Киселева руководство лучевая терапия злокачественных опухолей

The paper outlines the history of radiation therapy for malignant tumors, characterizes the modes of radiation and equipment of radiation treatment. It shows the role, place, and efficiency of radiation therapy in the treatment of malignant tumors of the head and neck: nasopharynx, oropharyngeal area, larynx. Ways of further improvement of this method are described.

А.П. Кондратьева – канд. мед. наук, доцент кафедры РМА ПО, Москва

A.P.Kondratyeva, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training

Два года назад мировая общественность отметила 100-летие одного из величайших достижений науки – открытия рентгеновских лучей, которые сразу же нашли применение и заняли прочные позиции в лучевой диагностике. С 1896 г. началось применение рентгеновских лучей в лечении кожных заболеваний, а чуть позже были предприняты попытки их использования и для лечения злокачественных опухолей. В том же году французский физик Анри Беккерель открыл радиоактивность солей урана, а в 1898 г. супругам Кюри удалось выделить из 8 т смоляной урановой руды 1 г нового химического элемента, радиоактивность которого оказалась в миллион раз выше, чем у урана. Элемент получил название «радий», что означает «лучистый». Открытие радия и исследование его излучения, свойства которого во многом сходны с таковыми рентгеновского излучения, явилось новым скачком в развитии атомной физики. В последующие 20 лет были открыты все другие естественные радиоактивные элементы. В 1934 г. супруги Жолио-Кюри впервые получили в лаборатории искусственные радиоактивные изотопы, которые значительно расширили возможность использования ионизирующих излучений как в лучевой диагностике, так и в терапии злокачественных опухолей.
   Первые попытки применения рентгеновского излучения для лечения злокачественных опухолей основывались на первоначальных сведениях о повреждающем действии этого излучения на ткани. Почти 100 лет отделяют нас от первого опыта использования рентгеновских лучей в онкологической практике. За этот период сильно изменились и технические возможности использования различных видов излучений и оценка их действия на биологические ткани.
   Внедрение в клиническую практику источников высоких энергий, искусственных радиоактивных изотопов существенно расширило возможности лучевого лечения и обеспечило заметное повышение его результативности.
   В последние годы накоплен богатый клинический опыт, расширились исследования в области клинической радиобиологии, произошел скачок в техническом оснащении онкологических учреждений, и, таким образом, созданы предпосылки для рационального использования скрытых резервов лучевой терапии.

Существующие способы облучения больного можно разделить на две основные группы – способы дистанционного, или наружного, облучения и способы контактного облучения, при котором источники излучения размещаются либо в полости органа, либо внутри опухолевой ткани (соответственно внутриполостная или внутритканевая лучевая терапия). Сочетание двух способов облучения или двух видов излучений принято называть сочетанной лучевой терапией.

    Основными источниками дистанционного облучения служат гамма-терапевтические установки различной конструкции («Агат-Р; «Агат-С»; «Рокус») или ускорители электронов, которые дают тормозное или фотонное излучение с энергией от 4 до 20 МэВ и электроны разной энергии, которую подбирают в зависимости от глубины залегания опухоли. Генераторы нейтронов, ускорители протонов и других ядерных частиц пока находят ограниченное применение.
   Для контактной лучевой терапии, или, как ее все чаще называют, брахитерапии, имеется серия шланговых аппаратов разной конструкции, позволяющих автоматизированным способом размещать источники вблизи опухоли и осуществлять ее прицельное облучение («Агат-В», «Агат-ВУ» с источниками ⁶⁰ Со, «Селектрон» с источником ¹³⁷ Cs, «Микроселектрон» с источником ¹⁹² Jr, «Анет-В» с источником ²⁵² Cf и др.).
   

В основе применения ионизирующих излучений в лучевой терапии злокачественных опухолей лежат глубокие знания биологического действия ионизирующих излучений на различные органы, ткани и опухоли, которое представляет собой чрезвычайно сложный процесс, сопровождающийся определенными морфологическими и функциональными изменениями облучаемой ткани. При этом отчетливо прослеживается сочетание регрессивных явлений с восстановительными, находящимися в тесной зависимости от поглощенной энергии и времени, прошедшего после облучения. Четкие представления об этих процессах послужили основой для успешного применения излучений в лечебных целях как средства, позволяющего уничтожить опухолевую ткань и подавить ее рост, и в то же время избежать необратимых постлучевых изменений окружающих опухоль нормальных органов и тканей [1].

