Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований1 канаглифлозина с частотой >2%, систематизированы относительно каждой из систем органов, в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда2, сухость во рту.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия3, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевых путей4, уросепсис.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — баланит и баланопостит5, вульвовагинальный кандидоз6, вагинальные инфекции.
1 Включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном.
2 Категория «жажда» включает в себя термин «жажда», в эту категорию также относится термин «полидипсия».
3 Категория «полиурия» или поллакиурия включает в себя термины «полиурия» , в эту категорию также включены термины «увеличение объема выделяемой мочи, никтурия».
4 Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин инфекции мочевыводящих путей, а также «цистит и инфекции почек».
5 Категория «баланит» или «баланопостит» включает в себя термины «баланит» и «баланопостит», а также «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
6 Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», а также «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.
Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг. По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) и в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.
Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.
Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки. В течение первых 6 нед после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением СКФ, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 нед после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12% случаев соответственно.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг; 4,1% — при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% — при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% — при применении в дозе 300 мг, и 4,9% — при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
Повышение концентрации ЛПНП. Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения ЛПНП в процентах от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.
Повышение концентрации гемоглобина. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8% соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1% пациентов, получавших плацебо.
Большинство значений оставалось в пределах нормы.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6% соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении ССС. Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Инвокана® (100 мг)
МНН: Канаглифлозин
Производитель: Янссен-Орто ЛЛС
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Канаглифлозин
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021311
Информация о регистрации в РК:
02.04.2020 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
376.1 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Инвокана®
Международное непатентованное название
Канаглифлозин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг
Состав
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 100 мг, содержится:
Активное вещество:
102 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 100 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.
Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F92209 желтый: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится:
306 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 300 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.
Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F18422 белый: спирт
поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк.
Описание
Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на одной стороне и «100» на другой.
Для дозировки 300 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на одной стороне и «300» на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты. Канаглифлозин.
Код АТХ А10ВХ11
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых людей схожа с фармакокинетикой канаглифлозина пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного приема внутрь 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (медианное значение Tmax) достигается через 1-2 часа после введения дозы препарата. Максимальные концентрации в плазме Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении доз от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) (выраженный как ± стандартное отклонение) составил 10,6 ± 2,13 часа и 13,1 ± 3,28 часа при применении дозировок 100 мг и 300 мг соответственно. Равновесная концентрация достигалась через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100–300 мг один раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени. Накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина, поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать колебания постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средняя максимальная концентрация канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составила 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
Основным путем метаболического выведения канаглифлозина является О-глюкуронизация, которая осуществляется главным образом UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Метаболизм канаглифлозина, опосредованный CYP3A4 (окислительный метаболизм) у человека незначителен (примерно 7 %).
В исследованиях in vitro канаглифлозин не ингибировал ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 и не индуцировал CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4 при концентрациях, превышающих терапевтические. Клинически значимого эффекта на концентрации CYP3A4 in vivo не наблюдалось (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Выведение
После однократного перорального применения [14С] канаглифлозина у здоровых добровольцев, 41,5 %. 7,0 % и 3,2 % принятой радиоактивной дозы выделялось с калом в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительной.
Примерно 33 % принятой радиоактивной дозы выводилось с мочой, главным образом в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5 %). Менее 1 % принятой дозы выводилось в виде неизмененного канаглифлозина с мочой. Почечный клиренс канаглифлозина при его применении в дозах 100 мг и 300 мг находился в диапазоне от 1,30 мл/мин до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин является веществом с низким клиренсом, при этом средний системный клиренс у здоровых добровольцев после внутривенного введения составляет около 192 мл/мин.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
В открытом исследовании однократных доз изучалась фармакокинетика канаглифлозина при его применении в дозе 200 мг у пациентов с почечной недостаточностью разной степени (по классификации исходя из уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению со здоровыми лицами. В исследовании участвовало 8 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин), 8 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 мл/мин — < 80 мл/мин), 8 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин — < 50 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), а также 8 лиц с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), находящихся на гемодиализе.
Значение Сmax канаглифлозина умеренно увеличивалось у 13 %, 29 % и 29 % пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, чего не наблюдалось у пациентов, находившихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью значение AUC канаглифлозина в плазме было выше примерно на 17 %, 63 % и 50 % соответственно, но у лиц с ТПН и у здоровых добровольцев было схожим.
Канаглифлозин выводился при гемодиализе в незначительной степени.
Пациенты с нарушением функции печени
По сравнению с лицами с нормальной функцией печени отношения геометрических средних Cmax и AUC∞ канаглифлозина составляли соответственно 107 % и 110 % у лиц с печеночной недостаточностью класса А по Чайлд-Пью (легкая печеночная недостаточность), и соответственно 96 % и 111 % у лиц с печеночной недостаточностью класса В по Чайлд-Пью (умеренная печеночная недостаточность) после однократного применения канаглифлозина в дозе 300 мг.
Эти различия не считались клинически значимыми.
Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа.
Дети (<18 лет)
Исследования, характеризующие фармакокинетику канаглифлозина у детей, не проводились.
Другие группы пациентов
Фармакогенетика
Как UGT1A9, так и UGT2B4 генетически полиморфны. При сводном анализе данных клинических исследований, у носителей гена UGT1A9* 1/*3 наблюдалось увеличение AUC канаглифлозина на 26 %, а у носителей гена UGT2B4*2/*2 это увеличение составляло 18 %. Не предполагается, что такое увеличение концентрации канаглифлозина будет клинически значимым. Влияние гомозиготного носительства (UGT1A9*3/*3, частота < 0,1 %) вероятно более значимо, но оно не изучалось.
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требовались. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Фармакодинамика
Механизм действия
Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, отвечает за большую долю реабсорбции глюкозы, профильтрованной из просвета канальца. У пациентов с диабетом была продемонстрирована повышенная реабсорбция глюкозы в почках, которая может объяснять стойкое увеличение концентраций глюкозы в крови.
Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. В результате ингибирования SGLT2 канаглифлозин снижает реабсорбцию профильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (RTG), в результате чего у пациентов с диабетом 2 типа увеличивается выделение глюкозы с мочой (ВГМ), снижаются повышенные концентрации глюкозы в плазме благодаря действию по этому инсулин-независимому механизму. Увеличение ВГМ при ингибировании SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, при этом мочегонное действие вызывает снижение систолического артериального давления; увеличение ВГМ приводит к потере калорий и в результате снижается масса тела, как это было продемонстрировано в исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа.
Действие канаглифлозина, направленное на увеличение ВГМ, с непосредственным снижением концентраций глюкозы в плазме является инсулинонезависимым. В клинических исследованиях с применением канаглифлозина наблюдалось улучшение на модели оценки гомеостаза функции бета-клеток (HOMA бета-клеток) и улучшение ответа на секрецию инсулина бета-клетками на смешанную стимуляцию при выполнении теста толерантности к пище.
В исследованиях 3 фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день до еды приводило к более значительному снижению постпрандиальных колебаний уровня глюкозы по сравнению с применением дозы 100 мг один раз в день. Такое действие канаглифлозина в дозе 300 мг может быть отчасти обусловлено ингибированием SGLT2 кишечника (важного транспортера глюкозы в кишечнике), обусловленное транзиторными высокими концентрациями канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания лекарственного средства (канаглифлозин является слабым ингибитором SGLT2 транспортера). В исследованиях не была продемонстрирована мальабсорбция глюкозы при применении канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
После однократного или многократного перорального применения канаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа наблюдалось дозозависимое снижение RTG и увеличение ВГМ. У пациентов с диабетом 2 типа, участвовавших в исследованиях 1 фазы, максимальное снижение среднего RTG за 24 часа по сравнению с исходным уровнем, составлявшим 13 ммоль/л, наблюдалось при применении суточной дозы 300 мг до примерно 4 ммоль/л – 5 ммоль/л, исходя из чего можно предположить, что риск гипогликемии, связанной с лечением, низкий. Снижение RTG приводило к увеличению ВГМ у пациентов с диабетом 2 типа, которые получали канаглифлозин в дозе 100 мг или 300 мг один раз в день, и в разных исследованиях 1 фазы находилось в диапазоне 77 г/день до 119 г/день; наблюдаемое ВГМ соответствует потере 308 — 476 ккал/день. Снижение RTG и увеличение ВГМ сохранялось в течение 26-недельного периода применения препарата у пациентов с диабетом 2 типа. Наблюдалось умеренное увеличение (обычно < 400 мл – 500 мл) объема суточной мочи, но в течение нескольких дней применения препарата это значение уменьшалось. При применении канаглифлозина наблюдалось транзиторное увеличение выделения мочевой кислоты с мочой (увеличивалось на 19 % по сравнению с исходным уровнем на 1 день, а затем снижалось до 6 % на 2 день и до 1 % на 13 день). Это сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке примерно на 20 %.
Применение одной дозы 300 мг канаглифлозина перед приемом пищи смешанной калорийности пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством ренального и экстраренального механизмов.
Клиническая эффективность и безопасность
В общей сложности 10 285 пациентов с диабетом 2 типа участвовали в девяти двойных слепых контролируемых исследованиях клинической эффективности и безопасности, которые проводились для оценки влияния препарата на контроль гликемии. Расовая принадлежность пациентов, получавших канаглифлозин, была следующей: 72 % — лица европеоидной расы, 16 % — лица монголоидной расы, 4 % — лица негроидной расы и 8 % — другие группы. 16 % пациентов были латиноамериканцами. Примерно 58 % пациентов были мужского пола. Средний возраст в целом составлял 59,6 лет (диапазон от 21 года до 96 лет), при этом возраст 3 082 пациентов составлял ≥ 65 лет, а возраст 510 пациентов — ≥ 75 лет. У 58 % пациентов индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥ 30 кг/м2. В программе клинических исследований у 1085 пациентов исходное значение рСКФ было от 30 мл/мин./1,73 м2 до < 60 мл/мин./1,73 м2.
Особые группы пациентов
В трех исследованиях, проведенных в особых группах пациентов (у лиц пожилого возраста, у паиентов с рСКФ было от 30 мл/мин./1,73 м2 до < 50 мл/мин./1,73 м2 и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с высоким риском таких заболеваний), канаглифлозин добавляли к стабильной гипогликемической терапии, которую получали пациенты (диета, монотерапия или комбинированная терапия).
Лица пожилого возраста
В общей сложности 714 пациентов в возрасте ≥ 55 лет и ≤ 80 лет (227 пациентов в возрасте 65 лет и < 75 лет и 46 пациентов в возрасте 75 лет и ≤ 80 лет) с неадекватным контролем гликемии при проводимой терапии диабета (гипогликемические препараты и/или диета и физические упражнения) участвовали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью 26 недель. Статистически достоверные (р < 0,001) уровней HbA1c по сравнению с плацебо, составляющие – 0,57 % и – 0,70 %, наблюдались при применении препаратов в дозе 100 мг и 300 мг соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Пациенты с рСКФ от 45 мл/мин /1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2При сводном анализе пациентов (N = 721) с исходным значением рСКФ от 45 мл/мин /1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2, прием канаглифлозина обеспечил клинически значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо, продемонстрировав -0.47% при приеме 100 мг канаглифлозина и -0.52% при примеме 300 мг канаглифлозина. Пациенты с исходным значением рСКФ от 45 мл /мин /1,73 м до <60 мл/мин/1,73 м2 прошли курс лечения канаглифлозином в дозировке 100 мг и 300 мг, что привело к уменьшению массы тела в процентном соотношении относительно показателей к плацебо к плацебо -1.8% и -2.0%, соответственно. Большинство пациентов с исходным значением рСКФ от 45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2 принмали инсулин и/или сульфонилмочевину (85% [614/721]). В связи с повышением гипоклемии, что закономерно, когда лекарственный препарат, не имеющий отношения к гипогликемии, добавляется к инсулину и/или сульфонилмочевине участилисьэпизоды/ случаи гипогликемии (смотри раздел «Побочные действия»).
Уровни глюкозы в плазме натощак
В четырех плацебоконтролируемых исследованиях применение канаглифлозина в виде монотерапии или в качестве дополнения к одному или двум пероральным гипогликемическим препаратам наблюдалось среднее снижение уровней ГПН относительно исходного уровня по сравнению с плацебо на -1,2 ммоль/л – -1,9 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 100 мг и -1,9 ммоль/л — -2,4 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно. Такое снижение сохранялось в течение периода терапии и было почти максимальным после первого дня лечения.
Постпрандиальная гликемия
Постпрандиальная глюкоза
При выполнении теста толерантности к пище применение канаглифлозина в виде монотерапии или в дополнение к одному или двум пероральным гипогликемическим препаратам было установлено снижение уровня постпрандиальной глюкозы относительно исходных значений по сравнению с плацебо на – 1,5 ммоль/л — -2,7 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 100 мг один раз в день и – 2,1 ммоль/л — -3,5 ммоль/л для канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день соответственно в связи со снижением концентраций глюкозы до приема пищи и снижением постпрандиальных колебаний уровня глюкозы.
Масса тела
Канаглифлозин 100 мг и 300 мг в качестве монотерапии и в качестве двойной или тройной дополнительной терапии вызывал статистически значимое сокращение процентной массы тела за 26 недель, по сравнению с плацебо.
В двух 52-недельных активноконтролируемых исследованиях, в которых канаглифлозин сравнивался с глимепиридом и ситаглиптином, наблюдались длительно сохраняющиеся и статистически достоверные средние снижения массы тела в процентах при применении канаглифлозина в качестве дополнения к метформину, составлявшие – 4,2 % и – 4,7 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг один раз в день соответственно по сравнению с комбинированной терапией глимепиридом и метформином (1,0 %) и -2,5 % для канаглифлозина 300 мг один раз в день в комбинации с метформином и препаратом сульфонилмочевины по сравнению с ситаглиптином в комбинации с метформином и препаратом сульфонилмочевины (0,3 %).
В подгруппе пациентов (N = 208), участвовавших в исследовании с активным контролем и двойной терапией метформином, у которых выполнялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) и компьютерная томография (КТ) брюшной полости для анализа композиционного состава тела, было продемонстрировано, что примерно в двух третях случаев снижения массы тела при применении канаглифлозина были связаны с потерей жировой массы, при этом в равной степени исчезала висцеральная и абдоминальная жировая ткань. 211 пациентов из клинического исследования, проведенного у лиц старшего возраста, участвовали в исследовании с анализом композиционного состава тела с помощью ДРА. При этом было установлено, что примерно две трети случаев снижения массы тела, связанной с применением канаглифлозина, были связаны со снижением жировых отложений по сравнению с плацебо. Значимых изменений плотности костной ткани в трабекулярных и кортикальных областях установлено не было.
