Капецитабин таблетки инструкция по применению отзывы пациентов

Купить Капецитабин в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Таблетки по 500 мг, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, красновато-коричневого цвета.

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: капецитабин 500 мг.
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки:
вещество для покрытия Instacoat universal (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк), вещество для покрытия Insta glow white (IG-001) (гипромеллоза, глицерин, полиэтиленгликоль, тальк), железа оксид (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты, аналоги пиримидиновых оснований.
Код АТХ. L01В С06.

Фармакодинамика 
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации лекарственного вещества в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14 день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (t½) капецитабина, 5′-ДФЦР, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′- ДФУР на 1 и 14 день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия лекарственного средства Капецитабин на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5′-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарственного средства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика лекарственного средства Капецитабин у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Рак молочной железы
• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственное средство антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Рак желудка
• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1250 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м²; от 1,53 до 1,66 м² и от 1,93 до 2,06 м²:
—

Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м

²

для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м² – по 3 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
—

Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м

² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,53 до 1,66 м² – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м² – по 5 таблеток (500 мг) 2 раза в день.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1000 мг/м² только для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м²:
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1000 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м² – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.

Для всех иных случаев (пациентов с другой площадью поверхности тела, необходимости коррекции (снижения) дозы) Капецитабин, таблетки

, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не могут обеспечить рекомендуемый режим дозирования, поскольку отсутствует необходимая для этого таблетка с дозировкой 150 мг, см. Таблицы 1 и 2.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы
В качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака или местно-распространенного или метастического рака молочной железы составляет 1250 мг/м², которая применяется 2 раза в день (утром и вечером; 2500 мг/м2 в пересчете на общую дневную дозу) в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней. Для пациентов, страдающих раком толстой кишки III стадии, рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудочно-кишечного тракта
В качестве комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м² при приеме 2 раза в день в течение 14 дней с последующим приостановлением сроком в 7 дней или до 625 мг/м² при приеме два раза в день при длительном приеме. В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² при применении два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней в комбинации с приемом иринотекана 200 мг/м² в 1 день. Включение бевацизумаба в комбинированный курс лечения не влияет на начальную дозу капецитабина. Пациентам, получающим комбинированную терапию цисплатином и капецитабином, рекомендуется проведение премедикации для поддержания адекватного водного баланса и назначение противорвотных лекарственных средств согласно инструкции по медицинскому применению цисплатина перед назначением данного препарата. Премедикация назначением противорвотных препаратов рекомендуется пациентам, получающим комбинированную терапию оксалиплатином и капецитабином перед назначением оксалиплатина. Для пациентов с раком толстой кишки III стадии рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Рак молочной железы
В комбинации доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м²два раза в день в течение 14 дней с последующей приостановкой сроком в 7 дней в комбинации с приемом доцетаксела дозировкой 75 мг/м² в виде часового внутривенного вливания каждые 3 недели. Рекомендуется премедикация посредством приема таких кортикостероидов, как дексаметазон внутрь, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению доцетаксела для пациентов, получающих комбинацию препаратов капецитабина и доцетаксела.
Расчет дозы для лекарственного средства Капецитабин
Таблица 1. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Условные обозначения:
…* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)

*В соответствии с Общими Критериями Токсичности (версия 1) Группы по Проведению Клинических Исследований Национального Института Онкологии Канады (NCIC CTG) или Общими Терминологическими Критериями Нежелательных Явлений (СТСАЕ) или Программы по Оценке Противоопухолевой Терапии, Национального Института Онкологии США, версия 4.0. Информация по ладонно-подошвенному синдрому и повышенном содержании билирубина в сыворотке крови подробно описана в разделе «Особые указания»
Гематология
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов ˂ 1,5х109/л и/или тромбоцитов ˂ 100х10⁹/л применение капецитабина противопоказано. Если результаты неплановых лабораторных исследований в течение курса лечения выявляют количество нейтрофилов ниже 1,0х10⁹/л или количество тромбоцитов ниже 75х10⁹/л, то применение капецитабина должно быть прекращено.
Изменение дозы в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозировки в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
На начальной стадии курса лечения, если показан перерыв в применении либо капецитабина, либо другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств), вся терапия должна быть приостановлена до момента соблюдения условий, разрешающих возобновление применения всех лекарственных средств.
В течение курса лечения при проявлении токсических воздействий, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с применением капецитабина, прием капецитабина должен быть продолжен, в то время как доза другого лекарственного средства должна быть откорректирована в соответствии с надлежащей Инструкцией по медицинскому применению.
При отмене другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств) навсегда лечение капецитабином может быть возобновлено, при условии удовлетворения всех требований по возобновлению приема капецитабина.
Настоящая рекомендация применима по всем показаниям и всем отдельным популяциям.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени
Отсутствует надлежащая информация по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени для рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация по нарушению функции печени, вызванной циррозом или гепатитом.
Нарушение функции почек
Капецитабин противопоказан к применению у пациентов, страдающих тяжелой степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина ниже 30 мл/мин [Кокрофт и Гаулт]). Частота проявления нежелательных реакций 3 или 4 степени у пациентов, страдающих средней степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей популяцией. У пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуется снижение стартовой дозы 1250 мг/м2 на 75 %. Сокращение стартовой дозы 1000 мг/м² у пациентов с умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (исходный уровень креатина 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Тщательный мониторинг и оперативное принятие решения о перерыве терапии рекомендуется у пациентов с развитием нежелательных реакций 2, 3 и 4 степени, и соответствующая коррекция дозы, как показано в Таблице 3. При снижении уровня креатина в процессе лечения ниже 30 мл/мин прием лекарственного средства капецитабин следует прекратить. Настоящие рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек применимы как к монотерапии, так и к комбинированному лечению (см. раздел «Пациенты пожилого возраста» ниже).
Пациенты пожилого возраста
Во время монотерапии капецитабином нет необходимости в коррекции стартовой дозы. Тем не менее, нежелательные реакции 3 или 4 степени, связанные с проводимой терапией, наблюдаются чаще всего у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами, у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) развивается большее количество нежелательных явлений 3 и 4 степени, включая реакции, приводящие к перерыву в терапии, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов в возрасте ≥ 60 лет.
— В комбинации с доцетакселом: у пациентов возрастом 60 лет и старше наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций 3 или 4 степени, связанных с проводимой терапией, и нежелательных реакций тяжелой степени, связанных с проводимой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов возрастом 60 лет и старше рекомендуется сокращение начальной дозы до 75 % (950 мг/м² два раза в день). Если у пациентов ≥ 60 лет, которые применяли сокращенную начальную дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом, не наблюдаются признаки токсичности, то дозу капецитабина можно постепенно увеличивать до 1250 мг/м² два раза в день.

