Исентресс для кошек инструкция по применению в ветеринарии для кошек

Re: Исентресс для кошки при лейкемии

Сообщение

Gentiana » 30 янв 2023, 19:47

Здравствуйте!
Снова возник вопрос по таблеткам Исентресс.
После назначения врачом я купила для кошки таблетки жевательные 100 мг. Оказалось, что у них очень сильный запах, приятный для человека, но увы не для кошки. Сначала удавалось давать лекарство с едой, но потом кошка перестала такое есть. Пробовала давать со шприца, как обычно советуют. Кошка и так постоянно пряталась, нервно вылизывалась, стала гораздо больше. Получается только лишний стресс. Поэтому лекарство принимать, к сожалению, перестали. В целом состояние не изменилось — ест, пьет как обычно.
А сейчас подошло время делать ежегодную прививку. Сказали, что нельзя, если не проводилось лечение от вируса лейкемии. Нужно обязательно хотя бы месяц пролечиться.
Подскажите, пожалуйста, таблетки исентресс 400 мг, они же не жевательные, значит, не должны иметь того лишнего вкуса? Их легче будет незаметно подмешать в еду? Поскольку лекарство недешевое, не хочу снова покупать зря.
Или возможно использовать какой-то другой препарат с нейтральным вкусом и запахом? Посоветуйте, пожалуйста, как быть!

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002927

Торговое наименование препарата

Исентресс®

Международное непатентованное наименование

Ралтегравир

Лекарственная форма

таблетки жевательные

Состав

1 таблетка жевательная содержит:

Дозировка 25 мг:

действующее вещество ралтегравир калия 27,16 мг (эквивалентно 25 мг ралтегравира);

вспомогательные вещества: гипролоза 2,362 мг, Опадрай бесцветный YS-1-19025-A¹ 1,771 мг, Surelease® Е-7-19040² 2,657 мг, сукралоза 2,334 мг, натрия сахаринат 6,999 мг, натрия цитрата дигидрат 1,167 мг, магнитол 153,84 мг, краситель железа оксид желтый 1,167 мг, аммония глицирризинат (Magnasweet® 135³) 2,334 мг, ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome® 501392 TD0991 4,667 мг, ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР0551 6,999 мг, ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 ТР0424⁴ 4,667 мг, кросповидон 11,67 мг, магния стеарат 1,167 мг, натрия стеарилфумарат 2,334 мг.

Дозировка 100 мг:

действующее вещество ралтегравир калия 108,6 мг (эквивалентно 100 мг ралтегравира);

вспомогательные вещества: гипролоза 9,448 мг, Опадрай бесцветный YS-1-19025-A¹ 7,085 мг, Surelease® Е-7-19040² 1 0,63 мг, сукралоза 4,667 мг, натрия сахаринат 14,00 мг, натрия цитрата дигидрат 2,333 мг, маннитол 239,6 мг, краситель железа оксид красный 0,28 мг, краситель железа оксид I желтый 2,333 мг, аммония глицирризинат (Magnasweet® 135³) 4,667 мг, ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome® 501392 TD0991 9,334 мг, ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР0551 14,00 мг, ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 ТР0424⁴ 9,334 мг, кросповидон 23,34 мг, магния стеарат 2,334 мг, натрия стеарилфумарат 4,667 мг.

¹ — Опадрай бесцветный YS-1-19025-A состоит из гипромеллозы 2910/бсР и макрогола;

² — Surelease® E-7-19040 состоит из 25% водной суспензии этилцеллюлозы в воде очищенной, этилцеллюлозы 20 сР, аммония гидроксида, триглицеридов среднецепочных и олеиновой кислоты;

³ — Magnasweet® 135 состоит из экстракта солодки, сорбитола и фруктозы;

⁴ — содержит аспартам.

Описание

Дозировка 25 мг: круглые, плоскоцилиндрические со скошенными краями таблетки светло-желтого цвета с вкраплениями белого цвета, с гравировкой логотипа компании Merck на одной стороне и «473» на другой стороне.

Дозировка 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета с вкраплениями белого цвета, с гравировкой логотипа компании Merck и «477», разделенных риской, на одной стороне и с риской на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство

Код АТХ

J05AX

Фармакодинамика:

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации 31 ± 20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом Н9IIIВ ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅₀ =5-12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, ралтегравира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Резистентность к препарату

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 143 (У 143 замена на С, Н или R), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 155 (N155 замена на Н), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, VI5II, G 63R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R, или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияния на продолжительность интервала QTc, несмотря на то, что максимальная концентрация (С_mах) ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

Фармакокинетика:

У взрослых пациентов

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) составляет примерно 3 часа. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и значение С_mах ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Значения концентрации ралтегравира в плазме крови через 12 ч после приема (С_12ч) ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.

При режиме приема препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и С_mах свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С_12ч — в пользу незначительной кумуляции препарата.