  Различные опухоли по-разному реагируют на облучение, поскольку имеют разную гистологическую природу, степень дифференцировки клеток, содержат разное количество кислорода и активно пролиферирующих клеток, находящихся в разных стадиях митотического цикла. Именно эти параметры в основном и определяют радиочувствительность опухоли, что, несомненно, принимается в расчет при решении вопроса об индивидуальных показаниях к лучевой терапии.
   Основными методами лечения больных со злокачественными опухолями на современном этапе являются хирургический, лучевая терапия, противоопухолевая химиотерапия и гормонотерапия (при опухолях, содержащих гормональные рецепторы). Различные варианты их комбинаций и составляют суть комбинированной и комплексной терапии.
   Среди основных методов лечения злокачественных опухолей лучевая терапия и в настоящее время занимает важное место. Примерно две трети онкологических больных нуждаются в лучевой терапии. Положительную роль в применении ионизирующих излучений с лечебной целью играют и такие особенности их биологического действия, как неощутимость воздействия и безболезненность сеансов облучения.
   

При местно-распространенных нерезектабельных опухолях лучевая терапия как самостоятельный метод или в сочетании с другими способами консервативного лечения позволяет расширить показания к специализированной помощи за счет комплекса противоопухолевых воздействий.
При генерализованных формах опухоли лучевая терапия в комплексе с другими воздействиями может дать значительный паллиативный или симптоматический эффект, способствуя как увеличению длительности выживания, так и улучшению качества жизни онкологических больных.