Нет данных о применении капецитабина в детской популяции по показаниям рака толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы.

Общий профиль безопасности для капецитабина сформирован на основании информации, полученной при лечении 3000 пациентов капецитабином в монотерапии или капецитабином в комбинации с разными режимами химиотерапии по различным показаниям. Профили безопасности капецитабина в качестве монотерапии для метастатического рака молочной железы, метастатического колоректального рака и адъювантного рака толстой кишки поддаются сопоставлению. См. раздел «Фармакодинамика» по дополнительной информации об основных исследованиях, включая план клинического исследования и наиболее значимые результаты.
Наиболее частыми сообщаемыми и/или клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (ADR), связанными с лечением, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в особенности, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушенной почечной функцией и тромбозом/эмболией в анамнезе.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые, по мнению экспертов, являются возможными, вероятными или отдаленно связанными с применением капецитабина в качестве монотерапии и в комбинации с разными курсами лечения с применением химиотерапии по многим показаниям, перечислены в Таблице 4 и Таблице 5, соответственно. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 до ˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Капецитабин в качестве монотерапии
Таблица 4 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в качестве монотерапии, на основании сводного анализа информации по безопасности из трех основных исследований, в которых участвовало более 1900 пациентов (исследования М66001, SO14695 и SO14796). Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приведены в надлежащих группах частоты проявления в соответствие с всеобщей частотой проявления из сводного анализа.
Таблица 4. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в качестве монотерапии.

** Основываясь на пострегистрационном опыте применения, продолжительный или тяжелый ладонно-подошвенный синдром со временем может привести к потере отпечатков пальцев
Капецитабин в комбинированной терапии
Таблица 5 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в комбинации с различными режимами химиотерапии по различным показаниям, на основании информации по безопасности от более 3000 пациентов. Нежелательные реакции (ADR) приведены в соответствующих группах частоты проявления, отмеченной в любом из крупнейших клинических испытаний. Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приводят лишь в тех случаях, когда они наблюдаются в дополнении к реакциям на капецитабин в качестве монотерапии или их частота проявления выше по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии (см. Таблицу 4). Нечастые нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые сообщаются для капецитабина в комбинированной терапии, сопоставимы с нежелательными лекарственными реакциями (ADR), которые сообщаются для капецитабина в монотерапии или в монотерапии применяющимися в комбинации с капецитабином лекарственными средствами (в литературных источниках/или соответствующей сводной характеристике лекарственного средства).
Некоторые из нежелательных лекарственных реакций (ADR) представляют собой реакции, которые, как правило, отмечаются в комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия в комбинации с доцетакселом или оксалиплатином, артериальная гипертензия в комбинации с бевацизумабом); тем не менее, нельзя исключать обострение, причиной которого является терапия с применением капецитабина.
Таблица 5. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в комбинированной терапии в дополнении к реакциям на капецитабин в качестве монотерапии или при более высокой частоте возникновения по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии.

