Ивермектин крем для лица инструкция по применению

Баранска-Рыбак В., медицинский университет, Гданьск, Польша; Ковальска-Оледска Э., медицинский центр, Варшава, Польша

Введение

Ивермектин-паразитицид широкого спектра действия системного применения, открытый в 1970 году и применяемый в медицине с 1987 года в пероральной форме. У паразитов наблюдались паралич и смерть вследствие блокирования химической передачи и проведения нервного импульса по каналам γ-аминомасляной кислоты. В декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило 1% крем  ивермектин для лечения розацеа у взрослых. В Европе препарат был  утвержден в марте 2015. 

Ивермектин в форме крема является новым, эффективным и хорошо переносимым средством лечения воспалительной папулопустулезной розацеа у взрослых. Обоснование лечения розацеа ивермектином основано на его противовоспалительных свойствах и антипаразитарном действии. Ивермектин подавлял липополисахарид-индуцированную продукцию воспалительных цитокинов (интерлейкин 1 (IL-1)и 6 (IL-6), фактора некроза опухоли α (TNF-α)) in vitro в исследовании на  мышах, и это было опосредовано по крайней мере частично подавлением пути ядерного фактора kB. Было также показано, что ивермектин ингибирует множественные провоспалительные цитокины, которые находятся ниже в цепи активации LL-37, включая IL-6 и TNF-α.

Однако влияние ивермектина на IL-8, провоспалительный цитокин, ответственный за набор нейтрофилов, еще предстоит выяснить. Недавнее исследование показало, что ивермектин способен ингибировать экспрессию генов калликреина 5 (KLK5) и LL-37 и секрецию белка в нормальных эпидермальных кератиноцитах человека (NHEK), стимулированных кальцитриолом. Противовоспалительные эффекты ивермектина были связаны с ингибированием секреции IL-8, IL-6 и MCP-1 (CCL2) из клеток NHEK. Эти результаты показывают, что ивермектин может предотвратить воспалительные эффекты розацеа, вызванные LL-37, путем ингибирования экспрессии гена KLK5 в эпидермисе.

Азелаиновая кислота, обычно используемая при лечении розацеа, периорального дерматита и акне, обладает способностью непосредственно ингибировать экспрессию генов KLK5 и кателицидина. Ивермектин имеет сходную структуру с макролидными антибиотиками, однако его применение не связано с развитием антибиотикорезистентности. Топический 1% крем ивермектин показан для лечения розацеа.

До марта 2017 года мы провели поиск в следующих базах данных: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, SCOPUS и Science Citation Index и пришли к выводу, что в литературе есть один отчет о возможном применении местного ивермектина в лечении периорального дерматита и нет сообщений о других воспалительных лицевых дерматозах: себорейном дерматите и вульгарных угрях. Несмотря на различные патофизиологические механизмы развития этих расстройств, мы решили применить симптоматическое лечение, предполагающее потенциальную противовоспалительную активность ивермектина. 

Лечение периорального дерматита может быть сложным у детей и взрослых. Клещи Demodex, хотя и являются частью нормального микробиома кожи, более многочисленны при розацеа и периоральном дерматите, чем в здоровой коже. В отличие от розацеа и периорального дерматита, колонизация Demodex folliculorum при акне и себорейном дерматите сопоставима со здоровой популяцией. Учитывая увеличение резистентности к антибиотикам у пациентов с акне, следует оценить новые варианты лечения. Механизм действия местного ивермектина должен быть также эффективен при уменьшении воспалительных поражений при акне, а также себорейном дерматите. 

 Цель

Целью нашего исследования была оценка пользы и переносимости местной терапии ивермектином при легком и умеренном периоральном, себорейном дерматитах и акне.

Материалы и методы

Мы представляем 20 случаев различных лицевых воспалительных дерматозов (8 случаев периорального дерматита, 8 случаев себорейного дерматита и 4 случая папулопустулезных акне), которые лечились в наших центрах в период с ноября 2016 года по май 2017 года. Все пациенты, 16 женщин и 4 мужчины, были в возрасте 18 лет и старше (от 18 до 54 лет на момент постановки диагноза, средний возраст: 32,4 года), длительность заболевания 2-36 месяцев (средняя продолжительность 21,56 ±1,11 месяцев). 1% крем ивермектин масло в воде назначался 1 раз в день в течение 1- 3 месяцев в зависимости от клинической реакции. 

 Результаты

Все пациенты очень хорошо реагировали на лечение местным ивермектином. В период исследования наблюдалось постепенное уменьшение воспалительных поражений кожи. Полное или почти полное разрешение было достигнуто в 8 случаях с периоральным дерматитом. Начало лечебного эффекта можно было наблюдать уже через 2 недели после начала лечения 1% кремом ивермектин.

При периоральном дерматите для достижения полного излечения 4 пациентам потребовалось 4 недели, 1 пациенту — 5 недель, 2 пациентам —  6 недель  и 1 пациенту — 12 недель. Из 8 пациентов с себорейным дерматитом 4 достигли полного регресса высыпаний после 4 недель терапии и еще 4 пациента — после 6 недель. Пациентам с акне для достижения полной ремиссии потребовалось 8 недель (1 пациент) и 10 недель (3 пациента).

Результаты лечения 1% — ным кремом ивермектина также были весьма удовлетворительными для пациентов исследуемой группы. В целом 19 пациентов сообщили об” очень хорошем “и” отличном » улучшении (8 с периоральным дерматитом, 8 с себорейным дерматитом и 3 с акне). Только 1 пациент с акне оценил результаты лечения как”хорошие». Мы не замечали рецидивов заболевания в течение 18-недельного периода наблюдения ни у одного из наших пациентов. 