   Роль и место лучевой терапии в лечении различных злокачественных опухолей определяются целым рядом обстоятельств – прежде всего биологическими особенностями конкретной опухоли, ее локализацией, степенью распространения, радиочувствительностью, возрастом пациента и другими факторами, а также наличием и характером лечебной альтернативы.
   Лучевая терапия среди возможных вариантов лечения злокачественных опухолей нередко оказывается методом выбора. Так, несмотря на многообразие методов лечения опухолей головы и шеи лучевая терапия играет существенную роль, а при некоторых формах является основным методом лечения.
   В этой небольшой обзорной работе, носящей в основном ознакомительный характер и адресованной врачам общей практики, будет сделана попытка осветить роль и возможности лучевого лечения основных локализаций опухолей головы и шеи без детализации методик лучевой терапии.
   Одной из таких локализаций является рак носоглотки, при котором лучевая терапия оказывается методом выбора. Это объясняется не столько тем, что в связи с ограничениями технического и общеонкологического плана хирургическое лечение практически не применяют, а в основном тем, что большинство новообразований носоглотки, независимо от морфологической структуры, характеризуется высокой радиочувствительностью.
   Как самостоятельный метод лечения используют дистанционное облучение, реже применяют сочетание наружного облучения с внутриполостным. Большинство опухолей носоглотки часто и рано метастазирует в регионарные лимфатические узлы, которыми являются заглоточные, глубокие яремные и далее – надключичные. Частота метастатического поражения лимфатических узлов может достигать 30 – 85%, а метастазы в области шеи нередко являются первым заметным симптомом рака носоглотки [2].
   Однако несмотря на значительное локорегионарное распространение рака носоглотки современная лучевая терапия в большинстве случаев приводит к полной регресии опухоли.
   При этом наружное облучение осуществляют с нескольких полей мегавольтным излучением гамма-терапевтических установок, тормозным излучением ускорителя электронов, реже быстрыми нейтронами. Учитывая высокую частоту регионарного метастазирования, в объем облучения обязательно включают все пути лимфооттока не только с лечебной, но и с профилактической целью. Лечебная доза при опухолях носоглотки варьирует от 60 до 70 – 75 Гр, доза профилактического облучения регионарного лимфатического коллектора составляет 45 – 50 Гр. Наиболее часто используют режим классического фракционирования дозы, ежедневно облучая разовой очаговой дозой 2 Гр.
   Лучевая терапия является эффективным методом лечения рака носоглотки, обеспечивая 5-летнюю выживаемость при I – II стадии заболевания на уровне 70%. У пациентов с низкодифференцированными формами опухоли, имеющими большую склонность не только к лимфогенному, но и гематогенному метастазированию, лучевая терапия используется по тому же принципу, что и при дифференцированных формах, но в сочетании с химиотерапией.
   Большая роль отводится лучевой терапии в лечении рака органов полости рта и ротоглотки. Эти злокачественные опухоли среди опухолей головы и шеи занимают второе место после рака гортани. Рак слизистой полости рта и ротоглотки чаще всего развивается в возрасте 40 – 60 лет, преимущественно у мужчин. Наиболее часто опухоль локализуется в области языка, слизистой дна полости рта и миндалин. Характерным свойством рака органов полости рта является раннее и почти исключительно лимфогенное метастазирование, частота которого достигает 40 – 70%.
   Применяемое в настоящее время хирургическое лечение рака полости рта, даже с использованием различных вариантов пластических замещений удаленных тканей, сопряжено с различными косметическими и функциональными дефектами. Кроме того, несмотря на обширный характер операций достаточно высок процент рецидивов заболевания. В случае необходимости хирургического лечения для снижения частоты рецидивов используют лучевую терапию или в предоперационном, или в послеоперационном периоде, т.е. лечение носит комбинированный характер.
   На ранних стадиях рака полости рта помимо наружного облучения в ряде случаев есть возможность осуществить внутритканевое введение радиоактивных препаратов, что позволяет подвести к опухоли дозу излучения, достаточную для полного излечения. Такой метод сочетанной лучевой терапии может стать адекватной альтернативой на ранних стадиях заболевания, отдаленные результаты комбинированного лечения и сочетанной лучевой терапии примерно одинаковы.
   При местно-распространенных процессах, как правило, сложно или даже невозможно проведение контактной внутритканевой терапии, а с помощью только дистанционного облучения трудно достигнуть полной эрадикации опухоли в связи с относительно невысокой радиочувствительностью опухолей языка и слизистой оболочки полости рта и неблагоприятными радиобиологическими особенностями окружающих тканей. Поэтому при лучевой терапии распространенных форм рака слизистой полости рта полная регрессия опухоли достигается значительно реже, лечение чаще дает лишь паллиативный эффект.
   По клиническому течению злокачественные опухоли ротоглотки отличаются от новообразований полости рта более высокой агрессивностью, быстрым темпом роста первичной опухоли, более ранним и обширным метастазированием в регионарные лимфатические узлы.
   Лучевая терапия опухолей ротоглотки является основным, а у подавляющего большинства больных единственным методом лечения. В зависимости от индивидуальных особенностей опухолевого процесса лучевая терапия используется или как самостоятельный метод, или, реже , в сочетании с хирургическим вмешательством. При опухолях с низкой степенью дифференцировки, а они в этой области встречаются чаще, чем в полости рта, применяют обычно лучевую терапию в сочетании с химиотерапией, что способствует улучшению результатов лечения.
   Учитывая высокую частоту метастазирования в регионарные лимфатические узлы, в объем облучения помимо первичной опухоли обязательно включают зоны регионарного лимфооттока.