+ подсчет частоты проявлений основывается на нежелательных лекарственных реакций (ADR) всех степеней для каждого проявления. Для проявления с пометкой «+» подсчет частоты проявления основывается на нежелательных лекарственных реакций (ADR) 3-4 степеней. Нежелательные лекарственные реакции (ADR) распределяются в соответствии с наивысшей частотой возникновения, отмеченной в любом из основных испытаний по комбинированному лечению.
Описание отдельных нежелательных реакций
Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания»)
При использовании в дозе 1250 мг/м² два раза в день с 1 по 14 день 3-недельного цикла частота развития ладонно-подошвенного синдрома всех степеней тяжести составила 53-60 % в исследованиях капецитабина в режиме монотерапии (включая исследования адъюватной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и рака молочной железы), частота 63 % была отмечена в группе испытуемых, которые принимали капецитабин/доцетаксел для лечения метастатического рака молочной железы. В исследованиях комбинированной терапии с капецитабином, принимаемым в дозе 1000 мг/м² дважды в день с 1 по 14 день каждые 3 недели, частота развития ладонно-подошвенного синдрома всех степеней тяжести составила 22-30 %.
Мета-анализ 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших монотерапию капецитабином или комбинированную терапию капецитабином с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудочно-кишечного тракта и рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром (все степени) проявился у 2066 (43 %) пациентов в течение среднего времени в 239 [95 % доверительный интервал 201-288] дней после начала терапии капецитабином. В результате всех исследований были выявлены следующие коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития ладонно-подошвенного синдрома: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), понижение кумулятивной дозы (0,1 кг), повышение относительной интенсивности дозы в течение первых шести недель, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол, исходно удовлетворительный общесоматический статус ЕСОG (0 по сравнению с > 1).
Диарея (см. раздел «Особые указания»)
Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином.
В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включающих более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Следующие коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы (0,1 кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые шесть недель терапии.
Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания»)
В дополнение к нежелательным лекарственным реакциям (АDR), которые были описаны в таблицах 4 и 5, а также в результате анализа профиля безопасности 7 клинических исследований при участии 949 (2 фаза III и 5 фаза II клинических исследований метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы) пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.
Энцефалопатия
В дополнение к нежелательным лекарственным реакциям (АDR), которые были описаны в таблицах 4 и 5, а также на основании 7 клинических исследований, энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).
Отдельные популяции
Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозировка»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, принимавших капецитабин в качестве монотерапии, а также в ходе анализа пациентов, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, было выявлено увеличение частоты развития серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степеней, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Пациенты в возрасте ≥ 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, увеличение возраста (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пол
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка», «Особые указания» и «Фармакокинетика»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с нарушением функции почек, принимавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степеней по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с (41 % (n=257) пациентов с нарушением функции почек легкой степени и (54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакокинетика»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени наиболее часто отмечалось снижение дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с нарушением функции почек легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентов с нарушением функции почек легкой степени (8 %).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

— Случаи тяжелых и непредвиденных реакций на терапию фторпиримидином;
— гиперчувствительность к капецитабину или любым вспомогательным веществам лекарственного средства, или фторурацилу;
— пациентам, с известным полным отсутствием активности дигидропиридиндегидрогеназы (ДПД);
— в течение беременности и периода грудного вскармливания;
— пациентам, с тяжелой степенью лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении;
— пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени;
— пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
— терапия соривудином или его аналогами, такими как бривудин;
— при наличии противопоказаний к любому лекарственному средству, входящему в режим комбинированной терапии, такое лекарственное средство не должно применяться.
С осторожностью
При ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, в возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Дозолимитирующая токсичность
Дозолимитирующие проявления токсичности включают диарею, боли в области живота, тошноту, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная кожная реакция, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены лекарственного средства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене лекарственного средства.
Диарея
Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Следует назначать стандартные противодиарейные лекарственные средства (например, лоперамид). Согласно критериям Национального Института Онкологии Канады (NCIC CTC, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Дегидратация
Дегидратацию следует предупреждать или устранять при первых признаках ее появления. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в особенности у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в качестве осложнения, вызванного дегидратацией, может привести к летальному исходу. При развитии дегидратации 2 степени (или выше), лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Следует произвести коррекцию дозы лекарственного средства в соответствии с нежелательным явлением, приведшим к дегидратации (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром также известен, как ладонно-подошвенная кожная реакция, ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъявление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. Продолжительная или тяжелая степень ладонно-подошвенного синдрома (2 степень и выше) может привести к изменению отпечатков пальцев, что может препятствовать идентификации пациента. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени. При возникновении синдрома 3 степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии лекарственным средством Капецитабин.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность при использовании терапии фторпиримидином включает в себя инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (а также весьма редкие случаи удлиненного интервала QT). Эти нежелательные явления более характерны для больных, имеющих ишемическую болезнь сердца в анамнезе. Наблюдались сердечные аритмии (включая фибрилляцию желудочков, двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию и брадикардию), стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца и кардиомиопатия у пациентов, принимающих капецитабин. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).
Гипо- или гиперкальциемия
Гипо- или гиперкальциемия сообщались во время лечения капецитабином. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гипо- или гиперкальциемией (см. раздел «Побочное действие»).
Заболевания центральной и периферической нервной системы
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеванием центральной и периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Сахарный диабет или нарушение электролитного баланса
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса в связи с тем, что их состояние может ухудшаться во время лечения капецитабином.
Антикоагулянты кумаринового ряда
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина капецитабин значительно увеличил площадь под кривой (AUC) S-варфарина (57 %). Результаты исследования предполагают взаимодействие, в основе которого лежат подавление изофермента Р4502С9 цитохрома под влиянием капецитабина. У пациентов, одновременно получавших капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда перорально, необходимо регулярно контролировать реакцию на антикоагулянты (величину международного нормализованного отношения (МНО) или протромбиновое время), а также должным образом корректировать дозу антикоагулянтов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции печени
При отсутствии информации по безопасности и эффективности у пациентов, страдающих нарушением функции печени, необходимо соблюдать осторожность при легкой или умеренной степени нарушения функции печени вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печени. Прием капецитабина должен быть приостановлен при повышении, связанном с проводимой терапией, уровня билирубина > 3,0хВГН (верхняя граница нормы) или повышении, связанным с проводимой терапией, уровня печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) > 2,5хВГН (верхняя граница нормы). Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤ 3,0хВГН (верхняя граница нормы) и уровня печеночных аминотрансфераз до 2,5хВГН (верхняя граница нормы).
Нарушение функции почек
Частота развития нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести была выше у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина составляет 30-50 мл/мин) по сравнению с общей популяцией (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Противопоказания»).
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
В редких случаях непредвиденные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-фторурацилом (5-ФУ), обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). У пациентов со снижением или полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (фермента, участвующего в расщеплении фторурацила) повышен риск развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, обусловленных пременением фторурацила. Несмотря на тот факт, максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (как определено в лабораторных тестах). Таким пациентам не следует назначать терапию лекарственным средством Капецитабин (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности.
У пациентов с частичным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (например, у пациентов с мутацией гетерозигот гена DPYD), в случае если польза терапии лекарственным средством Капецитабин (с учетом возможности применения альтернативных нефторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов необходимо производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявления токсичности. Для пациентов с частичной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), которая измеряется посредством определенных тестов, отсутствует точная величина дозы в связи с отсутствием достаточного количества информации.
У пациентов с невыявленным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), получающих терапию капецитабином, могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности.
Офтальмологические осложнения
Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патологии роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.
Серьезные кожные реакции
Лекарственное средство Капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения лекарственного средства Капецитабин прием лекарственного средства следует прекратить и не возобновлять.
В связи с тем, что лекарственное средство содержит безводную лактозу в качестве вспомогательного средства, пациентам, страдающим от редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать настоящее лекарственное средство.

