещать прием этравирина и клопидогреля. |
|
Ингибиторы протонного насоса |
||
|
Омепразол 40 мг 1 р/сутки |
этравирин AUC ↑ 1.41 (1.22-1.62) Cmin НИ Cmax ↑ 1.17 (0.96-1.43) |
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с ингибиторами протонного насоса без коррекции доз. |
|
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина |
||
|
Пароксетин 20 мг 1 р/сутки |
пароксетин AUC ↔ 1.03 (0.90-1.18) Cmin ↓ 0.87 (0.75-1.02) Cmax ↔ 1.06 (0.95-1.20) этравирин AUC ↔ 1.01 (0.93-1.10) Cmin ↔ 1.07 (0.98-1.17) Cmax ↔ 1.05 (0.96-1.15) |
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина без коррекции доз. |
aСравнение проводено с данными, полученными из предыдущих исследований (группа «исторического контроля»)
Примечание: При проведении исследований лекарственного взаимодействия препарата Интеленс®разные формы выпуска и/или дозы использовались таким образом, чтобы экспозиция препарата была сопоставимой. Соответственно, результаты оценки лекарственного взаимодействия препарата Интеленс® одной формы выпуска релевантны по отношению к другой форме выпуска.
Особые указания
Каждый флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем). Не выбрасывать пакетики с осушителем! Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги.
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Препарат Интеленс® следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении вируса пациента.
У больных со штаммами вируса, содержащими 3 и более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S было отмечено снижение вирусологического ответа на этравирин. Выводы относительно значимости определенных мутаций или их комбинаций могут меняться в соответствии с получеными дополнительными сведениями, таким образом, при оценке результатов анализа резистентности всегда необходимо использовать актуальные системы интерпретации.
При комбинировании этравирина с ралтегравиром или маравироком сведения, кроме имеющихся по лекарственному взаимодействию, отсутствуют.
Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени
При применении препарата Интеленс® были отмечены кожные реакции тяжелой степени; в редких случаях (у <0,1% больных) отмечались синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема. В случае развития кожной реакции тяжелой степени препарат Интеленс® необходимо отменить.
Объем имеющихся клинических данных ограничен, поэтому невозможно исключить риск кожных реакций у больных, в анамнезе которых имеются кожные реакции на ННИОТ. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов, в особенности при наличии в анамнезе тяжелых кожных лекарственных реакций.
При применении препарата Интеленс® отмечались случаи проявления тяжелого синдрома гиперчувствительности, включая DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и ТЭН (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом. DRESS-синдром характеризуется развитием сыпи, лихорадки, эозинофилии и системных проявлений (включая тяжелую сыпь или сопровождающуюся лихорадкой сыпь, общее недомогание, усталость, боли в мышцах или суставах, волдыри, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и эозинофилию). Время до развития обычно составляет 3-6 недель; после отмены данного препарата и назначении терапии кортикостероидами исход в большинстве случаев благоприятен.
Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакции гиперчувствительности. В случае появления реакции гиперчувствительности во время терапии необходимо немедленно отменить препарат Интеленс®. Несвоевременная отмена терапии препаратом Интеленс® после развития тяжелой сыпи может привести к угрожающей жизни реакции.
Возобновление терапии препаратом Интеленс® после его отмены вследствие реакции гиперчувствительности не допускается.
Сыпь
Сыпь в большинстве случаев бывает легкой или умеренно выраженной, возникает чаще всего на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели, в случае появления тяжелой сыпи лечение необходимо прекратить. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели. При назначении препарата Интеленс® пациентам женского пола, необходимо учитывать, что сыпь чаще наблюдалась у женщин. (см. раздел «Побочные действия).
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в исследованиях III фазы, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали препарат Интеленс®. Тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у пациентов >55 лет были сравнимы с теми, которые отмечались у более молодых пациентов.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Заболевания печени
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучена, в связи с этим, не рекомендуется его применение в данной группе пациентов.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В или С, в связи с имеющимися ограниченными данными по применению у данной категории пациентов. Не следует исключать потенциальный риск повышения уровня ферментов печени.
Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом к началу комбинированной антиретровирусной терапии, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Описаны также случаи развития аутоиммунных заболеваний на фоне синдрома восстановления иммунитета, таких, как тиреотоксикоз. Следует отметить большую вариабельность периода времени возникновения аутоиммунных заболеваний; признаки этих заболеваний могут появиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительно применявших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Совместное применение этравирина с комбинацией типранавир/ритонавир не рекомендуется по причине значительного фармакокинетического взаимодействия (снижение AUC этравирина на 76%), что может значительно нарушить вирусологический ответ на этравирин. Дополнительную информацию о лекарственных взаимодействиях можно получить в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Беременность и период лактации
Учитывая повышенную экспозицию этравирина во время беременности, необходимо предпринимать меры предостородности у беременных, которым требуется терапия сопутствующими препаратами или имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно увеличить экспозицию этравирина.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному и оценки безопасности для плода, необходимо учитывать данные, полученные у животных и клинический опыт применения у беременных женщин.
Плацентарная передача наблюдалась у крыс, передается ли препарат Интеленс® через плаценту беременных женщин неизвестно. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредоносные последствия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие.
Основываясь на данных, полученных у животных, риск врожденных нарушений у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают опасений в отношении безопасности, но являются очень ограниченными. В связи с ограниченностью данных по применению препарата во время беременности, применение препарата во время беременности не рекомендовано.
Выделяется ли этравирин с грудным молоком неизвестно. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны осуществлять грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции грудному ребенку.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Интеленс® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. При терапии препаратом Интеленс® отмечались побочные реакции, такие как сонливость и головокружение, с частотой сравнимой с плацебо (см. раздел «Побочные действия»). Хотя Интеленс® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, следует принимать во внимание профиль побочных реакций на препарат.
Передозировка
Симптомы: данных о передозировке недостаточно. Могут наблюдаться симптомы, отмеченные как наиболее часто встречающиеся побочные реакции препарата Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль.