Безопасность для сердечно-сосудистой системы
Был выполнен заранее запланированный промежуточный метаанализ рассматриваемых серьезных сердечно-сосудистых явлений в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, в которых участвовало 9 632 пациента с диабетом 2 типа, в том числе 4 327 пациентов (44,9 %) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или подверженными высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, которые участвуют в продолжающемся исследовании у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Соотношение рисков для составной первичной конечной точки (время до наступления явления смерти от сердечно-сосудистой патологии, не летального инсульта, не летального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) при применении канаглифлозина (в общей сложности для обеих доз) по отношению к активным препаратам сравнения и плацебо составляло 0,91 (95 % ДИ: 0,68; 1,22); таким образом, данных за увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по отношению к препаратам сравнения установлено не было. Отношение рисков для канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг было схожим.
Артериальное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях, лечение применение канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг приводило к среднему снижению систолического артериального давления на -3,9 мм рт.ст. и -5,3 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,1 мм), и в меньшей степени такое действие наблюдалось для диастолического артериального давления при этом средние изменения для канаглифлозина 100 мг и 300 мг составляли -2,1 мм рт.ст. и -2,5 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,3 мм). Существенных изменений в частоте сердечных сокращений не было.
Пациенты с исходным уровнем HbA1c > 10 % и ≤ 12 %
В исследовании с участием пациентов с исходным уровнем HbA1c > 10 % и ≤ 12 % при применении канаглифлозина в качестве монотерапии наблюдалось снижение значений HbA1c по сравнению с исходными (без коррекции по плацебо) на -2,13 % и -2,56 % для канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг соответственно.
Дети
Европейское агентство по оценке качества лекарственных средств предоставило право не приводить результаты исследований препарата Инвокана® у всех подгрупп детей с диабетом 2 типа (информация о применении у детей представлена в разделе «Способ применения и дозы»).
Показания к применению
Улучшение гликемического контроля при лечении сахарного диабета типа 2 у взрослых пациентов:
— для которых диета и физические нагрузки не обеспечивают адекватного гликемического контроля и применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным.
— в качестве дополнительного средства с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин, когда они совместно с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного гликемического контроля.
Способ применения и дозы
Инвокана® следует принимать перорально один раз в день, желательно до первого приема пищи.
Взрослые ( ≥ 18 лет)
Рекомендуемая начальная доза Инвокана® составляет 100 мг один раз в день. Пациенты, хорошо переносящие 100 мг препарата один раз в день, у которых расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин./1,73 м2 или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин., и которым необходим более жесткий контроль уровня глюкозы в крови, доза препарата может быть увеличена до 300 мг один раз в день (см. раздел «Особые указания»).
Необходимо следить за увеличением дозы препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет, пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, или других пациентов, для которых начальный диурез, вызванный приемом препарата Инвокана®, представляет риск (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов, у которых замечена дегидратация, перед приемом препарата Инвокана® рекомендуется корректировать данное состояние (см. раздел «Особые указания»).
При применении препарата Инвокана® в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими секрецию (например, препаратами сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность использования более низких доз вышеуказанных препаратов (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия»).
Пожилые пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Следует принимать во внимание почечную функцию и риск дегидратации (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов, у которых значение рСКФ от 60 мл/мин./1,73 м2 до < 90 мл/мин./1,73 м2 или с от CrCl 60 мл/мин. до <90 мл/мин., регулировать дозу не нужно.
Пациентам, у которых значение рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или с CrCl < 60 мл/мин. не следует назначать препарат Инвокана®. Для пациентов, хорошо переносящих препарат Инвокана®, у которых значение рСКФ все время меньше 60 мл/мин./1,73 м2, или чей CrCl 60 мл/мин., 100 мг препарата Инвокана® назначают один раз в день. Прием препарата Инвокана® следует прекратить, если значение рСКФ постоянно меньше 45 мл/мин./1,73 м2, или, у кого CrCl постоянно меньше 45 мл/мин. (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особые указания», «Побочные действия»).
Препарат Инвокана® также не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) или пациентам на диализе, поскольку таким пациентам препарат не эффективен (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Пациенты с печёночной недостаточностью
Для пациентов с легкой или умеренной степенью печёночной недостаточности регулировать дозу не нужно.
Не было изучено действие препарата препарат Инвокана® на пациентах с тяжелой степенью печёночной недостаточности, поэтому применение препарата таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты детского возраста до 18 лет
Безопасность и эффективность препарата Инвокана® у детей до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.
Препарат Инвокана® следует принимать перорально один раз в день, желательно до первого приема пищи. Таблетки следует глотать полностью.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент осознает пропуск; двойную дозу в этот день принимать не следует.
Побочные действия
Сводные данные о профиле безопасности
Безопасность канаглифлозина изучалась у 10 285 пациентов с диабетом 2 типа, в том числе у 3139 пациентов, принимавших 100 мг канаглифлозина и 3506 пациентов, принимавших 300 мг канаглифлозина, которые получали препарат во время девяти двойных слепых контролируемых клинических исследованиях 3 фазы.
Первичная оценка безопасности и переносимости выполнялась при сводном анализе (N=2313) четырех 26-недельных плацебоконтролируемых клинических исследований (с монотерапией и вспомогательной терапией метформином, метформином и сульфонилмочевиной, метформином и пиоглитазоном). Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями во время лечения были гипогликемия при комбинированной терапии с инсулином или препаратами сульфонилмочевины, вульвовагинальный кандидоз, инфекции мочевыводящих путей и полиурия или поллакиурия (т.е. частое мочеиспускание). Нежелательные реакции, послужившие причиной отмены терапии, и которые наблюдались у ≥ 0,5 % всех пациентов, получавших канаглифлозин в этих исследованиях, включали вульвовагинальный кандидоз (0,7 % женщин) и баланит или баланопостит (0,5 % мужчин). Был выполнен дополнительный анализ данных по безопасности (в том числе с учетом долговременных данных), полученных в течение всей программы исследований канаглифлозина (плацебо- и активноконтролируемых) для оценки сообщаемых нежелательных явлений для установления нежелательных реакций (см. таблицу 1) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Табличный перечень побочных действий
Побочные действия, получены при сводном анализе четырех 26-недельных плацебоконтролируемых исследований (n = 2 313), описанных выше. Перечисленные далее побочные действия распределены по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК). Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (не может быть установлено, исходя из имеющихся данных).
Очень часто
— гипогликемия в сочетании с инсулином или препаратами сульфонилмочевины
— вульвовагинальный кандидоз**g
Часто
— запор, жаждаb, тошнота
— полиурия или поллакиурияf, инфекция мочевыделительной системы (пиелонефрит и уросепсис сообщалось в постмаркетинговых исследованиях)
— баланит или баланопостит**h
— дислипидемияi, повышение гематокрита**j
Нечасто
— обезвоживание*
— постуральное головокружение*, обморок*
— пониженное давление*, ортостатическая гипотензия*
— сыпьc, крапивница
— повышение уровня креатинина в крови**k, повышение уровня мочевины в крови**l, повышение уровня калия в крови**m, повышение уровня фосфатов в кровиn
— переломы костейе
Неизвестной частоты
— ангионевротический отекd
— нарушение функции почек (в основном, уменьшение объема межклеточ-ной жидкости)
* связанные с дегидратацией, см. раздел «Особые указания»
**- см. раздел «Особые указания»
а Профили безопасности, установленные в отдельных опорных исследованиях (в том числе в исследованиях у пациентов с умеренным нарушением функции почек; у лиц старшего возраста (≥ 55 лет и ≤ 80 лет): у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии), в целом соответствовали нежелательным реакциям, перечисленным в этой таблице;
b жажда включает термины «жажда», «сухость во рту» и «полидипсия»;
c сыпь включает термины «эритематозная», «генерализованная сыпь», «макулезная сыпь», «макуло-папулезная сыпь», «папулезная сыпь», «зудящая сыпь» и «везикулезная сыпь»;
d на основа постмаркетинговых исследований
e о переломах сообщалось у 0,7 % и 0,6 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,3 % в группе плацебо. См. раздел «Переломы» далее для получения дополнительной информации;
f- полиурия и поллакиурия включает термины «полиурия», «поллакиурия», «императивные позывы к мочеиспусканию», «никтурия» и «увеличение выведения мочи»;
g- вульвовагинальный кандидоз включает термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальная грибковая инфекция», «вульвовагинит», «вагинальные инфекции», «вульвит» и «грибковая инфекция половых органов»;
h- баланит или баланопостит включает термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «грибковая инфекция половых органов»;
i- среднее процентное увеличение от исходного уровня для канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг по сравнению с плацебо соответственно составляло: общий холестерин 3,4 % и 5,2 % по сравнению с 0,9 %, холестерин ЛПВП 9,4 % и 10,3 % по сравнению с 4,0 %; холестерин ЛПНП 5,7 % и 9,3 % по сравнению с 1,3 %; холестерин не ЛПВП 2,2 % и 4,4 % по сравнению с 0,7 %; триглицериды 2,4 % и 0,0 % по сравнению с 7,6 %.
к среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляло 2,4 % и 2,5 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо;
j- среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляло 2,4 % и 2,5 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо;
k- среднее процентное изменение уровня креатинина составляло 2,8 % и 4,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 1,5 % для плацебо;
l- среднее процентное изменение уровня азота мочевины крови по сравнению с исходным уровнем составляло 17,1 % и 18,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 2,7 % для плацебо;
m- среднее процентное изменение уровня калия в крови составляло 0,5 % и 1,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 0,6 % для плацебо;
n- среднее процентное изменение уровня фосфата в сыворотке составляло 3,6 % и 5,1 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг по сравнению с 1,5 % для плацебо.
Описание отдельных неблагоприятных реакций
Неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией
При сводном анализе данных четырех 26-недельных плацебоконтролируемых исследований частота возникновения всех нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония, дегидратация и обморок) составляла 1,2 % для групп канаглифлозина 100 мг, 1,3 % для групп канаглифлозина 300 мг и 1,1 % для групп плацебо. Частота возникновения при применении канаглифлозина в двух активноконтролируемых исследованиях была схожей с наблюдавшейся для препаратов сравнения.
В исследовании, посвященному оценке сердечно-сосудистой системы, в котором участвовали главным образом пациенты старшего возраста с более частым возникновением осложнений диабета, частота возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, составляла 2,8 % в группе канаглифлозина 100 мг, 4,6 % в группе канаглифлозина 300 мг и 1,9 % в группе плацебо.
Для оценки факторов риска этих нежелательных реакций был выполнен более масштабный сводный анализ (N = 9 439) пациентов, которые участвовали в восьми контролируемых исследованиях 3 фазы с применением обеих доз канаглифлозина. При этом сводном анализе у пациентов, получавших петлевые диуретики, у пациентов с исходным уровнем рСКФ 30 мл/мин/1,73 м2 — < 60 мл/мин/1,73 м2 и у пациентов в возрасте ≥ 75 лет как правило частота возникновения этих нежелательных реакций была выше. У пациентов, получавших диуретики, частота возникновения составляла 3,2 % в группе канаглифлозина 100 мг и 8,8 % в группе канаглифлозина 300 мг по сравнению с 4,7 % в контрольной группе. У пациентов с исходной рСКФ 30 мл/мин/1,73 м2 — < 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина от 30 до < 60 мл/мин частота возникновения составляла 4,8 % при применении канаглифлозина 100 мг и 8,1 % при применении канаглифлозина 300 мг по сравнению с 2,6 % в контрольной группе. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота возникновения составляла 4,9 % при применении канаглифлозина 100 мг и 8,7 % в группе канаглифлозина 300 мг по сравнению с 2,6 % в контрольной группе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
В исследовании, посвященном патологии сердечно-сосудистой системы, и в более масштабном сводном анализе частота отмены терапии в связи с возникновением нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, и серьезных нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, в группе канаглифлозина не была выше.
Гипогликемия при дополнительной терапии инсулином или стимуляторами секреции инсулина
Частота возникновения гипогликемии была низкой (примерно 4 %) во всех группах лечения, в том числе в группе плацебо при монотерапии или при дополнении к метформину. При добавлении канаглифлозина к применению инсулина гипогликемия наблюдалась у 49,3 %, 48,2 % и 36,8 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо соответственно, а тяжелая гипогликемия возникала у 1,8 %, 2,7 % и 2,5 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо соответственно. При добавлении канаглифлозина к лечению препаратами сульфонилмочевины гипогликемия наблюдалась у 4,1 %, 12,5 % и 5,8 % пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).
Грибковые инфекции половых органов
О возникновении вульвовагинального кандидоза (в том числе вульвовагинита и вульвовагинальной грибковой инфекции) сообщалось у 10,4 % и 11,4 % женщин, получавших 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно по сравнению с 3,2 % женщин, получавших плацебо. Большинство случаев вульвовагинального кандидоза возникли в течение первых четырех месяцев лечения канаглифлозином. Из женщин, принимающих канаглифлозин, у 2,3 % наблюдалось более одного случая инфекции. В целом 0,7 % из всех женщин прекратили принимать канаглифлозин из-за возникновения вульвовагинального кандидоза (см. раздел «Особые указания»).
О кандидозном баланите или баланопостите сообщалось у 4,2 % и 3,7 % мужчин, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг и канаглифлозин в дозе 300 мг соответственно по сравнению с 0,6 % мужчин, получавших плацебо. Из мужчин, получавших канаглифлозин, у 0,9 % наблюдалось более одного случая инфекции. В целом 0,5 % мужчин канаглифлозин был отменен из-за кандидозного баланита или баланопостита. В редких случаях сообщалось о фимозе и иногда выполнялось иссечение крайней плоти (см. раздел «Особые указания»).
Инфекции мочевыводящих путей
О возникновении инфекций мочевыводящих путей чаще сообщалось при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг (5,9 % по сравнению с 4,3 % соответственно) по сравнению с 4,0 % в группе плацебо. В большинстве случаев инфекции были легкими или умеренными, и увеличения частоты возникновения серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. Пациенты отвечали на стандартную терапию при продолжении лечения канаглифлозином.
