Иватрадил таблетки инструкция по применению цена

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 04.02.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Механизм действия

Ивабрадин — селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.

Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. «Побочные действия»).

Фармакодинамика

Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС (т.е. большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения  электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).

Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.

Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6–50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.

Фармакокинетика

C_max и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема натощак T_max ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.

Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20–40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.

Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а V_ss составляет примерно 100 л.

Метаболизм и экскреция

Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного CYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется CYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным T_1/2 2 ч и эффективным T_1/2 примерно 6 ч.

Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ч, почечный — примерно 4,2 л/ч, при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или C_max) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46–133 превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ.

Клинические исследования

Сердечная недостаточность у взрослых пациентов

Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.

Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% — III класс и 2% — IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50–60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.

Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.

Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1

Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT

¹ Субъекты, которые умерли в тот же календарный день, когда произошла их первая госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности, учитывались как умершие от сердечно-сосудистой причины.

² Не планировалось проспективно корректировать данные по компонентам первичной комбинированной конечной точки с учетом их множественности.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL приняли участие 10917 взрослых пациентов с ИБС, нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса <40%) и ЧСС в покое ≥60 уд./мин. Пациенты имели стабильные симптомы сердечной недостаточности и/или стенокардии в течение не менее 3 мес и получали традиционные сердечно-сосудистые ЛС в стабильных дозах в течение не менее 1 мес. Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась, и протокол не требовал достижения каких-либо конкретных целевых дозировок для пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивабрадина в начальной дозе 5 мг 2 раза в день с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день в зависимости от ЧСС в покое и переносимости или плацебо. Первичная конечная точка была комбинированной и включала время до смерти от сердечно-сосудистого события, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или по поводу впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности. Большинство пациентов относились к II (61,4%) или III (23,2%) классу по NYHA , но ни один из них не относился к IV классу. При медиане наблюдения в течение 19 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,91; 1,1).

SIGNIFY представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором ивабрадин или плацебо назначали 19102 взрослым пациентам со стабильной ИБС, но без клинически выраженной сердечной недостаточности (I класс по NYHA). Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась. Применение ивабрадина начинали с дозы 7,5 мг 2 раза в день, и доза могла быть увеличена до 10 мг 2 раза в день или снижена до 5 мг 2 раза в день для достижения целевой ЧСС от 55 до 60 уд./мин. Первичной конечной точкой была комбинация первого случая либо смерти от сердечно-сосудистого события, либо инфаркта миокарда. При медиане наблюдения 24,1 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1,08; 95% ДИ: 0,96; 1,2).

Сердечная недостаточность у педиатрических пациентов

Поскольку в исследовании SHIFT ивабрадин продемонстрировал эффективность в улучшении исходов у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, его влияние на ЧСС считалось разумным основанием для вывода о клинических преимуществах его применения у детей с таким заболеванием. Влияние ивабрадина на ЧСС оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с симптоматической дилатационной кардиомиопатией. В исследовании собраны данные о 116 пациентах от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией, синусовым ритмом, сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA/Ross и фракцией выброса левого желудочка ≤45%. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение как минимум 4 нед и получать оптимизированную медикаментозную терапию для достижения ЧСС в покое, соответствующей следующим критериям:

— ≥105 уд./мин в возрастной подгруппе 6–12 мес;

— ≥95 уд./мин в возрастной подгруппе 1–3 года;

— ≥75 уд./мин в возрастной подгруппе 3–5 лет;

— ≥70 уд./мин в возрастной подгруппе от 5 до 18 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ивабрадина или плацебо. Дозы исследуемого препарата титровали в течение периода от 2 до 8 нед для достижения снижения ЧСС на 20% без индукции брадикардии. Целевое снижение ЧСС было достигнуто в конце периода титрования у значительно большей доли пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с плацебо (72 против 16% соответственно, отношение рисков 15; 95% ДИ: 5; 47). Наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС при применении ивабрадина по сравнению с плацебо в конце периода титрования — (−23±11) уд./мин против (−2±12) уд./мин соответственно).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению ивабрадина у беременных женщин не проводились. Основываясь на данных, полученных на животных, ивабрадин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ивабрадина беременным крысам во время органогенеза в дозе, обеспечивающей 1–3-кратную экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ, приводило к эмбриофетальной токсичности и тератогенности, проявляющейся аномальной формой сердца, межжелудочковым дефектом перегородки и сложными аномалиями первичных артерий. С этими тератогенными эффектами у крыс была связана повышенная постнатальная смертность. У беременных кроликов повышенная постимплантационная потеря была отмечена при воздействии (AUC_0–24), в 5 раз превышающем воздействие на человека при МРДЧ. Более низкие дозы не тестировались на кроликах. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной популяции неизвестен. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков у населения США в целом составляет от 2 до 4%, а расчетный риск выкидыша составляет от 15 до 20% при клинически подтвержденных беременностях.

Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.

Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.

Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24).

Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сопоставляться ​​с таковой, полученной в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин

Световые феномены (фосфены). Фосфены — явления, описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения, ореолы, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.

Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки, артериальная гипотензия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, ангионевротический отек, эритема, сыпь, зуд, крапивница, головокружение и диплопия, нарушение зрения.

Влияние одновременно принимаемых препаратов (ингибиторы, субстраты, индукторы CYP3A4 и другие одновременно принимаемые ЛС) на фармакокинетику ивабрадина изучали в нескольких исследованиях с однократным и многократным введением.

Взаимодействия с участием изоферментов CYP450

Ивабрадин в основном метаболизируется с участием CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов CYP3A4 — снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов CYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.

Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов CYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок (см. «Меры предосторожности»).

Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов CYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.

ЛС с отрицательным хронотропым эффектом

Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.

Другие ЛС

Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.

Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.

Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений C_max и AUC_inf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83–1,15) и 1,02 (0,86–1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.

Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма

Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.

Симптомы: передозировка может привести к развитию тяжелой и продолжительной брадикардии.

Лечение: в случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.

Эмбриотоксичность

По результатам исследований на животных, ивабрадин может вызвать эмбриотоксичность при введении беременной женщине. Эмбриофетальная токсичность и тератогенные эффекты на сердце наблюдались у плодов беременных крыс, получавших ивабрадин во время органогенеза при воздействии, в 1–3 раза превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции при принятии ивабрадина.

Мерцательная аритмия

Применение ивабрадина увеличивает риск развития мерцательной аритмии. В исследовании SHIFT частота фибрилляции предсердий составила 5% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших ивабрадин, и 3,9% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Необходимо регулярно контролировать сердечный ритм и прекратить прием ивабрадина, если развивается мерцательная аритмия.

Брадикардия и нарушения проводимости

Взрослые пациенты. Брадикардия, остановка синусного узла и сердечная блокада отмечались при применении ивабрадина. Частота развития брадикардии у получавших ивабрадин составила 6% на 1 пациенто-год (2,7% с симптомами, 3,4% бессимптомно) и 1,3% на 1 пациенто-год у пациентов, принимавших плацебо. Факторы риска развития брадикардии включают дисфункцию синусного узла, дефекты проводимости (например, AV-блокада 1-й или 2-й степени, блокада ножек пучка Гиса), желудочковую диссинхронию и использование других ЛС с отрицательным хронотропным действием (например, дигоксин, дилтиазем, верапамил, амиодарон). Брадикардия может увеличить риск удлинения интервала QT, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям , включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно у пациентов с такими факторами риска, как прием ЛС, удлиняющих интервал QT.

Следует избегать одновременного применения верапамила или дилтиазема, которые увеличивают экспозицию ивабрадина и могут сами по себе способствовать снижению ЧСС. Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с AV-блокадой 2-й степени при отсутствии функционального кардиостимулятора по требованию.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина были установлены у детей от 6 мес до 18 лет и подтверждены фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями, а также данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов. В педиатрическое исследование было включено 116 пациентов в следующих возрастных группах: 17 пациентов от 6 до менее чем 12 мес, 36 пациентов от 1 года до менее чем 3 года и 63 пациента от 3 до менее чем 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов младше 6 мес не установлены.

Брадикардия и сердечная блокада первой степени наблюдались у педиатрических пациентов, принимавших ивабрадин. Бессимптомная и симптоматическая брадикардия наблюдались у 6,8 и 4,1% детей, принимавших ивабрадин соответственно. В группе плацебо у 2,4% детей наблюдалась бессимптомная брадикардия, но ни у одного из них не было симптоматической брадикардии. Брадикардию лечили путем титрования дозы, но это не приводило к отмене исследуемого препарата.

Пожилой возраст. Фармакокинетических различий у пожилых (≥65 лет) или очень пожилых (≥75 лет) пациентов по сравнению с общей популяцией не наблюдалось. Однако ивабрадин изучался только у ограниченного числа пациентов в возрасте ≥75 лет.

Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), т.к. он не изучался в этой популяции и ожидается усиление его системного воздействия (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

Ивабрадин-ЛФ 5 мг и 7,5 мг:
круглые таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, двояковыпуклой формы.
Ивабрадин-ЛФ 2,5 мг:
круглые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклой формы.