Лечение: при наличии показаний, выведение неабсорбировавшейся активной субстанции достигается путем индуцированной рвоты. Также, для выведения неабсорбировавшейся активной субстанции допустимо применение активированного угля. Проводят симптоматическую терапию, включая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота этравирина не существует. Диализ малоэффективен.
Формы выпуска и упаковка
По 60 таблеток и 3 мешочка с силикагелевым осушителем помещают в белые полиэтиленовые флаконы высокой плотности с полипропиленовыми крышками с защитой от открывания детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 30С. Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:
Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан
050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»
Тел.: +7 (727) 356 88 11
е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com
| 960098721477976548_ru.doc | 357 кб |
| 569295601477977713_kz.doc | 393 кб |
| 10828_20_i.pdf | 1.61 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ
Интеленс®
(Intelence®)
Выбор описания
| Лек. форма | Дозировка |
|---|---|
|
таблетки |
25 мг 100 мг 200 мг |
Описание препарата Интеленс® (таблетки, 100 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2012 году
Дата согласования: 17.10.2012
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Фармакологическое действие
- Способ применения и дозы
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| этравирин | 100 мг |
| вспомогательные вещества: гипромеллоза; МКЦ; кремния диоксид коллоидный; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; лактозы моногидрат (каждая таблетка содержит 160 мг лактозы) |
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противовирусное.
Способ применения и дозы
Внутрь, после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое.
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые: по 200 мг (2 табл.) 2 раза в день. Максимальная суточная доза — 400 мг.
Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов этой возрастной группы. Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Форма выпуска
Таблетки, 100 мг. По 120 табл. в белом флаконе из ПЭ высокой плотности, закрытом алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 120 табл. По 1 фл. в картонной пачке. На картонных пачках дополнительно предусмотрен контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2 сторон картонной пачки).
Производитель
Владелец регистрационного удостоверения: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Производство готовой лекарственной формы, упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия, Колоньо-Монзесе Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Флакон хранить хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отзывы
или
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-006200
Торговое наименование
Интеленс®
Международное непатентованное или группировочное наименование
этравирин
Лекарственная форма
таблетки
Состав
Таблетки 25 мг:
Действующее вещество: каждая таблетка содержит 25 мг этравирина.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза – 75 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) – 12,5 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный – 0,4 мг, кроскармеллоза натрия – 10 мг, магния стеарат – 1 мг, лактозы моногидрат – 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) – 36,1 мг.
Таблетки 100 мг:
Действующее вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза – 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) – 50 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный – 1,6 мг, кроскармеллоза натрия – 40 мг, магния стеарат – 4 мг, лактозы моногидрат – 160 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) – 144,4 мг.
Описание
Дозировка 25 мг
Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «ТМС» на одной стороне и риской на другой стороне.
Дозировка 100 мг
Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «Т125» на одной стороне и «100» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
противовирусное (ВИЧ) средство
Код ATX
J05AG04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (ЕС50) от 0,9 до 5,5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы М (подтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения ЕС50 варьируют от 0,3 до 1,7 нмоль и от 11,5 до 21,7 нмоль, соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИП). В дополнение, этравирин демонстрирует кратное изменение ЕС50 ≤3 против 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.
Резистентность
Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (>2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержащие этравирин, были VI081, V179F, VI791, Y181C и Y181I и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведенных с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E138G, V179F, VI791, Y181C и Н221Y.
Перекрестная резистентность
Не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.
Фармакокинетика
Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Концентрация этравирина в плазме была немного ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 по сравнению со здоровыми добровольцами.
Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина 200 мг 2раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*
| Параметры | Этравирин 200 мг 2 раза в сутки N = 575 |
| Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC12 ч.) (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 4522±4710 |
| Медиана (диапазон) | 4380 (458-59084) |
| Начальная концентрация препарата в крови (С0 ч.) (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 297±391 |
| Медиана (диапазон) | 298 (2-4852) |
* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве базовой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении этравирина и комбинации дарунавир/ритонавир.
Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками EC50 для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/IIIВ in vitro, составляет 4 нг/мл.
Абсорбция
Внутривенная форма введения этравирина недоступна, поэтому абсолютная биодоступность этравирина неизвестна. После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.
У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение внутрь ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH желудка.
Влияние пищи на всасывание
Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась приблизительно на 50% при приеме натощак по сравнению с применением после приема пищи. Таким образом, препарат Интеленс® следует принимать после приема пищи.
Распределение
Этравирин примерно на 99,9% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином (99,6%) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66%-99,02%) in vitro. Распределение этравирина в других жидкостях, отличных от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов), у человека не изучалось.
Биотрансформация
В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени системы CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.
Элиминация
После приёма внутрь дозы меченного 14С-этравирина 93,7% и 1,2% введённой дозы обнаруживалось в кале и моче, соответственно. Неизменённый этравирин в кале составлял от 81,2% до 86,4% от введённой дозы. В моче неизменённый этравирин не был обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составлял примерно 30-40 часов.
Применение в особых популяциях
Дети (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела не менее 16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию. Было показано, что системная экспозиция этравирина при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс® в дозе 200 мг 2 раза в день.
Параметры фармакокинетики этравирина (AUC12 ч. и С0 ч.) представлены в таблице ниже.
Параметры фармакокинетики этравирина (скомбинированы все дозы) у детей от 6 до 18 лет с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследования PIANO)
| Параметры | Этравирин N = 101 |
| AUC12 ч. (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 3729±4305 |
| Медиана (диапазон) | 4560 (62-28865) |
| С0 ч. (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 205±342 |
| Медиана (диапазон) | 287(2-2276) |
Дети (младше 6 лет)
Фармакокинетика этравирина у детей в возрасте младше 6 лет в настоящее время исследуется. На данный момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу для пациентов младше 6 лет с массой тела менее 16 кг.
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), при этом 6 субъектов были в возрасте 65 лет или старше.