Переломы
В исследовании с участием лиц с сердечно-сосудистой патологией из 4 327 пациентов с известным или высоким риском сердечно-сосудистных заболеваний частота переломов костей составляла 1,6, 1,6 и 1,1 на 100 пациенто-лет воздействия канаглифлозина в дозе 100 мг, канаглифлозина в дозе 300 мг и плацебо соответственно, при этом наблюдался дисбаланс переломов, которые сначала возникали в течение первых 26 недель терапии. В других исследованиях при диабете 2 типа с применением канаглифлозина, в котором участвовало около 5 800 пациентов из общей популяции лиц с диабетом, не наблюдалось различий риска переломов по сравнению с контрольной группой. Через 104 недели лечения канаглифлозин не оказывал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костной ткани.
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)
При сводном анализе восьми плацебо-контролируемых и активно-контролируемых исследований, профиль безопасности препарата у пожилых лиц в целом был схожим с наблюдавшимся у лиц более молодого возраста.
У пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония), была выше и составляла 4,9 %, 8,7 % и 2,6 % при применении канаглифлозина 100 мг, канаглифлозина 300 мг и в контрольной группе соответственно. Уменьшение рСКФ (-3.6% -5.2% и) при приеме 100 мг и 300 мг канаглифлозина соответственно, в контролируемой группе этот показатель составлял (-3.0%) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Пациенты с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин./1,73 m2 или CrCl < 60 мл/мин.)
Среди пациентов с исходным значением рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl < 60 мл/мин. чаще встречались неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией (напр., постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, пониженное давление) в количестве 4,7%, 8,1% и 1,5% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Число пациентов с повышенным сывороточным калием было больше среди пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, и составило 7,5%, 12,3% и 8,1% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно. В целом, изменения были временными и не требовали особого лечения.
Повышение уровня креатинина сыворотки на 10-11 % и BUN приблизительно на 12% наблюдалось среди пациентов, принимающих обе дозы канаглифлозина. Соотношение пациентов с большим уменьшением значения рСКФ (> 30%) в любой момент во время лечения составило 9,3%, 12,2% и 4,9% среди принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно. В конце исследования снижение этого значения наблюдалось у 3,0% пациентов, принимавших 100 мг канаглифлозина , 4,0% — среди принимавших 300 мг, и 3,3% — плацебо (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказания
— гиперчувствительность к канаглифлозину или любому другому компоненту препарата
— беременность и период лактации (эффективность и безопасность не установлены)
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамическое взаимодействие
Диуретики
Канаглифлозин может усилить действие диуретиков, а также увеличить риск дегидратации и гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию.
Следовательно, для снижения риска гипогликемии необходимо снизить дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина при совместном применении с канаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на канаглифлозин
Метаболизм канаглифлозина осуществляется главным образом в результате конъюгации с глюкуронидами, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A9 (UGT1A9) и 2В4 (UGT2B4). Канаглифлозин переносится Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP).
Индукторы ферментов (такие как зверобой [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению воздействия канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств), наблюдалось снижение системных концентраций канаглифлозина на 51 % и 28 % (площадь по кривой, AUC) и максимальной концентрации (Cmax). Такое снижение может приводить к снижению эффективности канаглифлозина.
При необходимости одновременного применения индуктора этих УДФ-ферментов и транспортных белков и канаглифлозина необходимо контролировать уровни глюкозы для оценки ответа на канаглифлозин. Если же необходимо применение индуктора этих УДФ-ферментов вместе с канаглифлозином, дозу увеличивают до 300 мг один раз в день, в случае хорошей переносимости пациентами 100 мг канаглифлозина один раз в день, значение их рСКФ ≥ 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl ≥ 60 мл/мин., и им требуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови. Для пациентов, у которых значение рСКФ от 45 мл/мин./1,73 м2 и меньше 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl от 45 мл/мин. и меньше 60 мл/мин., и которые принимают 100 мг канаглифлозина, а также проходят сопутствующую терапию УДФ-ферментным стимулятором, и которым требуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови, следует рассмотреть возможность применения других видов терапии для снижения уровня глюкозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Холестирамин может потенциально снизить концентрации канаглифлозина. Канаглифлозин следует принимать как минимум за час до или через 4-6 часов после применения секвестрантов жёлчных кислот для сведения к минимуму влияния на их всасывание.
Исследования совместимости показали, что метформин, гидрохлортиазид, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрол), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина.
Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты
Дигоксин: одновременное применение канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день в течение 7 дней с однократным применением 0,5 мг дигоксина с последующим применением дозы 0,25 мг в день в течение 6 дней приводило к увеличению AUC дигоксина на 20 % и увеличением Cmax на 36 %, вероятно в результате ингибирования P-gp. Было установлено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин и другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин), должно осуществляться соответствующее наблюдение.
Дабигатран: совместное применение канаглифлозина (слабого ингибитора P-gp) и дабигатрана этексилата (субстрат P-gp) не изучено. Так как в присутствии канаглифлозина концентрации дабигатрана могут увеличиваться, при одновременном применении дабигатрана и канаглифлозина необходимо контролировать состояние пациента (для исключения признаков кровотечения или анемии).
Симвастатин: совместное применение 300 мг канаглифлозина один раз в день в течение 6 дней и однократное применение 40 мг симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 12 % и увеличению Cmax на 9%, также увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 18 % и увеличению Cmax симвастатиновой кислоты на 26 %. Такое увеличение концентраций симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Нельзя исключить ингибирование белка резистентности рака молочной железы (BCRP) под действием канаглифлозина на уровне кишечника, и в связи с этим возможно увеличение концентрации лекарственных средств, транспорт которых осуществляется BCRP, например, некоторых статинов, таких как розувастатин и некоторых противоопухолевых лекарственных средств.
В исследованиях по изучению взаимодействий канаглифлозин в равновесных концентрациях не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрола), глибенкламида, парацетамола, гидрохлортиазида и варфарина.
Взаимодействие с лекарственными средствами/влияние на результаты лабораторных исследований
Количественное определение 1,5-АГ
Увеличение выведения глюкозы с мочой при применении канаглифлозина может приводить к установлению заниженных уровней 1,5-ангидроглюцита (1,5-АГ), в результате чего исследования 1,5-АГ утрачивают достоверность в оценке контроля гликемии. В связи с этим, количественное определение 1,5-АГ не должно применяться как метод оценки контроля гликемии у пациентов, получающих препарат Инвокана®. Для получения более детальной информации, рекомендуется связываться с конкретными производителями тест-систем для определения 1,5-АГ.
Особые указания
Общие
Применение канаглифлозина не изучалось у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому не рекомендуется назначать его данной категории пациентов.
Препарат нельзя использовать для лечения диабетического кетоацидоза, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических обстоятельствах.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек
Эффективность канаглифлозина зависит от почечной функции, и эффективность снижается у пациентов, имеющих умеренно выраженную почечную недостаточность и, скорее всего, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способы применения и дозы»).
У пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/ мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин, стало известно о более высокой частоте побочных реакций, связанных с уменьшением объема межклеточной жидкости (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), особенно с применением 300 мг дозы. Кроме того, у таких больных было зарегистрировано больше случаев повышения калия и большее увеличение сывороточного креатинина и азота мочевины крови (АМК) (см. раздел «Побочные эффекты»).
Таким образом, доза канаглифлозина должна быть ограничена до 100 мг один раз в день у пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин / 1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин, и канаглифлозин не должен использоваться пациентами с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 45 мл/мин /1,73 м2 или клиренсом креатинина <45 мл/мин (см. раздел «Способы применения и дозы»). Канаглифлозин не изучался в случаях с тяжелой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 30 мл/мин) или абсолютной почечной недостаточностью.
Мониторинг функции почек рекомендуется осуществлять следующим образом:
— До начала приема канаглифлозина и, как минимум, один раз в год, в дальнейшем (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты», «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика»)
— До начала приема сопутствующих лекарственных средств, которые могут уменьшить почечную функцию и впоследствии периодически
— Для почек, функция которых приближается к средней почечной недостаточности, по крайней мере, от 2 до 4 раз в год. Если функция почек постоянно падает ниже рассчитанной скорости клубочковой фильтрации 45 мл/мин /1,73 м2 или клиренса креатинина < 45 мл/мин, лечение канаглифлозином должно быть прекращено.
Применение у пациентов, подверженных риску возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией
В связи с механизмом действия канаглифлозин в результате увеличения выведения глюкозы с мочой (ВГМ), вызывает осмотический диурез, в результате чего возможно снижение внутрисосудистого объема и снижение артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). В контролируемых клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), наблюдалось чаще в течение первых трех месяцев при применении дозировки 300 мг.
Особую осторожность при применении данного препарата должны проявлять у пациентов, для которых канаглифлозин-индуцированное падение артериального давления может представлять опасность. Особенно у пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых значение рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2, пациентов, которые проходят гипотензивную терапию и имеют гипотензию в анамнезе, принимающих диуретики или пожилые (в возрасте 65 лет и старше).
В связи с дегидратацией в течение первых 6 недель после начала лечения канаглифлозином наблюдалось, как правило, небольшое среднее снижение рСКФ. У пациентов, восприимчивых к большему снижению внутрисосудистого объема, как это описано выше, иногда определялось более значительное снижение рСКФ (> 30 %), но впоследствии рСКФ увеличивалось, и временная отмена канаглифлозина требовалась в редких случаях (см. раздел «Побочные действия»).
Пациентам необходимо порекомендовать сообщать о возникновении симптомов дегидратации. Канаглифлозин не рекомендован пациентам, принимающим петлевые диуретики (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»), или, страдающим дегидратацией, например, в связи с острым заболеванием (таким как желудочно-кишечное заболевание).
Применение канаглифлозина не рекомендуется у пациентов, получающих петлевые диуретики (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») или у лиц с дегидратацией, например, в связи с острым заболеванием (например, желудочно-кишечного тракта).
Для пациентов, принимаемых препарат Инвокана®, в случае наступления интеркуррентных условий, которые могут приводить к дегидратации (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), необходимо тщательно контролировать степень обезвоживания (например, физическое обследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования, в том числе оценка функции почек) и уровни электролитов сыворотки. У пациентов, у которых во время терапии препаратом Инвокана® возникла дегидратация, необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Инвокана® до нормализации состояния. В случае отмены препарата рекомендуется контролировать уровни глюкозы чаще.
Повышенный гематокрит
При применении канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита (см. раздел «Побочные действия»), поэтому у пациентов с уже повышенным гематокритом следует соблюдать осторожность.
Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)
Лица пожилого возраста могут быть подвержены более высокому риску дегидратации, они с большей вероятностью получают диуретики и у них чаще наблюдается нарушения функции почек. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет при применении канаглифлозина чаще сообщалось о возникновении нежелательных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония). Кроме того, у таких пациентов сообщалось о более значительном снижении рСКФ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Грибковые инфекции половых органов
В связи с механизмом действия канаглифлозина, опосредованного натрий-зависимым котранспортером глюкозы 2 (SGLT2), ингибирование с увеличением уровней ВГМ в клинических исследованиях с применением канаглифлозина сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. раздел «Побочные действия»). У мужчин и женщин с грибковыми инфекциями половых путей в анамнезе больше вероятность возникновения инфекций. Баланит или баланопостит наблюдался главным образом у мужчин, не подвергавшихся обрезанию. В редких случаях сообщалось о появлении фимоза и иногда выполнялось иссечение крайней плоти. Большинство пациентов с грибковыми инфекциями половых путей получали местные противогрибковые препараты по назначению медицинского работника или использовали их самостоятельно без отмены препарата Инвокана®.
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата у лиц с сердечной недостаточностью III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, а клинические исследования канаглифлозина при сердечной недостаточности IV класса по NYHA не проводились.
Лабораторное исследование мочи
В связи с механизмом действия канаглифлозина, у пациентов, принимающих препарат Инвокана®, будет определяться глюкоза в моче.
Непереносимость лактозы
Таблетки содержат лактозу. Пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактозной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.
Беременность
Нет данных об использовании канаглифлозина беременными женщинами.
В исследованиях у животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Препарат Инвокана® не следует применять во время беременности. При установлении беременности лечение препаратом Инвокана® должно быть прекращено.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли канаглифлозин и/или его метаболиты в материнское молоко.
Доступные фармакодинамические/токсикологические данные, полученные у животных, свидетельствуют о том, что канаглифлозин/метаболиты выводятся с молоком, и о возникновении фармакологически опосредованных эффектов у потомства, находящегося на грудном вскармливании и у незрелых особей крыс, подвергавшихся воздействию канаглифлозина. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Препарат Инвокана® не следует применять в период лактации.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучено.
В исследованиях у животных не наблюдалось влияния канаглифлозина на фертильность.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Инвокана® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и управлению механизмами.
Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о возможном риске гипогликемии при применении препарата Воканамет® в качестве вспомогательной терапии с инсулином или стимуляторами секреции инсулина, а также об увеличении риска возникновения нежелательных реакций, связанных с дегидратацией, таких как постуральное головокружение (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочные действия»).
Передозировка
Однократное применение канаглифлозина в дозах до 1600 мг у здоровых лиц и применение канаглифлозина в дозе 300 мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с диабетом 2 типа в целом хорошо переносилось.
Терапия
В случае передозировки препаратом целесообразно проводить стандартную поддерживающую терапию, напр., предпринимать меры, направленные на выведение не всосавшегося вещества из желудочно-кишечного тракта, контролировать клиническое состояние и оказывать медицинскую помощь, исходя из клинического состояния пациента. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Канаглифлозин лишь незначительной степени выводился в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Не предполагается, что канаглифлозин будет выводиться при перитонеальном диализе.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 3 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять после окончания срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Янссен-Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто-Рико
Упаковщик
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Владелец регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан
050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»
Тел.: +7 (727) 356 88 11
е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com
| 992618651477976532_ru.doc | 216.5 кб |
| 023596441477977695_kz.doc | 287.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
21.03.2022
21.03.2022
Описание препарата Инвокана® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 21.03.2022
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| канаглифлозин (в виде канаглифлозина гемигидрата — 102,0/306,0 мг) | 100/300 мг |
| вспомогательные вещества (ядро): МКЦ — 39,26/117,78 мг; лактоза безводная — 39,26/117,78 мг; кроскармеллоза натрия — 12,00/36,00 мг; гипролоза — 6,00/18,00 мг; магния стеарат — 1,48/4,44 мг | |
| оболочка пленочная: краситель Опадрай II 85F92209 желтый/85F18422 белый (поливиниловый спирт, частично гидролизованный — 40,00/40,00%, титана диоксид — 24,25/25,00%, макрогол 3350 — 20,20/20,20%, тальк — 14,80/14,80%, железа оксид желтый (Е172) — 0,75/-%) — 8,00/18,00 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100». На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
гипогликемическое, ингибирующее натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа.