Исследования по взаимодействию проводились только на взрослых пациентах.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р4502С9
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось, за исключением варфарина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами 2С9 (например, фенитоин). Смотри также взаимодействие с антикоагулянтами кумаринового ряда ниже, а также раздел «Особые указания».
Антикоагулянты кумаринового ряда
У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда, такими как варфарин и фенпрокумон, сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях – в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил площадь кривой (AUC) S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) – на 91 %. В связи с тем, что метаболизм R-варфарина не подвергся воздействию, настоящие результаты показывают, что капецитабин снижает содержание изофермента 2С9, но не оказывает воздействия на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО)), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.
Фенитоин
При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином в отдельных случаях. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Фолиновая кислота/фолиевая кислота
При исследовании капецитабина при одновременном приеме с фолиновой кислотой не было отмечено значительного воздействия на фармакодинамические параметры капецитабина и его метаболитов. Тем не менее, фолиновая кислота оказала воздействие на фармакодинамические параметры капецитабина. Его токсичность может быть увеличена посредством фолиновой кислоты: максимально переносимая доза (МПД) капецитабина в качестве интермиттирующего режима составила 3000 мг/м2 в день, в то время как максимально переносимая доза (МПД) составляла лишь 2000 мг/м2 в день в комбинации с фолиновой кислотой (30 мг для перорального приема). Увеличенный уровень токсичности может иметь значение при переходе с терапии 5-фторурацилом (5-ФУ)/лейковорином на терапию капецитабином, а также для усиления посредством фолиновой кислоты дефицита соли фолиевой кислоты в связи со схожестью между фолиновой кислотой и фолиевой кислотой.
Соривудин и его аналоги
Было описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-фторурацила (5-ФУ), в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на дигидропиримидиндегидрогеназу (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать как минимум 4-недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами, такими как бривудин, и началом лечения капецитабином.
Антацид
Проводилось исследование воздействия гидроксида алюминия и гидроксида магния, содержащего антацид, на фармакокинетические параметры капецитабина. Было отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ)) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5′-дезокси-5-фторуридин, 5-фторурацил и α-фтор-β-аланина (5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ)) исследуемые средства влияния не оказывали.
Аллопуринол
Наблюдались взаимодействия аллопуринола с 5-фторурацилом (5-ФУ) с возможным снижением эффективности 5-фторурацила (5-ФУ). Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина.
Интерферон альфа
Максимально переносимая доза (МПД) капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/ м²в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.
Лучевая терапия
Максимально переносимая доза (МПД) капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в день при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-дневном курсе лучевой терапии, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в монотерапии в интермиттирующем режиме составила 3000 мг/м² в сутки.
Оксалиплатин
Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.
Бевацизумаб
Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Взаимодействие с продуктами пита

ния
В ходе всех клинических испытаний пациенты были проинструктированы принимать капецитабин в течение 30 минут после приема пищи. В связи с тем, что настоящая информация по безопасности и эффективности основывается на приеме лекарственного средства с пищей, капецитабин рекомендуется для приема во время еды. Прием во время еды понижает уровень абсорбции капецитабина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года.
Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке.

По 10 таблеток в блистере из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 1 блистеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Произведено
Юнайтед Биотек (П) Лтд.,
Вилледж Багбания, Бадди – Налагарх Роуд, Дист. Солан, Химакал Прадеш – 174 101, Индия.
Упаковано: ОАО «Несвижский завод медицинских препаратов»,
Республика Беларусь, 222603, Минская область, Несвижский район, пос. Альба, ул. Заводская, 1.

Дата последнего изменения: 18.08.2020

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Таблетки, покрытые пленочной
оболочкой.