Обсуждение

Общая безопасность и эффективность местного лечения периорального, себорейного дерматитов и акне 1% кремом ивермектин  делают этот препарат потенциально привлекательным для использования его при упомянутых заболеваниях кожи. 

Во-первых, ивермектин способен подавлять продукцию медиаторов воспаления оксида азота (NO) и простагландина E2 (PGE2) и снижать уровни экспрессии индуцибельной NO – синтазы (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX2) мРНК путем ингибирования фосфорилирования активированных митогеном протеинкиназ (MAPK) p38, внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK)N1/2 и C-Jun N-терминальной киназы (JNK). Ингибирование продукции NO и PGE2 ивермектином является результатом ингибирования экспрессии генов iNOS и COX2.

Во-вторых, противовоспалительные эффекты топического ивермектина были продемонстрированы в клинических испытаниях снижением количества воспалительных элементов сыпи. Этот препарат может вызвать жжение, зуд и сухость у 0,7% до 1,8% пациентов, что соответствует нашим результатам. Начало лечебного эффекта можно наблюдать уже через 2 недели после начала монотерапии 1% кремом ивермектин.Отсутствие риска системного накопления этого крема после 52 недель применения позволяет планировать продолжительность лечения индивидуально у каждого пациента. 

Учитывая способ действия и результаты, полученные в наших исследованиях, топический ивермектин, по-видимому, эффективен при лечении легкого и умеренного периорального дерматита, себорейного дерматита и акне. Эффективность ивермектина при периоральном дерматите была недавно доказана Noguera-Morel et al. Антипаразитарная активность топического ивермектина была изучена в клиническом исследовании, оценивающем безопасность и эффективность трех концентраций этого препарата в форме лосьона при лечении головного педикулеза. Однократное применение 0,5% — ной концентрации этого лосьона ивермектина было наиболее эффективным в устранении головных вшей у большинства субъектов.

Miyajima et al. предложен новый способ введения ивермектина для лечения чесотки методом купания всего тела. Результаты показали, что этот метод позволяет доставлять ивермектин в роговой слой человека без системного воздействия или серьезных нежелательных явлений у здоровых добровольцев и в концентрациях, адекватных лечению чесотки. В литературе отсутствуют опубликованные данные о лечении акне и себорейного дерматита с применением топического и системного ивермектина.

Основываясь на документально подтвержденных противовоспалительных свойствах ивермектина, мы решили ввести терапию в отдельных случаях у пациентов с этими двумя состояниями. Наши пациенты с себорейным дерматитом не имели удовлетворительного ответа на традиционное лечение (местные имидазолы, ингибиторы кальциневрина и кортикостероиды) с частыми обострениями. 

Пациенты с акне лечились 2 — 3 года (последовательно) местными препаратами (ретиноиды, бензоилпероксид, антибиотики) с транзиторной ремиссией и отказывались от системного лечения. Все пациенты с акне, включенные в исследование, имели папулопустулезный и узловой тип акне с относительно небольшим количеством комедонов. Интересно, что пациенты с себорейным и периоральным дерматитом достигли улучшения в течение более короткого периода времени (4-6 недель), чем пациенты с акне (8-10 недель). Единственным исключением был пациент с периоральным дерматитом, который ответил на лечение через 12 недель. 

Мы предположили, что положительный ответ применяемой терапии у пациентов с акне может быть достигнут за счет потенциального противовоспалительного механизма действия ивермектина без какого-либо дополнительного прямого антимикробного эффекта. Это, вероятно, могло бы объяснить более длительную продолжительность улучшения состояния пациентов с акне по сравнению с пациентами с периоральным дерматитом, но небольшое количество пролеченных пациентов не позволило сделать определенных выводов. 

Одной из самых больших терапевтических проблем у пациентов с периоральным, себорейным дерматитами и акне является склонность к рецидивам и непродолжительная ремиссия. Хорошо документированная эффективность 1% крема ивермектина при папулопустулезной розацеа в рандомизированных исследованиях на 12-16 неделе была подтверждена в 36-недельном исследовании с оценкой продолжительности ремиссии и времени первого рецидива у пациентов, получавших ивермектин и метронидазол 0,75% крем.

Исследование показало, что начальное успешное лечение ивермектином значительно удлинило ремиссию розацеа по сравнению с начальным лечением метронидазолом после прекращения лечения. Средняя продолжительность ремиссии была значительно больше (115 дней против 85 дней), а частота рецидивов в конце периода исследования была значительно ниже (62,7% против 68,4%) для пациентов, первоначально успешно лечившихся ивермектином, чем метронидазолом. Среднее число дней без лечения было больше у ивермектина по сравнению с метронидазолом (196 дней против 169,5 дней). Интересно, что мы не заметили рецидива у наших пациентов в течение 18 недель наблюдения, но, очевидно, для сравнения результатов необходим более длительный период времени. 

Наше пилотное исследование имеет несколько ограничений. Исследуемая выборка (20 пациентов) была небольшой и времени наблюдения после достижения ремиссии было недостаточно. Для подтверждения наших результатов необходимо хорошо спланированное проспективное исследование с большим количеством пациентов.

Содержание

Русское название

Ивермектин

Английское название

Ivermectin

Латинское название

Ivermectinum (род. Ivermectini)

Брутто формула

C₄₈H₇₄O₁₄

Фармакологическая группа вещества Ивермектин

Нозологическая классификация

Код CAS

70288-86-7

Фармакологическое действие

Характеристика

Относится к авермектинам.