Фармакодинамика
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект вызывает снижение сАД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
По данным доклинических моделей сахарного диабета и клинических исследований, блокируя SGLT2-зависимую реабсорбцию глюкозы и натрия, канаглифлозин усиливает поступление натрия в дистальные канальцы, тем самым укрепляя тубулогломерулярную обратную связь, что снижает внутриклубочковое давление и подавляет гиперпролиферацию и потенциально может обладать нефропротективным эффектом. Поскольку нефропротективный эффект канаглифлозина наблюдается на уровне отдельных нефронов и не зависит от степени контроля гипергликемии (которая зависит от общего количества функционирующих нефронов), предупреждение дальнейшего ухудшения функции почек предположительно будет наблюдаться даже у пациентов с уже имеющимися нарушениями.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с СД2 ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В исследованиях I фазы у пациентов с СД2, получавших канаглифлозин в дозе 100 или 300 мг, снижение ППГ приводило к повышению выведения глюкозы почками на 77–119 г/сут; наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476 ккал/сут. Снижение ППГ и повышение выведения глюкозы почками сохранялось в течение 26-недельного периода терапии у пациентов с СД2. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (<400–500 мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты под действием канаглифлозина (повышение до 19% по сравнению с исходным значением в 1-й день, и затем снижение до 6% во 2-й день, 1% в 13-й день). Это сопровождалось сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20%.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с СД2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг Cmax канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной Cmax после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день.
Гликемия натощак. В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами (ПГП) приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1,2 до -1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -1,9 до -2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Постпрандиальная гликемия. В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум ПГП проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,5 до -2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -2,1 до -3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний постпрандиальной гликемии.
Функция бета-клеток. Исследования применения канаглифлозина у пациентов с СД2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетика
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с СД2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, Cmax в плазме крови (среднее значение Tmax) достигается через 1–2 ч. Плазменные средняя Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составил 10,6 и 13,1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 или 300 мг/сут.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина, поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение. Средний Vd канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых людей составил 83,5 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм. O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием УДФ-ГТ1A9 и 2B4 (UGT1A9 и UGT2B4) до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26 и 18%) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей генов UGT1A9*3 и UGT2B4*2 соответственно. Не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническую значимость. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение. После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5; 7,0 и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых людей после в/в введения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Cmax канаглифлозина умеренно увеличивалась на 13; 29 и 29% у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно, но не у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17; 63 и 50% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХПН.
Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Нарушение функции печени. После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) показатели Cmax и AUC0–∞ повышались на 7 и 10% соответственно и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилой возраст (≥65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет). В ходе педиатрического клинического исследования I фазы были изучены фармакокинетика и фармакодинамика канаглифлозина у детей и подростков ≥10 и <18 лет с СД2, которые получали стабильную дозу метформина. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические ответы соответствовали таковым у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность препарата Инвокана® в педиатрической популяции определены не были.
Другие группы пациентов. Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Показания
сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин;
сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения риска серьезных неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта);
для снижения риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности, двукратного повышения концентрации креатинина в плазме крови, смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией с альбуминурией >300 мг/сут.
Противопоказания
гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
сахарный диабет 1-го типа (СД1);
диабетический кетоацидоз (ДКА);
пациенты, находящиеся на диализе;
печеночная недостаточность тяжелой степени;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (по классификации NYHA);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: ДКА в анамнезе; пациенты с высоким риском ампутации нижних конечностей на фоне терапии канаглифлозином (пациенты с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием не менее 2 факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний); пациенты, принимающие гипотензивные препараты или петлевые диуретики; артериальная гипотензия в анамнезе; пожилой возраст (≥65 лет).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность канаглифлозина. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания. В исследованиях на животных было показано, что канаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Так как неизвестно, проникает ли канаглифлозин или его метаболиты в грудное молоко человека, нельзя исключить риск для ребенка, в связи с чем прием канаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан.
Способ применения и дозы
Внутрь, перед первым за сутки приемом пищи, проглатывать целиком, не разжевывая.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Рекомендации по дозированию на основании расчетной СКФ представлены в таблице 1, а также в подразделе «Применение препарата у особых клинических групп пациентов» для пациентов с почечной недостаточностью.
Таблица 1
Рекомендованная доза канаглифлозина
| рСКФ (мл/мин/1,73 м2) | Рекомендованная доза |
| рСКФ ≥60 | 100 мг/сут перорально до первого за сутки приема пищи |
| рСКФ от 45 до <60 | 100 мг/сут |
| рСКФ от 30 до <45*,† | |
| На диализе | Противопоказано (см. «Противопоказания») |
*с альбуминурией >300 мг/сут.
† терапия препаратом Инвокана® в дозе 100 мг может быть продолжена у пациентов до начала диализа или трансплантации почки.
Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы канаглифлозина у пациентов ≥75 лет, пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или других пациентов, для которых начальный индуцированный канаглифлозином диурез повышает риск нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема. У пациентов с достоверными признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее, однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Применение препарата у особых клинических групп пациентов
Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались.
Пожилые пациенты (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по дозированию при начале терапии у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 с альбуминурией более 300 мг/сут или у пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 с альбуминурией 300 мг/сутки или меньше. У пациентов, у которых терапия уже была начата и у которых были достигнуты критерии рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 с альбуминурией более 300 мг/сут, терапия может быть продолжена в дозе 100 мг/сут.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Применение канаглифлозина не изучено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и не рекомендовано в этой популяции.
Побочные действия
Данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности)3.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции3.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия при применении канаглифлозина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины***; нечасто — обезвоживание*; редко — диабетический кетоацидоз**, 3.
Со стороны нервной системы: нечасто — постуральное головокружение*, обморок*.
Со стороны сосудов: нечасто — гипотензия*, ортостатическая гипотензия.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда1, тошнота.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь2, крапивница; редко — ангионевротический отек3.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — перелом костей***.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия или поллакиурия4, инфекция мочевых путей*** (пиелонефрит и уросепсис отмечались в пострегистрационном периоде); нечасто — почечная недостаточность3 (в основном в отношении снижения ОЦК).
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — вульвовагинальный кандидоз**, 5; часто — баланит, баланопостит**, 6.
Лабораторные показатели: часто — дислипидемия, повышение гематокрита**; нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации калия в крови**, повышение концентрации фосфата в крови.
Хирургические и медицинские процедуры: нечасто — ампутация нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца**.
*Связаны со снижением объема циркулирующей крови, см. «Особые указания» и Описание отдельных нежелательных реакций ниже.
**См. «Особые указания» и Описание отдельных нежелательных реакций ниже.
***См. Описание отдельных нежелательных реакций ниже.
1Категория «жажда» включает в себя термин «жажда» и «полидипсия».
2Категория «сыпь» включает в себя термины «сыпь эритематозная», «сыпь генерализованная», «сыпь макулярная», «сыпь макулопапулезная», «сыпь папулезная», «зудящая сыпь», «сыпь пустулезная», «сыпь везикулярная».
3На основе данных фаз 3 и 4 клинических исследований, включая программы CANVAS и CREDENCE.
4Категория «полиурия или поллакиурия» включает в себя термины «полиурия», «поллакиурия», «императивные позывы к мочеиспусканию», «никтурия» и «увеличение объема выделяемой мочи».
5Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
6Категория «баланит или баланопостит» включает в себя термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
Описание отдельных нежелательных реакций
Ампутация нижней конечности. У пациентов с СД2 и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении препарата Инвокана® наблюдалось примерно двукратное увеличение риска ампутации нижней конечности (0,63 против 0,34 явлений на 100 пациенто-лет). Вне зависимости от лечения препаратом Инвокана® или плацебо риск ампутации был выше у пациентов с наличием в анамнезе ампутации, заболевания периферических сосудов и нейропатии. Между группами препарата Инвокана® 100 мг и плацебо в исследовании CREDENCE, представлявшем собой долгосрочное исследование нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек, различий с точки зрения риска ампутаций нижних конечностей зарегистрировано не было (1,2 и 1,1 события на 100 пациенто-лет соответственно; отношение рисков: 1,11; 95% ДИ: 0,79, 1,56). Среди пациентов, которым была проведена ампутация, самыми частыми локализациями в обеих группах лечения (71%) были пальцы и средний отдел стопы. Множественные ампутации (некоторые затрагивали обе нижние конечности) наблюдались редко и с одинаковой частотой в обеих группах лечения.
Самые распространенные медицинские явления, при которых требовалась ампутация, в обеих группах лечения были представлены инфекциями нижней конечности, язвами на фоне диабетической стопы, заболеваниями периферических артерий и гангреной (см. «Особые указания»).
Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема. Частота всех НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1,2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,3% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1,1% при применении плацебо. Частота НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата Инвокана® была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях.
По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2) и пациентов в возрасте ≥75 лет отмечалась более высокая частота этих НР. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных НР при применении канаглифлозина не увеличивалась.
Гипогликемия при применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию. Частота гипогликемии была низкой (<6%) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины).
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). На основании спонтанных сообщений о нежелательных явлениях гангрена Фурнье была идентифицирована как нежелательная реакция класса ингибиторов SGLT2. Эти явления ранее не были идентифицированы как нежелательная реакция, поскольку гангрена Фурнье была диагностирована у слишком малого числа пациентов в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина, включая программы CANVAS и CREDENCE (частота в группах канаглифлозина и препарата сравнения была <0,1%). Все 4 случая гангрены Фурнье (2 участника из группы канаглифлозина и 2 — из группы препарата сравнения) в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина были серьезными.
Грибковые инфекции половых органов. Кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10,4; 11,4 и 3,2% женщин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.
Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4,2; 3,7 и 0,6% мужчин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0,9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом.
Частота возникновения фимоза составила 0,56 явлений на 100 пациенто-лет среди пациентов, которым не производилось обрезания. По данным этого анализа, частота обрезания пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, составила 0,38 явлений на 100 пациенто-лет применения.
Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5,9; 4,3 и 4,0% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100, 300 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных НР не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина.
Переломы костей. Частота переломов костей, подтвержденных при стандартизированной оценке, составила 1,18 и 1,08 явлений на 100 пациенто-лет наблюдения для препарата Инвокана® и плацебо соответственно.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота всех подтвержденных в ходе экспертной оценки переломов костей составила 1,18 и 1,21 явления на 100 пациенто-лет наблюдения в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно.
Не было выявлено нежелательного влияния канаглифлозина на минеральную плотность костей после 104 нед лечения.
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия. Среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0,5; 1,0 и 0,6% при применении препарата Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (<6,5 мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек в группе препарата Инвокана® 100 мг по сравнению с группой плацебо различий в повышении концентрации калия в плазме, повышения частоты гиперкалиемии и абсолютного (>6,5 мЭкв/л) или относительного (выше верхней границы нормы и более чем на 15% от исходного уровня) повышения концентрации калия в плазме выявлено не было.
Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки. Среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2,8; 4,0 и 1,5% при применении препарата Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17,1; 18,0 и 2,7% при применении препарата Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 нед с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2,0% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1% при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0,7% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,4% при применении препарата в дозе 300 мг и 0,5% при применении плацебо.
После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
В ходе длительных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших препарат Инвокана®, отмечено начальное снижение среднего значения рСКФ с последующим постепенным повышением за время исследований (до 6,5 года). У пациентов, которые получали плацебо, было отмечено прогрессивное снижение рСКФ. После прекращения лечения происходил возврат рСКФ к прежнему значению, что свидетельствует в пользу того, что относительно быстрые изменения гемодинамики при терапии препаратом Инвокана® могут играть роль в изменении почечной функции. Кроме того, при лечении препаратом Инвокана® было отмечено замедление прогрессирования альбуминурии, одного из маркеров поражения почек.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота нефрологических нежелательных явлений была ниже в группе канаглифлозина 100 мг по сравнению с группой плацебо (5,71 и 7,91 на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно). У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирующее снижение рСКФ, в то время как в группе препарата Инвокана® 100 мг сначала наблюдалось снижение средней рСКФ, однако в дальнейшем скорость снижения постепенно уменьшилась (на протяжении периода до 3,5 года). В конце лечения среднее значение рСКФ в группе плацебо было на 1,61 мл/мин/1,73 м2 ниже, чем в группе препарата Инвокана® 100 мг.
Изменение концентрации холестерина. Средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего Хс от исходного значения по сравнению с плацебо — 2,5 и 4,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5,4 и 6,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Увеличение концентрации Хс, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0,05 ммоль/л (1,5%) и 0,13 ммоль/л (3,6%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата Инвокана® по сравнению с плацебо. Концентрация апо B, число частиц ЛПНП и концентрация Хс, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП.
Повышение концентрации гемоглобина. Средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4,7 г/л (3,5%), 5,1 г/л (3,8%) и -1,8 г/л (-1,1%) при применении канаглифлозина в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4,0; 2,7 и 0,8% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно концентрация гемоглобина была выше ВГН.
Повышение концентрации сывороточного фосфата. При применении препарата Инвокана® наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4 клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3,6; 5,1 и 1,5% при применении канаглифлозина в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0,6; 1,6 и 1,3% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо, соответственно.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (-10,1 и -10,6% соответственно), чем при применении плацебо, при котором наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с применением плацебо.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (≥65 лет). В объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем профиль безопасности канаглифлозина у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому у молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), -5,27; 6,08 и 2,41% явлений на 100 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3,4; 4,7 и 4,15 мл/мин/1,73 м2 при применении препарата Инвокана® в дозах 100, 300 мг и плацебо соответственно. Среднее исходное значение СКФ составило 62,5; 64,7 и 63,5 мл/мин/1,73 м2 для канаглифлозина 100, 300 мг и контрольной группы соответственно.