В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для площади под кривой «концентрация-время» в интервале от 0 до 12 ч (AUC_0—12ч) составляло 14,3 мкмоль х ч, значение С_12ч — 142 нмоль.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (в диапазоне от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании (n=16) — 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ 1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1.

Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 час).

После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки.

По данным доклинических исследований в кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности); остальная радиоактивность в плазме крови приходилась на ралтегравир-глюкуронид.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Пожилые пациенты

Влияние возраста (18 лет и старше) оценивалось в комбинированном анализе и популяционном фармакокинетическим анализе. Не было обнаружено клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг.

В этом исследовании применение таблеток жевательных с пищей, с высоким содержанием жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению С_mах на 62% и повышению С_12ч на 188% по сравнению с приемом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применяться независимо от приема пищи.

Дозы для ВИЧ-инфицированных младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ») рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза в день.

Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась.

Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Кроме того, в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимого влияния массы тела на фармакокинетику ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе.

Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, следует избегать приема препарата накануне сеанса диализа.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

Показания:

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата.

— Детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг.

— Период лактации.

— Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

— Фенилкетонурия.

С осторожностью:

— Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию.

— Печеночная недостаточность тяжелой степени.

— Одновременное применение с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин) (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ», подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

— Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими алюминий или магний.

— Пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Беременность и лактация:

Беременность

Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности

С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при непреднамеренном применении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности. Врачам рекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощью электронной почты SM APR@INCResearch.com.

Данные Регистра применения антиретровирусной терапии во время беременности (РАТБ): на основании проспективных отчетов из РАТБ о более чем 500 случаях применения ралтегравира во время беременности, закончившихся рождением живых младенцев (включая более 250 случаев применения в первом триместре) не было зафиксировано отличий между общим риском врожденных дефектов при применении ралтегравира по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов, составляющей 2,7% согласно референсной популяции США Программы врожденных дефектов города Атланта (MACDP).

Применение препарата Исентресс®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 400 мг два раза в сутки может рассматриваться во время беременности, если это клинически необходимо. Существующие постмаркетинговые данные свидетельствуют о том, что переносимость и безопасность препарата Исентресс®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 400 мг два раза в сутки у беременных женщин согласуется с таковыми, которые наблюдаются у других популяций.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза.

Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ инфекции детям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Исентресс® проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Внутрь. Таблетки жевательные препарата Исентресс® назначают вне зависимости от приема пищи.

Лечение препаратом Исентресс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Так как лекарственные формы ралтегравира не являются биоэквивалентными, то таблетки жевательные не следует заменять таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг.

Исследований препарата Исентресс® в виде таблеток жевательных у ВИЧ- инфицированных детей и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и взрослых не проводилось.

Максимальная суточная доза таблеток жевательных составляет 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемые дозы препарата Исентресс® в лекарственной форме таблетки жевательные для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 2 лет и старше рассчитывают по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза ралтегравира не превышала 300 мг 2 раза в сутки (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Рекомендованные дозы* препарата Исентресс® в лекарственной форме таблетки жевательные для детей в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 11 кг

Масса тела, кг	Доза	Количество таблеток жевательных
от 11 до < 14	75 мг 2 раза в сутки	3 х 25 мг 2 раза в сутки
от 14 до < 20	100 мг 2 раза в сутки	1 х 100 мг 2 раза в сутки
от 20 до < 28	150 мг 2 раза в сутки	1,5 х 100 мг* 2 раза в сутки
от 28 до < 40	200 мг 2 раза в сутки	2 х 100 мг 2 раза в сутки
не менее 40	300 мг 2 раза в сутки	3 х 100 мг 2 раза в сутки

* — рекомендации доз по массе тела основаны ориентировочно на приеме 6 мг/кг/доза 2 раза в сутки.

† — таблетки жевательные по 100 мг могут быть разделены на две половины. Тем не менее следует по возможности избегать деления таблеток на две половины.

Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения графика дозирования, поскольку дозу препарата Исентресс® следует корректировать по мере роста ребенка.

У взрослых и детей от 12 лет и массой тела не менее 25 кг должен быть использован препарат Исентресс®, таблетки покрытые оболочкой 400 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не установлены.

Вследствие этого необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Исентресс® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА», подраздел «Фармакокинетика» и раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Побочные эффекты:

Профиль безопасности препарата Исентресс® основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединенном анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс® и оптимизированную дополнительна терапию (ОДТ), и 4,6% в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс® одновременно с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом, и 10,0% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, тошнота и боль в животе. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были синдром восстановления иммунитета и сыпь. В клинических исследованиях частота случаев отмены ралтегравира вследствие нежелательных реакций составила 5% или менее.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс® или его комбинацией с другой АРВТ.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: «частые» (≥1/100 и <1/10), «нечастые» (≥1/1000 и <1/100) и «частота неизвестна» (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечастые: папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: снижение аппетита.

Нечастые: кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики

Частые: необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения, депрессия.

Нечастые: психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность.

Нечастые: амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения

Нечастые: снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частые: вертиго.

Нечастые: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечастые: ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечастые: «приливы» крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.

