Кетилепт 100 мг инструкция по применению

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

25 мг


100 мг


150 мг


200 мг


300 мг

Описание препарата Кетилепт^® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году

Фармакологическое действие

—

антипсихотическое.

Описание активных компонентов препарата

Кетилепт^®
(Ketilept^®)

Антипсихотическое средство.

Механизм действия:

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин, взаимодействует с целым рядом рецепторов к нейротрансмиттерам головного мозга.

Кветиапин обладает сродством к серотониновым (5HT_2а) и дофаминовым (D₁ и D₂); он является более сильным ингибитором 5HT_2а-рецепторов, чем D₁ и D₂ рецепторов.

Считается, что такой комбинированный антагонизм на уровне рецепторов с более высокой селективностью к рецепторам 5HT₂, чем к рецепторам дофамина, вносит свой вклад в клинические антипсихотические свойства препарата, с более низкой предрасположенностью к развитию побочных экстрапирамидных эффектов, чем у типичных антипсихотических средств. Кроме того, норкветиапин имеет высокое сродство к транспортеру норадреналина (NET). Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но имеют высокое сродство к гистаминовым (H₁) и адренергическим (α1) рецепторам и меньшее сродство к адренергическим α2 и серотонинэргическим 5НТ_1Арецепторам. Кветиапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, в то время как норкветиапин обладает умеренным – высоким сродством к некоторым мускариновым рецепторам, что может объяснять его антихолинергический эффект.

Фармакодинамические эффекты:

Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов допамина, повышает концентрацию продуктов метаболизма допамина, что является нейрохимическим индексом блокады рецепторов D₂.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Даже при длительном примененении отсутствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D₂. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов по сравнению с нигростриатными нейронами (участвующими в моторной функции).

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян (Cebus), сенсибилизированных галоперидолом или не получавшим ранее галоперидол в экспериментах с острым и хроническим введением препарата.

Клиническая эффективность

Шизофрения

Три плацебо-контролируемых исследования с применением различных доз кветиапина, не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

В плацебо контролированном исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Клинические испытания показали, что кветиапин является эффективным средством лечения как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. В сравнительных исследованиях кветиапин обнаружил активность, сравнимую с хлорпромазином, в одном исследовании, а также активность, сравнимую с галоперидолом, в двух других исследованиях.

Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не исследовалась. В открытых клинических исследованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые исходно реагировали на начатое лечение, что указывает на определенную эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства

В 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффективность доз кветиапина до 800 мг/сутки в лечении биполярной мании средней и тяжелой степени. В двух клинических исследованиях монотерапии кветиапином было показано, что на 3-й и на 12-й неделе кветиапин более эффективен чем плацебо с точки зрения уменьшения симптомов мании. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или дивалпроексом на 3-й и 6-й недели лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Результаты указывают на аддитивную эффективность на 3-й неделе лечения. Пациенты хорошо переносили комбинированную терапию. Второе исследование не выявило эффекта на 6-й неделе лечения.

Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла 600 мг, и примерно у 85% пациентов, реагировавших на лечение, дозный интервал составлял 400-800 мг/сутки.

В 4 8-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяжелой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, но не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции – 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удлинению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22.5%), по сравнению с 208 случаями (51.5%) группы плацебо и 95 случаями (26.1%) в группе, получавшей литий. У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективности либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на препараты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настроения.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых оценивалась эффективность комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначаемый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настроения с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кветиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбинации с литием или вальпроатом.

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с литием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2.8 баллов в обеих группах, а различие в проценте пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий, и 68% в группе, не получавшей литий).

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтверждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепторов 5HT₂— и D₂ наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз, превышающих 800 мг, не изучались.

Клиническая безопасность

В краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях шизофрении и биполярной мании совокупная частота ЭПС была схожей с таковой группы плацебо (шизофрения 7.8% для кветиапина и 8.0% для плацебо; биполярная мания 11.2% для кветиапина и 11.4% для плацебо). Более высокая частота развития ЭПС на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, в краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях наблюдалась у пациентов большим депрессивным расстройством и биполярной депрессией. В краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях депрессии при биполярных расстройствах совокупная частота ЭПС составляла 8.9% для кветиапина и 3.8% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях большого депрессивного расстройства совокупная частота ЭПС составляла 5.4% для кветиапина (Сероквел ХR) и 3.2% для плацебо. В краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях эффекта монотерапии у пожилых пациентов с большим депрессивным расстройством совокупная частота ЭПС составляла 9.0% для кветиапина (Сероквел ХR) и 2.3% для плацебо. Как при биполярной депрессии, так и при больших депрессивных эпизодах, частота индивидуальных побочных реакций (акатизия, экстрапирамидальные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные мышечные сокращения, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) не превышали 4% в любой группе исследования.