Пациенты с СД2 и рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин), получавшие лечение для контроля гипергликемии. При анализе пациентов с исходным значением рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин) частота НР, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4,61 при лечении препаратом Инвокана® 100 мг и 4,37 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг в сравнении с 3 явлениями на 100 пациенто-лет применения при лечении плацебо (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Было отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке на 5,92 и 6,98 мкмоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100 и 300 мг соответственно по сравнению с 7,03 мкмоль/л при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации мочевины на 0,92 и 0,77 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100 и 300 мг соответственно по сравнению с 0,57 ммоль/л при лечении плацебо. Частота снижения рСКФ (более 30%) в любой момент времени в ходе лечения составила 5,17; 6,62 и 5,82 явлений на 100 пациенто-лет применения при лечении препаратом Инвокана® 100, 300 мг и плацебо соответственно. Для последнего значения после исходного, частота такого снижения на 100 пациенто-лет составила 2,52 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 1,91 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 3,2 при лечении плацебо (см. «Особые указания»).
Частота повышения концентрации калия в сыворотке (более 5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 4,11 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 4,33 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 3,8 при лечении плацебо. Редко наблюдались более тяжелые повышения у пациентов с умеренным нарушением функции почек, у которых были изначально повышенные концентрации калия, и/или которые получали несколько препаратов, снижающих экскрецию калия, таких как калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.
Изменения концентрации фосфатов в сыворотке составили 0 и 0,02 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100, 300 мг соответственно в сравнении с 0 ммоль/л при лечении плацебо. Частота повышения концентрации фосфатов (более 1,65 ммоль/л и на 25% от исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 0,93 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 1,15 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 0,71 при лечении плацебо. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.
Пациенты с СД2 и рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 30 до < 60 мл/мин), получавшие лечение по поводу хронической болезни почек. В долгосрочном исследовании нефрологических исходов в субпопуляции пациентов с рСКФ до начала лечения от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 45 до <60 мл/мин) частота НР, связанных со снижением внутрисосудистого объема, была схожей: 2,3 и 2,6 явления на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно. В том же исследовании у пациентов с рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 30 до < 45 мл/мин) частота была выше в группе препарата Инвокана® 100 мг по сравнению с группой плацебо (4,9 и 2,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно).
Дисбаланса по отклонению концентрации фосфатов между группами лечения как в целом, так и по категориям, установленным на основании рСКФ (от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 (Cl креатинина от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин) обнаружено не было.
Взаимодействие
ФДВ
Диуретики. Канаглифлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и гипотензии.
Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина. Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. Поэтому в случае использования в комбинации с канаглифлозином могут потребоваться более низкие дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, чтобы снизить риск развития гипогликемии.
ФКВ
Влияние других лекарственных препаратов на канаглифлозин
Метаболизм канаглифлозина происходит главным образом путем глюкуронирования посредством УДФ-ГТ (UGT1A9 и UGT2B4). Канаглифлозин транспортируется P-gp и BCRP.
Индукторы ферментов (такие как растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению экспозиции канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктор различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты) наблюдалось снижение AUC канаглифлозина на 51% и Cmax на 28%. Такое снижение системной экспозиции может снизить эффективность.
Если необходимо применять индуктор ферментов УДФ-ГТ одновременно с канаглифлозином, рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови с целью оценки ответа на канаглифлозин. Следует рассмотреть возможность повышения дозы до 300 мг/сут, если пациенты переносят лечение канаглифлозином в дозе 100 мг/сут, имеют СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина ≥60 мл/мин и требуют дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови. У пациентов с СКФ от 45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина от 45 мл/мин до <60 мл/мин, принимающих канаглифлозин в дозе 100 мг, получающих одновременно индуктор УДФ-ГТ и требующих дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови, можно рассмотреть возможность применения других антигипергликемических средств.
Колестирамин потенциально может снижать системную экспозицию канаглифлозина. Принимать канаглифлозин следует не менее чем за 1 ч до или через 4–6 ч после приема секвестранта желчных кислот с целью минимизации возможного влияния на абсорбцию.
Исследования взаимодействий свидетельствуют о том, что метформин, гидрохлоротиазид, оральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина.
Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты
Дигоксин. Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг/сут в течение 7 дней с однократным применением дигоксина в дозе 0,5 мг и последующим приемом по 0,25 мг/сут в течение 6 дней привела к повышению на 20% AUC и на 36% Cmax дигоксина, вероятно, вследствие ингибирования P-gp. Было обнаружено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин) следует осуществлять соответствующее наблюдение.
Дабигатран. Влияние одновременного применения канаглифлозина (слабый ингибитор P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучали. Поскольку концентрации дабигатрана могут возрастать в присутствии канаглифлозина, при применении дабигатрана в комбинации с канаглифлозином требуется мониторинг пациентов на предмет признаков кровотечения или анемии.
Симвастатин. Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг/сут в течение 6 дней с однократным приемом симвастатина (субстрата CYP3A4) в дозе 40 мг приводила к возрастанию на 12% AUC и на 9% Cmax симвастатина и возрастанию на 18% AUC и на 26% Cmax кислоты симвастатина. Это возрастание экспозиции симвастатина и его активного метаболита не считается клинически значимым.
Ингибирование BCRP канаглифлозином на уровне кишечника нельзя исключить, поэтому может иметь место повышение экспозиции лекарственных препаратов, транспортируемых BCRP, например, некоторых статинов типа розувастатина и некоторых противораковых препаратов.
В исследованиях взаимодействий канаглифлозин в равновесном состоянии не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глибенкламида, парацетамола, гидрохлоротиазида или варфарина.
Влияние лекарственного препарата на результаты лабораторных исследований
Количественное определение 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG). Повышение концентрации глюкозы в моче при приеме препарата Инвокана® может приводить к занижению уровней 1,5-AG и делает анализ 1,5-AG ненадежным методом при оценке контроля концентрации глюкозы. Поэтому определение 1,5-AG не следует использовать при оценке гликемического контроля у пациентов, получающих канаглифлозин. Более подробную информацию можно получить, обратившись к конкретному производителю материалов для определения 1,5-AG.
Передозировка
Симптомы: однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились.
Лечение: обычные поддерживающие мероприятия (например, удаление не всосавшегося вещества из ЖКТ), проведение клинического наблюдения и поддерживающего лечения с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Особые указания
Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с СД1, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.
Противопоказано применение канаглифлозина при ДКА.
Препарат Инвокана® не следует применять в целях снижения гликемии у пациентов с СД2 и рСКФ от <45 мл/мин/1,73 м2.
Почечная недостаточность
Эффективность канаглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и практически отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина <60 мл/мин отмечена более высокая частота НР, связанных со снижением ОЦК (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), в особенности при дозе 300 мг. Кроме того, у таких пациентов чаще отмечается повышение концентрации калия в крови и наблюдается более значительное возрастание концентрации креатинина в плазме крови и азота мочевины в крови (см. «Побочные действия»).
Поэтому у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина <60 мл/мин доза канаглифлозина не должна превышать 100 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).
Рекомендуется следующий мониторинг функции почек:
— перед началом лечения канаглифлозином и впоследствии не реже чем 1 раз в год (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия»);
— перед началом одновременного применения с лекарственными препаратами, которые могут снизить функцию почек и впоследствии периодически.
ДКА
Пациенты с ДКА в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана® у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии). В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях ДКА, в т.ч. об угрожающих жизни состояниях и летальных исходах, у пациентов с СД2, получавших терапию SGLT2, в т.ч. канаглифлозином.
Безопасность и эффективность канаглифлозина у пациентов с СД1 не установлены, и канаглифлозин не следует использовать у пациентов с СД1. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что ДКА чаще развивается у пациентов с СД1, получающих ингибиторы SGLT2.
Случаи ДКА, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Следует провести анализ мочи на кетоновые тела при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное сознание, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость.
При развитии ДКА у пациентов с СД2 применение препарата Инвокана® следует немедленно прекратить.
У пациентов с СД2, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств, или в случае тяжелых острых заболеваний терапию препаратом Инвокана® следует временно прекратить. Таким пациентам необходим мониторинг с целью выявления ДКА. Терапия препаратом Инвокана® может быть возобновлена после стабилизации состояния пациента.
Ампутация нижних конечностей
В ходе длительных клинических исследований препарата Инвокана® у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при лечении препаратом Инвокана® было отмечено повышение риска ампутации нижних конечностей по сравнению с назначением плацебо (0,63 и 0,34 явления на 100 пациенто-лет соответственно), что соответствовало примерно двукратному увеличению частоты ампутаций преимущественно за счет ампутаций пальцев стопы и среднего отдела стопы (см. «Побочные действия»). В долгосрочном клиническом исследовании у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек у пациентов, получавших препарат Инвокана® 100 мг, отличий в риске ампутаций нижних конечностей по сравнению с пациентами из группы плацебо обнаружено не было. В связи с тем, что механизм не был определен, факторы риска ампутации (кроме общих факторов) неизвестны.
До начала лечения препаратом Инвокана® следует оценить факторы из анамнеза пациента, которые могут увеличить риск ампутации. В качестве меры предосторожности следует рассмотреть необходимость тщательного наблюдения за пациентами с более высоким риском ампутации и консультирования пациента о важности рутинного профилактического ухода за нижними конечностями и поддержания адекватной гидратации. Следует рассмотреть отмену препарата Инвокана® у пациентов с явлениями, которые могут предшествовать ампутации, такими как кожная язва нижней конечности, инфекция, остеомиелит и гангрена.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к НР, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие петлевые диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты старше 75 лет.
В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и нередко требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана® необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение артериального давления, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов (≥65 лет).
Повышение гематокрита
На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщения о некротическом фасциите промежности (ГФ), редкой, но серьезной и потенциально опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, были выявлены в рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Инвокана®. Случаи ГФ были зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многочисленные операции и смерть.
Пациентам, получающим препарат Инвокана®, при возникновении болезненности, эритемы, отечности в области гениталий или промежности на фоне лихорадки или общего недомогания, следует провести оценку состояния на предмет некротического фасциита. В случае подозрения развития ГФ следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и при необходимости провести хирургическое удаление некротизированных тканей. Применение препарата Инвокана® следует прекратить, в последующем необходимо тщательное наблюдение за концентрацией глюкозы в крови и назначение пациенту соответствующей альтернативной терапии для контроля гликемии.
Грибковые инфекции половых органов
В связи с механизмом ингибирования SGLT2 и повышением экскреции глюкозы с мочой (UGE — urinary glucose excretion) в клинических исследованиях канаглифлозина отмечали развитие вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. «Побочные действия»). Повышенная вероятность развития инфекции отмечена у мужчин и женщин, имеющих в анамнезе генитальные микозы. Баланит или баланопостит наблюдались главным образом у необрезанных мужчин и в ряде случаев приводили к фимозу и/или обрезанию. Большая часть случаев микозов гениталий поддавалась местному противогрибковому лечению, или по назначению медицинского работника, или при самостоятельном лечении при продолжении применения препарата Инвокана®.
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата при ХСН III функционального класса (по классификации NYHA) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA).
Лабораторный анализ мочи
Вследствие механизма действия канаглифлозина у пациентов, принимающих его, анализ мочи на глюкозу будет давать положительный результат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии НР.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 и 300 мг. По 10 табл. помещают в ПВХ/алюминиевые блистеры. 1, 3, 9 или 10 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Производитель
Производство готовой лекарственной формы. Янссен Орто ЛЛС. Стейт Роуд 933, км 0,1, Мейми Вард, Гурабо, Пуэрто-Рико (ПР), 00778, Соединенные Штаты (США); или Янссен-Силаг С.п.А., ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия.
Первичная, вторичная упаковка и выпускающий контроль. Янссен-Силаг С.п.А., ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия.
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Джонсон&Джонсон», Россия. 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Регистрационный номер:
ЛП-002977
Торговое название:
Инвокана®
Международное непатентованное название:
канаглифлозин
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 100 мг, содержится:
Активное вещество: 102,0 мг канаглифлозина гемигидрата, что эквивалентно 100,0 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 39,26 мг, лактоза безводная 39,26 мг, кроскармеллоза натрия 12,00 мг, гипролоза 6,00 мг, магния стеарат 1,48 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): краситель Опадрай II 85F92209 желтый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40,00%, титана диоксид 24,25%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%, железа оксид желтый (Е172) 0,75%) — 8,00 мг.
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится:
306,0 мг канаглифлозина гемигидрата, что эквивалентно 300,0 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 117,78 мг, лактоза безводная 117,78 мг, кроскармеллоза натрия 36,00 мг, гипролоза 18,00 мг, магния стеарат 4,44 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): краситель Опадрай II 85F18422 белый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40,00% титана диоксид 25,00%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%) — 18,00 мг.
Описание:
Дозировка 100 мг: капсулообразные таблетки*, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100».
*На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Дозировка 300 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».
Фармакотерапевтическая группа:
гипогликемическое средство для перорального применения — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.
Код АТХ: A10BX11
Фармакологические свойства:
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В исследованиях I фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг или 300 мг, снижение почечного порога для глюкозы приводило к повышению выведения глюкозы почками на 77-119 г/день; наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476 ккал/день. Снижение почечного порога для глюкозы и повышение выведения глюкозы почками сохранялось в течение 26-недельного периода терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (<400-500 мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты под действием канаглифлозина (повышение до 19% по сравнению с исходным значением в день 1, и затем снижение до 6% в день 2, 1% в день 13). Это сопровождалось сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20%.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день.
Гликемия натощак
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от −1,2 ммоль/л до −1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −1,9 ммоль/л до −2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Постпрандиальная гликемия
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от −1,5 ммоль/л до −2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −2,1 ммоль/л до −3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний постпрандиальной гликемии.
Функция бета-клеток
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Tmax) достигается через 1–2 часа. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составил 10,6 часа и 13,1 часа при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг один раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средний объем распределения канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составил 83,5 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26% и 18%) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей UGT1A9*3 и UGT2B4*2, соответственно. Не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническую значимость. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение
После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после внутривенного введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Cmax канаглифлозина умеренно увеличивалась на 13%, 29% и 29 % у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно, но не у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17%, 63% и 50% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН).
Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени
После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC∞ повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет)
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Показания
Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
- монотерапии;
- в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз;
- почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м2;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- хроническая сердечная недостаточность III – IV функционального класса (по классификации NYHA);
- беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
При диабетическом кетоацидозе в анамнезе
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания. Согласно доступным фармакодинамическим / токсикологическим данным, полученным в ходе исследований на животных, канаглифлозин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли канаглифлозин в молоко человека.
Способ применения и дозы
Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь один раз в день в дозе 100 мг или 300 мг, желательно до завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2] или пациентов в возрасте >75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг один раз в день. У пациентов с признаками уменьшения внутрисосудистого объема рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, и которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Особые категории пациентов
Дети до 18 лет
Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте >75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг один раз в день. Следует принимать во внимание функцию почек и риск гиповолемии.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2) корректировки дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек со СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется применение препарата в дозе 100 мг один раз в день.
Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек со СКФ<45 мл/мин/1,73 м2, терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.
Побочное действие
Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой >2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: запор, тошнота, жажда1.
Нечастые: сухость во рту.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частые: полиурия и поллакиурия2, инфекция мочевых путей3.
Нечастые: императивные позывы к мочеиспусканию, уросепсис.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Очень частые: вульвовагинальный кандидоз4.
Частые: баланит и баланопостит5.
Нечастые: вагинальные инфекции.
1. Категория «жажда» включает в себя термин «жажда» и «полидипсия».
2. Категория «полиурия или поллакиурия» включает в себя термины «полиурия», «увеличение объема выделяемой мочи» и «никтурия».
3. Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин «инфекции мочевыводящих путей», «цистит» и «инфекции почек».
4. Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
5. Категория «баланит или баланопостит» включает в себя термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.
Описание отдельных нежелательных реакций
Диабетический кетоацидоз
Случаи диабетического кетоацидоза были зарегистрированы в ходе пострегистрационного наблюдения. В обзоре данных клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа частота возникновения серьезных нежелательных реакций, таких как диабетический кетоацидоз, кетоацидоз, метаболический ацидоз, составила 0,07% (4 пациента), 0,11% (6 пациентов) и 0,03% (2 пациента) на 100 пациенто-лет при применении препарата Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и препарата сравнения, соответственно. Из 10 пациентов, получающих препарат Инвокана®, у 6 пациентов (3 получали канаглифлозин в дозе 100 мг, 3 – 300 мг) сообщается об аутоиммунном диабете (сахарном диабете LADA или сахарном диабете 1 типа) или о положительном ответе на антитела GAD65, в то время как ни у одного из пациентов, получавших препарат сравнения, не был диагностирован аутоиммунный диабет; 8 из 10 пациентов получали терапию инсулином. У 9 пациентов, получавших препарат Инвокана®, концентрация глюкозы в крови около момента обнаружения, варьировала от 19,3 ммоль/л до 31,7 ммоль/л. У одного из пациентов концентрация глюкозы в крови варьировала от 8,2 ммоль/л до 17,8 ммоль/л.
Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1,2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,3% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1,1% при применении плацебо. Частота нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата Инвокана® была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях.
В исследовании в отношении сердечно-сосудистых рисков, в котором участвовали пациенты в среднем более старшего возраста и с более высокой распространенностью сопутствующих заболеваний, частота нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, составила 2,8% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,6% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1,9% при применении плацебо.
По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших «петлевые» диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2) и пациентов в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. У пациентов, получавших «петлевые» диуретики, частота составила 3,2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 8,8 % — в дозе 300 мг и 4,7% в контрольной группе. У пациентов с исходной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 частота составила 4,8% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 8,1% — в дозе 300 мг и 2,6% в контрольной группе. У пациентов от 75 лет и старше частота составила 4,9% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 8,7% — в дозе 300 мг и 2,6% в контрольной группе.
При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных нежелательных реакций при применении канаглифлозина не увеличивалась.
Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
Частота гипогликемии была низкой (<6 %) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины). При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином в 18-недельном подисследовании гипогликемия отмечалась у 49,3%, 48,2% и 36,8% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно; тяжелая гипогликемия отмечалась у 1,8%, 2,7% и 2,5% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии производными сульфонилмочевины гипогликемия отмечалась у 4,1%, 12,5% и 5,8% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.
Грибковые инфекции половых органов
Кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10,4%, 11,4% и 3,2% женщин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.
Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4,2%, 3,7% и 0,6% мужчин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0,9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом. Фимоз сообщался у 0,3% мужчин, которым не производилось обрезания. В 0,2% случаев пациентам, получавшим канаглифлозин, производилось обрезание.
Инфекции мочевыводящих путей
Инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5,9%, 4,3% и 4,0% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных нежелательных реакций не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина.
Переломы костей
В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность переломов костей составила 16,3, 16,4 и 10,8 на 1 000 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 недель терапии.
В совокупном анализе других исследований препарата Инвокана®, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом 2 типа из общей популяции, не отмечено различий в риске возникновения переломов по отношению к контролю.
После 104 недель лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния на минеральную плотность костной ткани.
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия
Среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0,5%, 1,0% и 0,6% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (<6,5 мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения.
Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки Среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2,8%, 4,0% и 1,5% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17,1%, 18,0% и 2,7% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 недель с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30 %) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2,0% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1% при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0,7% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1,4% при применении препарата в дозе 300 мг и 0,5% при применении плацебо.
После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
Изменение концентрации холестерина
Средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего холестерина от исходного значения по сравнению с плацебо — 2,5% и 4,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5,4% и 6,3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение концентрации холестерина, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0,05 ммоль/л (1,5%) и 0,13 ммоль/л (3,6%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата Инвокана® по сравнению с плацебо. Концентрация аполипопротеина B, число частиц ЛПНП и концентрация холестерина, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП.
Повышение концентрации гемоглобина
Средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4,7 г/л (3,5%), 5,1 г/л (3,8%) и – 1,8 г/л (- 1,1%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4,0%, 2,7% и 0,8% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно, концентрация гемоглобина была выше верхней границы нормы.
Повышение концентрации сывороточного фосфата
При применении препарата Инвокана® наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4-х клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3,6%, 5,1% и 1,5% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0,6%, 1,6% и 1,3% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты
При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1% и −10,6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы
Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Нежелательные реакции в особых группах пациентов
Пожилые пациенты
Профиль безопасности у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому для молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), — 4,9%, 8,7% и 2,6% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3,6%, 5,2% и 3,0% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.
Пациенты с СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2
У пациентов с исходным значение СКФ 45 – 60 мл/мин/1,73 м2 частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4,6%, 7,1% и 3,4% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Концентрация креатинина сыворотки повышалась на 4,9%, 7,3% и 0,2% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Концентрация азота мочевины сыворотки повышалась на 13,2%, 13,6% и 0,7% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов с большим снижением СКФ (>30%) в любой момент лечения составила 6,1%, 10,4% и 4,3% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. В конце исследования эта доля составила 2,3%, 4,3% и 3,5% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.
Частота повышения концентрации сывороточного калия (>5.4 мЭкв/л и на 15 % от исходного значения) составила 5,2%, 9,1% и 5,5% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Редко наблюдались более высокие повышения концентрации сывороточного калия у пациентов с нарушением функции почек средней степени, имевших ранее повышение концентрации сывороточного калия и/или получавших терапию несколькими препаратами для снижения выведения калия, такими как калийсберегающие диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В целом, данное повышение концентрации было преходящим и не требовало специфического лечения.
Концентрация сывороточного фосфата повышалась на 3,3%, 4,2% и 1,1% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Частота повышения концентрации сывороточного фосфата (>1,65 ммоль/л и на 25% выше исходного значения) составила 1,4 %, 1,3% и 0,4% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. В целом, данное повышение концентрации было преходящим и не требовало специфического лечения.
Пострегистрационные данные
В таблице 1 приведены нежелательные явления, зарегистрированные в ходе пострегистрационного наблюдения. Нежелательные явления систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 1. Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе пострегистрационного наблюдения
| Системно-органный класс Нежелательная реакция |
Частота, рассчитанная на основании спонтанных сообщений |
Частота, определенная в клинических исследованиях |
| Нарушения со стороны метаболизма и питания Диабетический кетоацидоз |
Очень редко | Редко |
| Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактические реакции |
Очень редко | Редко |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек |
Очень редко | Редко |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Почечная недостаточность (обусловленная гиповолемией) |
Очень редко | Редко |
Передозировка
Симптомы
Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как правило, хорошо переносились.
Лечение
В случае передозировки необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта, проводить клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
In vitro оценка взаимодействий
Метаболизм канаглифлозина происходит, главным образом, путем глюкуронирования посредством УДФ-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4.
В исследованиях in vitro канаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1A2, 2A6, 2С19, 2D6, 2Е1, 2B6, 2C8, 2C9) и не индуцировал изоферменты 1A2, 2C19, 2B6, 3A4.. Канаглифлозин слабо ингибировал CYP3A4 in vitro, однако в клинических исследованиях не было обнаружено клинически значимых взаимодействий. Не ожидается, что канаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых препаратов, метаболизируемых этими изоферментами.
Канаглифлозин является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и в слабой степени ингибирует P-gp-опосредованный транспорт дигоксина.
In vivo оценка взаимодействий
Действие других лекарственных средств на канаглифлозин
Циклоспорин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы (левоноргестрел + этинилэстрадиол), метформин и пробенецид не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Рифампицин. Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в том числе UGT1A9, UGT2B4, P-gp и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина, что может приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, барбитуратов, фенобарбитала, ритонавира, карбамазепина, эфавиренза, зверобоя продырявленного) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина HbA1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг один раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии. Для пациентов с СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2, получающих препарат Инвокана® в дозе 100 мг и препарат-индуктор фермента семейства UGT, и которым необходим дополнительный контроль гликемии, следует рассмотреть возможность назначения других гипогликемических средств.
Таблица 2: Влияние совместного применения препаратов на экспозицию канаглифлозина
| Сопутствующие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифлозина1 | Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта = 1,0 |
|
| AUC2 (90% ДИ) |
Сmax (90% ДИ) |
|||
| В следующих случаях не требуется корректировки дозы канаглифлозина: | ||||
| Циклоспорин | 400 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней |
1,23 (1,19–1.27) |
1,01 (0,91–1,11) |
| Левоноргестрел + этинилэстрадиол | левоноргестрел 0,15 мг этинилэстрадиол0,03 мг |
200 мг 1 раз в день в течение 6 дней |
0,91 (0,88–0,94) |
0,92 (0,84–0,99) |
| Гидрохлоротиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней |
300 мг 1 раз в день в течение 7 дней |
1,12 (1,08–1,17) |
1,15 (1,06–1,25) |
| Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней |
1,10 (1,05–1,15) |
1,05 (0,96–1,16) |
| Пробенецид | 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней |
300 мг 1 раз в день в течение 17 дней |
1,21 (1,16–1,25) |
1,13 (1,00–1,28) |
| Рифампицин | 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней |
300 мг | 0,49 (0,44–0,54) |
0,72 (0,61–0,84) |
1. Единичные дозы, если не указано иное.
2. AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
Действие канаглифлозина на другие препараты
В клинических исследованиях на здоровых добровольцах канаглифлозин не оказывал значимого влияния в равновесном состоянии на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (левоноргестрел + этинилэстрадиол), глибенкламида, симвастатина, парацетамола, гидрохлоротиазида и варфарина.
Дигоксин. Применение комбинации канаглифлозина (300 мг 1 раз в день в течение 7 дней) и дигоксина (0,5 мг в 1-й день и по 0,25 мг в последующие 6 дней) приводило к повышению AUC и Cmax дигоксина на 20% и 36%, соответственно, возможно, за счет P-gp-опосредованного взаимодействия. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин), должно вестись надлежащее наблюдение.
Таблица 3: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
| Сопутствующие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифлозина1 | Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта = 1,0 |
||
| AUC2 (90% ДИ) |
Сmax (90% ДИ) |
||||
| В следующих случаях не требуется корректировки доз сопутствующих препаратов: | |||||
| Дигоксин | 0,5 мг 1 раз в 1-й день, затем 0,25 мг 1 раз в день в течение 6 дней |
300 мг 1 раз в день в течение 7 дней |
дигоксин | 1,20 (1,12–1,28) |
1,36 (1,21–1,53) |
| Левоноргестрел + этинилэстрадиол | левоноргестрел 0,15 мг этинилэстрадиол 0,03 мг |
200 мг 1 раз в день в течение 6 дней |
левоноргестрел | 1,06 (1,00–1,13) |
1,22 (1,11–1,35) |
| этинилэстрадиол | 1,07 (0,99–1,15) |
1,22 (1,10–1,35) |
|||
| Глибенкламид | 1,25 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней |
глибенкламид | 1,02 (0,98–1,07) |
0,93 (0,85–1,01) |
| Гидрохлоротиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней |
300 мг 1 раз в день в течение 7 дней |
гидрохлоротиазид | 0,99 (0,95–1,04) |
0,94 (0,87–1,01) |
| Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней |
метформин | 1,20 (1,08–1,34) |
1,06 (0,93–1,20) |
| Парацетамол | 1000 мг | 300 мг 2 раза в день в течение 25 дней |
парацетамол | 1,063 (0,98–1,14) |
1,00 (0,92–1,09) |
| Симвастатин | 40 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней |
симвастатин | 1,12 (0,94–1,33) |
1,09 (0,91–1,31) |
| Варфарин | 30 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 12 дней |
(R)- варфарин | 1,01 (0,96–1,06) |
1,03 (0,94–1,13) |
| (S)-варфарин | 1,06 (1,00–1,12) |
1,01 (0,90–1,13) |
|||
| МНО | 1,00 (0,98–1,03) |
1,05 (0,99–1,12) |
1. Единичные дозы, если не указано иное
2. AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24h — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз
3. AUC0–12h
Влияние на результаты лабораторных тестов
Анализ на 1,5-AG
Повышение выведения глюкозы почками под воздействием канаглифлозина может приводить к ложному снижению концентрации 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делать его показатели сомнительными. Таким образом, концентрации 1,5-AG не должны использоваться для оценки гликемического контроля у пациентов, получающих препарат Инвокана®. Чтобы получить более подробную информацию, рекомендуется обратиться к производителю теста на 1,5-AG.
Анализ наличия глюкозы в моче
Учитывая механизм действия канаглифлозина, у пациентов, получающих препарат Инвокана®, результат теста на глюкозу в моче будет положительным.
Особые указания
Общие
Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.
Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе и у пациентов с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.
Диабетический кетоацидоз (ДКА)
Пациенты с диабетическим кетоацидозом в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана® у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии).
Сахарный диабет 1 типа
У пациентов с сахарным диабетом 1 типа, принимающих препарат Инвокана®, повышен риск возникновения ДКА. В 18-недельном клиническом исследовании ДКА возникал у 5,1% (6/117), 9,4% (11/117) и 0,0% (0/117) пациентов при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. В связи с возникновением ДКА потребовалась госпитализация 12 пациентов, у 5 из них концентрация глюкозы в крови составила ниже 13,9 ммоль/л.