Фармакология

Применение вещества Ивермектин

Воспалительные поражения кожи при розацеа (папулопустулезная форма) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для данной возрастной категории не изучалась).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ивермектин

Взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействия ивермектина с другими ЛС не проводились. Одновременное применение с другими средствами для наружного и системного применения для лечения розацеа не изучено. Следует соблюдать осторожность при одновременнном применении с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку концентрация ивермектина в плазме крови может значительно повышаться.

Передозировка

Способ применения и дозы

Наружно, только на лицо, 1 раз в сутки, курс лечения — до 4 мес.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Ивермектин

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Солантра®	от 1764.00 до 2135.00

Солантра — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

Торговое название препарата:

Солантра^®

Международное непатентованное название:

Ивермектин

Лекарственная форма:

крем для наружного применения

Состав:

1 г крема содержит:

Действующее вещество: ивермектин 10,0 мг.

Вспомогательные вещества: глицерол 40,0 мг, изопропилпальмитат 40,0 мг, карбомер сополимер тип В 2,0 мг, диметикон 20 Cst 5,0 мг, динатрия эдетат 0,5 мг, лимонной кислоты моногидрат 0,5 мг, цетиловый спирт 35,0 мг, стеариловый спирт 25,0 мг, макрогола цетостеалировый эфир 30,0 мг, сорбитана стеарат 20,0 мг, метилпарагидроксибензоат 2,0 мг, пропилпарагидроксибензоат 1,0 мг, феноксиэтанол 10,0 мг, пропиленгликоль 20,0 мг, олеиловый спирт 20,0 мг, натрия гидроксида раствор 10% до pH 6,3±0,3, вода очищенная до 1000 мг.

Описание:

Крем от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

другие дерматологические препараты.

Код АТХ:

D11AX22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ивермектин относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Противовоспалительные свойства ивермектина для наружного применения наблюдались на моделях воспалительных процессов кожи у животных. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Механизм действия препарата Солантра^® при лечении воспалительных поражений кожи при розацеа не известен, но может быть связан как с противовоспалительными эффектами ивермектина, так и со способностью ивермектина вызывать гибель клещей Demodex, которые, в свою очередь, являются фактором, вызывающим воспаление кожи.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание ивермектина, содержащегося в препарате Солантра^®, оценивали в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с тяжелой степенью папуло-пустулезной формы розацеа, применявших максимально допустимую дозу препарата. В равновесном состоянии (после 2 недель лечения) самые высокие средние (± стандартное отклонение) концентрации ивермектина в плазме крови отмечались в течение 10±8 часов после применения препарата (C_max: 2,1±1,0 нг/мл, диапазон: 0,7-4,0 нг/мл), а самая высокая средняя (± стандартное отклонение) AUC_0-24ч составила 36±16 нг·ч/мл, диапазон: 14-7 нг·ч/мл). Системная экспозиция ивермектина достигала плато к концу второй недели лечения в условиях равновесного состояния. При более длительном лечении в исследованиях 3 фазы показатель системной экспозиции ивермектина оставался тем же, что и после двухнедельного лечения. В условиях равновесной концентрации уровни системной экспозиции ивермектина (AUC_0-24ч: 36±16 нг·ч/мл) были ниже, чем после однократного приема внутрь 6 мг ивермектина у здоровых добровольцев (AUC_0-24ч: 134±66 нг·ч/мл).

Распределение

Исследование in vitro показало, что связывание ивермектина с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. Значимого связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было отмечено, что ивермектин метаболизируется, главным образом, за счет ингибиторов CYP3A4.

Исследования in vitro показали, что ивермектин не ингибирует изоферменты CYP450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 или 2E1. Ивермектин не индуцирует экспрессию ферментов CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 или 3A4) в культуре гепатоцитов человека.

2 основных метаболита ивермектина (3’’-O-деметил ивермектин и 4а-гидрокси ивермектин) были выявлены в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы препарата и изучены при проведении 2 фазы клинических исследований. Подобно исходному соединению метаболиты достигали равновесного состояния к концу второй недели лечения, признаков накопления не отмечалось в период до 12 недель. Кроме того, системные экспозиции метаболитов (оценены с использованием C_max и AUC), полученные при равновесном состоянии, были гораздо ниже таковых после приема ивермектина внутрь.

Выведение

Конечный период полувыведения, в среднем, составил 6 дней (примерно 145 часов, диапазон: 92-238 часов) у пациентов, наносивших лекарственный препарат на кожу один раз в сутки в течение 28 дней в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы препарата. Выведение из организма зависит от степени всасывания после наружного нанесения крема Солантра^®. Фармакокинетика ивермектина не была изучена у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Показания

Лечение воспалительных поражений кожи при розацеа (папуло-пустулезная форма) у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не изучалась).

С осторожностью:

• Нарушение функции печени

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ивермектина у беременных женщин ограничены либо отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности при приеме ивермектина внутрь показали, что препарат обладает тератогенным потенциалом у крыс и кроликов, однако в связи с низким системным воздействием при наружном применении в рекомендованной дозировке препарат обладает низким риском фетотоксичности у людей. Применение препарата Солантра^® во время беременности не рекомендовано.

Период грудного вскармливания

После приема внутрь низкие концентрации ивермектина экскретируются в грудное молоко. При наружном применении препарата выделение ивермектина в грудное молоко не изучалось. Фармакокинетические и токсикологические данные, полученные по результатам проведенных исследований на животных, также указывают на выделение ивермектина в грудное молоко. Риск для грудного ребенка не может быть исключен. В случае необходимости применения препарата следует проконсультироваться с лечащим врачом для принятия решения о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Только для наружного применения.