Влияние пола
Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетических параметров между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.
Влияние расы
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, раса не оказывала влияния на системную концентрацию этравирина в плазме у представителей европеоидной и негроидной рас, а также латиноамериканцев. Фармакокинетика у других рас изучена недостаточно.
Нарушения функции печени
Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетические показатели при использовании различных доз этравирина не отличались у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Однако, концентрация несвязанного этравирина не измерялась. Можно ожидать повышение концентрации несвязанного этравирина. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется, однако, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Применение препарата Интеленс® не изучалось у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и поэтому противопоказано.
Ко-инфекция вирусами гепатита В и/или С
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса (потенциально приводящее к повышению экспозиции и изменению профиля безопасности) этравирина у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или С. В связи с тем, что данные о применении у пациентов с ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или С ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у указанных групп пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14С-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, возможность его значительного выведения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа маловероятна.
Беременность и послеродовый период
В исследовании ТМС114HIV3015 изучалось применение этравирина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у 15 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Общая системная экспозиция этравирина в плазме после приёма 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для концентрации свободного этравирина.
У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели максимальной концентрации в плазме (Cmax), AUC12 ч. и минимальной концентрации в плазме (Cmin). Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.
Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов
| Фармакокинетика этравирина Среднее ± стандартное отклонение (медиана) |
Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, после родов N = 10 |
Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, второй триместр беременности N=13 |
Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, третий триместр беременности N = 10a |
| Сmin, нг/мл | 269±182 (284) | 383±210 (346) | 349±103 (371) |
| Сmax, нг/мл | 569±261 (528) | 774± 300 (828) | 785±238 (694) |
| AUC12 ч., нг*ч/мл | 5004±2521 (5246) | 6617±2766 (6836) | 6846±1482 (6028) |
а. n = 9 для AUC12 ч.
Каждая пациентка служила своим собственным контролем, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения Сmin, Сmax и AUC12 ч. этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.
Показания к применению
Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с 6 лет, которые ранее получали антиретровирусные препараты.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
- Детский возраст до 6-ти лет.
- Период грудного вскармливания.
- Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
- Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); противовирусные средства (комбинация элбасвир/гразопревир).
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
- Пожилые пациенты.
- Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
- Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
- Пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью).
- Не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин);ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир); маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром); комбинация типранавир/ритонавир; ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); противовирусные препараты (даклатасвир, симепревир); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
- Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин, дексаметазон (системно); циклоспорин, сиролимус, такролимус; рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ инфекции у беременных женщин и, как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.
Проникновение через плаценту наблюдался у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плаценту у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.
Период грудного вскармливания
Этравирин выделяется с грудным молоком у человека.
В качестве общего правила матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. В исследованиях у крыс не было выявлено влияния на спаривание или фертильность.
Способ применения и дозы
Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ инфекции.
Дозы
Препарат Интеленс® всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые
Рекомендованная доза этравирина для взрослых пациентов составляет 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки перорально после еды.
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (от 6 до 18 лет, с массой тела не менее 16 кг) зависит от массы тела (см. таблицу ниже). Препарат Интеленс® следует принимать перорально после еды.
Рекомендованные дозы препарата Интеленс® для педиатрических пациентов от 6 до 18 лет
| Масса тела | Доза | Таблетки |
| От ≥16 кг до <20 кг | По 100 мг 2 раза в сутки | 4 таблетки по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг 2 раза в сутки |
| От ≥20 до <25 кг | По 125 мг 2 раза в сутки | 5 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг и 1 таблетка 25 мг 2 раза в сутки |
| От ≥25 до <30 кг | По 150 мг 2 раза в сутки | 6 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 100 мг и 2 таблетки 25 мг 2 раза в сутки |
| ≥30 кг | По 200 мг 2 раза в сутки | 8 таблеток по 25 мг 2 раза в сутки или 2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 200 мг 2 раза в сутки |
Пропуск дозы
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 часов после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 6 часов после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Если пациента вырвало в течение 4 часов после приема препарата, следует принять новую дозу препарата Интеленс® как можно скорее после еды. Если пациента вырвало более чем через 4 часа после приема препарата, ему не требуется принимать новую дозу до следующей запланированной.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов в возрасте >65 лет, таким образом, применять препарат у этой группы пациентов следует с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов с нарушением функции печени средней степени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали. Таким образом, применение препарата Интеленс® противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Дети (младше 6 лет)
Безопасность и эффективность этравирина у детей в возрасте младше 6 лет и весом менее 16 кг не была изучена. Доступных данных нет.
Способ применения
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае последовательность действий следующая:
- поместить таблетку (таблетки) в 5 мл (1 чайная ложка) воды, или в количество воды, достаточное для полного покрытия таблетки,
- тщательно перемешать до тех пор, пока вода не станет выглядеть как молоко,
- если необходимо, можно добавить больше воды, апельсинового сока или молока (пациенты не должны помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко без предварительного растворения в воде),
- немедленно выпить содержимое стакана,
- для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой, апельсиновым соком или молоком и полностью выпивать содержимое.
Следует избегать использования теплой (больше 40 °С) воды и газированных напитков.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Наиболее частыми побочными действиями (частота ≥10%) всех степеней тяжести, о которых сообщалось при приеме этравирина, были сыпь, диарея, тошнота и головная боль. В исследованиях фазы III частота прекращения терапии в связи с любым побочным действием у пациентов, применявших этравирин, была 7,2%. Наиболее частым побочным действием, приводившим к отмене терапии, была сыпь.