Сахарный диабет 2 типа
При применении препарата Инвокана® у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сообщается о случаях ДКА. По данным клинических исследований, сообщается о развитии серьезных нежелательных реакциях, таких как диабетический кетоацидоз, кетоацидоз, метаболический ацидоз, у 0,09 % (10/10687) пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана®, все пациенты были госпитализированы. Случаи диабетического кетоацидоза, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Поэтому у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ацидозом следует предположить диагноз ДКА, даже если концентрация глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л. Для того, чтобы предотвратить позднее диагностирование и обеспечить надлежащее ведение пациента, у пациентов, получающих препарат Инвокана®, следует провести анализ на кетоны при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное состояние, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с ДКА следует немедленно прекратить применение препарата Инвокана®. Следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом Инвокана® у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или в случае острых серьезных заболеваний. Терапия препаратом Инвокана® может быть возобновлена, если состояние пациента стабилизировано.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие «петлевые» диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте >75 лет.
В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в том числе, диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана® необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Применение канаглифлозина у пациентов с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 противопоказано.
Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение артериального давления, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов (>65 лет).
Повышение гематокрита
На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.
Грибковые инфекции половых органов
Поскольку ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа сопровождается повышением выведения глюкозы почками, сообщается о возникновении в клинических исследованиях кандидозного вульвовагинита у женщин и баланита и баланопостита у мужчин. Пациенты (мужчины и женщины), имеющие грибковые инфекции половых органов в анамнезе, были более склонны к развитию этой инфекции. Баланит или баланопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание; сообщалось также о случаях фимоза. В 0,2 % случаев пациентам производилось обрезание. В большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности III функционального класса (по классификации NYHA) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (по классификации NYHA).
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами
Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг.
По 10 таблеток помещают в поливинилхлорид/алюминиевые блистеры.
1, 3, 9 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Производство готовой лекарственной формы:
Янссен-Орто ЛЛС, 00778 , Стейт Роуд, 933 км 0,1 Мейми Вард, Гурабо, Пуэрто-Рико.
Фасовка, упаковка и выпускающий контроль:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия,
Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
Фактический адрес: 04100, Борго Сан Микеле, Латина, ул. С.Янссен.
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2
Данная версия инструкции действительна с 29.04.2016
Инвокана® (Invokana®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Инвокана®
💊 Состав препарата Инвокана®
✅ Применение препарата Инвокана®
📅 Условия хранения Инвокана®
⏳ Срок годности Инвокана®
Описание лекарственного препарата
Инвокана®
(Invokana®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2022 года.
Дата обновления: 2021.12.10
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
МЕРК ООО
(Россия)
Код ATX:
A10BK02
(Канаглифлозин)
Лекарственные формы
| Инвокана® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 30, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-002977 |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 30, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-002977 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Инвокана®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсулообразные, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100»; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 39.26 мг, лактоза безводная — 39.26 мг, кроскармеллоза натрия — 12 мг, гипролоза — 6 мг, магния стеарат — 1.48 мг.
Состав оболочки: краситель Опадрай II 85F92209 желтый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40%, титана диоксид 24.25%, макрогол 3350 20.2%, тальк 14.8%, железа оксид желтый (E172) 0.75%) — 8 мг.
10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, капсулообразные, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 117.78 мг, лактоза безводная — 117.78 мг, кроскармеллоза натрия — 36 мг, гипролоза — 18 мг, магния стеарат — 4.44 мг.
Состав оболочки: краситель Опадрай II 85F18422 белый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40%, титана диоксид 25%, макрогол 3350 20.2%, тальк 14.8%) — 18 мг.
10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического АД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
По данным доклинических моделей сахарного диабета и клинических исследований, блокируя SGLT2-зависимую реабсорбцию глюкозы и натрия, канаглифлозин усиливает поступление натрия в дистальные канальцы, тем самым укрепляя тубулогломерулярную обратную связь, что снижает внутриклубочковое давление и подавляет гиперпролиферацию и потенциально может обладать нефропротективным эффектом. Поскольку нефропротективный эффект канаглифлозина наблюдается на уровне отдельных нефронов и не зависит от степени контроля гипергликемии (которая зависит от общего количества функционирующих нефронов), предупреждение дальнейшего ухудшения функции почек предположительно будет наблюдаться даже у пациентов с уже имеющимися нарушениями.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с СД2, ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В исследованиях I фазы у пациентов с СД2, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг или 300 мг, снижение ППГ приводило к повышению выведения глюкозы почками на 77-119 г/сут; наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476 ккал/сут. Снижение ППГ и повышение выведения глюкозы почками сохранялось в течение 26-недельного периода терапии у пациентов с СД2. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (<400-500 мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты под действием канаглифлозина (повышение до 19% по сравнению с исходным значением в день 1, и затем снижение до 6% в день 2, 1% в день 13). Это сопровождалось сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20%.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с СД2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1.4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут.
Гликемия натощак
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами (ПГПП) приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1.2 ммоль/л до -1.9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -1.9 ммоль/л до -2.4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Постпрандиальная гликемия
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум ПГПП проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1.5 ммоль/л до -2.7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -2.1 ммоль/л до -3.5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний постпрандиальной гликемии.
Функция бета-клеток
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с СД2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетика
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с СД2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Тmax)) достигается через 1-2 ч. Плазменные средняя максимальная концентрация (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» (AUC) канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полу выведения (Т1/2) составил 10.6 ч и 13.1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средний Vd канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых людей составил 83.5 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз 1А9 и 2В4 (UGT1A9 и UGT2B4) до двух неактивных O-глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26% и 18%) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей генов UGT1 А9*3 и UGT2B4*2, соответственно. Не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническую значимость. CYP3A4- опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение
После приема однократной дозы 14C-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41.5%, 7.0% и 3.2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде O-глюкуронидных метаболитов (30.5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1.30 до 1.55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых людей после внутривенного введения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Cmax канаглифлозина умеренно увеличивалась на 13%, 29% и 29% у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно, но не у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17%, 63% и 50% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени. После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) показатели Cmax и AUC∞ повышались на 7% и 10% соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет). В ходе педиатрического клинического исследования I фазы были изучены фармакокинетика и фармакодинамика канаглифлозина у детей и подростков в возрасте ≥10 и <18 лет с СД2, которые получали стабильную дозу метформина. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические ответы соответствовали таковым у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность препарата Инвокана® в педиатрической популяции определены не были.
Другие группы пациентов. Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Показания препарата
Инвокана®
- сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
- монотерапии;
- в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
- сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения риска серьезных неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта);
- для снижения риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), двукратного повышения концентрации креатинина в плазме крови, смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией с альбуминурией >300 мг/сут.
Режим дозирования
Внутрь. Препарат Инвокана® принимают перед первым за сутки приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Рекомендации по дозированию на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) представлены в таблице 1, а также в подразделе «Применение препарата в особых клинических группах пациентов» для пациентов с почечной недостаточностью.
Таблица 1. Рекомендованная доза
* С альбуминурией >300 мг/сут.
+ Терапия препаратом Инвокана в дозе 100 мг может быть продолжена у пациентов до начала диализа или трансплантации почки.
Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы канаглифлозина у пациентов в возрасте ≥75 лет, пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или других пациентов, для которых начальный индуцированный канаглифлозином диурез повышает риск нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема. У пациентов с достоверными признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались.
Пожилые пациенты (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по дозированию при начале терапии у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2 с альбуминурией более 300 мг/сут или у пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1.73 м2 с альбуминурией 300 мг/сут или меньше. У пациентов, у которых терапия уже была начата и у которых были достигнуты критерии рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2 с альбуминурией более 300 мг/сут, терапия может быть продолжена в дозе 100 мг 1 раз/сут.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Применение канаглифлозина не изучено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и не рекомендовано в этой популяции.
Побочное действие
Данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности)3.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции3.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия при применении канаглифлозина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины***; нечасто — обезвоживание*; редко — диабетический кетоацидоз** 3.
Со стороны нервной системы: нечасто — постуральное головокружение*, обморок*.
Со стороны сосудов: нечасто — гипотензия*, ортостатическая гипотензия.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда1, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь2, крапивница; редко — ангионевротический отек3.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — перелом костей***.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия или поллакиурия4, инфекция мочевых путей*** (пиелонефрит и уросепсис отмечались в пострегистрационном периоде); нечасто — почечная недостаточность3 (в основном в отношении снижения объема циркулирующей крови).
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — вульвовагинальный кандидоз**,5; часто — баланит, баланопостит**,6.
Лабораторные показатели: часто — дислипидемия, повышение гематокрита**; нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации калия в крови**, повышение концентрации фосфата в крови.
Хирургические и медицинские процедуры: нечасто — ампутация нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца.
* Связаны со снижением объема циркулирующей крови, см. раздел «Особые указания» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.
** См. раздел «Особые указания» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.
*** См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.
1 Категория «жажда» включает в себя термины «жажда» и «полидипсия».
2 Категория «сыпь» включает в себя термины «сыпь эритематозная», «сыпь генерализованная», «сыпь макулярная», «сыпь макуло-папулезная», «сыпь папулезная», «зудящая сыпь», «сыпь пустулезная», «сыпь везикулярная».
3 На основе данных фаз 3 и 4 клинических исследований, включая программы CANVAS и CREDENCE.
4 Категория «полиурия или поллакиурия» включает в себя термины «полиурия», «поллакиурия», «императивные позывы к мочеиспусканию», «никтурия» и «увеличение объема выделяемой мочи».
5 Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
6 Категория «баланит или баланопостит» включает в себя термины «баланит», «баланопостит», «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
Описание отдельных нежелательных реакций
Ампутация нижней конечности
У пациентов с СД2 и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении препарата Инвокана® наблюдалось примерно двукратное увеличение риска ампутации нижней конечности (0.63 против 0.34 явлений на 100 пациенто-лет). Вне зависимости от лечения препаратом Инвокана® или плацебо риск ампутации был выше у пациентов с наличием в анамнезе ампутации, заболевания периферических сосудов и невропатии. Между группами препарата Инвокана® 100 мг и плацебо в исследовании CREDENCE, представлявшем собой долгосрочное исследование нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек, различий с точки зрения риска ампутаций нижних конечностей зарегистрировано не было (1.2 и 1.1 события на 100 пациенто-лет соответственно; отношение рисков: 1.11; 95% ДИ: 0.79, 1.56). Среди пациентов, которым была проведена ампутация, самыми частыми локализациями в обеих группах лечения (71%) были пальцы и средний отдел стопы. Множественные ампутации (некоторые затрагивали обе нижние конечности) наблюдались редко и с одинаковой частотой в обеих группах лечения. Самые распространенные медицинские явления, при которых требовалась ампутация, в обеих группах лечения были представлены инфекциями нижней конечности, язвами на фоне диабетической стопы, заболеваниями периферических артерий и гангреной (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1.2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1.3% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1.1% при применении плацебо. Частота HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата Инвокана® была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях.
По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших «петлевые» диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1.73 м2) и пациентов в возрасте ≥75 лет отмечалась более высокая частота этих HP. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных HP при применении канаглифлозина не увеличивалась.
Гипогликемия при применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
Частота гипогликемии была низкой (<6%) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины).
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
На основании спонтанных сообщений о нежелательных явлениях гангрена Фурнье была идентифицирована как нежелательная реакция класса ингибиторов SGLT2. Эти явления ранее не были идентифицированы как нежелательная реакция, поскольку гангрена Фурнье была диагностирована у слишком малого числа пациентов в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина, включая программы CANVAS и CREDENCE (частота в группах канаглифлозина и препарата сравнения была <0.1%). Все 4 случая гангрены Фурнье (2 участника из группы канаглифлозина и 2 — из группы препарата сравнения) в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина были серьезными.
Грибковые инфекции половых органов
Кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10.4%, 11.4% и 3.2% женщин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2.3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.
Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4.2%, 3.7% и 0.6% мужчин, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0.9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом.
Частота возникновения фимоза составила 0.56 явлений на 100 пациенто-лет среди пациентов, которым не производилось обрезания. По данным этого анализа частота обрезания пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, составила 0.38 явлений на 100 пациенто-лет применения.
Инфекции мочевыводящих путей
Инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5.9%, 4.3% и 4.0% пациентов, получавших препарат Инвокана® в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных HP не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина.
Переломы костей
Частота переломов костей, подтвержденных при стандартизированной оценке, составила 1.18 и 1.08 явлений на 100 пациенто-лет наблюдения для препарата Инвокана® и плацебо соответственно.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота всех подтвержденных в ходе экспертной оценки переломов костей составила 1.18 и 1.21 явления на 100 пациенто-лет наблюдения в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно.
Не было выявлено нежелательного влияния канаглифлозина на минеральную плотность костей после 104 недель лечения.
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия. Среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0.5%, 1.0% и 0.6% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5.4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4.4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7.0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4.8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (<6.5 мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек в группе препарата Инвокана® 100 мг по сравнению с группой плацебо различий в повышении концентрации калия в плазме, повышения частоты гиперкалиемии и абсолютного (>6.5 мЭкв/л) или относительного (выше верхней границы нормы и более чем на 15% от исходного уровня) повышения концентрации калия в плазме выявлено не было.
Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки. Среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2.8%, 4.0% и 1.5% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17.1%, 18.0% и 2.7% при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 недель с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2.0% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4.1% при применении препарата в дозе 300 мг и 2.1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0.7% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1.4% при применении препарата в дозе 300 мг и 0.5% при применении плацебо.
После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
В ходе длительных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших препарат Инвокана®, отмечено начальное снижение среднего значения рСКФ с последующим постепенным повышением за время исследований (до 6.5 года). У пациентов, которые получали плацебо, было отмечено прогрессивное снижение рСКФ. После прекращения лечения происходил возврат рСКФ к прежнему значению, что свидетельствует в пользу того, что относительно быстрые изменения гемодинамики при терапии препаратом Инвокана® могут играть роль в изменении почечной функции. Кроме того, при лечении препаратом Инвокана® было отмечено замедление прогрессирования альбуминурии, одного из маркеров поражения почек.
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота нефрологических нежелательных явлений была ниже в группе канаглифлозина 100 мг по сравнению с группой плацебо (5.71 и 7.91 на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно). У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирующее снижение рСКФ, в то время как в группе препарата Инвокана® 100 мг сначала наблюдалось снижение средней рСКФ, однако в дальнейшем скорость снижения постепенно уменьшилась (на протяжении периода до 3.5 года). В конце лечения среднее значение рСКФ в группе плацебо было на 1.61 мл/мин/1.73 м2 ниже, чем в группе препарата Инвокана® 100 мг.