Наносить крем Солантра^® 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения – до 4 месяцев. При необходимости курс лечения можно повторить.

При отсутствии улучшения после 3 месяцев применения препарата лечение следует прекратить.

Небольшое количество крема (размером с горошину) нанести на кожу каждой из пяти зон лица: лоб, подбородок, нос и щеки. Распределить лекарственный препарат тонким слоем по всему лицу, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки.

Препарат Солантра^® следует наносить только на лицо.

У пациентов с нарушением функции почек и пожилых пациентов корректировка дозы не требуется.

Побочное действие

Наиболее частые нежелательные реакции, такие как чувство жжения, раздражение кожи, зуд и сухость кожи были отмечены менее чем у 1% пациентов, получавших лечение лекарственным препаратом при проведении клинических исследований.

Как правило, данные реакции носят легкий или умеренный характер и обычно ослабевают при продолжении терапии.

Значительных различий в профиле безопасности у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет и пациентов в возрасте старше 65 лет отмечено не было.

Нежелательные реакции, полученные при проведении клинических исследований препарата Солантра^®, представлены в Таблице 1. Данные реакции классифицированы по системам органов и частоте развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Система органов	Частота возникновения	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Чувство жжения кожи
Нечасто	Раздражение кожи, зуд, сухость кожи
Неизвестно*	Контактный дерматит, аллергический дерматит, эритема, обострение розацеа, отек лица.

* Данные пострегистрационных наблюдений

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Передозировка

Сообщений о случаях передозировки препарата Солантра^® не зарегистрировано.

При случайном или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных лекарственных форм ивермектина на человека (проглатывание, вдыхание, парентеральное введение или попадание на поверхность тела), наиболее часто отмечались следующие симптомы: кожная сыпь, отек лица, отек век, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие зарегистрированные нежелательные реакции включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

При случайном приеме внутрь препарата проводится симптоматическая терапия, включающая парентеральное введение жидкостей и электролитов, поддержку дыхания (обеспечение подачи кислорода и, при необходимости, искусственную вентиляцию легких) и вазопрессоры (при наличии выраженного снижения артериального давления). Для предотвращения всасывания попавшего внутрь препарата может быть показано провоцирование рвоты и/или срочное промывание желудка, с последующим применением слабительных препаратов и других мер устранения интоксикации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований по изучению взаимодействий препарата с другими лекарственными средствами не проводилось. Одновременное применение крема Солантра^® с другими препаратами для наружного и системного применения для лечения розацеа не изучено. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ивермектина с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку концентрация препарата в плазме крови может значительно повышаться.

Особые указания

Лекарственный препарат содержит:

• цетиловый спирт и стеариловый спирт, которые могут вызывать местные рекции со стороны кожи (например, контактный дерматит),
• метилпарагидроксибензоат (E218) и пропилпарагидроксибензоат (E216), которые могут вызывать аллергические реакции (в том числе, замедленного типа),
• пропиленгликоль, который может вызывать раздражение кожи.

После нанесения лекарственного препарата необходимо вымыть руки.

После высыхания лекарственного препарата можно наносить косметические средства.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Солантра^® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Крем для наружного применения 1%.

По 15 г или 30 г крема в ламинированную (ПЭ/Алю/ПЭ) тубу с головкой из ПЭ и системой укупорки из ПП/ПЭ с защитой от вскрытия детьми; 1 тубу с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия отпуска

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Владелец регистрационного удостоверения

Галдерма СА
Цугерштрассе, 8, 6330 СНАМ, Швейцария

Производитель

Лаборатории Галдерма
Зон Индустриель, Монтдезир, 74540 Альби сюр Шеран, Франция.

Претензии потребителей направлять в ООО «Галдерма» по адресу:

Россия, 125284, Москва, Ленинградский проспект, д.31А, БЦ «Монарх»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Розацеа (acne rosacea, gutta rosacea, erythrosis facialis, сuperosis) — хроническое, рецидивирующее заболевание, как правило, кожи лица, имеющее полиэтиологическую природу и характеризующееся стадийным течением [1].

Заболеваемость розацеа в общей структуре дерматозов в разных странах колеблется от 1 до 22%, причем эти показатели наиболее высоки в Австралии, Северной Европе и США. По данным современных клинико-эпидемиологических исследований [3, 4], заболеваемость розацеа в России много лет остается стабильной, и на 2016 г. составляет около 5%. Известно, что дерматоз чаще встречается у женщин (до 75%), преимущественно у людей с I—II фототипом кожи, средний возраст проявления данной патологии приходится в среднем на 30—50 лет. Эпидемиологические данные, однако, не полным образом раскрывают истинную распространенность заболевания. По-видимому, многие пациенты не обращаются за квалифицированной медицинской помощью или наблюдаются в клиниках косметологического профиля [2—4].

Клинические проявления розацеа варьируют от легкой эритемы кожи лица (существенно реже — экстрафациальных областей) до выраженных инфильтративных, папулопустулезных, пустулезно-узловатых высыпаний, в поздних вариантах с образованием ринофимы или «фимы других локализаций. Особое внимание занимают редкие или атипичные формы розацеа, отличающиеся торпидным течением и резистентностью к терапии: стероидная розацеа, гранулематозная или люпоидная, грамнегативная, конглобатная, фульминантная розацеа, офтальморозацеа, болезнь Морбигана [1, 27].