Нечастые: гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: кожная сыпь.

Нечастые: акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд, зуд генерализованный, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: астения, слабость, лихорадка.

Нечастые: дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: повышение активности в плазме аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов.

Нечастые: снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности; повышение значения международного нормализованного отношения; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечастые: непреднамеренная передозировка.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс® с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс®, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс®, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс® одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима во всех трех группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, данные клинических исследований применения ралтегравира ограничены применением в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат).

Пациенты с ко-инфекцней гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс® у пациентов, ко-инфицированных гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований у детей и подростков было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени — аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное.

Передозировка:

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс® не выявлено.

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс® нет.

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP), не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A и не ингибирует УДФ глюкуронилтрансферазы А1 и 2В7. Кроме этого, ралтегравир не индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира дизопроксил фумарата, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама.

В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс® с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Исентресс® с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу препарата Исентресс® у взрослых.

Данные по одновременному применению препарата Исентресс® и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

Влияние других мощных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с препаратом Исентресс® в рекомендованной дозе.

Одновременное применение препарата Исентресс® с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовира дизопроксил фумарат может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен (см. Таблицу 2).

В клинических исследованиях в качестве дополнительной оптимизированной терапии большая часть пациентов применяла атазанавир и/или тенофовира дизопроксил фумарат, оба препарата, которые приводят к повышению уровней ралтегравира в плазме. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовира дизопроксил фумарат, в целом идентичен профилю безопасности у пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Так как прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приема препарата Исентресс® приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение препарата Исентресс® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении препарата Исентресс® с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс® с другими лекарственными средствами, повышающими значения pH желудочного сока (например, омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови (см. Таблицу 2). В клиническом исследовании фазы III профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонного насоса или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 2. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов

Лекарственное средство с учетом терапевтической области применения	Взаимодействие (механизм, если известен)	Рекомендации по коррекции режима дозирования
Антиретровирусные лекарственные средства
Ингибиторы протеазы (ИП)
атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↑ 41% ралтегравир С12ч ↑ 77% ралтегравир Сmах↑24% (ингибирование УДФ-ГТ1А1)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↓ 24% ралтегравир С12ч ↓55% ралтегравир Сmах↓18% (индукция УДФ-ГТ1А1)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
эфавиренз (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)	ралтегравир AUC ↓36% ралтегравир С12ч↓21% ралтегравир Сmах↓36% (индукция УДФ-ГТ1А1)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↓ 10% ралтегравир С12ч ↓34% ралтегравир Сmах ↓11% (индукция УДФ-ГТ1А1)	Коррекция доз препарата Исентресс® или этравирина не требуется.
этравирин AUC ↑ 10% этравирин С12ч ↑17% этравирин Сmах ↑4%
Нуклеозидные ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ)
тенофовира дизопроксил фумарат (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↑ 49% ралтегравир С12ч ↑3% ралтегравир Сmах ↑64% (механизм взаимодействия неизвестен)	Коррекция доз препарата Исентресс® или тенофовира дизопроксил фумарата не требуется.
тенофовир AUC ↓10% тенофовир С12ч ↓13% тенофовир Сmах↓23%
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
маравирок (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↓ 37% ралтегравир С12ч ↓ 28% ралтегравир Сmах↓33% (механизм взаимодействия неизвестен)	Коррекция доз препарата Исентресс® или маравирока не требуется.
маравирок AUC ↓ 14% маравирок С12ч ↓10% маравирок Сmах ↓21%
Лекарственные средства против вируса гепатита С
Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С
боцепревир (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)	ралтегравир AUC ↑4% ралтегравир С12ч↓25% ралтегравир Сmах ↑11 % (механизм взаимодействия неизвестен)	Коррекция доз препарата Исентресс® или боцепревира не требуется.
Противомикробные препараты
Противотуберкулезные препараты
рифампицин (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)	ралтегравир AUC ↓ 40% ралтегравир С12ч ↓ 61% ралтегравир Сmах ↓38% (индукция УДФ-ГТ1А1)	Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Исентресс® в 2 раза.
Седативные препараты
мидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	мидазолам AUC ↓ 8% мидазолам Сmах ↑ 3%	Коррекция доз препарата Исентресс® или мидазолама не требуется. Полученные данные указывают на то, что ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4 и что ралтегравир не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.
Антациды
Антациды, содержащие алюминий или магний (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	Одновременно с ралтегравиром ралтегравир AUC ↓ 49% ралтегравир С12 ч ↓ 63% ралтегравир Сmах ↓ 44%	Антациды, содержащие алюминий или магний, снижают концентрацию ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение препарата Исентресс® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендовано.
За 2 часа до приема ралтегравира ралтегравир AUC ↓ 51% ралтегравир С12ч ↓ 56% ралтегравир Сmах ↓51%
Через 2 часа после приема ралтегравира ралтегравир AUC ↓ 30% ралтегравир С12ч ↓ 57% ралтегравир Сmах ↓ 22%
За 6 часов до приема ралтегравира ралтегравир AUC ↓ 13% ралтегравир С12ч ↓ 50% ралтегравир Сmах ↓10%
Через 6 часов после приема ралтегравира ралтегравир AUC ↓11 % ралтегравир С12ч ↓ 49% ралтегравир Сmах ↓10% (хелатирование катионами металлов)
Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↓ 55% ралтегравир С12ч ↓ 32% ралтегравир Сmах ↓52% (хелатирование катионами металлов)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса
омепразол (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↑ 37% ралтегравир С12ч ↑ 24% ралтегравир Сmах ↑ 51% (увеличение растворимости)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC ↑ 44% ралтегравир С12ч ↑ 6% ралтегравир Сmах ↑ 60% (увеличение растворимости)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
Гормональные контрацептивы
этинилэстрадиол норэлгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	этинилэстрадиол AUC ↓ 2% этинилэстрадиол Сmах ↑ 6% норэлгестромин AUC ↑ 14% норэлгестромин Сmах ↑ 29%	Коррекция доз препарата Исентресс® или гормональных контрацептивов (эстроген и/или прогестагенсодержащих) не требуется.
Опиоидные анальгетики
метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	метадон AUC ↔ метадон Сmах ↔	Коррекция доз препарата Исентресс® или метадона не требуется.