В краткосрочных, плацебо-контролированных клинических исследованиях с фиксированными дозами (от 50 мг/сутки до 800 мг/сутки) продолжительностью от 3 до 8 недель среднее увеличение массы тела у пациентов, получавших кветиапин, составляло от 0,8 кг (для дозы 50 мг/сут.) до 1,4 кг (для дозы 600 мг/сут.) (при дозе 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженым), по сравнению с 0,2 кг в группе плацебо. Увеличение массы тела более 7% у больных, получавших кветиапин, составляло от 5,3% (для дозы 50 мг/сут.) до 15,5% (для дозы 400 мг/сут.) (в дозах 600 мг/сутки и 800 мг/сутки увеличение массы тела было менее выраженым) по сравнению с 3,7% пациентов в группе плацебо.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации лития с кветиапином в сравнении с кветиапином и плацебо у взрослых пациентов с острой манией было показано, что при комбинации кветиапина с литием наблюдалось больше побочных реакций, чем при его применении с плацебо (63% и 48%). Оценка безопасности лечения выявила более высокую частоту развития экстрапирамидных симптомов (16,8% при комбинации кветиапина с литием и 6,6% при его применении с плацебо). Тремор, как наиболее частое проявление экстрапирамидных симптомов, встречался у 15,6% пациентов, получавших комбинированную терапию и у 4,9% пациентов, получавших кветиапин и плацебо. Аналогичным образом, сонливость чаще наблюдалась в группе, получавшей комбинированное лечение (12,7% и 5,5%). К концу лечения у большего количества пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось увеличение массы тела, по сравнению с пациентами, получавшими кветиапин и плацебо (≥7% и 4,7%).

Более длительные клинические исследования по профилактике рецидивов имели открытый период, продолжительностью от 4 до 36 недель, во время которого пациенты получали кветиапин. После отмены кветиапина больные были рандомизированы в группы плацебо и кветиапина. У пациентов, рандомизированных в группу кветиапина, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,56 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 3,22 кг, по сравнению с открытым периодом. У пациентов, рандомизированных в группу плацебо, среднее увеличение массы тела в открытом периоде исследования составляло 2,39 кг, а к 48 неделе периода рандомизации среднее увеличение массы тела составляло 0,89 кг, по сравнению с открытым периодом.

В плацебо-контролированных исследованиях пожилых пациентов с психозами, обусловленными деменцией, частота цереброваскулярных побочных происшествий / 100 пацентов-лет у пациентов, получавших кветиапин, не превышала таковую, наблюдавшуюся в группе плацебо.

Во всех краткосрочных клинических исследованиях с монотерапией у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥ 1,5 х 10⁹/л частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до < 1.5 х 10⁹/л составляла 1,8% у больных, получавших кветиапин, по сравнению с 1,3% в группе плацебо. Частота понижения количества нейтрофилов до интервала > 0,5 — <1.0 х 10⁹/л была сходной (0,2%) в группах кветиапина и плацебо.

Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролированных, открытых и исследований с активным компаратором) у пациентов с количеством нейтрофилов в исходном состоянии ≥1,5 х 10⁹/л частота по крайней мере однократного эпизода понижения количества нейтрофилов до уровня <1,5 х 10⁹/л составляла 2,9%, а частота понижения количества нейтрофилов до уровня <0,5 х 10⁹/л составляла 0,21% у лиц, получавших кветиапин.

Применение кветиапина сопровождалось дозо-зависимым понижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота изменения уровней тиреотропного гормона составляла 3,2% для кветиапина и 2,7% для плацебо.

Частота реципрокных изменений уровней гормонов Т3 и TSH с возможной клинической значимостью наблюдалась редко. Такие изменения уровня гормонов щитовидной железы обычно не сопровождаются симптоматическим гипотиреоидозом.

Понижение уровней общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых шести недель лечения кветиапином, при долговременном лечении дальнейшего понижения не наблюдалось.

Примерно в 2/3 случаев отмена кветиапина сопровождалась реверсным эффектом на уровни общего и свободного гормонов Т4, вне зависимости от длительности лечения.

Катаракта, помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по определению катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/день), по сравнению с рисперидоном (2-8 мг) у больных шизофренией или шизоаффективными расстройствами, процент пациентов с помутнением хрусталика в группе, получавшей кветиапин (4%), не превышал частоту, наблюдаемую у больных, получавших рисперидон (10%).

Дети и подростки

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина исследовалась в 3-недельном плацебо-контролированном клиническом исследовании лечения мании (284 пациента из США в возрасте от 10 до 17 лет). Около 45% пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ (синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью /ADHD/). Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-контролированное клиническое исследование лечения шизофрении (222 пациента в возрасте от 13 до 17 лет). В обоих исследованиях были исключены пациенты с известным отсутствием ответа на лечение кветиапином. Лечение кветиапином начиналось с дозы 50 мг/сутки и на второй день доза повышалась до 100 мг/сутки с последующим ее повышением по 100 мг/сутки за 2-3 приема в день до достижения целевых доз (мания 400-600 мг/сутки, шизофрения 400-800 мг/сутки).

В клиническом исследовании мании различия в LS средних изменений от исходного состояния по общему количеству баллов шкалы YMRS (активное вещество – плацебо) составляло -5.21 для кветиапина 400 мг/сутки и -6.56 для кветиапина 600 мг/сутки. 64% Пропорция пациентов, реагировавших на терапию (улучшение по шкале YMRS≥50%) составляла 64% для больных, получавших 400 мг кветиапина в сутки, 58% для больных, получавших 600 мг кветиапина в сутки и 37% в группе плацебо.

В клиническом исследовании шизофрении различия в LS средних изменений от исходного состояния по общему количеству баллов шкалы PANSS (активное вещество – плацебо) составляло — 8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и -9.29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкая (400 мг), ни высокая (800 мг) доза кветиапина не имели преимуществ, по сравнению с плацебо, по проценту больных, реагирующих на терапию (что определялось как уменьшение баллов по шкале PANSS≥30%). Как при мании, так и при шизофрении, при более высоких дозах препарата наблюдалось меньшее количество больных, реагирующих на лечение.