Согласно данным опросов в различных исследованиях, около половины больных розацеа отмечают значительное снижение качества жизни ввиду характерной локализации высыпаний на коже лица, на «косметически значимом» участке кожного покрова. Более чем у половины таких пациентов диагностируются различные нозогенные реакции, представленные депрессиями легкой и средней степени. Выраженность симптомов депрессии в большинстве случаев коррелирует с активностью воспалительного процесса и площадью поражения кожи. На первый план у пациентов с розацеа выступают опасения по поводу исхода заболевания, сопряженные с чувством безнадежности, страхом пожизненного косметического дефекта. Такие состояния чаще развиваются у молодых женщин с ранним началом дерматоза, большой площадью поражения, упорным течением заболевания и резистентностью к проводимой терапии [5, 12].

Патофизиологический механизм возникновения розацеа до конца не изучен, вопросы этиологии данного дерматоза остаются дискутабельными среди ученых по сегодняшний день. По сути, розацеа представляет собой ангиотрофоневроз в зоне иннервации тройничного нерва. Большинство исследователей [6, 8] отводят немаловажную роль триггерным факторам, способствующим как манифесту, так и экзацербации данного дерматоза, ухудшению патологического процесса. Среди эндогенных факторов определенное значение имеет колонизация сально-волосяных фолликулов условно-патогенными микроорганизмами Demоdex folliculorum и brevis, однако мнения исследователей [3, 6, 10] в большинстве случае сводятся к его вторичной роли в патогенезе розацеа, лишь отягощающей течение основного процесса. Также обсуждаются роль патологии сально-волосяного аппарата с избыточной продукцией кожного сала, нарушение сосудистой регуляции кожи лица и дисфункция кожного барьера [11, 13, 14, 19].

Тем не менее три основных патогенетических звена остаются ключевыми в современном понимании механизма возникновения розацеа: 1) нарушение в системе врожденного и адаптивного иммунитета; 2) нарушение кожного барьера; 3) нейрососудистая дисрегуляция. Предрасполагающие экзогенные и эндогенные факторы, такие как ультрафиолетовое излучение, воздействие физических и химических факторов, микробных антигенов, в том числе колонизация клещом Demodex folliculorum приводят к нарушению эпидермальной архитектоники, к дисрегулируемым иммунным реакциям в виде повышенной экспрессии TLR-2 (подтипа toll-подобных рецепторов), который в свою очередь регулирует высвобождение калликреина-5, запускающего каскад воспалительных реакций в тканях с расширением кровеносных сосудов [7, 15, 16]. Повышенный уровень антимикробного пептида кателицидина LL-37, обнаруживаемый у пациентов с розацеа, действует как потенциальный фактор ангиогенеза, что способствует дегрануляции тучных клеток, что еще больше усиливает экспрессию противовоспалительных цитокинов [7, 19]. Кроме того, Th1 и клеточно-опосредованные иммунные ответы (Th17) влияют на адаптивный иммунитет у пациентов с розацеа, усугубляя нейрососудистую дисрегуляцию, проявляющуюся в первую очередь в виде стойкой вазодилятации и стаза, с дальнейшим развитием воспаления. При триггерном воздействии тепловых и стрессорных факторов происходит высвобождение различных нейромодуляторов, таких как PACAP, вещества Р, CGRP, ГТО, которые так же способствуют усилению пролиферации сосудистого эндотелия, ангиогенеза, в регуляции которого важную функцию выполняет пептид — фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), экспрессия которого у больных розацеа увеличивается до 88,9% [9, 11]. Кроме того, в механизме изменения тонуса сосудов показана роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е₂, компонентов калликреин-кининовой системы, степень активации которой четко коррелирует с тяжестью клинических проявлений розацеа [11, 13, 14].

Однако механизмы патогенеза розацеа до конца не ясны и требуют дальнейших исследований. В настоящее время розацеа остается многофакторным заболеванием с торпидным течением, зачастую вызывающем трудности в подборе лечения.

Современные подходы к терапии розацеа основываются на местном лечении в легких стадиях патологического процесса и системном лечении среднетяжелых и тяжелых форм.

Системная терапия розацеа включает назначение антибактериальных препаратов и ретиноидов. Широко используется схема длительного применения «субантибиотических доз» доксициклина, принцип которой заключается в назначении препарата от 40 до 100 мг/сут на 6—12 нед (по данным зарубежных исследований). Такие дозы препарата оказывают именно противовоспалительное действие, в частности, путем ингибирования ферментов системы протеаз. Эффективность применения «противовоспалительных доз» доксициклина при розацеа показана в отдельных исследованиях [17, 18], однако потенциальный риск усугубления антибиотикорезистентности лимитирует ее широкое применение, по крайней мере, у нас в стране.

Второй современной схемой лечения среднетяжелых и тяжелых форм розацеа является назначение изотретиноина в низких дозировках, от 0,2 до 0,4 мг на кг массы тела в сутки, в зависимости от выраженности клинических проявлений, длительность терапии составляет не менее 4—6 мес. Принцип действия системных ретиноидов основывается на снижении экспресии патогенассоциированных рецепторов (TLRs) и дезорганизации работы сально-волосяных фолликулов [9, 10, 15]. Среди топических средств широко используются метронидазол, азелаиновая кислота; имеются отдельные работы по эффективности наружных ингибиторов кальциневрина [7, 14, 16].

В настоящее время особый интерес представляют новые наружные препараты, продемонстрировавшие в исследованиях за рубежом свою эффективность при лечении торпидных эритематозных и папулопустулезных форм розацеа — 1% крем ивермектин и 0,5% гель бримонидина тартрат (в России препараты зарегистрированы под торговыми названиями Солантра и Мирвазо Дерм соответственно, производство компании «Лаборатория Галдерма», Франция).