Особые указания:

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Во время лечения препаратом Исентресс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс® очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исенгресс® и перечитывать ее каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis ccirinii), диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.) и вызвать ухудшение клинического состояния и усиление имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс® в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность.

Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс® и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность «печеночных» аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс® или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально I фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс® одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Антациды

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется |см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Рифампицин

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® одновременно с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравира у взрослых. Данные но одновременному применению алтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Фруктоза и сорбитол

Препарат Исентресс® в лекарственной форме таблетки жевательные содержит фруктозу и сорбитол. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Фенилкетонурия

Препарат Исентресс® в лекарственной форме таблетки жевательные в составе ароматизатора маскирующего содержит фенилаланин как компонент аспартама. Каждая жевательная таблетка 25 мг препарата Исентресс® содержит приблизительно 0,05 мг фенилаланина, а каждая жевктельная таблетка 100 мг — приблизительно 0,10 мг фенилаланина. Фенилаланин может нанести вред пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Тем не менее у некоторых пациентов отмечалось головокружение во время лечения по схемам, включающим препарат Исентресс®, что может влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и использовать механизмы.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки жевательные, 25 мг и 100 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми, и контейнер с силикагелем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С в плотно закрытой оригинальной упаковке с влагопоглощающим агентом для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, the Netherlands, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Мерк Шарп и Доум Б.В.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Исентресс (400 мг)

МНН: Ралтегравир

Производитель: МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре)

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Raltegravir

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020768

Информация о регистрации в РК:
11.07.2019 — бессрочно

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Исентресс

Международное непатентованное название

Ралтегравир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – ралтегравира калия 434.4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат (безводный), гипромеллоза 2208, полоксамер 407, натрия стеарилфумарат, магния стеарат,

состав пленочной оболочки Опадрай® II Серый 85F97553: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа (III) оксид черный (E172).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «227» и оттиском логотипа («MSD») на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты системного действия. Противовирусные препараты прочие. Ралтегравир

Код АТХ J05AX08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. У здоровых добровольцев при разовом пероральном приеме препарата натощак, ралтегравир быстро всасывается, с достижением максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 3 часа (tmax). Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Одно исследование показало, что в диапазоне доз от 100 до 1600 мг показатель C12ч увеличивается ниже пропорционального, хотя в другом исследовании этот показатель менялся пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг. У пациентов изменения концентрации пропорционально дозе не установлены.

При режиме применения препарата 2 раза/сут фармакокинетическое равновесное состояние достигается быстро в течение приблизительно первых 2 суток лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальной кумуляции препарата, а значение С12ч – о незначительной кумуляции препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать независимо от приема пищи. В базисных исследованиях безопасности и эффективности у ВИЧ-инфицированных пациентов ралтегравир принимали независимо от приема пищи. При многократном применении ралтегравира после приема пищи, содержащей умеренное количество жиров, изменения показателя AUC ралтегравира были незначительными. По сравнению с приемом натощак увеличение составило 13 %. При приеме ралтегравира после пищи, содержащей умеренное количество жиров, показатель С12ч был выше на 66 %, а Cmax на 5 %, по сравнению с приемом натощак. При применении ралтегравира после приема пищи с высоким содержанием жиров, AUC и Cmax увеличивались приблизительно в 2 раза, а С12ч повышался в 4.1 раза. При применении ралтегравира после приема пищи с низким содержанием жиров AUC и Cmax снижались приблизительно на 46 % и 52 %, соответственно. Показатель С12ч оставался неизмененным. Прием пищи усиливает фармакокинетическую изменчивость по сравнению с применением препарата натощак.