В третьем краткосрочном исследовании с контролем плацебо не была установлена эффективность монотерапии кветиапином у детей и подростков (от 10 до 17 лет) с биполярной депрессией.

Отсутствуют данные по эффективности поддерживающей терапии или профилактике в данной возрастной группе.

Клиническая безопасность

В кратковременных плацебо-контролированных клинических исследованиях, приведенных выше, частота ЭПС в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 12,9% и 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% и 1,1% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота увеличения массы тела ≥7% от исходной массы тела в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 17% и 2,5% в исследовании шизофрении и мании при биполярных расстройствах и 13,7% и 6,8% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. Частота суицида в группе, получавшей активное лечение и в группе плацебо, составляла 1,4% и 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% и 0%% в исследовании мании при биполярных расстройствах и 1,1% и 0% в исследовании депрессии при биполярных расстройствах. В продленном исследовании в фазе дальнейшего наблюдения за пациентами с биполярной депрессией сообщалось о двух дополнительных случаях суицида двух пациентов, один из которых получал кветиапин.

Долгосрочная безопасность

Острые клинические испытания (380 пациентов) были продолжены открытыми исследованиями длительностью 26 недель с вариабильными дозами кветиапина от 400 мг/сутки до 800 мг/сутки, в результате которых были получены дополнительные данные по безопасности. У детей и подростков наблюдалось повышение артериального давления. Повышенный аппетит, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке чаще отмечались у детей и подростков, чем у взрослых (см. разделы Особые указания и Побочное действие).

При корригировании к нормальному росту в течение длительного времени, увеличение массы тела, по крайней мере, в 0,5 от стандартного отклонения индекса массы тела (BMI), по сравнению с исходным состоянием, рассматривалось как клинически значимое изменение. У 18,3% пациентов, получавших кветиапин в течение 26 недель, изменения массы тела соответствовали данному критерию.

Всасывание

После приема внутрь кветиапин хорошо и быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму. В равновесном состоянии пиковая молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% от концентрации кветиапина.

Прием пищи оказывает незначительное влияние на биодоступность кветиапина.

Распределение

В терапевтических концентрациях 83% количества препарата связано с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. После введения радиоизотопного кветиапина было показано, что в моче и кале выявляется менее 5% неизмененного кветиапина.

In vitro показано, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, является CYP3A4. Норкветиапин, в основном, формируется и выводится с помощью фермента CYP3A4.

Установлено, что кветиапин и некоторые его метаболиты, в том числе и норкветиапин, являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P450 у человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), но только в концентрациях, не менее чем в 5 – 50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приема обычных эффективных доз у человека (300 — 800 мг в сутки). На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение кветиапина с другими лекарственными средствами приведет к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P450. Экспериментальные данные показывают, что кветиапин способен индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в клиническом исследовании по специфическому взаимодействию, проведенном на пациентах с психотическими состояниями, получавших кветиапин, не было установлено повышения активности цитохрома Р450.

Выведение

T_1/2 кветиапина и норкветиапина соответственно составляют примерно 7 и 12 часов.

После приема внутрь однократной дозы ¹⁴C-меченого кветиапина менее 5% введенного количества выделяется в неизменном виде; это свидетельствует о глубоком метаболизме вещества. Примерно 73% радиоактивности выводится с мочой и 21% с калом.

Линейность/нелинейность:

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз и не имеет существенных половых или расовых различий.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Отсутствуют данные, подтверждающие взаимосвязь между концентрацией кветиапина в сыворотке и терапевтическим ответом.

Пожилые

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц примерно на 30% — 50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18 – 65 лет.

Пол

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Пациенты с почечной недостаточностью

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м2) средний клиренс кветиапина из плазмы крови снижен примерно на 25%, однако индивидуальный клиренс варьирует в рамках интервала, характерного для здоровых лиц. Отношение средних молярных дозных фракций кветиапина к активному метаболиту норкветиапину в моче составляет <5%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), по сравнению со здоровыми испытуемыми, имели на 25% сниженный клиренс кветиапина после перорального введения. Так как кветиапин подвергается интенсивному метаболизму в печени, у больных с нарушениями функции печени ожидается повышение уровня кветиапина в плазме. У таких пациентов может возникнуть необходимость уменьшения дозы (см. раздел Режим дозирования).

Дети и подростки

На основании фармакокинетических данных, собранных у 9 детей в возрасте от 9 до 12 лет и у 12 подростков, которые получали кветиапин в дозе 400 мг 2 раза в сутки и находились в равновесном состоянии, было установлено, что уровни исходного вещества (кветиапина) в плазме после дозной нормализации у детей и подростков возрасте от 10 до 17 лет в принципе были похожи на таковые, определяемые у взрослых. Однако следует отметить, что величина С_мах была в верхней части интервала концентраций, наблюдаемых у взрослых. Величины AUC и С_мах для активного метаболита норкветиапина были выше как у детей (10 до 12 лет) соответственно на 62% и 49%, так и у подростков (13-17 лет) соответственно на 28% и 14%, по сравнению со взрослыми.

— лечение шизофрении

— лечение биполярных расстройств

— лечение маниакальных эпизодов средней или тяжелой степени при биполярном расстройстве

— лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

— профилактика рецидивов маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами, ранее реагировавших на лечение кветиапином.