Ивермектин относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки провоспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Ивермектин также действует на клещей Demodex folliculorum, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Препарат показан для лечения папулопустулезного подтипа розацеа у пациентов 18 лет и старше, применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения — до 4 мес.

Эффективность и безопасность 1% крема ивермектин при применении 1 раз в день была исследована у пациентов с умеренным и тяжелым течением папулопустулезного подтипа розацеа в возрасте 18 лет и старше в рамках двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых 12-недельных исследованиях в США и Канаде. Также показана эффективность применения 1% крема ивермектин 1 раз в сутки при в сравнении с 15% гелем азелаиновой кислоты при применении 2 раза в сутки. Результаты исследований показали статистически достоверное преимущество 1% крема ивермектин над плацебо по эффективности и постоянное клиническое улучшение при длительном применении 1% крема ивермектин (в течение 40 нед), а также благоприятный профиль безопасности 1% крема ивермектин на протяжении 52 нед терапии розацеа. Также была показана статистически значимая превосходящая эффективность применения 1% крема ивермектин 1 раз в сутки, в сравнении с 0,75% кремом метронидазола при применении 2 раза в сутки у 962 пациентов в возрасте 18 лет и старше с умеренным и тяжелым течением папуло-пустулезного типа розацеа. При пролонгировании исследования у пациентов была достигнута статистически значимая более длительная ремиссия при наружном применении ивермектина по сравнению с метронидазолом [20—22].

Бримонидина тартрат является высокоселективным агонистом α₂-адренергических рецепторов: его сродство к α₂-адренергическим рецепторам кровеносных сосудов дермы в 1000 раз превышает сродство к α₁-адренергическим рецепторам. Препарат показан для лечения эритемы лица при розацеа у пациентов 18 лет и старше, применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки (желательно утром — согласно режиму назначения препарата в большинстве проведенных клинических исследованиях). Принцип действия высокоселективного агониста α₂-адренергических рецепторов заключается в уменьшении эритемы за счет прямой вазоконстрикции кровеносных сосудов дермы. В двух идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, проведенных в США и Канаде, у взрослых пациентов с эритематозной и эритематозно-папулезной формой розацеа 0,5% гель бримонидина тартрата продемонстрировал эффективность значительно превосходящую таковую при применении плацебо. В открытом многоцентровом исследовании III фазы, проведенном в США, у 449 пациентов с эритемой лица средней и тяжелой степени выраженности было показано, что 0,5% гель бримонидина тартрата был эффективен при длительной терапии пациентов в течение 12 мес с приемлемым профилем безопасности. Необходимо отметить, что данные клинических исследований показывают, что применение 0,5% геля бримонидина тартрата индуцирует уменьшение интенсивности эритемы уже через 30 мин с достижением максимального эффекта приблизительно через 3 ч и продолжительностью максимального снижения интенсивности эритемы приблизительно в течение 6 ч после однократного применения препарата [23—26].

Приводим собственные клинические наблюдения и результаты терапии 1% кремом ивермектин и 0,5% гелем бримонидина тартрата у пациентов с различными формами розацеа.

Под наблюдением в МНПЦДК Департамента здравоохранения Москвы находились 12 пациентов с диагнозом розацеа (МКБ-10: L71.1−9), в возрасте от 30 до 56 лет. У 4 пациентов из группы была диагностирована стероидная форма розацеа, развив-шаяся на фоне длительного применения глюкокортикостероидных препаратов, в том числе с целью лечения интеркуррентных дерматозов с локализацией высыпаний на коже лица. У одной пациентки данная форма розацеа впервые остро возникла на фоне прохождения гормональной стимуляции в подготовительном периоде экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). У 5 пациентов была диагностирована папулопустулезная, пустулезно-узловатая форма розацеа, у одной пациентки — унилатеральная форма розацеа. У 3 пациентов из группы отмечалась эритематозная/телеангиоэктатическая розацеа. У пациентов со стероидной формой розацеа, при сочетании эритемы и папулезных высыпаний, применялась комбинированная схема поэтапного применения 0,5% геля бримонидина тартрата и 1% крема ивермектина: 14—20 дней применение 0,5% геля бримонидина тартрата 1 раз в сутки, далее 14 дней применение 1% крема ивермектина 1 раз в сутки, далее сочетанное применение бримонидина тартрата утром 1 раз в день и ивермектина 1 раз вечером. У пациентов с папулопустулезной формой розацеа применялась монотерапия кремом ивермектин 1% 1 раз в сутки. У пациентов с эритематозной формой розацеа применялась монотерапия препаратом 0,5% гель бримонидина тартрат 1 раз в сутки. Длительность терапии составила до 4 мес.

Приводим выборочные клинические наблюдения, демонстрирующие как промежуточные результаты терапии, так и оценку после 4-месячного курса.

Пациентка М., 36 лет, менеджер. Жалобы на высыпания на коже лица в течение 4 лет, неоднократно проходила курсы системной (доксициклин) и наружной (метронидазол) терапии с незначительным временным эффектом. Получала курс лечения изотретиноином в низких дозировках (8—16 мг/сут) в течение 4 мес — без эффекта. Кожный процесс волнообразного характера с обострениями в виде появления пустулезных элементов на фоне усиления эритемы кожи лица. В периоды обострения самостоятельно применяла топические глюкокортикостероидные препараты в течение 1 года. Сопутствующие заболевания: хронический гастрит. В клиническом, биохимическом анализах крови без значимых отклонений от нормы.