Каждая таблетка лекарственного средства Ивабрадин-ЛФ 5 мг и 7,5 мг содержит:
действующее вещество: ивабрадин (в виде ивабрадина гидрохлорида) – 5,0 мг или 7,5 мг;
вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят, магния стеарат, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, лактоза моногидрат, опадрай II белый (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол, тальк).
Каждая таблетка лекарственного средства Ивабрадин-ЛФ 2,5 мг содержит:
действующее вещество: ивабрадин (в виде ивабрадина гидрохлорида) – 2,5 мг;
вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят, магния стеарат, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, лактоза моногидрат, опадрай II розовый (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный, магнетит/железа оксид черный).

Средства для лечения заболеваний сердца. Прочие средства для лечения заболеваний сердца.
Код АТХ С01ЕВ17.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых, страдающих коронарной болезнью сердца с нормальным синусовым ритмом и с частотой сердечных сокращений ≥70 уд/мин. Ивабрадин показан:
— взрослым пациентам с непереносимостью или противопоказаниями к применению бета-адреноблокаторов;
— или в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Ивабрадин показан для лечения хронической сердечной недостаточности NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или в случае непереносимости или противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.
Если у Вас возникли сомнения или вопросы, обратитесь к своему лечащему врачу.

— Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства;
— ЧСС до 70 уд/мин в состоянии покоя до начала терапии;
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм. рт. ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность;
— синдром слабости синусового узла;
— синоатриальная блокада;
— нестабильная или острая сердечная недостаточность;
— нестабильная стенокардия;
— атриовентрикулярная блокада (AV) III степени;
— наличие кардиостимулятора (ЧСС поддерживается исключительно кардиостимулятором);
— одновременный прием сильных ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4, таких как противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
— одновременный прием с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС;
— беременность, период грудного вскармливания;
— женщины репродуктивного возраста, не использующие надежных методов контрацепции.

Лекарственное средство Ивабрадин-ЛФ выпускается в дозировке с содержанием ивабрадина 2,5 мг, 5 мг и 7,5 мг.

Способ применения

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, то есть по одной таблетке утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или изменении дозы рекомендуется принимать при наличии возможности измерения ЧСС, ЭКГ или в условиях 24-часового амбулаторного мониторинга.
Рекомендуемая начальная доза ивабрадина для пациентов младше 75 лет составляет 5 мг два раза в сутки. Если спустя 3-4 недели после начала лечения у пациента сохраняются симптомы заболевания, начальная доза хорошо переносится, а ЧСС в покое составляет более 60 уд/мин, то доза может быть увеличена.
Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки.
Если спустя 3 месяца после начала лечения у пациента сохраняются симптомы, связанные со стенокардией, то прием лекарственного средства должен быть прекращен.
Также необходимость прекращения лечения должна быть рассмотрена, если уменьшение симптомов у пациента незначительно, и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в течение 3 месяцев лечения.
Если во время лечения ЧСС в покое снижается до 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, выраженная гипотензия, усталость), то доза лекарственного средства должна быть уменьшена до 2,5 мг два раза в сутки. В случае, если вышеописанные симптомы сохраняются и после снижения дозы лекарственного средства, то лечение следует прекратить.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение может быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт лечения подобных пациентов.
Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в сутки. Спустя 2 недели после начала лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в сутки, если ЧСС стабильно выше 60 уд/мин, либо уменьшена до 2,5 мг два раза в сутки, если ЧСС стабильно ниже 50 уд/мин, или в случае проявления у пациента симптомов брадикардии (головокружение, выраженная гипотензия, усталость). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, то доза 5 мг два раза в сутки должна оставаться поддерживающей.
Если во время лечения ЧСС в покое уменьшается ниже 50 уд/мин, или у пациента проявляются симптомы, связанные с брадикардией, доза лекарственного средства должна быть уменьшена до следующей меньшей дозы для пациентов, принимающих Ивабрадин-ЛФ 5 мг два раза в сутки или 7,5 мг два раза в сутки. Если ЧСС в состоянии покоя стабильно выше 60 уд/мин, доза может быть повышена до следующей большей дозы для пациентов, принимающих Ивабрадин-ЛФ 2,5 мг два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки.
Лечение должно быть прекращено в случае, если ЧСС в состоянии покоя не превышает 50 уд/мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией.