Дозировка

Для каждого показания имеется свой режим дозировки. Таким образом, следует убедиться, что пациенты получили понятную им информацию об адекватном режиме дозировок для их заболевания.

Взрослые

Лечение шизофрении

Для лечения шизофрении Кетилепт® следует принимать два раза в день. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня рекомендуемая эффективная суточная доза препарата Кетилепт® составляет 300 – 450 мг.

В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно уточнить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки

Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени при биполярном расстройстве

Для лечения острых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве Кетилепт® следует принимать два раза в день. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно уточнить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычно рекомендуемая эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Таблетки следует принимать один раз в день, перед сном.

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня, рекомендуемая эффективная суточная доза препарата Кетилепт® составляет 300 мг.

По данным клинических исследований, не наблюдалось дополнительных преимуществ при применении дозы 600 мг по сравнению с дозой 300 мг (см. раздел Фармакокинетика). Однако некоторым пациентам доза 600 мг оказалась полезной.

Дозы, превышающие 300 мг/сутки должны назначаться врачом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств. По результатам клинических исследований, если возникает вопрос о развитии толерантности у некоторых пациентов, целесообразно рассмотреть возможность понижения суточной дозы до 200 мг.

Профилактика рецидивов биполярных расстройств

У пациентов, у которых кветиапин был эффективным при лечении острого биполярного расстройства, терапию следует продолжать в той же дозе. После этого, в зависимости от результатов лечения и переносимости у каждого пациента, можно назначать суточные дозы от 300 мг до 800 мг в сутки, разбив их на два приема. Важно отметить, что для поддерживающей терапии следует избирать наименьшую эффективную дозу.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотические препараты, Кетилепт® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, особенно в начале курса лечения.

Скорость подборки доз может быть более медленной, а дневная терапевтическая доза ниже, по сравнению с молодыми пациентами, в зависимости от индивидуальной клинической реакции и переносимости препарата. У пожилых пациентов средний клиренс кветиапина из плазмы крови при пероральном введении может снижаться на 30 — 50%, по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет эффективность и безопасность препарата при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве не исследовалась.

Дети и подростки

Кветиапин не показан детям и подросткам младше 18 лет, за отсутствием данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. Данные клинических исследований с контролем плацебо приводятся в разделах Особые указания, Побочное действие, Фармакокинетика, Фармакологическое действие.

Нарушение функции почек

Нет необходимости изменять дозу препарата Кетилепт® у этих пациентов.

Нарушение функции печени

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому, при диагностированном нарушении функции печени, особенно в начале курса лечения, кветиапин следует назначать, начиная с дозы 25 мг/сутки, а затем ежедневно повышать дозу по 25 — 50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Способ применения

Препарат для приема внутрь.

Кетилепт® следует принимать два раза в день, во время или независимо от еды.

Самыми частыми побочными эффектами кветиапина (≥10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня общего холестерина (прежде всего, ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирмидные симптомы.

Нежелательные явления, наблюдаемые при использовании кветиапина и классифицированные по частоте и системно-органным классам: очень часто (>1/10); часто (<1/10 и >1/100); нечасто (<1/100 и >1/1000); редко (<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — понижение уровня гемоглобина²²; часто — лейкопения ^1,89, уменьшение количества нейтрофилов, повышение количества эозинофилов²⁷; нечасто — нейтропения¹, тромбоцитопения¹³, анемия, понижение количества тромбоцитов¹³; редко — агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (в том числе и кожные аллергические реакции); очень редко — анафилактическая реакция⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия¹⁵, понижение уровня общего Т₄²⁴, понижение уровня свободного Т₄²⁴, понижение уровня общего Т₃²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто — понижение уровня свободного Т₃²⁴, недостаточность функции щитовидной железы²¹; очень редко — нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — повышение уровня триглицеридов сыворотки^10,30, повышение уровня общего холестерина (в основном ЛПНП)^11,30, понижение холестерина ЛПВП^17,30, увеличение массы тела^8,30; часто — повышенный аппетит, повышение уровня глюкозы крови до гипергликемического уровня^6,30; нечасто — гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, ухудшение течения существующего сахарного диабета; редко — метаболический синдром²⁹.

Нарушения психики: часто — необычные и кошмарные сновидения; суицидальные идеи и суицидальное поведение²⁰; редко — сомнамбулизм и другие подобные реакции как, например, разговор во сне и связанные со сном расстройства пищевого поведения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение ^{4, 16}, сонливость ^2,16, головная боль, экстрапирамидные расстройства^1,21; часто — дизартрия; нечасто — эпилептические припадки ¹, синдром беспокойных ног, (Restless Leg Syndrome, RLS), поздняя дискинезия^1,5, обмороки ^4,16.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны сердца: часто — тахикардия ⁴, сильное сердцебиение²³; нечасто — удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³².

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия^4,16, редко: венозный тромбоэмболизм¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка²³; редко — ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто — дисфагия⁷; редко — панкреатит¹, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение трансаминаз в сыворотке (АЛТ)³, повышение уровня ГГТ³; нечасто — повышение аспарагинтрансаминазы в сыворотке (АСТ)³; редко — желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса-Джонсона⁵; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочи

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна — симптомы отмены препарата у новорожденных³¹.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез: нечасто — нарушение половой функции; редко — приапизм, галакторея, набухание молочной желез, нарушение менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — симптомы отмены препарата^1,9; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность, повышение температуры тела; редко — злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Со стороны лабораторных показателей: редко — повышение активности КФК¹⁴.