Диагноз: розацеа стероидная, папулопустулезная форма.

Лечение: поэтапная схема применения 0,5% геля бримонидина тартрат и 1% крема ивермектин. Длительность терапии 4 мес.

I этап — применение 0,5% геля бримонидина тартрат 1 раз в сутки в течение 14 дней (рис. 1).

II этап — применение 1% крема ивермектин 1 раз в сутки в течение 14 дней (рис. 2).

III этап — сочетанное применение 0,5% геля бримонидина тартрат 1 раз утром и 1% крема ивермектин 1 раз вечером в течение 4 мес (рис. 3).

Больной М., 35 лет, строитель. Обратился с жалобами на высыпания на коже лица, выраженную гиперемию кожи лица. Из анамнеза известно, что пациент с 15-летнего возраста страдает псориазом, с ограниченными высыпаниями на коже волосистой части головы, лица. Пациент длительное время использовал топические глюкокортикостероидные препараты на высыпания, в том числе на кожу лица в периоды обострений псориатического процесса. На момент осмотра на коже волосистой части головы, на границе роста волос с переходом на гладкую кожу лба, отмечаются высыпания по типу «себорейного псориаза» с положительной «псориатической триадой» на фоне выраженной разлитой эритемы кожи лица, в очагах поражения на коже лба отмечаются папулезные и пустулезные высыпания. Соматически здоров. В клиническом и биохимическом анализах крови без отклонений от нормы.

Диагноз: розацеа стероидная, папулопустулезная форма. Псориаз обыкновенный в стадии обострения.

Лечение: 1% крем ивермектин на очаги пора-жения 1 раз в день в течение 1 мес.

В результате месячного курса наружной терапии 1% кремом ивермектин достигнут выраженный положительный эффект в виде регресса папулопустулезных высыпаний. На коже лица сохраняются единичные очаги вторичной гипопигметации.

Пациентка О., 34 лет, педагог. В течение 3 лет отмечает появление высыпаний на коже лица, преимущественно в периоральной области, сопровождающиеся зудом, жжением. Длительное время применяла препараты азелаиновой кислоты на очаги поражения, на фоне чего отмечала усугубление эритемы, зуд, жжение. Наблюдается у гинеколога-эндокринолога (гиперандрогения), находится на лечении оральными контрацептивами по назначению врача.

Диагноз: розацеа, папулопустулезная форма.

Лечение: 1% крем ивермектин на очаги поражения 1 раз в день в течение 4 мес.

В результате терапии препаратом ивермектин крем 1% 1 раз в день в течение 4 мес отмечается полный регресс высыпаний на коже лица.

Пациентка Л., 43 лет, сотрудник банка. Страдает проявлениями розацеа в течение 5 лет. Отмечает выраженную субъективную симтоматику: реакцию кожи на воздействие тепла и холода, употребления горячих и алкогольных напитков в виде гиперемии, зудящих высыпаний, чувства «прилива жара к лицу» на фоне эмоционального стресса. Из сопутствующих патологий: синдром раздраженного кишечника; хронический аутоиммунный тиреоидит; эутиреоз медикаметозный.

Диагноз: эритематозно-папулезная форма розацеа; себорея.

Лечение: 0,5% гель с бримонидином тартратом 1 раз в день в течение 2 мес.

На фоне терапии 0,5% гелем бримонидина тартрат отмечается временный (до суток), но выраженный клинический эффект в виде разрешения эритемы, уменьшения интенсивности окраски папулезных высыпаний на коже лица. Пациентка отмечает полное купирование субъективных ощущений на фоне 2 мес применения препарата.

Пациентка О., 30 лет, менеджер. Жалобы на стойкую эритему кожи лица, преимущественно справа. Кожа чувствительная, с реакцией в виде гиперемии на воздействие крайних температур. Отмечает ухудшение состояния в летний период, на фоне стресса. Лечения не получала. Сопутствующие заболевания: хронический гастрит.

Диагноз: розацеа, эритематозная форма (пре-имущественно унилатеральной локализации).

Лечение: 0,5% гель бримонидина тартрата 1 раз в день — 4 мес.

На фоне терапии в течение 4 мес достигнут стойкий эффект в виде регресса эритемы в течение дня (10—12 ч). Пациентка отмечает купирование субъективных ощущений.

Пациентка Н., 38 лет, биолог. Отмечает появление гиперемии кожи лица в течение последних 2 лет, ни с чем не связывает. Использует наружные средства лечебной косметики. Получала процедуры лазерной коагуляции 1 раз в 1,5 мес (4 процедуры) с временным положительным эффектом в течение 3—4 мес, после чего вновь отметила появление аналогичных очагов эритемы. Сопутствующие заболевания: хроническая железодефицитная анемия; аритмия.

Диагноз: розацеа, эритематозная форма.

Лечение: 1% гель бримонидина тартрат на очаги поражения 1 раз в день — 2 мес.

На фоне применения 0,5% геля бримонидина тартрат пациентка отмечает стойкий результат в виде значительного уменьшения эритемы. В результате терапии в течение 2 мес пациентка отмечает полный регресс эритемы в течение 12 ч.