Таблица побочных действий
Побочные действия, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, перечислены в таблице ниже. Побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. В каждой группе частоты побочных действий перечислены в порядке уменьшения серьезности. Частоты возникновения побочных действий определены как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10 000-<1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Побочные действия, выявленные при применении этравирина в клинических исследованиях и пострегистрационном наблюдении
| Системно-органный класс | Частота | Побочные действия |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Тромбоцитопения, анемия, снижение числа нейтрофилов |
| Нечасто | Снижение числа лейкоцитов | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность к препарату |
| Нечасто | Синдром восстановления иммунитета | |
| Нарушения метаболизма и питания | Часто | Сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, анорексия |
| Психические нарушения | Часто | Тревожность, бессонница, нарушения сна |
| Нечасто | Спутанность сознания, дезориентация, ночные кошмары, нервозность, патологические сновидения | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто |
Головная боль |
| Часто | Периферическая нейропатия, парестезии, гипестезии, амнезия, сонливость | |
| Нечасто | Судороги, обморок, тремор, гиперсомния, нарушение внимания | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость зрения |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Нечасто | Вертиго |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Инфаркт миокарда |
| Нечасто | Фибрилляция предсердий, стенокардия | |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипертензия |
| Редко | Геморрагический инсультa | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка при нагрузке |
| Нечасто | Бронхоспазм | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто |
Диарея, тошнота |
| Часто | Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови | |
| Нечасто | Панкреатит, кровавая рвота, позывы на рвоту | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) |
| Нечасто | Гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто |
Сыпь |
| Часто | Ночная потливость, сухость кожи, пруриго | |
| Нечасто | Ангионевротический отёкa, отёк лица, гипергидроз | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсонаa, мультиформная эритемаa | |
| Очень редко |
Токсический эпидермальный некролизa, DRESS-синдромb | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Гинекомастия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Утомляемость |
| Нечасто | Заторможенность |
a Побочные действия, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, отличных от DUET-1 и DUET-2.
b Побочные действия, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде.
Описание отдельных побочных действий
Сыпь
Чаще всего кожная сыпь была легкой или умеренно выраженной, в целом являлась макулярной, макулопапулёзной или эритематозной, чаще всего возникала на второй неделе терапии и редко наблюдалась после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь была самоограничивающейся и обычно исчезала через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Частота возникновения сыпи в группе этравирина в исследованиях DUET была выше у женщин, чем у мужчин (о возникновении сыпи степени 2 и выше сообщалось у 9 из 60 [15,0%] женщин и у 51 из 539 [9,5%] мужчин; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 3 из 60 [5,0%] женщин и у 10 из 539 [1,9%] мужчин). Не отмечалось различий в степени тяжести в связи с половой принадлежностью или прекращения терапии из-за сыпи. Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе.
Метаболические параметры
Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать во время применения антиретровирусной терапии.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), но время начала заболевания варьировало более значительно, вплоть до многих месяцев с момента начала терапии.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота развития остеонекроза неизвестна.
Дети (от 6 до 18 лет)
В клинических исследованиях частота, тип и тяжесть побочных действий у детей были сравнимы с таковыми во взрослой популяции. О сыпи чаще сообщалось у лиц женского пола, чем у лиц мужского пола (сыпь степени тяжести ≥2 наблюдалась у 13/64 (20,3%) лиц женского пола и у 2/37 (5,4%) лиц мужского пола; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 4/64 (6,3%) лиц женского пола и у 0/37 (0%) лиц мужского пола. Чаще сыпь была легкой или средней степени тяжести, макулярного/папулярного типа и появлялась на второй неделе терапии. Сыпь была в основном самоограничивающейся и в основном разрешалась в течение 1 недели на фоне продолжающейся терапии.
В пострегистрационном ретроспективном когортном исследовании, целью которого было обоснование долгосрочного профиля безопасности этравирина у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков, получавших этравирин с другими антиретровирусными препаратами (N=182), о синдроме Стивенса-Джонсона сообщалось с более высокой частотой (1%) по сравнению с частотой в клинических исследованиях у взрослых (<0,1%).
Другие особые популяции
Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Согласно результатам объединённого анализа данных исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений функции печени была несколько выше у пациентов с коинфекцией, получавших этравирин, чем у пациентов с коинфекцией в группе плацебо. Препарат Интеленс® должен применяться у этих пациентов с осторожностью.
Передозировка
Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами. Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирином. Терапия передозировки препаратом Интеленс® включает общие поддерживающие меры, в том числе наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведёт к значительному выведению действующего вещества.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме
Этравирин метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут повышать клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может снижать клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.
Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты. Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина.
Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп представлены в таблице ниже. Эта таблица не является всеобъемлющей.
Таблица взаимодействий
Взаимодействия между этравирином и сопутствующими лекарственными средствами перечислены ниже (повышение указано как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», отсутствие данных как н/о).