Способ применения и дозы у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы (2,5 мг два раза в сутки). В дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек и клиренсом креатинина более 15 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Клинические данные о применении ивабрадина пациентами с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Поэтому этой группе пациентов Ивабрадин-ЛФ следует применять с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. С осторожностью следует применять ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Противопоказано применение ивабрадина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. исследований с участием этой группы пациентов не проводилось и не исключено увеличение системного воздействия.
Дети
Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей младше 18 лет не изучены. Доступные данные приведены в разделе «Фармакологическое действие».
Если Вы приняли больше, чем следовало таблеток лекарственного средства Ивабрадин-ЛФ
Прием больших доз данного лекарственного средства может вызвать появление одышки или чувства усталости из-за уменьшения частоты сокращений сердца. Если такое случилось, необходимо немедленно обратиться к врачу.
Если Вы забыли принять очередную дозу лекарственного средства
Если Вы забыли принять дозу лекарственного средства Ивабрадин-ЛФ, просто примите следующую дозу в обычное для нее время.
Если Вы хотите прекратить принимать лекарственное средство Ивабрадин-ЛФ
Поскольку лечение стенокардии или хронической сердечной недостаточности обычно является пожизненным, Вам следует обсудить с Вашим врачом возможность прекращения приема лекарственного средства.
Если Вы считаете, что эффект лекарственного средства Ивабрадин-ЛФ слишком сильный или слишком слабый, обратитесь к своему лечащему врачу.
Если у Вас возникли сомнения или вопросы, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Краткое описание профиля безопасности
Ивабрадин был изучен в клинических исследованиях с участием около 45 000 человек. Наиболее частые неблагоприятные реакции ивабрадина – изменение световосприятия (фотопсия) и брадикардия – носили дозозависимый характер и были связаны с фармакологическим действием лекарственного средства.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции оцениваются согласно частоте их возникновения. При применении ивабрадина нежелательные эффекты зарегистрированы со следующей частотой: очень часто – 1/10 и более; часто – от 1/100 до 1/10; нечасто – от 1/1000 до 1/100; редко – от 1/10 000 до 1/1000; очень редко – менее 1/10000, частота неизвестна – не может быть определена на основе имеющихся данных.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гиперурикемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, обычно в течение первого месяца лечения, головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто* – обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – изменение световосприятия (фотопсия); часто – нечеткость зрения; нечасто* – диплопия, ухудшение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.
Нарушения со стороны сердца: часто – брадикардия, AV блокада I степени (удлиненный интервал PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий; нечасто – ощущения сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко – AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Сосудистые нарушения: часто – неконтролируемое АД; нечасто* – гипотензия, возможно связанная с брадикардией.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – тошнота, запор, диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто* – ангионевротический отек, кожная сыпь; редко* – эритема, кожный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы.
Общие расстройства и реакция в месте введения: нечасто* – астения, возможно связанная с брадикардией, повышенная утомляемость, возможно связанная с брадикардией; редко – недомогание, возможно связанное с брадикардией.
Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто – повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
* Частота рассчитана на основе спонтанных сообщений для побочных реакций, полученных в ходе клинических испытаний.
Описание отдельных нежелательных реакций
Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.
Брадикардия отмечалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд/мин.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 3,8% – принимавших плацебо. В совокупном анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фаз II/III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 4,08% – в контрольной группе, что соответствует степени риска 1,26, 95% ДИ [1,15- 1,39].
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного средства.
В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» сайт rceth.by.
В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо прекратить прием лекарственного средства и обратиться к врачу.

Симптомы
Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии.
Лечение
При тяжелой брадикардии следует проводить симптоматическое лечение в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики симптоматическое лечение должно включать внутривенное введение бета-стимулирующих препаратов, например, изопреналина. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

Всегда сообщайте своему врачу, какие лекарственные средства Вы принимаете или недавно принимали, даже если это лекарственные средства, отпускаемые без рецепта.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нерекомендуемые комбинации:
— лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:
— сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
— не предназначенные для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный мониторинг работы сердца.
Комбинации, которые следует принимать во внимание:
— некалийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Применение ивабрадина может вызывать брадикардию, тогда как сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром Р450 ЗА4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин подвергается метаболизму с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных, слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 понижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии.
Противопоказанные комбинации
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано. Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол, 200 мг один раз в сутки или джозамицин, 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что одновременное применение ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС (дилтиазем, верапамил) сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Сопутствующее применение ивабрадина и перечисленных препаратов противопоказано.
Нерекомендуемые комбинации
Грейпфрутовый сок: при одновременном применении наблюдалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в два раза. Поэтому во время терапии ивабрадином употреблять грейпфрутовый сок не рекомендуется.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 (такими как флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 70 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина в таких случаях – 2,5 мг два раза в сутки, при постоянном контроле ЧСС.
Индукторы изофермента CYP3A4: индукторы изофермента CYP3A4 (такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора его дозы. Было показано, что одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и лекарственных средств, содержащих Зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина вдвое. Следовательно, потребление лекарственных средств, содержащих Зверобой продырявленный, во время терапии ивабрадином необходимо сократить.
Другие комбинации
Специальное изучение лекарственных взаимодействий продемонстрировали отсутствие клинически значимого эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин, варфарин.
Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения по приему следующих лекарственных средств, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке без изменения профиля безопасности проводимой терапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, гипогликемические средства для приема внутрь, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные средства.
Дети
Исследования проводились только с участием взрослых.