(1) См. раздел «Особые указания».

(2) Возможна сонливость, особенно на протяжении первых двух недель курса лечения, которая обычно проходит при продолжении применения препарата Кетилепт^®.

(3) У некоторых пациентов во время применения кветиапина отмечены бессимптомные повышения сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (повышение в три раза превосходящее верхнюю границу нормы). Эти повышения обычно проходили при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические средства с альфа₁-адреноблокирующей активностью, кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию с головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороками, особенно в начальном периоде подбора дозы (см. раздел Особые указания).

(5) Определение частоты этих побочных реакций основано на постмаркетинговых данных.

(6) Уровень глюкозы крови натощак ≥126 мг/100 мл (≥7.0 ммоль/л) или уровень глюкозы не натощак ≥200 мг/100 мл (≥11.1 ммоль/л) хотя бы 1 раз.

(7) Повышение частоты развития дисфагии на фоне кветиапина, по сравнению с плацебо, наблюдался только в клинических исследованиях биполярных расстройств в фазе депрессии.

(8) Увеличение массы тела >7%, по сравнению с исходным состоянием преимущественно наблюдается у взрослых на первых неделях лечения.

(9) По ходу плацебо-контролированных клинических исследований монотерапии кветиапина наиболее часто наблюдались следующие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, понос, рвота, головокружение, раздражительность. Частота симптомов спустя одну неделю после отмены препарата резко понижалась.

(10) Хотя бы один раз определялся уровень триглицеридов ≥200 мг/100 мл (≥2.258 ммоль/л) у пациентов в возрасте 18 лет и старше или ≥150 мг/100 мл (≥1.69 ммоль/л) у пациентов младше 18 лет.

(11) Очень часто определялся уровень холестерина ≥ 240 мг/100 мл (≥6.2064 ммоль/л) у пациентов в возрасте 18 лет и старше или ≥200 мг/100 мл (≥5.172 ммоль/л) у пациентов младше 18 лет. Очень часто определялся уровень холестерина ЛПНП ≥30 мг/100 мл (≥0.769 ммоль/л). У пациентов с такими повышенными уровнями холестерина среднее изменение составляло 41.7 мг/100 мл (≥1.07 ммоль/л).

(12) См. нижеприведенный текст.

(13) Количество тромбоцитов ≤ 100×10⁹/л хотя бы один раз.

(14) Основано на сообщениях о побочных реакциях в клинических исследованиях о повышении уровня креатин-фосфокиназы, не связанным со злокачественным нейролептическим синдромом.

(15) Уровень пролактина, определяемый в любой момент у пациентов старше 18 лет: >20 мкг/л (> 869.56 пмоль/л) у мужчин и >30 мкг/л (>1304.34 пмоль/л) у женщин.

(16) Может привести к падениям.

(17) Уровень холестерина ЛПВП: <40 мг/100 мл (1.025 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/100 мл (1.282 ммоль/л) у женщин в любой момент.

(18) Количество пациентов, у которых отмечалось удлинение интервала QT_c, со значений <450 мсек до значений ≥450 мсек с увеличением ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с кветиапином изменение количества больных с клинически значимым удлинением интервала QT и средняя степень этих изменений не отличались в группах больных, получавших кветиапин или плацебо.

(19) Изменение со значений >132 ммоль/л до значений ≤132 ммоль/л хотя бы один раз.

(20) Имеются отчеты о развитии суицидальных идей и суицидального поведения во время лечения кветиапином или вскоре после его отмены ( См. разделы Особые указания и Фармакологическое действие).

(21) См. раздел Фармакологическое действие.

(22) Понижение уровня гемоглобина до ≤13 г/100 мл (8.07 ммоль/л) у мужчин и ≤12 г/100 мл (7.45 ммоль/л) у женщин хотя бы один раз наблюдалось у 11% пациентов, получавших кветиапин в клинических исследованиях, в т.ч. и в их продолжениях открытого типа. Среднее максимальное понижение уровня гемоглобина у этих пациентов в любое время составляло -1.50 г/100 мл.

(23) Часто наблюдалось при существующей тахикардии, головокружениях, ортостатической гипотензии и/или заболеваниях сердца/дыхательной системы.

(24) На основании изменений, по отношению к исходному уровню, до величин, имеющих потенциальную клиническую значимость в любой момент после исходного состояния, во всех клинических исследованиях. Изменение уровней гормона щитовидной железы (общего T₄ и свободного T₄, а также общего T₃ и свободного T₃) определялось как <0.8×Нижний Лимит Нормы (LLN) (пмоль/л), а изменения ТТГ – как > 5 мМЕ/л в любой момент времени.

(25) На основании повышенной частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

(26) Изменение количества нейтрофилов от ≥1.5×10⁹/л в исходном состоянии до <0.5×10⁹/л в любой момент лечения.

(27) На основании изменений, по отношению к исходному уровню, до величин, имеющих потенциальную клиническую значимость в любой момент после исходного состояния, во всех клинических исследованиях. Изменение количества эозинофилов определяется как >1×10⁹ клеток/л в любой момент лечения.

(28) На основании изменений, по отношению к исходному уровню, до величин, имеющих потенциальную клиническую значимость в любой момент после исходного состояния, во всех клинических исследованиях. Изменение количества лейкоцитов определяется как ≤3×10⁹ клеток/л в любой момент лечения.