| Лекарственные препараты |
Влияние на концентрации препаратов Соотношение средних наименьших квадратов (90% доверительный интервал (ДИ); 1,00 = отсутствие эффекта) | Рекомендации по совместному применению |
| ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ | ||
| Препараты антиретровирусной терапии | ||
| Нуклеотидные / нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||
| Диданозин 400 мг 1 раз в сутки | Диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin н/о Сmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) Этравирин AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Сmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) |
Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики диданозина и этравирина. Препарат Интеленс® и диданозин могут применяться без коррекции доз. |
| Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в суткиb | Тенофовир AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) Этравирин AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) |
Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики тенофовира и этравирина. Препарат Интеленс® и тенофовир могут применяться без коррекции доз. |
| Другие НИОТ | Не изучалось, но не ожидается взаимодействий, учитывая основной почечный путь выведения других НИОТ (например, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина). | Этравирин может применяться с этими НИОТ без коррекции доз. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз Невирапин Рилпивирин |
Продемонстрировано, что комбинирование двух ННИОТ не приносит дополнительной пользы. При совместном применении этравирина с эфавирензом или невирапином может наблюдаться значительное снижение концентрации этравирина в плазме и потеря терапевтического эффекта этравирина. Совместное применение этравирина и рилпивирина может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме и потере его терапевтического эффекта. |
Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с другими ННИОТ. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ, не бустированные (т.е. без совместного применения ритонавира в низкой дозе) | ||
| Индинавир | При совместном применении этравирина с индинавиром может отмечаться значительное снижение концентрации индинавира в плазме и потеря его терапевтического эффекта. | Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с индинавиром. |
| Нелфинавир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается, что этравирин повысит концентрацию нелфинавира в плазме. | Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с нелфинавиром. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром в низких дозах | ||
| Атазанавир / ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки | Атазанавир AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) Этравирин AUC ↑ 1,30(1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) |
Препарат Интеленс® и комбинация атазанавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз. |
| Дарунавир / ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки | Дарунавир AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax ↑ 1,11 (1,01-1,22) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) |
Препарат Интеленс® и комбинация дарунавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз. |
| Фосампренавир / ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки | Ампренавир AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ↑ 1,77(1,39-2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a |
При совместном применении с препаратом Интеленс® может потребоваться снижение доз в комбинациях ампренавир / ритонавир и фосампренавир / ритонавир. Для снижения доз может рассматриваться применение раствора для приёма внутрь. |
| Лопинавир / ритонавир (в таблетках) 400/100 мг 2 раза в сутки | Лопинавир AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) Этравирин AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) |
Препарат Интеленс® и комбинация лопинавир / ритонавир могут применяться без коррекции доз. |
| Саквинавир / ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки | Саквинавир AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) Этравирин AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) |
Препарат Интеленс® и комбинация саквинавир / ритонавир могут применяться без коррекции доз. |
| Типранавир / ритонавир 500/200 мг 2 раза в сутки | Типранавир AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ↑ 1,14(1,02-1,27) Этравирин AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40) |
Не рекомендуется совместное применение комбинации типранавир / ритонавир и препарата Интеленс®. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные кобицистатом | ||
| Атазанавир / кобицистат Дарунавир / кобицистат |
Взаимодействия не изучались. При совместном применении этравирина с комбинацией атазанавир / кобицистат или комбинацией дарунавир / кобицистат может снижаться концентрация ингибитора протеазы и/ или кобицистата в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. | Не рекомендуется совместное применение препарата Интеленс® с комбинацией атазанавир / кобицистат или комбинацией дарунавир / кобицистат. |
| Блокаторы CCR5 рецепторов | ||
| Маравирок 300 мг 2 раза в сутки | Маравирок AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) Этравирин AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) |
Рекомендованная доза маравирока при совместном применении с препаратом Интеленс® в присутствии ингибиторов протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением комбинации фосампренавир / ритонавир, применять которую в комбинации с маравироком не рекомендуется. Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется. |
| Маравирок / дарунавир/ритонавир 150/600 /100 мг 2 раза в сутки | Маравирок* AUC ↑ 3,10(2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ↑ 1,77(1,20-2,60) * По сравнению с маравироком 150 мг 2 раза в сутки. |
|
| Ингибиторы слияния | ||
| Энфувиртид 90 мг 2 раза в сутки | Этравирин* AUC ↔ a C0h ↔ a Концентрация энфувиртида не изучалась, влияния не ожидается. * По данным анализа популяционной фармакокинетики. |
При совместном применении препарата Интеленс® и энфувиртида взаимодействия не ожидается. |
| Ингибиторы интегразы ВИЧ | ||
| Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки | Долутегравир AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a |
Этравирин значительно снижает концентрации долутегравира в плазме. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижалось посредством совместного применения комбинаций дарунавир / ритонавир или лопинавир / ритонавир, и предполагается, что оно также может снижаться под воздействием комбинации атазанавир / ритонавир. Препарат Интеленс® можно применять в комбинации с долутегравиром только в случае одновременного применения комбинаций: атазанавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир или лопинавир / ритонавир. Такие комбинации можно использовать без коррекции дозы. |
| Долутегравир + дарунавир / ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 600/100 мг 2 раза в сутки | Долутегравир AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔a |
|
| Долутегравир + лопинавир / ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400/100 мг 2 раза в сутки | Долутегравир AUC ↔ 1,11 (1,02-1,20) Cmin ↑1,28 (1,13-1,45) Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a |
|
| Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки | Ралтегравир AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ↑ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) Этравирин AUC ↔ 1,10(1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) |
Препарат Интеленс® и ралтегравир могут применяться без коррекции доз. |
| АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Дигоксин 0,5 мг однократно | Дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin н/о Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) |
Препарат Интеленс® и дигоксин могут применяться без коррекции доз. Рекомендуется наблюдать за концентрацией дигоксина при одновременном применении с препаратом Интеленс®. |
| Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Хинидин |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат Интеленс® будет снижать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме. |
Требуется соблюдать осторожность; по мере возможности рекомендуется наблюдать за концентрациями антиаритмических препаратов при совместном применении с препаратом Интеленс®. |
| АНТИБИОТИКИ | ||
| Азитромицин | Взаимодействие не изучалось. Учитывая путь выведения азитромицина с желчью, не предполагается лекарственных взаимодействий между азитромицином и препаратом Интеленс®. |
Препарат Интеленс® и азитромицин могут применяться без коррекции доз. |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки | Кларитромицин AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) Cmin ↓ 0,47(0,38-0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-гидрокси-кларитромицин AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) Этравирин AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) |
Концентрация кларитромицина в плазме снижалась под воздействием этравирина; однако, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена; следовательно, для лечения MAC необходимо рассмотреть альтернативные кларитромицину препараты. |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Варфарин | Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат Интеленс®, будет повышать концентрацию варфарина в плазме. |
При совместном применении варфарина и препарата Интеленс® рекомендуется наблюдать за международным нормализованным отношением (МНО). |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию этравирина в плазме. |
Комбинация не рекомендуется. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Флуконазол 200 мг однократно утром | Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) Этравирин AUC ↑ 1,86(1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09(1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) |
Препарат Интеленс® и флуконазол могут применяться без коррекции доз. |