   Лучевое лечение злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки, как правило, сопровождается развитием лучевых реакций со стороны нормальных тканей в зоне облучения. Кожные реакции, проявляющиеся чаще всего только развитием эритемы и локальной эпиляцией в области полей облучения, неприятных ощущений больному не доставляют. Иначе обстоит дело с реакциями слизистых оболочек. Они возникают сравнительно рано, проявляются гиперемией, отеком слизистой, затем островковым или даже сливным эпителиитом. Последний сопровождается болевыми ощущениями, затрудняющими речь и прием пищи, что в отдельных случаях приводит к ухудшению общего состояния. Сроки и тяжесть местных лучевых реакций во многом обусловлены исходным состоянием слизистых оболочек, выраженностью сопровождающего опухоль воспалительного процесса, наличием кариозных зубов, пародонтоза и др. В связи с этим в целях профилактики лучевых реакций в обязательном порядке должна проводиться тщательная санация полости рта. В случае развития выраженных реакций в полости рта и ротоглотки необходимо временно прекратить облучение и провести симптоматическую терапию, сходную с лечением банальных стоматитов.
   В лечении рака гортани лучевая терапия также играет весьма существенную роль. Среди злокачественных опухолей ЛОР-органов примерно половина приходится на рак гортани. Заболевают раком гортани преимущественно в возрасте 40 лет и старше. В подавляющем большинстве случаев это плоскоклеточный рак с ороговением или без ороговения.
   Лечение рака гортани в ранних стадиях как хирургическим методом с использованием операций различного типа, так и чисто лучевой терапией обеспечивает высокий процент излечения больных и 5-летняя выживаемость составляет 80 – 70%. Лучевая терапия дает такие же результаты, как хирургическое лечение, но при этом имеет такие преимущества, как меньшие травматичность и риск, а также сохранение органа и его функций.
   Для высокой эффективности лечения чрезвычайно важно установление диагноза на раннем этапе развития заболевания.
   Первые признаки заболевания в подавляющем большинстве случаев может заметить только сам больной, поэтому от его осведомленности зависят сроки обращения к врачу и соответственно возможность диагностирования рака гортани на ранних стадиях развития.
   Клинические проявления рака гортани довольно разнообразны и зависят прежде всего от локализации и распространенности опухолевого поражения. Симптоматика рака надскладочного отдела скудна, вначале отмечаются в основном неприятные ощущения или незначительная боль в гортани. При поражении голосовых складок ранним и основным признаком является постепенно нарастающая охриплость. Лишь рак подскладочного отдела длительное время протекает скрыто, затруднение дыхания усиливается постепенно и охриплость нарастает медленно.
   Распространяется рак гортани в основном по протяжению в пределах слизистой оболочки или в подслизистом слое, инфильтрируя постепенно и подлежащие ткани, мышцы гортани, хрящи. Метастазирует в основном лимфогенным путем. В зависимости от отдела гортани, в котором локализуется первичная опухоль, и некоторых ее биологических особенностей частота метастазирования в лимфатические узлы шеи колеблется от 5 до 75% [2].
   Выбор метода лечения рака гортани определяется рядом обстоятельств. Вообще на протяжении всей истории терапии рака гортани прослеживается стремление достичь двух трудно сочетаемых между собой целей – обеспечить радикальное излечение и сохранить гортань и ее функцию. Этому требованию в наибольшей степени отвечает условно-комбинированный метод с лучевой терапией на первом этапе [3].
   В объем облучения включают обычно всю гортань и зоны ближайшего возможного субклинического лимфогенного метастазирования. Применяют наружное облучение в основном классическим фракционированием дозы. После подведения около 40 Гр, что составляет примерно 2/3 условно канцерицидной дозы, оценивают предварительный результат по степени регрессии опухоли, которая главным образом определяется индивидуальной радиочувствительностью опухоли конкретного пациента. При высокой радиочувствительности опухоли, раннем начале и быстрых темпах ее регрессии продолжают лучевую терапию, проводят второй ее этап до суммарной дозы 65 – 70 Гр, что позволяет достичь полной регрессии опухоли и стойкого излечения у 80 – 70% больных в I – II стадии. Больным с незначительной регрессией опухоли после первого этапа лучевой терапии наиболее целесообразно провести оперативное лечение после стихания лучевых реакций в нормальных тканях.
   В случае более распространенного опухолевого поражения, особенно с глубоким инфильтративным ростом и ограничением подвижности гортани (III стадия), эффективность лучевой терапии как самостоятельного метода не столь высока и 5-летняя выживаемость колеблется в пределах 25 – 40%. На этой стадии заболевания наиболее целесообразно планировать комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией. В случае выявления индивидуальной высокой радиочувствительности даже у больных с обширным местным распространением процесса возможно продолжение лучевой терапии до подведения полной лечебной дозы 60 – 70 Гр. Таким образом, выделив при III стадии рака гортани группу больных с благоприятным прогнозом в отношении эффективности лучевой терапии, можно достигнуть 5-летней выживаемости на уровне 55% при использовании консервативного метода, сохраняющего гортань.
   В последние годы существенно увеличилась возможность консервативного лечения рака гортани за счет комбинации лучевой терапии с наиболее эффективными для этой локализации схемами химиотерапии с включением препаратов 5-фторурацила, платины, блеомицетина. Комплексное лечение позволило значительно расширить контингент больных, у которых прогноз после консервативного лечения благоприятен, 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 80%.
   Таким образом, лучевая терапия в сочетании с современной лекарственной терапией позволила значительно увеличить число больных, излеченных от рака гортани консервативным методом с сохранением гортани и ее функции.
   Больным с прогностически неблагоприятными в отношении успеха консервативного лечения признаками, при недостаточной регрессии опухоли на первом этапе лечения наиболее целесообразно на втором этапе выполнять оперативное вмешательство.
   В лечении других злокачественных опухолей головы и шеи лучевая терапия также играет немаловажную роль, однако в рамках этой статьи нет возможности рассмотреть эти вопросы детально.
   