(29) На основании отчетов по побочным реакциям, связанным с метаболическим синдромом, на основании всех клинических исследований с кветиапином.

(30) Ухудшение более чем одного из следующих метаболических факторов: масса тела, глюкоза крови и липиды в клинических исследованиях.

(31) См. раздел «Беременность и лактация».

(32) Может развиваться в начале или вскоре после лечения и может обуславливаться гипотензией и/или синкопой. Частота основана на отчетах о побочных реакциях брадикардии и сходных событий во всех клинических исследований с кветиапином.

При применении нейролептиков наблюдалось удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть от неустановленных причин, остановка сердца и пируэтная тахикардия, эти нежелательные эффекты присущи всему классу антипсихотических средств.

Дети и подростки (от 10 до 17 лет)

Вышеприведенные побочные реакции могут также встречаться у детей и подростков. Побочные реакции, встречающиеся у детей и подростков с большей частотой, чем у взрослых, или отсутствующие у взрослых, приведены в следующей таблице.

(1) Уровень пролактина, определяемый в любой момент у пациентов младше 18 лет: >20 мкг/л (>869.56 пмоль/л) у мальчиков и >26 мкг/л (>1130.428 пмоль/л) у девочек. Менее, чем у 1% пациентов уровень пролактина превышал 100 мкг/л.

(2) Повышение АД до клинически значимого порогового значения (на основании международных критериев органов здравоохранения), либо повышение систолического и диастолического АД соответственно на > 20 мм рт.ст. и на > 10 мм рт.ст. в любой момент лечения на основании двух острых плацебо-контролируемых клинических исследований у детей и подростков длительностью 3-6 недель.

(3) Примечание: частота соответствует таковой, наблюдаемой у взрослых, однако раздражительность может быть связана с различиями в клинических проявлениях у детей и подростков, по сравнению со взрослыми.

(4) См. раздел Фармакологическое действие

Сообщение о побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

— Кетилепт® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, приведенных в разделе.

— Совместное применение с ингибиторами цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. также разделы Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика).

Беременность:

Первый триместр

Опубликованные данные о приеме кветиапина во время беременности (от 300 до 1000 беременностей, окончившихся родами), включая несколько индивидуальных сообщений и некоторые результаты обсервационных исследований, не указывают на повышение риска развития аномалий, связанных с лечением. Однако, приняв во внимание все имеющиеся данные, нельзя сделать однозначный вывод.

В экспериментальных моделях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел Доклинические исследования безопасности). Таким образом, кветиапин можно применять при беременности только если преимущества оправдывают возможный риск.

Третий триместр

При экспозиции антипсихотическим средствам (в том числе и кветиапину) во время третьего триместра беременности у новорожденных имелся риск развития побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут развиваться с различной степенью тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались случаи возбуждения, повышения или понижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, дыхательного дистресса и затруднения кормления. Следовательно, необходимо тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.

Период грудного вскармливания:

По данным доклинических исследований кветиапин выделяется в молоко лактирующих животных.

В опубликованных работах было показано, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровень значительно варьировал. Поэтому, в связи с отсутствием однозначных данных, кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания или от приема кветиапина, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения кветиапином для матери

Фертильность

Эффект кветиапина на фертильность человека не исследовался. Повышение уровня пролактина наблюдалось у крыс. однако, значимость этого наблюдения для человека неизвестна (см. раздел Доклинические исследования безопасности).

С осторожностью применяют препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки препарата.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 18 лет

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет за отсутствием данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см. раздел Побочное действие), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению с взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке, рвота, ринит и синкопе), а некоторые побочные эффекты имеют различное значение у детей и подростков (например, экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления).

У детей и подростков также отмечались изменения результатов тестов функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов (ЭПС) (см. раздел Побочное действие).

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в течение первых недель, а возможно и более длительного периода, больных следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт также указывает на то, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении больных с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп больных, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у больных в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы препарата больные, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролированных клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно).

Неправильное применение и злоупотребление

Поступали сообщения о случаях неправильного применения или злоупотребления. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с алкоголизмом или злоупотреблением наркотическими препаратами в анамнезе.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел Побочное действие).

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов обнаружена повышенная, по сравнению с плацебо, частота экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, получавших лечение по поводу больших депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии с субъективно неприятным или угнетающим беспокойством, потребностью двигаться, часто сопровождающуюся неспособностью спокойно стоять или сидеть. Эти симптомы с большей вероятностью развиваются в течение первых недель лечения. У больных с такими симптомами повышение дозы может нанести им вред.