Одна таблетка, покрытая пленочной
оболочкой, содержит:

Действующее вещество

                                                                Для
дозировки:

                                                       150 мг                      500 мг

Капецитабин                                           150,0 мг                   500,0 мг

Вспомогательные
вещества

Лактоза, целлюлоза микрокристаллическая
тип 102, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Пленочная оболочка

Опадрай II 85F48105
белый [поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, макрогол 4000].

Таблетки круглые двояковыпуклые,
покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти
белого цвета.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин
быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего
происходит его биотрансформация с образованием метаболитов:
5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает
скорость абсорбции капецитабина, однако на величину площади под кривой
«концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР прием пищи влияет незначительно. При
применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на
14–й день максимальные концентрации (С_max) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР,
ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05;
12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения С_max составляет 1,50; 2,00; 2,00;
2,00 и 3,34 ч, а значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и
36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Интервальные значения основных
фармакокинетических параметров по капецитабину С_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-t для препарата Капецитабин-ТЛ
составили 0,64–1,21 мкг/мл; 1,85–3,91 мкг × ч/мл;
0,375–0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных
фармакокинетических параметров С_max,
AUC_0-t, C_max/AUC_0-t составили 93,94%, 84,78% и
39,67%, соответственно. Интервальные значения основных фармакокинетических
параметров по ФУ С_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-t для препарата Капецитабин-ТЛ
составили 0,64–1,21 мкг/мл; 1,85–3,91 мкг × ч/мл;
0,375–0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных
фармакокинетических параметров С_max,
AUC_0-t, C_max/AUC_0-t составили 91,30%, 106,68% и
54,55% соответственно.

Распределение (связывание с
белками)

Капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и
ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином)
соответственно на 54; 10; 62 и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под
действием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем
трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в
основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация ФУ и его активных
фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых
тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность
цитотоксического эффекта. Значение AUC
для ФУ в 6–22 раза
меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м².

Метаболиты капецитабина
становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и анаболиты ФУ. Затем
ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидрофлуороурацила
(ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс
проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой
ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (T_½) капецитабина, 5’-ДФЦТ; 5’-ДФУР; ФУ и ФБАЛ составляет
соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика
капецитабина изучалась для диапазона доз 502–3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические
параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР в 1–й и 14–й день одинаковые. AUC ФУ увеличивается к 14–му дню на
30–35% и после 22–го дня больше не повышается. В диапазоне терапевтических доз
фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением
ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь
его метаболиты выводятся главным образом почками — 95,5%, кишечником
— 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57%
принятой дозы. Около 3% принятой дозы капецитабина выводится почками в
неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях не было выявлено
влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (С_max и AUC) и
влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5’-ДФУР,
как наиболее важного метаболита капецитабина.

Капецитабин — производное
фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани
опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает
цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фторурацил (ФУ),
который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит
преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора
— тимидинфосфорилазы, поэтому системное воздействие ФУ на здоровые ткани
организма сводится к минимуму. Последовательная ферментная биотрансформация
капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях
опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения
капецитабина больным раком толстой
кишки концентрация ФУ в ткани опухоли была выше в 3,2 раза, чем в здоровых
тканях. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4,
соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9. Активность
тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем
в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов
с раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичника
содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать
5’-дезокси-5-фторуридин (5’-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в
5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5‑фторуридина трифосфат
(ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов.
Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой
(ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание
подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым
предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для
синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению
клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты
ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта
метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Рак молочной железы

—       
Комбинированная
терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака
молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат
антрациклинового ряда.

—       
Монотерапия
местно-распространенного или метастатического рака молочной железы,
резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда
или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

—       
Адъювантная
терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

—       
Терапия
метастатического колоректального рака.

Рак желудка

—       
Терапия
первой линии распространенного рака желудка.

—       
Повышенная
чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

—       
Повышенная
чувствительность к ФУ или, при зарегистрированных случаях развития неожиданных
или тяжелых побочных реакций, на лечение производными фторпиримидина в
анамнезе.

—       
Установленный
дефицит ДПД (как и для других фторпиримидинов).

—       
Одновременный
прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

—       
Тяжелая
почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).

—       
Исходное
содержание нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов
<100 × 10⁹/л.

—       
При наличии
противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует
использовать.

—       
Беременность
и период грудного вскармливания.

—       
Детский
возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

—       
Тяжелая
печеночная недостаточность.

—       
Лейкопения.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность
при назначении капецитабина при ишемической болезни сердца, почечной
недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, в
возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами
кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы,
глюкозо-галактозной мальабсорбции, анемии и стенокардии в анамнезе, гипо- и
гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы,
сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.