В общем, наблюдалась существенная изменчивость в фармакокинетике ралтегравира. В клинических исследованиях коэффициент вариации (КВ) показателя С12ч между пациентами составлял 212 %, а индивидуальный КВ – 122 %. Причины изменчивости могут включать отличия применения в зависимости от приема пищи и сопутствующих препаратов.

Распределение. Ралтегравир приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

В двух исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, препарат определялся в цереброспинальной жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 5.8 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 3 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения приблизительно в 3-6 раз ниже, чем свободная фракция ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение. Видимый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (приблизительно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь ралтегравир выводится через кишечник (51 %) и почки (32 %). В кале обнаруживается только ралтегравир – продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяются ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 % и 23 % от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70 % составляет ралтегравир, а 30 % — ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и кДНК-выраженные уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1A1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Такие данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1A1-опосредованная глюкуронидация.

Полиморфизм уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ1A1). При сравнении данных 30 исследуемых взрослых пациентов с генотипом *28/*28 и 27 взрослых пациентов с не мутантным типом генотипа вируса ВИЧ-1, средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составлял 1.41, а средний геометрический показатель С12ч составлял 1.91. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов со сниженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), обусловленной генетическим полиморфизмом.

Отдельные группы пациентов

Дети. Исходя из данных исследования по сравнению лекарственных форм, проводившегося с участием здоровых взрослых добровольцев, жевательные таблетки обладали более высокой биодоступностью по сравнению с таблетками по 400 мг. В этом исследовании применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров приводило, в среднем, к 6 %-ному снижению показателя AUC, 62 %-ному снижению Cmax и 188 %-ному повышению C12ч по сравнению с применением натощак. Применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику ралтегравира в клинически значимой степени, поэтому жевательные таблетки можно применять вне зависимости от приема пищи. Влияние приема пищи на фармакокинетику ралтегравира в форме суспензии для приема внутрь не изучалось. В Таблице 1 представлены фармакокинетические показатели при применении таблеток 400 мг, жевательных таблеток и суспензии для приема внутрь.

Таблица 1. Показатели фармакокинетики ралтегравира в исследовании IMPAACT P1066

Масса тела	Форма выпуска	Доза	N*	Среднее геометрическое (%КВ)** AUC 0-12ч (мкмоль х ч)	Среднее геометрическое (%КВ)** C12ч (нмоль)
≥25 кг	таблетки, 400 мг	400 мг 2 раза/сут	18	14.1 (121 %)	233 (157 %)
≥25 кг	жевательные таблетки	В зависимости от массы тела.	9	22.1 (36 %)	113 (80 %)
11-25 кг	жевательные таблетки	В зависимости от массы тела.	13	18.6 (68  %)	82 (123  %)
3-20 кг	суспензия для приема внутрь	В зависимости от массы тела.	19	24.5 (43  %)	113 (69  %)
* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими (ФК) результатами при применении окончательной рекомендованной дозы. ** Геометрический коэффициент вариации

Фармакокинетика ралтегравира 400 мг у детей в возрасте до 4 недель не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Клинически значимых особенностей фармакокинетики ралтегравира у лиц пожилого возраста не обнаружено. В исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 19 до 71 года, некоторые из которых были старше 65 лет (n=8).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ). Отсутствуют значимые фармакокинетические отличия в зависимости от пола, расы или ИМТ.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного препарата играет незначительную роль в выведении препарата. Нет клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и здоровых людей. Поскольку степень выведения ралтегравира при диализе неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Ралтегравир выводится, главным образом, путем глюкуронидации в печени. Клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и здоровых людей не обнаружено. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучалось.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ралтегравир является ингибитором переноса цепи интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – ВИЧ-кодированного фермента, который необходим для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ-геномы, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждение последующего размножения вирусной инфекции.

Антивирусная активность in vitro. При значениях плазменных концентраций 31±20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95 % (ПК95- 95 % подавляющая концентрация) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированными к культурам клеток H9ІІІВ ВИЧ-1 по сравнению с вирус-неинфицированной культурой клеток. Кроме этого, ралтегравир подавляет репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. В тесте разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями IC50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность. Большинство устойчивых к ралтегравиру штаммов вируса имеют две и более мутации в геноме. Чаще всего происходили характерные мутации в 155 аминокислотной позиции (N155 изменялась на Н), в 148 позиции (Q148 изменялась на H, K или R) или в 143 позиции (Y143 изменялась на H, C или R) одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы (например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Эти мутации приводят к снижению чувствительности вируса к ралтегравиру, что в сочетании с другими мутациями приводит к еще большему снижению чувствительности к ралтегравиру. Низкая исходная вирусная нагрузка и терапия комбинацией ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) снижают вероятность развития резистентности. Мутации, вызывающие резистентность к ралтегравиру, обычно также способствуют развитию резистентности к молекулярным цепочкам интегразы элвитегравира. Мутации в 143 позиции приводят к развитию более высокой резистентности к ралтегравиру, тогда как мутации E92Q приводят к большей устойчивости к элвитегравиру. Штаммы вируса, имеющие мутации в 148 позиции, вместе с одной или несколькими другими мутациями, способствующими развитию устойчивости к ралтегравиру, также могут влиять на развитие резистентности к долутегравиру.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей с 6 лет

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Таблетки Исентресс 400 мг рекомендованы для приема внутрь независимо от приема пищи. Таблетки не разжевывать, не измельчать и не делить на части в связи с возможностью изменений фармакокинетического профиля.