Поздняя дискинезия

При развитии признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность понижения дозы или отмены препарата Кетилепт®. Симптомы поздней дискинезии могут ухудшаться или впервые возникнуть при отмене лечения (см. раздел Побочное действие).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами (например, седацией) (см. раздел Побочное действие). В клинических исследованиях с участием больных с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной или средней степени. Больным с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензия

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение, (см. раздел Побочное действие), особенно на начальном этапе подбора дозы; это чаще происходит у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению с более молодыми. Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде подборки доз, таким образом, при этом следует рассмотреть возможность понижения дозы или более медленной подборки дозы. Более медленная подборка доз рекомендуется у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Синдром остановки дыхания во сне

Синдром остановки дыхания во сне наблюдался у пациентов, получавших кветиапин. Пациентам, совместно принимающим другие лекарственные средства, тормозящие центральную нервную систему, имеющих в настоящее время или имевших в анамнезе апноэ сна (например, лица с увеличением массы тела / ожирением, пациенты мужского пола) кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролированных клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте припадков у пациентов, имеющих припадки в анамнезе. Как и в случае других антипсихотических препаратов, следует проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе (см. раздел Побочное действие).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть при лечении антипсихотическими препаратами, в том числе и кветиапином (см. раздел Побочное действие). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянная частота сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях Кетилпет® следует отменить и назначить надлежащую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0.5 х 10⁹/л) наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином. Большинство случаев тяжелой нейтропении развивалось в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Не установлено очевидной зависимости этого эффекта от дозы. На основании пострегистрационного опыта, некоторые случаи имели смертельный исход. Возможными факторами риска развития нейтропении являются имеющееся в анамнезе понижение количества белых кровяных телец или нейтропения, вызванная другими лекарственными средствами. При понижении количества нейтрофилов до <1.0 х 10⁹/л кветиапин следует отменить. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов до тех пор, пока он не превысит 1.5 х 10⁹/л (см. раздел Побочное действие и Фармакологическое действие).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщения о признаках/симптомах агранулоциотоза/инфекции (о появлении лихорадки, слабости, летаргии или боли в горле). Таким пациентам необходимо немедленно определить количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов, особенно при отсутствии у них предрасполагающих факторов.

Антихолинергические (мускаринергические эффекты)

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет от средней до выраженной аффинности к различным подтипам мускариновых рецепторов. Это предопределяет возможность развития антихолинергических побочных эффектов при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при совместном применении с другими препаратами, имеющими антихолинергические свойства, а также при передозировке. Кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов, совместно получающих другие препараты с антихолинергическими свойствами. Также кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим или ранее имевшим задержку мочи, клинически значимую гипертрофию предстательной железы, обструкцию кишечника или сходные состояния, повышенное внутриглазное давление или закрытоугольную глаукому (см. разделы Лекарственное взаимодействие, Побочное действие, Передозировка и Фармакологическое действие).

Взаимодействия (см. также раздел Лекарственное взаимодействие)

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим препаратом. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, начало лечения препаратом Кетилепт® возможно только в том случае, когда врач сочтет, что преимущества кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять не индуцирующим препаратом, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

Увеличение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших кветиапин; изменение массы тела следует мониторировать и корректировать, рассматривая как клинически важное изменение, в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).

Гипергликемия

Гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождающегося развитием кетоацидоза или комы, иногда со смертельным исходом, описаны в редких случаях (см. раздел Побочное действие). В некоторых случаях этому предшествовало повышение массы тела, что можно рассматривать как предрасполагающий фактор. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов. Пациенты, получающие антипсихотические препараты, включая и кветиапин, должны наблюдаться по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а больных диабетом, а также пациентов, имеющих риск развития сахарного диабета, необходимо регулярно обследовать по поводу ухудшения гликемического контроля.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также понижение уровня ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином (см. раздел Побочное действие). Изменения уровня липидов следует контролировать и корректировать, рассматривая их как клинически значимые.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, по ходу которых препарат использовался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако в пострегистрационных исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел Побочное действие) и при передозировке (см. раздел Передозировка). Так же, как и при назначении других антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с препаратами которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические препараты), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT.

Кардиомиопатия и миокардит

В клинических исследованиях и при применении кветиапина в пострегистрационном периоде поступали сообщения о развитии кардиомиопатии и миокардита, однако, причинная связь с приемом кветиапина не была установлена. Следует проанализировать целесообразность лечения кветиапином у пациентов с кардиомиопатией и миокардитом.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе бессонница, тошнота, рвота, головная боль, диарея, головокружение и раздражительность были описаны после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы в течение одной-двух недель (см. раздел Побочное действие).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При метаанализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 года, в пределах 56-99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Дисфагия

Дисфагия (см. раздел Побочное действие) и аспирация наблюдались во время лечения кветиапином. Кетилепт® следует применять с осторожностью у больных с риском развития аспирационной пневмонии.

Запор и кишечная непроходимость

Запор является фактором риска с точки зрения кишечной непроходимости. Поступали сообщения о запорах и кишечной непроходимости на фоне приема кветиапина (см. раздел Побочное действие). Сообщалось о смертельных исходах у пациентов, имевших повышенный риск кишечной непроходимости, в том числе у лиц, совместно получавших лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника, которые не сообщили врачу о развитии у них запора. Пациенты с кишечной непроходимостью и нуждаются в тщательном мониторировании и экстренной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) наблюдались при лечении антипсихотическими препаратами. В связи с тем, что пациенты, получавшие антипсихотические препараты, имели приобретенные факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ перед началом и во время лечения препаратом Кетилепт® и предпринять профилактические меры.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в пострегистрационном периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит: повышение уровня триглицеридов (см. раздел Особые указания), желчные камни и потребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Препарат Кетилепт® содержит лактозы моногидрат

Так как Кетилепт® содержит лактозы моногидрат, то этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Доклинические исследования безопасности

В серии генотоксических исследований in vitro и in vivo признаков генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях экспозиции, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У игрунковых обезьян обнаружена фолликулярно-клеточная гипертрофия щитовидной железы, снижение уровня Т3 плазмы, снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты.