Препарат противопоказан к
применению при беременности и в период грудного вскармливания. Во время терапии
капецитабином и как минимум в течение 3–х месяцев после ее окончания следует
использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период
проведения терапии, пациентка должны быть осведомлена о потенциальной угрозе
для плода. Во время лечения капецитабином следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, запивая водой, не позднее
чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак молочной
железы

Рекомендуемая суточная доза
препарата Капецитабин-ТЛ составляет 2500 мг/м² в виде 3–х
недельных циклов: препарат принимают каждый день в течение 14 дней, после чего
делают 7–дневный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Капецитабин-ТЛ
распределяют на 2 приема — утром и вечером по 1250 мг/м²
поверхности тела.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2
раза в сутки в течение в течение 14 дней с последующим 7–дневным перерывом в
комбинации с доцетакселом в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в дозе
75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится
перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак желудка

В составе комбинированной терапии
доза препарата Капецитабин-ТЛ должна быть снижена до 800–1000 мг/м²
2 раза в день в течение 14 дней с последующим 7–дневным перерывом или до 625 мг/м²
2 раза в день при непрерывном режиме.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2
раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7–дневным перерывом в комбинации с
цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в
первый день цикла). Первая доза препарата Капецитабин‑ТЛ назначается
вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином
и/или бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2
раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в
комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата
Капецитабин-ТЛ назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя —
утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели,
в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.
После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в
инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином

По 625 мг/м² 2
раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м²
1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла).

В комбинации с иринотеканом

По 1000 мг/м² 2
раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7–дневным перерывом в комбинации с
иринотеканом (250 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение
30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).

В комбинации с иринотеканом и
бевацизумабом

По 800 мг/м² 2
раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7–дневным перерывом в
комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе
200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин,
первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг
1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается
в первый день цикла.

Добавление бевацизумаба к
комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Капецитабин‑ТЛ. В
адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная
продолжительность терапии препаратом Капецитабин-ТЛ составляет 6 месяцев, то
есть 8 курсов.

Противорвотные средства и
премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением
цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.
Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной
дозы препарата Капецитабин-ТЛ для начальной дозы 1250 мг/м² или
1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и
сниженная дозы препарата Капецитабин-ТЛ для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в
зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и
сниженная дозы препарата Капецитабин-ТЛ для начальной дозы 1000 мг/м²,
рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата
Капецитабин-ТЛ можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы
препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось
снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача
токсический эффект препарата Капецитабин-ТЛ не носит серьезного или угрожающего
жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее
уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1–ой степени дозу не меняют.
При токсичности 2–ой или 3–ей степени терапию препаратом Капецитабин‑ТЛ
следует прервать.

При исчезновении признаков
токсичности или уменьшении последней до 1–ой степени, проведение терапии
препаратом Капецитабин-ТЛ может быть возобновлено в полной дозе или
скорректировано согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3.

При развитии признаков токсичности
4–ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования
или уменьшения симптомов до 1–ой степени, после чего применение препарата можно
возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно
сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно
прекратить прием препарата Капецитабин-ТЛ при возникновении токсичности тяжелой
или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено
несколько приемов препарата Капецитабин-ТЛ, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Капецитабин-ТЛ
следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3–ей
или 4–ой степени. В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению
дозы препарата Капецитабин-ТЛ в случае развития токсических явлений, связанных
с его применением.

Таблица 3. График снижения дозы
(3–недельный цикл или продолжительное лечение) препарата Капецитабин-ТЛ.

* В соответствии с общими
критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального
онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями
нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии
Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3).

Общие рекомендации при
комбинированной терапии

В случае возникновения явлений
токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться
рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитабин‑ТЛ, указанных выше в
Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других
препаратов.

В начале цикла терапии, если
ожидается отсрочка с приемом препарата Капецитабин‑ТЛ или другого(‑их)
препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не
будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла
комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с
применением препарата Капецитабин-ТЛ, то терапию препаратом Капецитабин‑ТЛ
следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с
рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы)
приходится отменить, лечение препаратом Капецитабин‑ТЛ можно продолжить
при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капецитабин‑ТЛ.

Данные рекомендации применимы в
отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у
пациентов с метастазами в печень

У пациентов с нарушением функции
печени, вызванным метастазами в печень, легкой или умеренной степени тяжести
изменять начальную дозу не требуется. Однако такие пациенты должны находиться
под наблюдением. Данных о применении капецитабина у лиц с выраженной печеночной
недостаточностью нет.

Нарушение функции почек

Пациентам с исходной умеренно
выраженной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) рекомендуется
снизить начальную дозу до 75% от стандартной 1250 мг/м². Пациентам
с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51–80 мл/мин) коррекции
дозы не требуется. При возникновении проявлений токсичности 2–ой, 3–ей или 4–ой
степени рекомендуется отменить лечение, изменить дозу согласно Таблице 3 и
проводить детальный мониторинг. При снижении уровня креатинина
<30 мл/мин лечение препаратом Капецитабин-ТЛ необходимо прекратить.
Рекомендации относительно коррекции дозы при почечной недостаточности умеренной
степени тяжести одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при
комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчетов дозы приведены в
Таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность
препарата Капецитабин-ТЛ у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого
возраста

Коррекция начальной дозы при
монотерапии препаратом Капецитабин-ТЛ не требуется. Однако тяжелые
нежелательные явления 3–ей и 4–ой степени, связанные с проводимой терапией,
развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При
использовании препарата Капецитабин-ТЛ в комбинации с другими
противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте
≥65 лет) нежелательные реакции 3–ей и 4–ой степени тяжести, а также
нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у
более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого
возраста.

При лечении в комбинации с
доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение
частоты нежелательных явлений 3–ей и 4–ой степени и серьезных нежелательных
явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше,
которые будут получать комбинацию препарата Капецитабин-ТЛ с доцетакселом,
рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецитабин-ТЛ до 75% (950 мг/м²
два раза в сутки). Расчет дозы приведен в Таблице 1.