Лечение должен проводить специалист, опытный в терапии ВИЧ-инфекции.

Исентресс следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП).

Взрослые. Рекомендованная доза Исентресса составляет 400 мг (1 таблетка) 2 раза/сут.

Дети и подростки. Рекомендованная доза для подростков с 12 лет и старше и детей с 6-11 лет с массой тела не менее 25 кг составляет 400 мг 2 раза/сут.

Эффективность и безопасность ралтегравира 400 мг у детей младше 6 лет и с массой тела менее 25 кг не была установлена. Следовательно, данную лекарственную форму нельзя применять у детей младше 6 лет с массой тела менее 25 кг.

Пациенты пожилого возраста. Очень мало информации относительно применения ралтегравира у пациентов пожилого возраста, поэтому Исентресс следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не установлены, поэтому назначать Исентресс у данных пациентов следует с осторожностью.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением Исентресса (одного или в комбинации с другими АРВП), распределены согласно частоте их возникновения. Частота определена как часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Часто

• снижение аппетита, астения, усталость, лихорадка, сыпь

• необычные сны, бессонница, кошмарные сновидения, необычное поведение, депрессия

• головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность, вертиго

• вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия

• повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), атипичные лимфоциты, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня липазы, повышение уровня панкреатической амилазы в крови

Нечасто

• генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий герпес, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних отделов респираторного тракта

• папилломы кожи

• анемия, железодефицитная анемия, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения

• синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность

• кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушения распределения жировой ткани

• ментальные нарушения, попытка суицида, беспокойство, спутанность сознания, подавленное настроение, глубокая депрессия, интрасомнические расстройства, изменение настроения, паническая атака, расстройства сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе)

• амнезия, синдром запястного канала, когнитивные нарушения, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, ухудшение памяти, мигрень, периферическая нейропатия, полинейропатия, парестезия, сонливость, распирающая головная боль, тремор, нарушения качества сна

• нарушения зрения

• звон в ушах

• пальпитация, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы, приливы жара, артериальная гипертензия

• дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа

• гастрит, абдоминальный дискомфорт, боль в верхнем отделе брюшной полости, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в аноректальной области, запор, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, дисфагия, острый панкреатит, пептическая язва, ректальное кровотечение

• гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность

• акне, алопеция, акнеподобный дерматит, сухость кожи, эритема, синдром липодистрофии лица (истощение подкожной клетчатки), гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, почесуха, зуд, генерализованный зуд, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз

• артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз

• почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит

• эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

• дискомфорт в области грудной клетки, озноб, отек лица, периферические отеки, боль, увеличение толщины жировой ткани, ощущение беспокойства, недомогание, поражение подчелюстной слюнной железы

• снижение абсолютного количества нейтрофилов, повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение уровня альбуминов в крови, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня остаточного азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня глюкозы в крови натощак, наличие глюкозы в моче, повышение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение показателя международного нормализованного отношения, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, снижение количества тромбоцитов, положительный тест мочи на эритроциты, увеличение окружности талии, увеличение массы тела, снижение количества лейкоцитов в крови

• непреднамеренная передозировка

Постмаркетинговый опыт

• тромбоцитопения, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, рабдомиолиз

Описание некоторых побочных реакций. Отмечались случаи злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными препаратами. Характеристика и частота их соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований был одинаков как для принимавших Исентресс, так и в группах препаратов сравнения.

У пациентов, принимавших Исентресс, наблюдались отклонения концентрации креатинкиназы II-IV степени. Возможно развитие миопатии и рабдомиолиза, поэтому препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с анамнезом миопатии и рабдомиолиза или при наличии предрасполагающих факторов, включая применение других препаратов, вызывающих данные заболевания.

Возможно развитие остеонекроза, особенно при наличии факторов риска, прогрессировании ВИЧ-инфекции, или длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), хотя частота уровня заболеваемости неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой степенью иммунной недостаточности на начало комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут развиться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные инфекции. Имеются сведения о развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса. Время начала данных заболеваний варьирует и они могут возникнуть и через несколько месяцев после начала терапии Исентрессом.