Учитывая все эти данные, пользу от лечения кветиапином следует сопоставлять с риском безопасности для пациента.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Вследствие влияния на центральную нервную систему Кетилепт® может снижать уровень бодрствования пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Симптомы передозировки

В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, т.е. сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

После регистрации препарата были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина при изолированном применении, в результате которых наступила кома или смерть. Кроме того, имеются сообщения о следующих побочных реакциях, связанных с передозировкой кветиапина (монотерапии): удлинение сегмента QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, торможение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, делирий и/или ажитация, кома и смерть.

У пациентов с имеющимися тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться (см. раздел Противопоказания).

Лечение передозировки:

Специфический антидот препарата Кетилепт® отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов.

При развитии тяжелых симптомов передозировки или при подозрении на передозировку несколькими лекарственными средствами необходима интенсивная терапия, в том числе, обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций.

На основании данных литературы, пациентам с делирием, ажитацией или однозначным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин (1-2 мг, при постоянном ЭКГ контроле). Такая терапия не рекомендуется в качестве стандартного метода лечения, так как возможен нежелательный эффект физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать при отсутствии изменений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при аритмиях, предсердно-желудочковой блокаде любой степени и расширении зубца QRS.

Возможности предотвращения всасывания при передозировке не изучались, все же при тяжелых интоксикациях можно провести промывание желудка и назначить активный уголь.

Необходимо адекватное лечение устойчивой гипотонии, развивающейся при передозировке кветиапином с помощью внутривенных инфузий и симпатомиметиков (при этом не следует применять адреналин и допамин, так как на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином, бета-стимуляция утяжеляет гипотензию).

Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до выздоровления пациента.

.

Принимая во внимание эффект кветиапина на центральную нервную систему, Кетилепт® следует применять с осторожностью с другими препаратам, действующими на ЦНС, а также при употреблении алкоголя.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие препараты, имеющие антихолинергическое (мускаринергическое) действие (см. раздел Особые указания).

Ингибиторы цитохрома P450 3A4

Цитохром P450 (CYP) 3A4 — это фермент, который в основном отвечает за P450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев сочетанное введение кветиапина в дозе 25 мг с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) вызывало 5-8-кратное увеличение AUC кветиапина. Таким образом, комбинирование кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендуется принимать кветиапин с грейпфрутовым соком.

Влияние других лекарственных средств на кветиапин

При исследовании пациентов, получающих в клинических испытаниях повторные дозы с целью определения фармакокинетики кветиапина до и во время введения карбамазепина (известного индуктора печеночных ферментов) совместное применение с карбамазепином значительно повышало клиренс кветиапина. Повышение клиренса снижало системное воздействие кветиапина (определяемое по площади под фармакокинетической кривой концентрации-времени AUC) примерно до 13% экспозиции при изолированном применении кветиапина, однако у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие такого взаимодействия концентрации препарата в плазме крови могут быть низкими, что может повлиять на эффективность кветиапина.

Фенитоин

Сочетание препарата Кетилепт® с фенитоином (индуктором микросомальных ферментов) приводит к значительному (около 450%) повышению клиренса кветиапина из плазмы при пероральном применении. Препарат Кетилепт® можно назначать пациентам, принимающим индукторы ферментов печени только после медицинской оценки пользы, ожидаемых от этого лечения, и риска отмены индукторов ферментов печени. В этих случаях требуется постепенная отмена индукторов ферментов печени, по возможности замещающий препарат не должен обладать фермент-индуцирующими свойствами (например, вальпроат натрия, см. раздел Особые указания).

Флуоксетин и имипрамин:

Сочетание кветиапина с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином не изменяло фармакокинетику кветиапина.

Рисперидон и галоперидол:

Сочетание кветиапина с антипсихотическими средствами галоперидолом или рисперидоном не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Тиоридазин:

Тиоридазин повышал клиренс кветиапина на 70%.

Циметидин:

При одновременном применении препарата циметидина (известного ингибитора ферментов CYP450) с кветиапином фармакокинетика кветиапина не изменяется.

Влияние кветиапина на другие лекарственные средства

Литий:

Фармакокинетика лития не изменялась при его сочетании с кветиапином.

В 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина и лития в сравнении с комбинацией кветиапина и плацебо — у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор), сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий добавлялся к кветиапину, по сравнению с группой кветиапина и плацебо (см. раздел Фармакологическое действие).

Вальпроат натрия:

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не выявляла клинически существенных изменений при их одновременном применении. В ретроспективном клиническом исследовании детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, в группе пациентов, получавших оба препарата, была выявлена повышенная частота развития лейкопении и нейтропении, по сравнению с монотерапией.

Сердечно-сосудистые средства:

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проводилось.

Комбинирование кветиапина с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они могут нарушать электролитный баланс, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT, должно проводиться с исключительной осторожностью.

Были описаны ложноположительные результаты иммуноферментного анализа для определения метадона и трициклических антидепрессантов у пациентов, получавших кветиапин. Для подтверждения сомнительных результатов иммуноферментного анализа рекомендуется проведение хроматографии.

ЭГИС ЗАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220053 Минск, пер. Ермака 6а
Тел.: (375-17) 380-00-80, 227-35-51/52
Факс: (375-17) 227-35-53 (работает в автоматическом режиме)

info@egis.by