Недостаточная эффективность с точки зрения клинического результата у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку не оказывает положительного эффекта на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).
Измерение ЧСС
Учитывая значительные колебания ЧСС во времени, перед началом лечения или титрованием дозы рекомендовано провести измерение ЧСС, ЭКГ или установить 24-часовое амбулаторное наблюдение. Данные меры предосторожности относятся также к пациентам с низкой ЧСС, особенно, ниже 50 уд/мин, или после снижения дозы препарата.
Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, риск развития фибрилляции предсердий увеличивается. Мерцательная аритмия чаще встречалась у пациентов, использовавших одновременно амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса.
При применении ивабрадина рекомендуется проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (парксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, ощущение сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае их появления. Если фибрилляция предсердий разовьется во время лечения, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения ивабрадином.
За пациентами с хронической сердечной недостаточностью с дефектами внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и с желудочковой дисинхронией должно быть установлено тщательное наблюдение.
Применение у пациентов с антриовентрикулярной блокадой II степени
Назначение ивабрадина пациентам с антриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.
Применение у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений
Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет менее 70 ударов в минуту.
Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин.
Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов
Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было.
Хроническая сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность должна быть стабильной для принятия решения о лечении ивабрадином. Ивабрадин должен приниматься с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных в этой популяции.
Инсульт
Не рекомендуется прием ивабрадина сразу после инсульта, так как нет данных о подобных ситуациях.
Зрение
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки. На сегодняшний день нет свидетельств того, что ивабрадин оказывает токсическое воздействие на сетчатку, но его эффект при длительном приеме (более одного года) пока не известен. В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом следует соблюдать осторожность.

Предосторожности при приеме

Пациенты с гипотензией
Данных о пациентах с легкой или умеренной гипотензией мало, поэтому, при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление <90/50 мм. рт. ст.).
Фибрилляция предсердий – аритмии сердца
При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления (чрезмерной) брадикардии при восстановлении синусного ритма. Однако, из-за отсутствия достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 часов после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.
Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, следует избегать назначения ивабрадина. Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.
Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может стать причиной тяжелой аритмии, в частности Torsade de Pointes (типа «пируэт»).
Пациенты с артериальной гипертензией, нуждающиеся в корректировке лечения
В исследовании SHIFT больше пациентов испытывало эпизоды повышения артериального давления в группе, получающей лечение ивабрадином (7,1%) по сравнению с группой плацебо (6,1%). Наиболее часто эти эпизоды были кратковременными и отмечались после изменения лечения повышенного давления, были транзиторными и никак не влияли на эффект лечения ивабрадином. В случае изменения лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получавших терапию ивабрадином, необходим контроль артериального давления в соответствующем интервале.
Вспомогательные вещества
Таблетки содержат лактозу, поэтому приема данного лекарственного средства должны избегать пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или плохой абсорбцией глюкозы-галактозы.

Женщины фертильного возраста
Женщины фертильного возраста должны применять надежную контрацепцию во время лечения.
Беременность
Недостаточно данных о приеме ивабрадина женщинами во время беременности. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. В исследованиях был выявлен эмбриотоксический и тератогенный эффект. Потенциальный риск при применении человеком неизвестен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан.
Период кормления грудью
Исследования на животных показали, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому прием ивабрадина противопоказан при кормлении грудью. Женщины, которым необходима терапия ивабрадином, должны прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность
Исследования на крысах не показали никакого эффекта ни на самцах, ни на самках.

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Однако в постмаркетинговом опыте применения сообщалось о случаях нарушения способности вождения из-за визуальных симптомов. Ивабрадин может вызвать проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов. Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время. Ивабрадин не влияет на способность управления механизмами.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

1 год (для дозировки 2,5 мг).
2 года (для дозировки 5 мг и 7,5 мг).
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной прозрачной и фольги алюминиевой.
По три или шесть (по 10 таблеток); по две, четыре или восемь (по 7 таблеток) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.

По рецепту.

Информация о производителе
СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а
Тел./факс: +375 1774 53 801. E-mail: office@lekpharm.by