Следующие побочные эффекты хотя бы 1 раз имели выраженное клиническое течение: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психические расстройства, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, непреднамеренная передозировка.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших APT, сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при использовании комбинации Исентресс+дарунавир, чем при использовании данных препаратов по отдельности. Связанная с приемом препарата сыпь отмечалась в указанных группах со схожей частотой. Сыпь, наблюдавшаяся в клинических исследованиях, характеризовалась умеренной или средней выраженностью и не являлась причиной прекращения терапии.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. В клинических исследованиях приняли участие пациенты, с хроническим гепатитом В и/или С и исходными показателями функций печени, не превышающими верхнюю границу нормы в 5 раз. Профиль безопасности ралтегравира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита В и/или С сопоставим с таковым у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или С, хотя частота повышения активности АЛТ и АСТ была несколько выше в подгруппе с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 18 лет. Применение ралтегравира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) изучалось у 126 ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее уже получали лечение АРВП (исследование IMPAACT P1066). 96 из 126 пациентов получали Исентресс в рекомендованной дозе. У этих 96 детей и подростков частота, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с применением препарата, на 48-й неделе были сопоставимы с показателями у взрослых. У одного пациента в связи с применением препарата наблюдалась психомоторная гиперреактивность 3-й степени тяжести, неадекватное поведение и бессонница. У другого пациента было отмечено развитие аллергической сыпи 2 степени тяжести. Имеются сведения об изменениях лабораторных показателей, которые были зарегистрированы у одного пациента, увеличение АСТ (4‑й степени) и АЛТ (3-й степени).

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

• беременность и период лактации

• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцирует CYP3A4, и не ингибирует транспорт, опосредствованный Р-гликопротеином. Исходя из этих данных, не ожидается, что Исентресс будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Исследования in vitro и in vivo установили, что ралтегравир выводится, преимущественно, путем метаболизма через УДФ1A1-опосредованную глюкуронидацию. Хотя in vitro исследования показывают, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) 1A1 и 2B7, в одном клиническом исследовании было сделано предположение, что некоторая степень ингибирования УДФ1A1 может иметь место in vivo, принимая во внимание эффекты, которые наблюдались во время глюкуронидации билирубина. Однако маловероятно, что частота колебаний этого эффекта приведет к клинически важным взаимодействиям с другими препаратами.

Существенная индивидуальная и межсубъектная вариабельность наблюдалась в отношении фармакокинетики ралтегравира. Следующая информация о взаимодействиях с другими препаратами основывается на средних геометрических показателях; поэтому невозможно предусмотреть точный эффект у каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других препаратов. В исследованиях взаимодействий ралтегравир не оказывал клинически значащего влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира. Совместное применение Исентресса с дарунавиром приводит к умеренному снижению показателей фармакокинетики дарунавира. Механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира. Поскольку ралтегравир метаболизируется, преимущественно, посредством УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать одновременно Исентресс и сильные индукторы УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса у взрослых в 2 раза. Нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по одновременному применению Исентресса с рифампицином у пациентов в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных индукторов ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества (таких, как фенитоин и фенобарбитал), на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, препараты зверобоя, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами Исентресса.

При одновременном применении Исентресса с препаратами, которые являются мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром), могут повышаться уровни ралтегравира в плазме крови. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) также могут повышать уровни ралтегравира в плазме крови, но менее выраженно, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может повышать уровни ралтегравира в плазме крови, механизм этого эффекта неизвестен. В клинических исследованиях большое количество пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир (оба препарата приводят к повышению уровней ралтегравира в плазме крови) в оптимизированных основных схемах лечения. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, которые применяли атазанавир и/или тенофовир, был подобным профилю безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.

Совместное применение Исентресса с антацидными препаратами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира при хелатировании, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. Применение антацидных препаратов, содержащих алюминий и магний в течение 6 часов после применения Исентресса значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Следовательно, одновременное применение Исентресса и антацидов, содержащих алюминий и/или магний, не рекомендовано. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает уровень ралтегравира в плазме крови; однако, это взаимодействие не считается клинически значимым. Следовательно, при одновременном применении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не нужна.

Одновременное применение Исентресса с препаратами, которые повышают рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может усиливать абсорбцию ралтегравира и приводить к повышению уровней ралтегравира в плазме крови. В исследованиях Фазы III профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы или антагонисты Н2-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не применявших данные препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2-рецепторов.

Все исследования взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов.

Данные по фармакокинетическому взаимодействию у взрослых пациентов Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Типранавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Этравирин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или этравирина.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или тенофовира дизопроксил фумарата.

Ингибиторы ССR5

Маравирок. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или маравирока.

Антивирусные препараты против гепатита С

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (NS3/4A)

Боцепревир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или боцепревира.

Противомикробные препараты

Рифампицин. Рифампицин снижает уровни Исентресса в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза.

Седативные препараты

Мидазолам. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или мидазолама. Ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами CYP3A4.

Антациды, содержащие катионы металлов

Алюминий и магнийсодержащие антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. По этой причине не рекомендовано применять Исентресс одновременно с антацидами, содержащими алюминий и/или магний.

Антациды, содержащие кальция карбонат. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

H2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы

Омепразол. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Фамотидин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэлгестромин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена или прогестерона).

Опиоидные аналгетики

Метадон. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или метадона.