| Итраконазол Кетоконазол Позаконазол |
Взаимодействие не изучалось. Позаконазол, мощный ингибитор CYP3A4, может повышать концентрацию этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол являются мощными ингибиторами, а также субстратами CYP3A4. Совместное системное применение итраконазола или кетоконазола и этравирина может повышать концентрацию этравирина в плазме. В то же время концентрация итраконазола или кетоконазола в плазме может снижаться под воздействием этравирина. |
Препарат Интеленс® и эти противогрибковые средства могут применяться без коррекции доз. |
| Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки | Вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) Этравирин AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) |
Препарат Интеленс® и вориконазол могут применяться без коррекции доз. |
| СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ | ||
| Артеметер / люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов | Артеметер AUC ↑ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82(0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) Дигидроартемизинин AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓ 0,83(0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) Люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) |
При совместном применении препарата Интеленс® и комбинации артеметер / люмефантрин требуется тщательное наблюдение за ответом на противомалярийную терапию, поскольку значительное снижение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина в плазме, может приводить к снижению противомалярийной эффективности. Коррекции дозы препарата Интеленс® не требуется. |
| ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Рифампицин Рифапентин |
Взаимодействие не изучалось. Рифампицин и рифапентин могут снижать концентрацию этравирина в плазме. Препарат Интеленс® следует применять в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Совместное применение рифампицина и бустированных ингибиторов протеазы противопоказано. |
Комбинация не рекомендуется. |
| Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки | При совместном применении с бустированным ингибитором протеазы: Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось. Согласно историческим данным можно ожидать снижения концентрации этравирина в плазме, а также повышения концентрации рифабутина и особенно 25-О-дезацетилрифабутина в плазме. Без совместного применения с бустированным ингибитором протеазы (что не является рекомендованным показанием к применению этравирина): Рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03) 25-О-дезацетилоифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) |
Комбинацию препарата Интеленс® с бустированным ингибитором протеазы и рифабутином следует применять с осторожностью, учитывая риск снижения концентрации этравирина и повышения концентрации рифабутина и 25-О-дезацетил рифабутина в плазме. Рекомендуется тщательное наблюдение за вирусологическим ответом и связанными с рифабутином нежелательными реакциями. Следует изучить информацию о применяемом бустированном ингибиторе протеазы, чтобы правильно скорректировать дозу рифабутина. |
| БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ | ||
| Диазепам | Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет повышать концентрацию диазепама в плазме. |
Следует рассмотреть альтернативу диазепаму. |
| ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ | ||
| Дексаметазон (системно) | Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что дексаметазон будет снижать концентрацию этравирина в плазме. |
Дексаметазон (системно) следует применять с осторожностью или рассмотреть альтернативные препараты, особенно для длительного применения. |
| ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Этинилэстрадиол 0,035 мг 1 раз в сутки Норэтиндрон 1 мг 1 раз в сутки |
Этинилэстрадиол AUC ↑ 1,22(1,13-1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) Норэтиндрон AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a |
Комбинация контрацептивов на основе эстрогенов и / или прогестерона и препарата Интеленс® может применяться без коррекции доз. |
| ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С | ||
| Рибавирин | Взаимодействие не изучалось, но не ожидается лекарственных взаимодействий, учитывая почечный путь выведения рибавирина. | Комбинация препарата Интеленс® и рибавирина может применяться без коррекции доз. |
| Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки + этравирин по 200 мг каждые 12 часов | Боцепревир AUC ↑ 1,10(0,94-1,28) Cmax ↑ 1,10(0,94-1,29) Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17) Этравирин AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91) Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85) Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95) |
Клиническая значимость снижения параметров фармакокинетики Этравирина и Cmin боцепревира в комбинации с препаратами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции, которые также влияют на фармакокинетику этравирина и / или боцепревира, напрямую не изучалась. Рекомендуется усиление клинического и лабораторного наблюдения за супрессией ВИЧ и вируса гепатита С. |
| Даклатасвир | Взаимодействие не изучалось. При совместном применении этравирина и даклатасвира возможно снижение концентрации даклатасвира. | Совместное применение препарата Интеленс® и даклатасвира не рекомендуется. |
| Элбасвир / гразопревир | Взаимодействие не изучалось. При совместном применении этравирина и комбинации элбасвир / гразопревир может снижаться концентрация элбасвира и гразопревира, приводя к снижению их терапевтического эффекта. | Совместное применение противопоказано. |
| Симепревир | Взаимодействие не изучалось. При совместном применении этравирина и симепревира может снижаться концентрация симепревира в плазме. | Совместное применение препарата Интеленс® и симепревира не рекомендуется. |
| РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препараты зверобоя будут снижать концентрацию этравирина в плазме. |
Комбинация не рекомендуется. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки | Аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin н/о Cmax ↑ 1,04(0,84-1,30) 2-гидрокси-аторвастатин AUC ↑ 1,27(1,19-1,36) Cmin н/о Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) Этравирин AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) |
Комбинация препарата Интеленс® и аторвастатина может применяться без коррекции доз, но может потребоваться изменение дозы аторвастатина в зависимости от клинического ответа. |
| Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин |
Взаимодействие не изучалось. Не ожидается взаимодействий между правастатином и препаратом Интеленс®. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, и при совместном применении с этравирином концентрация этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может снизиться. Флувастатин и розувастатин метаболизируются CYP2C9 и при совместном применении с этравирином концентрация указанных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может повыситься. |
Может потребоваться коррекция доз указанных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. |
| БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | ||
| Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки | Этравирин AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin н/о Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) |
Препарат Интеленс® может применяться с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции доз. |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Циклоспорин Сиролимус Такролимус |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет снижать концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме. |
Следует соблюдать осторожность при совместном применении с системными иммуносупрессантами, т.к. при совместном применении с препаратом Интеленс® возможно изменение концентраций циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме. |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадон в индивидуальной дозе, варьирующей от 60 мг до 130 мг 1 раз в сутки. | R(-) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97 Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a |
По данным клинического статуса, во время и после совместного применения с препаратом Интеленс®, изменение дозы метадона не требовалось. |
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИПА 5 (ФДЭ-5) | ||
| Силденафил 50 мг однократно Тадалафил Варденафил |
Силденафил AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Cmin н/о Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-десметилсилденафил AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin н/о Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) |
При совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 и препарата Интеленс® для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5. |
| АНТИАГРЕГАНТЫ | ||
| Клопидогрел | По данным in vitro, этравирин ингибирует CYP2C19. Таким образом, этравирин может ингибировать трансформацию клопидогрела в его активный метаболит, ингибируя CYP2C19 in vivo. Клиническая значимость данного взаимодействия не продемонстрирована. | В качестве меры предосторожности совместное применение этравирина и клопидогрела не рекомендуется. |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ | ||
| Омепразол 40 мг 1 раз в сутки | Этравирин AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin н/о Cmax ↑ 1,17(0,96-1,43) |
Препарат Интеленс® может применяться с ингибиторами протонной помпы без коррекции доз. |
| СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС) | ||
| Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки | Пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin ↓ 0,87(0,75-1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20) Этравирин AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) |
Препарат Интеленс® может применяться с пароксетином без коррекции доз. |
a Сравнение основано на данных исторического контроля.
b Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.
Примечание: в исследованиях лекарственных взаимодействий использовались различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, которые приводили к одинаковой концентрации этравирина в плазме и, следовательно, взаимодействия, релевантные для одной лекарственной формы, релевантны для других.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Особые указания
Несмотря на полученное подтверждение эффективной вирусологической супрессии при проведении APT, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во избежание передачи инфекции половым путем следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.
Препарат Интеленс® следует оптимально применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении конкретного типа вируса, имеющегося у пациента.
Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101E/Р, VI061, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.
Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.
При применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком какие-либо данные, выходящие за рамки данных о взаимодействиях между лекарственными средствами, отсутствуют.
Реакции со стороны кожи тяжелой степени и реакции гиперчувствительности
При применении этравирина отмечались тяжёлые побочные эффекты со стороны кожи. В клинических исследованиях отмечались редкие сообщения о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и мультиформной эритемы (с частотой <0,1%). При развитии тяжёлых реакций со стороны кожи терапию препаратом Интеленс® следует отменить.
Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у таких пациентов, в особенности если эти реакции носили тяжёлый характер.
При применении этравирина отмечались случаи тяжёлых реакций гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях – со смертельными исходами. DRESS-синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая, но не ограничиваясь: тяжёлая сыпь, либо сыпь с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллёзные поражения, очаги поражения ротовой полости, конъюнктивит, гепатит и эозинофилия). Как правило, он развивается примерно через 3-6 недель, а исход в большинстве случаев носит благоприятный характер при условии отмены лечения и начала терапии кортикостероидами.
Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае развития тяжёлой сыпи или реакций гиперчувствительности. При диагностике реакций гиперчувствительности во время терапии препаратом Интеленс® необходимо немедленно её отменить.
Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.
Пациентам, прекратившим терапию препаратом Интеленс® в связи с реакциями гиперчувствительности, возобновлять её не следует.
Сыпь
При применении этравирина описаны случаи возникновения сыпи. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. При назначении препарата Интеленс® женщинам следует помнить о более высокой частоте развития сыпи у женщин.
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований. 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию этравирином. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.
Беременность
Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным, которым требуется сопутствующая лекарственная терапия либо имеющим сопутствующие заболевания, в связи с которыми может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Нарушение функции печени
Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью, а также обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Возможны эффекты в отношении экспозиции несвязанного препарата (что не изучено) и, таким образом, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Применение этравирина не изучаюсь у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем назначение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. Нельзя исключить вероятное увеличение риска повышения активности печеночных ферментов.
Масса тела и метаболические показатели
При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Данные изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было получено подтверждение влияния терапии на концентрацию липидов, в то время как доказательства связи между применением какого-либо определенного препарата и увеличением массы тела отсутствуют. Для мониторинга концентраций липидов и глюкозы в плазме крови рекомендуется использовать утвержденные руководства по терапии ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или пациентов, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этравирина), что может существенно изменить вирусологический ответ на терапию этравирином. Одновременный прием этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.
Непереносимость лактозы и дефицит лактазы
Интеленс® 25 мг, таблетки
Каждая таблетка содержит 40 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Интеленс® 100 мг, таблетки
Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Интеленс® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований влияния препарата Интеленс® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Нежелательные реакции, такие как сонливость и головокружение, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, должны быть приняты во внимание при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, 25 мг, 100 мг
Таблетки 25 мг: по 120 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой и полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми. Флакон содержит два мешочка с осушителем.
Таблетки 100 мг: по 120 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой и полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми. Флакон содержит три мешочка с осушителем.
Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель:
Производство, первичная упаковка:
Янссен-Силаг С.п.А.
Фактический адрес производства:
ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия
Юридический адрес производства:
ул. М. Буонарроти 23, 20093 Колоньо-Монцезе, Милан, Италия
Вторичная упаковка и выпускающий контроль
Янссен-Силаг С.п.А.
Фактический адрес производства:
ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия
Юридический адрес производства:
ул. М. Буонарроти 23, 20093 Колоньо-Монцезе, Милан, Италия
Владелец регистрационного удостоверения/ организация, принимающая претензии от потребителей:
ООО «Джонсон&Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Активное вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза — 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая -194,4 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,6 мг, кроскармеллоза натрия — 40 мг, магния стеарат — 4 мг, лактозы моногидрат — 160 мг.
Белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой «Т125» с одной стороны и «100» с другой.
– противовирусное (ВИЧ) средство
Код АТХ
– J05AG
Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Резистентность
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.
Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности — 561 кКал или жирной пищи — 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.
Распределение
In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с ?1-кислым гликопротеином (97,66-99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.
Метаболизм
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.
Выведение
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2-86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30-40 ч.
Особые популяции пациентов
Дети и подростки
В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов этой возрастной группы.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).
Мужчины и женщины
Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.