Современная лучевая терапия, как правило, не приводит к возникновению тяжелых осложнений или грубых постлучевых изменений со стороны окружающих нормальных тканей и органов. Однако для онкологических больных противопоказаны, независимо от давности и области облучения, интенсивная ультрафиолетовая инсоляция, общие тепловые, грязевые и большинство физиотерапевтических процедур на ранее облучавшихся участках тела.

    В последующем, в случае повышения эффективности может возрасти роль лучевой терапии в лечении не только опухолей головы и шеи, большинство которых характеризуется умеренной радиочувствительностью и относительно неглубокой расположенностью, но и опухолей с большей радиорезистентностью или глубоким расположением.
   Наметились два пути повышения эффективности лучевой терапии [4]. Прежде всего это продолжающееся совершенствование радиотерапевтической техники. В 50-х годах на смену рентгентерапевтическим аппаратам пришли аппараты для дистанционной гамма-терапии, которая к настоящему времени достигла большого совершенства.
   Однако наличие только одного вида излучений – гамма-квантов с энергией около 1,25 МэВ, необходимость периодической замены радионуклида и радиационная опасность для персонала при работе с радионуклидами диктуют необходимость внедрения новой техники. Наиболее приемлемыми и доступными для широкого использования на современном уровне аппаратостроения являются ускорители электронов, которые позволяют в значительно большей степени осуществить основной принцип лучевой терапии – максимально сконцентрировать дозу в патологическом очаге при минимальной дозе в окружающих нормальных тканях. В перспективе возможно также более широкое внедрение протонных ускорителей и генераторов нейтронов.
   Параллельно совершенствуется технология контактного внутриполостного и внутритканевого облучения за счет создания серии аппаратов с последовательным автоматизированным введением направляющих проводников и источников излучения, которые можно перемещать во время сеанса облучения для формирования индивидуального дозного поля.
   Кроме того, разработаны специальная рентгеновская аппаратура (симуляторы), компьютерные томографы и планирующие системы для предлучевой топометрии. Это позволяет точно определить границы подлежащей облучению мишени, создать оптимальные программы облучения, что переводит лучевую терапию в разряд высокоточных дисциплин.
   Второй путь повышения эффективности лучевой терапии связан с внедрением в клиническую практику достижений современной радиобиологии, благодаря которым появилась возможность управления радиочувствительностью опухолевых и нормальных тканей. Уже начато применение радиомодифицирующих агентов, т.е. различных физических и химических факторов, способных ослаблять радиопоражаемость нормальных тканей или усиливать радиочувствительность опухоли. Кроме того, разрабатываются математические модели оптимального ритма облучения для опухолей с различными биологическими характеристиками.  

Литература:

   1. Руководство «Лучевая терапия злокачественных опухолей» под ред. проф. Киселевой Е.С.
   2. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. – М.: Медицина, 1983.
   3. Руководство «Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями» под. ред. чл.-кор. АМН СССР Чиссова В.И.
   4. Голдобенко Г.В. Актуальные проблемы радиационной онкологии и пути их решения. – Москва, 1994.

Лучевая терапия злокачественных опухолей : Рук. для врачей

Лучевая терапия злокачественных опухолей : руководство для врачей / Киселева Е.С. [и др.] ; под ред. Киселевой Е.С.

Лучевая терапия злокачественных опухолей : руководство для врачей / Киселева Е.С. [и др.] ; под ред. Киселевой Е.С.

1996

Год издания

Москва : Медицина

Место издания

О произведении

Библиотека

Белгородская государственная уиверсальная научная библиотека

Еще

Ближайшая библиотека с бумажным экземпляром издания

Пожалуйста, авторизуйтесь

Вы можете добавить книгу в избранное после того, как
авторизуетесь на портале. Если у вас еще нет учетной записи, то
зарегистрируйтесь.