Особые указания

Пациента следует проинформировать о том, что применяемая антиретровирусная терапия (АРВТ) не вылечивает ВИЧ и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь или при половом контакте. Несмотря на то, что было доказано эффективное подавление вируса при АРВТ, что существенно уменьшает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во время лечения следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Как правило, наблюдается выраженная изменчивость фармакокинетических свойств ралтегравира – как индивидуальная, так и межсубъектная.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности. Поэтому по возможности ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами (АРВП), чтобы минимизировать возможность отсутствия вирусологического ответа и развития резистентности.

Относительно пациентов, которым раньше не проводилось лечение, очень мало данных из клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное мышление и поведение, особенно у пациентов с анамнезом депрессии и психического заболевания. Следует придерживаться мер предосторожности при лечении пациентов с подобным анамнезом.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, наблюдалось повышение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому у них следует проводить мониторинг согласно стандартной практике. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о временной приостановке или прекращении лечения. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают лечение КАРТ, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ заболеванием и/или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны знать, что следует обратиться к врачу, если возникает болезненность или боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов, с тяжелой иммунной недостаточностью вначале проведения КАРТ, может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которая приводит к тяжелому клиническому состоянию или к обострению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала терапии КАРТ. Соответствующими примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (предшествующее название Pneumocystis carnii). Необходимо оценить все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, провести лечение.

Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса) в условиях восстановления иммунной системы. Имеются данные о поздней манифестации заболевания, которое могло проявиться через много месяцев после начала терапии.

Антациды. Одновременное применение Исентресса с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендовано.

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать Исентресс одновременно с сильными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, у взрослых пациентов следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза. Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно одновременного применения Исентресса и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с предрасполагающими факторами, такими как применение препаратов, которые приводят к развитию вышеуказанных состояний.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Тяжелые, потенциально опасные для жизни, фатальные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими препаратами, вызывающими подобные реакции. Эти реакции включают случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также были сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, конституционными изменениями, а иногда и дисфункцией органов, в том числе печеночной недостаточностью. Необходимо немедленно прекратить прием Исентресса или других препаратов, возможно вызвавших такие реакции, если возникают признаки и симптомы тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжелой сыпью или сыпью, сопровождающейся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, отеком Квинке). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансфераз, следует контролировать, и, в случае необходимости, начинать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими препаратами, вызывающими подобные реакции, после появления тяжелой сыпи может привести к опасным для жизни реакциям.

Кожная сыпь. В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение, сыпь (независимо от причинной связи) чаще возникала при применении схемы лечения Исентресс+дарунавир, чем у пациентов, получавших Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентресса.

Лактоза. Исентресс, таблетки 400 мг содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя применять этот препарат.

Применение в педиатрии. Препарат Исентресс, таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг, предназначен для применения у детей старше 6 лет при массе тела не менее 25 кг. Для детей старше 2 лет при массе тела более 11 кг применяется препарат Исентресс в форме жевательных таблеток 25 мг и 100 мг.

Беременность и период лактации

Нет соответствующих данных о применении ралтегравира у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Исентресс не должен применяться в период беременности. Не следует применять Исентресс в период беременности. При рассмотрении вопроса о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание клинический опыт лечения беременных и результаты исследований на животных, с целью определения безопасности для плода. Неизвестно, секретируется ли ралтегравир в грудное молоко у человека. В период применения Исентресса кормление грудью не рекомендовано. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние Исентресса на способность управлять транспортом и потенциально опасными механизмами не изучено. Следует учитывать возможность головокружения при лечении комбинациями, включающими Исентресс. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено.

Лечение: в случае передозировки рекомендованы стандартные меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение, включая ЭКГ-мониторинг, поддерживающая терапия (при необходимости). Следует учитывать, что ралтегравир, который применяется в клинической практике, представлен в виде калиевой соли. Эффективность диализа при передозировке не установлена.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой, снабженной защитой от вскрытия детьми и контейнером с силикагелем.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре), Сингапур.

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Б.В., Хаарлем, Нидерланды.

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ» в Казахстане

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 5 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dрoссіs2@mеrck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

WPC-MK0518-MF-052015&ISENTRESS-H-C-0860-N-051-PI-en-CRT

248600531477976695_ru.doc	155 кб
770211011477977836_kz.doc	175.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Мерк Шарп и Доум Б.В.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015–2016 гг.

Фармакологическая группа

Характеристика

Противовирусное средство — ингибитор интегразы ВИЧ.

Фармакология

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей в возрасте 2–11 лет (жевательная форма) и у взрослых, детей и подростков, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг (форма для проглатывания), ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; беременность; период лактации; детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг (жевательная форма) и до 6 лет и масса тела до 25 кг (форма для проглатывания).

Ограничения к применению

Миопатия и рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин), антацидами, содержащими алюминий или магний; депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, или психиатрические заболевания в анамнезе; пожилой возраст (информация о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет ограничена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза зависит от возраста и массы тела.

Меры предосторожности