Изменение концентрации холестерина. Средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0.11 ммоль/л (4.5%) и 0.21 ммоль/л (8.0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего холестерина от исходного значения по сравнению с плацебо — 2.5% и 4.3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5.4% и 6.3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение концентрации холестерина, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0.05 ммоль/л (1.5%) и 0.13 ммоль/л (3.6%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата Инвокана® по сравнению с плацебо. Концентрация аполипопротеина В, число частиц ЛПНП и концентрация холестерина, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП.
Повышение концентрации гемоглобина. Средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4.7 г/л (3.5%), 5.1 г/л (3.8%) и -1.8 г/л (-1.1%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4.0%, 2.7% и 0.8% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно, концентрация гемоглобина была выше верхней границы нормы.
Повышение концентрации сывороточного фосфата. При применении препарата Инвокана® наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4 клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3.6%, 5.1% и 1.5% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0.6%, 1.6% и 1.3% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (-10.1% и -10.6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1.9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы
Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Нежелательные реакции в особых группах пациентов
Пожилые пациенты (>65 лет)
В объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем профиль безопасности канаглифлозина у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому для молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), — 5.27%, 6.08% и 2.41% явлений на 100 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3.4, 4.7 и 4.15 мл/мин/1.73 м2 при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо соответственно. Среднее исходное значение СКФ составило 62.5, 64.7 и 63.5 мл/мин/1.73 м2 для канаглифлозина в дозе 100 мг, канаглифлозина в дозе 300 мг и контрольной группы соответственно.
Пациенты с СД2 и рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1.73 м2 (КК от 45 до <60 мл/мин), получавшие лечение для контроля гипергликемии
При анализе пациентов с исходным значением рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1.73 м2 КК от 45 до <60 мл/мин) частота HP, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4.61 при лечении препаратом Инвокана® 100 мг и 4.37 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг в сравнении с 3 явлениями на 100 пациенто-лет применения при лечении плацебо (см. разделы «Режим дозирования» и «Особые указания»). Было отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке на 5.92 и 6.98 мкмоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 7.03 мкмоль/л при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации мочевины на 0.92 и 0.77 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 0.57 ммоль/л при лечении плацебо. Частота снижения рСКФ (более 30%) в любой момент времени в ходе лечения составила 5.17, 6.62 и 5.82 явлений на 100 пациенто-лет применения при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 300 мг и плацебо соответственно. Для последнего значения после исходного, частота такого снижения на 100 пациенто-лет составила 2.52 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 1.91 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 3.2 при лечении плацебо (см. раздел «Особые указания»).
Частота повышения концентрации калия в сыворотке (более 5.4 мЭкв/л и на 15% выше исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 4.11 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 4.33 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 3.8 при лечении плацебо. Редко наблюдались более тяжелые повышения у пациентов с умеренным нарушением функции почек, у которых были изначально повышенные концентрации калия, и/или которые получали несколько препаратов, снижающих экскрецию калия, таких как калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.
Изменения концентрации фосфатов в сыворотке составили 0 и 0.02 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана® 100 мг и при лечении препаратом Инвокана® 300 мг соответственно в сравнении с 0 ммоль/л при лечении плацебо. Частота повышения концентрации фосфатов (более 1.65 ммоль/л и на 25% от исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 0.93 явления при лечении препаратом Инвокана® 100 мг, 1.15 при лечении препаратом Инвокана® 300 мг и 0.71 при лечении плацебо. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.
Пациенты с СД2 и рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1.73 м2 (КК от 30 до <60 мл/мин), получавшие лечение по поводу хронической болезни почек
В долгосрочном исследовании нефрологических исходов в субпопуляции пациентов с рСКФ до начала лечения от 45 до <60 мл/мин/1.73 м2 (КК от 45 до <60 мл/мин), частота нежелательных реакций, связанных со снижением внутрисосудистого объема, была схожей: 2.3 и 2.6 явления на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана® 100 мг и плацебо соответственно. В том же исследовании у пациентов с рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1.73 м2 (КК от 30 до <45 мл/мин) частота была выше в группе препарата Инвокана® 100 мг по сравнению с группой плацебо (4.9 и 2.6 явления на 100 пациенто-лет соответственно).
Дисбаланса по отклонению концентрации фосфатов между группами лечения как в целом, так и по категориям, установленным на основании рСКФ (от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин/1.73 м2 (КК от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин) обнаружено не было.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
- сахарный диабет 1 типа (СД1);
- диабетический кетоацидоз (ДКА);
- у пациентов, находящихся на диализе;
- печеночная недостаточность тяжелой степени;
- хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
- при ДКА в анамнезе;
- у пациентов с высоким риском ампутации нижних конечностей на фоне терапии канаглифлозином (у пациентов с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием не менее 2 факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний);
- у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет);
- у пациентов, принимающих гипотензивные препараты или «петлевые» диуретики;
- при артериальной гипотензии в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность канаглифлозина. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных было показано, что канаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Так как неизвестно, проникает ли канаглифлозин или его метаболиты в грудное молоко человека, нельзя исключить риск для ребенка, в связи с чем, прием канаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан.
Применение при нарушениях функции печени
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Применение препарата у пациентов, находящихся на диализе, противопоказано.
Применение у детей
Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять препарат у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет).
Особые указания
Общие
Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов. Противопоказано применение канаглифлозина при ДКА.
Препарат Инвокана® не следует применять в целях снижения гликемии у пациентов с СД2 и рСКФ от <45 мл/мин/1.73 м2.
Почечная недостаточность
Эффективность канаглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и практически отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Режим дозирования»).
У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 или КК <60 мл/мин отмечена более высокая частота HP, связанных со снижением объема циркулирующей крови (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), в особенности при дозе 300 мг. Кроме того, у таких пациентов чаще отмечается повышение концентрации калия в крови и наблюдается более значительное возрастание концентрации креатинина в плазме крови и азота мочевины в крови (см. раздел «Побочное действие»).
Поэтому у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 или КК <60 мл/мин доза канаглифлозина не должна превышать 100 мг 1 раз/сут (см. раздел «Режим дозирования»). Рекомендуется следующий мониторинг функции почек:
- перед началом лечения канаглифлозином и впоследствии не реже чем 1 раз в год (см. разделы «Режим дозирования», «Побочное действие»);
- перед началом одновременного применения с лекарственными препаратами, которые могут снизить функцию почек и впоследствии периодически.
Диабетический кетоацидоз (ДКА)
Пациенты с ДКА в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана® у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии). В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях ДКА, в т.ч. об угрожающих жизни состояниях и летальных исходах, у пациентов с СД2, получавших терапию SGLT2, в т.ч. канаглифлозином.
Безопасность и эффективность канаглифлозина у пациентов с СД1 не установлены, и канаглифлозин не следует использовать у пациентов с СД1. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что ДКА чаще развивается у пациентов с СД1, получающих ингибиторы SGLT2.
Случаи ДКА, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13.9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Следует провести анализ мочи на кетоновые тела при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное состояние, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость. При развитии ДКА у пациентов с СД2 применение препарата Инвокана® следует немедленно прекратить.
У пациентов с СД2, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или в случае тяжелых острых заболеваний терапию препаратом Инвокана® следует временно прекратить. Таким пациентам необходим мониторинг с целью выявления ДКА. Терапия препаратом Инвокана® может быть возобновлена после стабилизации состояния пациента.
Ампутация нижних конечностей
В ходе длительных клинических исследований препарата Инвокана® у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при лечении препаратом Инвокана® было отмечено повышение риска ампутации нижних конечностей по сравнению с плацебо (0.63 и 0.34 явления на 100 пациенто-лет соответственно), что соответствовало примерно двукратному увеличению частоты ампутаций преимущественно за счет ампутаций пальцев стопы и среднего отдела стопы (см. раздел «Побочное действие»). В долгосрочном клиническом исследовании у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек у пациентов, получавших препарат Инвокана® 100 мг, отличий в риске ампутаций нижних конечностей по сравнению с пациентами из группы плацебо обнаружено не было. В связи с тем, что механизм не был определен, факторы риска ампутации (кроме общих факторов) неизвестны.
До начала лечения препаратом Инвокана® следует оценить факторы из анамнеза пациента, которые могут увеличить риск ампутации. В качестве меры предосторожности следует рассмотреть необходимость тщательного наблюдения за пациентами с более высоким риском ампутации и консультирования пациента о важности рутинного профилактического ухода за нижними конечностями и поддержания адекватной гидратации. Следует рассмотреть отмену препарата Инвокана® у пациентов с явлениями, которые могут предшествовать ампутации, такими как кожная язва нижней конечности, инфекция, остеомиелит и гангрена.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к HP, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие «петлевые» диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.
В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и нередко требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана® необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2.
Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение АД, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов (≥65 лет).
Повышение гематокрита
На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщения о некротическом фасциите промежности (ГФ), редкой, но серьезной и потенциально опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, были выявлены в рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Инвокана®. Случаи ГФ были зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многочисленные операции и смерть.
Пациентам, получающим препарат Инвокана®, при возникновении болезненности, эритемы, отечности в области гениталий или промежности на фоне лихорадки или общего недомогания, следует провести оценку состояния на предмет некротического фасциита. В случае подозрения развития ГФ следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, провести хирургическое удаление некротизированных тканей. Применение препарата Инвокана® следует прекратить, в последующем необходимо тщательное наблюдение за концентрацией глюкозы в крови и назначение пациенту соответствующей альтернативной терапии для контроля гликемии.
Грибковые инфекции половых органов
В связи с механизмом ингибирования SGLT2 и повышением UGE в клинических исследованиях канаглифлозина отмечали развитие вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. раздел «Побочное действие»). Повышенная вероятность развития инфекции отмечена у мужчин и женщин, имеющих в анамнезе генитальные микозы. Баланит или баланопостит наблюдались главным образом у необрезанных мужчин и в ряде случаев приводили к фимозу и/или обрезанию. Большая часть случаев микозов гениталий поддавались местному противогрибковому лечению, или по назначению медицинского работника, или при самостоятельном лечении при продолжении применения препарата Инвокана®.
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности III функционального класса (по классификации NYHA) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (по классификации NYHA).
Лабораторный анализ мочи
Вследствие механизма действия канаглифлозина, у пациентов, принимающих его, анализ мочи на глюкозу будет давать положительный результат.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии HP.
Передозировка
Симптомы
Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза/сут в течение 12 недель у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились.
Лечение
В случае передозировки необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить невсосавшееся вещество из ЖКТ, проводить клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Диуретики
Канаглифлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.
Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина
Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. Поэтому в случае использования в комбинации с канаглифлозином могут потребоваться более низкие дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, чтобы снизить риск гипогликемии.
Фармакокинетическое взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на канаглифлозин
Метаболизм канаглифлозина происходит, главным образом, путем глюкуронирования посредством УДФ-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4. Канаглифлозин транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP).
Индукторы ферментов (такие как: растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению экспозиции канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктор различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты) наблюдалось снижение AUC канаглифлозина на 51% и Cmax на 28%. Такое снижение системной экспозиции может снизить эффективность.
Если необходимо применять индуктор ферментов UGT одновременно с канаглифлозином, рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови с целью оценки ответа на канаглифлозин. Следует рассмотреть возможность повышения дозы до 300 мг 1 раз/сут, если пациенты переносят лечение канаглифлозином в дозе 100 мг 1 раз/сут, имеют СКФ ≥60 мл/мин/1.73 м2 или КК ≥60 мл/мин и требуют дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови. У пациентов с СКФ от 45 мл/мин/1.73 м2 до <60 мл/мин/1.73 м2 или КК от 45 мл/мин до <60 мл/мин, принимающих канаглифлозин в дозе 100 мг, получающих одновременно индуктор UGT и требующих дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови, можно рассмотреть возможность применения других антигипергликемических средств.
Колестирамин потенциально может снижать системную экспозицию канаглифлозина. Принимать канаглифлозин следует не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема секвестранта желчных кислот с целью минимизации возможного влияния на абсорбцию. Исследования взаимодействия свидетельствуют о том, что метформин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина.
Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты
Дигоксин
Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней с однократным применением дигоксина в дозе 0.5 мг и последующим приемом по 0.25 мг/сут в течение 6 дней привела к повышению на 20% AUC и на 36% Cmax дигоксина, вероятно, вследствие ингибирования P-gp. Было обнаружено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин) следует осуществлять соответствующее наблюдение.
Дабигатран
Влияние одновременного применения канаглифлозина (слабый ингибитор P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучали. Поскольку концентрации дабигатрана могут возрастать в присутствии канаглифлозина, при применении дабигатрана в комбинации с канаглифлозином требуется мониторинг пациентов на предмет признаков кровотечения или анемии.
Симвастатин
Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 6 дней с однократным приемом симвастатина (субстрата CYP3A4) в дозе 40 мг приводила к возрастанию на 12% AUC и на 9% Cmax симвастатина и возрастанию на 18% AUC и на 26% Cmax кислоты симвастатина. Это возрастание экспозиции симвастатина и его активного метаболита не считается клинически значимым.
Ингибирование BCRP канаглифлозином на уровне кишечника нельзя исключить, поэтому может иметь место повышение экспозиции лекарственных препаратов, транспортируемых BCRP, например, некоторых статинов типа розувастатина и некоторых противораковых препаратов.
В исследованиях взаимодействия канаглифлозин в равновесном состоянии не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глибенкламида, парацетамола, гидрохлоротиазида или варфарина.
Влияние лекарственного препарата на результаты лабораторных исследований
Количественное определение 1,5-AG
Повышение концентрации глюкозы в моче при приеме препарата Инвокана® может приводить к занижению уровней 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делает анализ 1,5-AG ненадежным методом при оценке контроля концентрации глюкозы. Поэтому определение 1,5-AG не следует использовать при оценке гликемического контроля у пациентов, получающих канаглифлозин. Более подробную информацию можно получить, обратившись к конкретному производителю материалов для определения 1,5-AG.
Условия хранения препарата Инвокана®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности препарата Инвокана®
Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Инструкция по применению от 31.05.2021
Контакты для обращений
МЕРК ООО
(Россия)
|
|
115054 Москва, ул. Валовая, д. 35 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код