При лечении в комбинации с
иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить
начальную дозу препарата Капецитабин-ТЛ до 800 мг/м² два раза в
сутки.

Частота развития нежелательных
реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто
(≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000
до <1/100). Нежелательные реакции при монотерапии капецитабином.

Нарушения со стороны обмена веществ и
питания

Очень часто: анорексия;

Часто: дегидратация, снижение аппетита,
снижение массы тела;

Нечасто: сахарный диабет, гипокалиемия,
гипертриглицеридемия, нарушения пищеварения.

Инфекционные заболевания

Часто: герпесвирусная инфекция,
назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей;

Нечасто: сепсис, инфекции мочевыводящих
путей, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости,
воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, грибковые инфекции, грипп,
абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и
неуточненные новообразования

Нечасто: липома.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение
(кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), сонливость; нечасто
— афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия и
координации, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения психики

Часто: бессонница, депрессия;

Нечасто: спутанное сознание, панические
атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: повышенное слезоотделение, конъюнктивит,
раздражение слизистой оболочки глаз;

Нечасто: снижение остроты зрения,
диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха

Нечасто: вертиго, боль в ухе.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, стоматит
(в том числе язвенный), боли в животе;

Часто: запор, боли в верхних отделах
живота, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные кровотечения;

Нечасто: дисфагия, боли в нижних отделах
живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, энтерит, колит, асцит, дискомфорт
в брюшной полости, кровянистый стул, эзофагит, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Часто: тромбофлебит;

Нечасто: нестабильная стенокардия,
стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, в
том числе синусовая, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления,
снижение артериального давления, похолодание конечностей, тромбоз глубоких вен,
петехии, «приливы», кардиомиопатия, инфаркт миокарда, сердечная
недостаточность, внезапная смерть, желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных
тканей

Очень часто: ладонно-подошвенный синдром
(парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей);

Часто: сыпь, дерматит, алопеция,
эритема, макулярная сыпь, сухость кожи, нарушения пигментации, поражение
ногтей, гиперпигментация, зуд, десквамация кожи;

Нечасто: пурпура, изъязвление кожи,
крапивница, реакции фотосенсибилизации, ладонная эритема, отек лица.

Нарушения со стороны крови и
лимфатической системы

Часто: анемия, нейтропения;

Нечасто: панцитопения, гранулоцитопения,
тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного
нормализированного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени,
фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей

Часто: нарушения функции печени,
гипербилирубинемия;

Нечасто: желтуха.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и
соединительной ткани

Часто: боль в конечностях, боль в
спине, артралгия; нечасто — боли в костях, скованность мышц и суставов,
мышечная слабость, отечность суставов.

Нарушения со стороны половых
органов

Нечасто: меноррагия.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто: одышка, носовое кровотечение,
кашель, ринорея;

Нечасто: легочная эмболия, пневмоторакс,
бронхоспазм, кровохарканье, одышка при физической нагрузке, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны почек и
мочевыводящих путей

Нечасто: гидронефроз, непроизвольное
мочеиспускание, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте
введения

Очень часто: астения, повышенная
утомляемость;

Часто: лихорадка, боли в грудной
клетке, периферические отеки, тревога, сонливость;

Нечасто: отеки, повышение температуры
тела, дрожь, озноб, гриппоподобные состояния, вялость, слабость, недомогание.

Влияние на лабораторные и
инструментальные данные

Вне зависимости от их
причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов,
снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа
тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности
АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия,
гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Следующие нежелательные явления
отмечались при применении капецитабина в комбинированной терапии и в
постмаркетинговом периоде:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта

Сухость во рту, метеоризм, нежелательные
реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как:
эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Отеки нижних конечностей,
кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт
миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия,
наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые
экстрасистолы;

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение вкуса, бессонница,
спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений
(дизартрия);

Нарушения психики

Депрессия;

Инфекционные заболевания

Инфекционные осложнения,
связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями
целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные
инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

Нарушения со стороны органов крови

Анемия,
миелосупрессия/панцитопения;

Нарушения со стороны кожи и подкожных
тканей

Зуд, очаговое шелушение кожи,
гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром,
напоминающий лучевой дерматит;

Нарушения со стороны органа
зрения

Раздражение глаз;

Нарушения со стороны дыхательной
системы

Одышка, кашель;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной
и соединительной ткани

Артралгия, миалгия, боль в спине;

Общие расстройства

Астения, боль в груди
(некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

В клинической практике применения
препарата капецитабин, а также в клинических исследованиях и в
постмаркетинговом периоде регистрировались очень редко отдельные случаи стеноза
слезного канальца, печеночной недостаточности и холестатического гепатита.
Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в
комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5%
пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и
ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших
капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и
фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или
кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином,
а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее
завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного
введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S‑варфарина на 57%, а величину МНО
— на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты
кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания
(протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в
соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований
лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами,
метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р₄₅₀, не
проводилось.

Следует соблюдать осторожность
при назначении препарата Капецитабин‑ТЛ вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме
капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в
плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина
и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма
взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше
«Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно
фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию
фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических
параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими
алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение
концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’‑ДФЦТ) в плазме
крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые
средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на
фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно
усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на
фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

Описано клинически значимое
лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит
ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить
к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать
препарат Капецитабин-ТЛ одновременно с соривудином или его структурными
аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный
интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами
(включая бривудин) и началом лечения препаратом Капецитабин‑ТЛ.