Пациенты с нарушениями функции печени
Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата ИНТЕЛЕНС® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику ИНТЕЛЕНС® не изучали.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу не нужно снижать у таких пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.
- Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
- Детский возраст (до 18 лет).
- Беременность и период лактации.
- Непереносимость галактозы, лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Способ применения и дозировка
ИНТЕЛЕНС® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые: внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза — 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток ИНТЕЛЕНС®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое.
Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении ИНТЕЛЕНС® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику препарата ИНТЕЛЕНС® не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата ИНТЕЛЕНС® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования этравирина на беременных женщинах не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.
Период лактации
Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко кормящих женщин. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к младенцу при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают ИНТЕЛЕНС®.
Фертильность
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.
Побочные действия, зарегистрированные в клинических исследованиях Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте. По частоте побочные эффекты классифицированы как очень частые (?1/10 случаев), частые (?1/100, <1/10 случаев) и нечастые (?1/1000 и <1/100 случаев).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто — инфаркт миокарда, повышение артериального давления;
нечасто — фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы:
часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница;
нечасто — судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна (в т.ч. гиперсомния), нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.
Со стороны органов чувств:
нечасто — затуманенное зрение, вертиго.
Со стороны органов дыхания:
нечасто — бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит;
нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто — почечная недостаточность.
Со стороны кожи и мягких тканей:
часто — сыпь, ночная потливость, липогипертрофия;
нечасто — отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения метаболизма и питания:
часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия;
нечасто — анорексия.
Нарушения общего характера:
часто — усталость;
нечасто — вялость.
Со стороны иммунной системы:
нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат.
Со стороны гепатобилиарной системы:
нечасто — гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей:
повышение активности панкреатической амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации креатинина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.
Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами были кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия.
Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулёзной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1-2 недель на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.
Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона (менее 0,1%) и очень редко — токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01%).
Дополнительная информация об особых популяциях пациентов
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.
Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде:
отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия)
Со стороны костно-мышечной ткани:
рабдомиолиз.
Данные о передозировке Интеленс® у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль.
Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.
Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором P-гликопротеина, но не является его субстратом. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)
Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
- Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс® (который следует принимать после еды).
- Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.
- Другие (например: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами.
Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира
- Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и Интеленс® (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).
- Ритонавир: комбинация Интеленс® с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс®.
- Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с нелфинавиром.
- Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентраций индинавира в плазме и уменьшание терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с индинавиром.
- Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций ампренавира в плазме.
- Другие: не рекомендуется применять Интеленс® с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).
Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира
- Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс® (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82).
- Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.
- Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.
- Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.
- Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.
- Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.
Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира
- Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.
Антагонисты рецепторов CCR5
- В случае назначения Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме. Для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Изменений дозы Интеленс® не требуется.
- В случае назначения Интеленс® и маравирока одновременно с потенциальным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется.
Ингибиторы слияния
- Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): Предполагается, что при одновременном применении Интеленс® и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.
Ингибиторы интегразы
- Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.
- Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): Комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.
Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами
Антиаритмические средства
- Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.
- Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с Интеленс®. При одновременном применении Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.
Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и Интеленс®.
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®.
Противогрибковые средства:
- Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром) частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и Интеленс® сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз.
- Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.
- Итраконазол, кетоконазол, позаконазол): позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентраций этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.
Противомикробные средства:
- Азитромицин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.
- Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например азитромицин.
Противомалярийные средства (артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/ люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку не известно может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита, дигидроартемизинина приводить к снижению антималярийной активности.
Противотуберкулезные средства:
- Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.
- Рифабутин (300 мг 1 раз в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и рифабутина без ингибитора протеазы коррекции доз не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.
Противовирусные средства:
- Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®.
- Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.
Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.
Глюкокортикостероиды (дексаметазон для системного применения): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.
Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс® можно применять без коррекции доз.
Лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома Р450. Интеленс® нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):
- Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме Интеленс® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).
- Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.
- Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами изофермента CYP3A4 и одновременное использование этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
- Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с Интеленс® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Блокаторы H2-рецепторов (ранитидин 150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.
Иммунодепрессанты: необходимо соблюдать осторожность при использовании Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
Наркотические анальгетики: (метадон 60 — 130 мг в день): во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ингибиторы ФДЭ-5): (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила умешались на 57% и 41% соответственно).
Клопидогрел: превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено, при совместном применении клопидогрела с Интеленс®. Следует продумать альтернативу лечения клопидогрелом.
Ингибиторы протонной помпы: (омепразол 40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: (пароксетин 40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Лечение Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При применении Интеленс® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ.
Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени
При лечении Интеленс® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия). Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс® и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс®. Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.
Сыпь
При лечении Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациентов в возрасте 56-64 лет получили терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схож с тем, что наблюдается у более молодых пациентов
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Заболевания печени
У пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлда-Пью) дозу Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (категория С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С:
из-за наличия ограниченных клинических данных следует соблюдать осторожность при назначении препарата Интеленс® у пациентам с ко-инфекцией гепатита B или C вирус. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.
Заболевания почек
Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. Таким пациентам не нужны особые меры предосторожности, и у них не следует снижать дозу Интеленс®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому он, скорее всего, не может выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.
Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьировался; заболевания могли начаться через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология заболевания считается многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), сообщается о случаях остеонекроза у пациентов с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии и/или подвергавшихся длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью в случае боли в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений.
Непереносимость лактозы и лактазная недостаточность
Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Интеленс® нельзя назначать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир(500/200 мг 2 раза в день) и Интеленс®, поскольку это может привести к значительному понижению концентрации этравирина в плазме и потере терапевтического эффекта Интеленс®.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами
В настоящее время нет данных о том, что ИНТЕЛЕНС® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.
Таблетки 100 мг.
По 120 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 120 таблеток.
Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонных пачках дополнительно предусмотрен контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).
2 года. Не применять после истечения срока годности.
При температуре не выше 30°С.
Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Производство, первичная упаковка:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия
Вторичная упаковка и выпускающий контроль
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.