В результате проведенного клинического исследования у 12 пациентов с эритематозной, эритематозно-папулезной, папулопустулезной, стероидной формой розацеа был достигнут выраженный положительный эффект на фоне терапии 1% кремом ивермектин и 0,5% гелем бримонидина тартрат. У пациентов с папулопустулезной формой розацеа был достигнут хороший эффект вплоть до клинического выздоровления на фоне терапии 1% кремом ивермектин в течение 4 мес. У пациентов с эритематозной формой розацеа констатировано значительное клиническое улучшение на фоне применения 0,5% геля бримонидина тартрата 1 раз в сутки, причем продолжительность терапии напрямую коррелировала с длительностью временного эффекта (регресс эритемы до 12 ч через 2 мес лечения). У 4 пациентов с эритематозно-папулезной, стероидной формой розацеа была применена схема поэтапного применения 0,5% геля бримонидина тартрата в течение 2 нед, 1% крема ивермектина в течение 2 нед и дальнейшего их сочетанного применения в течение 3 мес. Вероятно, выраженный клинический эффект от комбинированной терапии у пациентов со стероидной формой разацеа объясняется наличием двух путей патофизиологического процесса: нейрососудистой дисрегуляции в виде проявления эритемы на коже лица и появления воспалительных элементов в результате нарушения адаптивного иммунитета на фоне длительной иммуносупрессии.

Учитывая торпидность течения и трудность терапии розацеа, новые наружные препараты, показавшие высокую эффективность и безопасность применения, открывают перспективные направления для дальнейшего исследования ивермектина и бримонидина тартрата в лечении различных форм данного торпидного, выражено снижающего качество жизни дерматоза и более глубокого изучения его патофизиологических аспектов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Состав

Базовый компонент – ивермектин.

Прочие составляющие: микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный кукурузный крахмал, лимонная кислота, бутилгидроксианизол, стеарат магния.

Форма выпуска

Лекарство производится в виде таблеток, помещенных в упаковки по 4 штуки.

Функциональная характеристика препарата

Ивермектин является антипаразитарным веществом с широким действием. Это связано с высокой сродностью с управляемыми глутаматом ионными каналами, обнаруженными в мышцах беспозвоночных и нервных клетках. Это повышает проницаемость клеточных мембран для хлорных ионов, гиперполяризирует мышечные или нервные клетки, приводит к параличу и гибели насекомых и нематод.

В результате Ивермектин проявляет противовоспалительное действие, уменьшает выработку цитокинов воспаления.

Точный способ влияния веществ на кожное воспаление неизвестный. Эффективность лекарства может зависеть от его антивоспалительного действия или от противогрибкового действия.

Фармакокинетика

Ивермектин хорошо высасывается из ЖКТ. Связан с плазменными белками, главным образом с альбумином на 99%. Процесс метаболизма происходит в печени.

В основном Ивермектин, а также его продукты обмена выводятся с калом. Продолжительность полувыведения препарата составляет 18 часов.

Показания для применения

Ivermectin — одобренный препарат FDA для людей для терапии различных паразитических инфекций, в том числе паразитарных червей и анкилостом. Он также может быть использован как эффективное средство лечения многих других заболеваний, и для лечения онхоцеркозов, кишечных стронгилоидозов, речной слепоты.

Ивермектин обладает антивирусной активностью против широкого числа вирусов РНК, ДНК, таких как денге, вирус Зика, желтая лихорадка и другие.

Противопоказания

Нельзя принимать препарат, если есть аллергия на его компоненты.

Побочные действия

При применении препарата могут возникать следующие негативные эффекты:

• аллергическая реакция;
• проблемы печени и желудочно-кишечного тракта;
• изменение некоторых лабораторных тестов;
• кровь в моче.

Медикаментозное взаимодействие

Не проводились исследования взаимодействия.

Инструкция по применению и дозировка

Терапия стронгилоидозов в пищеварительном тракте

Рекомендуемая дозировка 200 мг на кг веса, принимаемая перорально один раз.

Лечение микрофилиляремии вызванной Wuchereria bancrofti

Рекомендуемая доля медикамента составляет примерно 150-200 мкг на кг массы тела, принимаемая однократно каждые шесть месяцев.

В эндемических районах, в которых лечение может проводиться только раз в год, рекомендована доза 300-400 мкг на кг веса, чтобы поддерживать адекватный контроль микрофиляризации у пролеченных больных.

Лечение кожного зуда у человека

Принимать 200 мгг на каждый кг веса.

Первый результат можно увидеть через 4 недели.

Врачом может быть принято решение о назначении второй разовой дозы в течение 8-10 суток.

Передозировка

В случае интоксикации возможно появление следующих симптомов: сухость кожи, контактный дерматит, отеки, головокружения, астения, тошнота, рвота, диарея и боли в животе. Кроме того, наблюдались и другие эффекты, в том числе судороги, атаксия, одышка, парестезия, крапивница.

Правила действий в случае случайного отравления:

• проводится лечение в соответствии с возникающей симптоматикой и последующее наблюдение с восстановлением жидкости, а также при необходимости лечение гипотонии. Несмотря на то, что конкретные исследования не проводились, комбинация агонистов GAМК должна быть исключена в случае случайных интоксикаций Ивермектином.

Дополнительные указания

Ивермектин не предназначен для того, чтобы предотвратить заражение тропическими паразитами. Это не эффективное средство против взрослого паразитарного червя и применяется только в случае подтверждения паразитарного заболевания.

Применение для беременных и кормящих грудью женщин

Назначение лекарства не разрешено.

Влияние на способности управлять автомобилем и иными механизмами

Влияние не исследовалось. Некоторые пациенты не могут исключить, появление побочных эффектов, влияющих на качество выполнения данных действий, например, головокружения, сонливости или ощущения тряски и вращения.

Условия продажи

Медикамент отпускается только по предписанию врача.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте, без доступа для детей.