Аллопуринол

Наблюдалось взаимодействие между
аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим
следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции
капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей
платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина,
независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта
бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза
(МПД) капецитабина при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (в дозе
3 млн МЕ/м² в день) снижалась с 3000 мг/м² в
сутки до 2000 мг/м² в день по сравнению с монотерапией
капецитабином.

Лучевая терапия

При монотерапии капецитабином с
использованием стандартного режима дозирования МПД составила 3000 мг/м²
в сутки. При комбинированном применении с лучевой терапией при лечении
колоректального рака (с понедельника по пятницу в течение 6 недель) приводило к
снижению МПД до 2000 мг/м².

Симптомы острой передозировки

Тошнота, рвота, диарея,
воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта
и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать
стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных
на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Необходимо проводить тщательный
медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих
терапию препаратом Капецитабин-ТЛ.

Большинство нежелательных явлений
обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость
в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Лечение препаратом Капецитабин-ТЛ
может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует
тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию
и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты
(например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским
показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Капецитабин-ТЛ.

Дегидратация

Дегидратацию следует
предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может
быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или
диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом
Капецитабин‑ТЛ следует немедленно прервать и провести регидратацию.
Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или
коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в
соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к
дегидратации.

Дегидратация может стать причиной
развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным
исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала
терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с
препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

Спектр кардиотоксичности
при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других
фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку
сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Эти
нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической
болезнью сердца (ИБС) в анамнезе.

В редких случаях неожиданные
тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и
нейротоксичность), при лечении фторпиримидинами, обусловлены недостаточной
активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной
активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью фторпиримидинов.

Проявлением кожной токсичности
препарата
Капецитабин-ТЛ является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы —
ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная
химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов,
получающих монотерапию капецитабином, составляла от 11 до 360 дней, а степень
тяжести варьировала от 1–ой степени до 3–ей степени. Ладонно-подошвенный
синдром 1–ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется
онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней
и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2–ой степени
характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем
вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность
пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3–ей степени определяется как влажная
десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или
стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые
виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома
2–ой или 3–ей степени терапию препаратом Капецитабин-ТЛ следует прервать до
исчезновения симптомов или их уменьшения до 1–ой степени. При возникновении
синдрома 3–ей степени последующие
дозы препарата Капецитабин‑ТЛ должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется
применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения
ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Капецитабин-ТЛ в комбинации
с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат Капецитабин-ТЛ может
вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Капецитабин-ТЛ
отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение
активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН,
лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении
концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже
указанных пределов.

У пациентов, одновременно
принимающих препарат Капецитабин‑ТЛ и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует
контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в
соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов
пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со
стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в
возрасте 60–79 лет, получавших
монотерапию препаратом Капецитабин-ТЛ, не отличалась от таковой в общей
популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные
явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3–ей и 4–ой степени, такие как
диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет,
получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми
препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3–ей и 4–ой
степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению
терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности
у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом
капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией
нежелательных явлений 3–ей и 4–ой степени тяжести, серьезных нежелательных
явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с
таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность
при назначении препарата Капецитабин‑ТЛ пациентам с почечной
недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении ФУ, частота
развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3–ей и 4–ой
степени тяжести была выше у пациентов
с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной
недостаточностью во время терапии препаратом Капецитабин‑ТЛ должны
находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции
печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой
печеночной недостаточностью, на распределение препарата Капецитабин-ТЛ
неизвестно. По данным клинического применения капе­цитабина выявлено развитие
тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивена-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в ряде случаев с летальным исходом.
При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием
препарата следует прекратить и не возобновлять.

При применении капецитабина
сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии. Следует соблюдать
осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.

Заболевания центральной или
периферической нервной системы

Следует соблюдать осторожность
при применении капецитабина у пациентов с заболеваниями центральной или
периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или
нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение
водно-электролитного баланса

При применении капецитабина у
пациентов с сахарным диабетом или нарушением водно-электролитного баланса
необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить
к ухудшению их течения.

Офтальмологические осложнения

Следует обеспечить тщательное
наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе с целью мониторинга
офтальмологических осложнений (поражения роговицы, включая кератит, точечный
кератит).

Обращение с неиспользованным
препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного
препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму.
Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми
отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для
утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами

Препарат Капецитабин-ТЛ может
оказывать нежелательное влияние на способность к вождению автомобиля и работе с
механизмами, так как данный препарат способен вызвать спутанность сознания,
энцефалопатию, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение
равновесия и координации), повышенную сонливость. При возникновении
вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными
средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые пленочной
оболочкой, 150 мг и 500 мг.

По 60 таблеток (для дозировки
150 мг) или по 120 таблеток (для дозировки 500 мг) в банку для
лекарственных средств из пластика, укупоренную навинчиваемой крышкой
полимерной.

Каждую банку
вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте, при
температуре не выше 25 °С.

Хранить в
недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по
истечении срока годности.