Обзорные статьи

ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ репродуктивной системыИЖТ^ТТГГ TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM Том 13 / Vol. 13

Клинико-морфологическая характеристика повреждений кожи и подкожно-жировой клетчатки после хирургического лечения и лучевой терапии у больных раком молочной железы (обзор литературы)

Э.Э. Топузов1, Т.Т. Агишев2, А.А. Божок3, Г.А. Дашян4, С.Н. Садыгова1, Е.В. Приходько1, Э.А. Аршба1

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России;

Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 2ГБУЗЛО «Ленинградский областной онкологический диспансер»; Россия, 191104 Санкт-Петербург, Литейный проспект, 37; 3ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А, лит. А; 4ФГБУ«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Контакты: Тимур Тохирович Агишев tagishev@gmail.com

В статье представлен обзор литературных источников по поздним лучевым повреждениям (ЛП) кожи и подкожно-жировой клетчатки после хирургического лечения и лучевой терапии (ЛТ) у больных раком молочной железы (РМЖ). В России у пациентов после ЛТ могут встречаться поздние ЛП с частотой, превышающей 10—15 %. При комбинированном лечении РМЖ (оперативном и лучевом) есть риск ЛП кожи и подкожно-жировой клетчатки, которое может приводить к дистрофическим изменениям в виде выраженного радиоиндуцированного фиброза зоны облучения, снижать качество жизни, причинять страдания и даже стать причиной смерти больного. Если учесть, что большинство больных РМЖ находятся в трудоспособном возрасте, то проблема местных ЛП приобретает социальную значимость и требует поиска эффективных методов их лечения, профилактики и реабилитации, позволяющих обеспечить приемлемые условия социальной адаптации больных. В данное время в литературе нет единого мнения по поводу механизмов развития поздних ЛП кожи и подкожно-жировой клетчатки и их рассматривают с нескольких позиций. Поэтому весьма актуальными являются вопросы, связанные с определением индивидуальной чувствительности к ионизирующему излучению, и дальнейшее изучение патогенеза местных ЛП кожи и подкожно-жировой клетчатки после хирургического лечения и ЛТ у больных РМЖ.

Ключевые слова: рак молочной железы, лучевая терапия, поздние лучевые повреждения, радиоиндуцированный фиброз кожи

DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-1-25-33

Clinical and morphological characteristics of skin and subcutaneous fat damage after surgical treatment and radiation therapy in patients with breast cancer (literature review)

E.E. Topuzov1, T.T. Agishev2, A.A. Bozhok3, G.A. Dashyan4, S.N. Sadygova1, E. V. Prikhod’ko1, E.A. Arshba1

1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia;

2Leningrad Regional Oncology Dispensary; 37Liteyniy Av., Saint Petersburg 191104, Russia;

3St. Petersburg Clinical Research and Practical Center of Specialized Types for Medical Care (Oncology); Lit. A, 68A Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;

4N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement,

Saint Petersburg 197758, Russia

The article presents a literature review on late radiation injury (RI) of skin and subcutaneous fat after surgical treatment and radiation therapy (RT) in patients with breast cancer (BC). In Russia, the rate of radiation injuries in patients after RT exceeds 10—15 %. Combination treatment of BC (surgery and radiation) carries a risk of RI of skin and subcutaneous fat which might lead to dystrophic changes in the form of prominent radiation-induced fibrosis of the irradiated area, lower the quality of life, cause suffering and even death. Most of BC patients are of working age, so the problem of local RI is of social importance, and it requires effective methods of treatment and rehabilitation allowing for favorable conditions for patients’ social adaptation. Currently, there’s no consensus on the mechanisms of development of skin and subcutaneous fat late RI, and it’s being consideredfrom several angles. Therefore, problems of determination of individual sensitivity to ionizing radiation and further study of local RI of skin and subcutaneous fat after surgical treatment and RT in BC patients are of utmost importance. Key words: breast cancer, radiation therapy, late radiation injury, radiation-induced fibrosis of the skin

о

о E E re

о S S

iz

Том 13 / Vol. 13

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной формой рака у женщин во всем мире [1], занимая 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире выявляются около 1 млн 700 тыс. новых случаев этого заболевания (в том числе более 50 тыс. в Российской Федерации). Каждые 35 мин в нашей стране обнаруживают новый случай РМЖ [2, 3].

На фоне возрастающего значения лекарственной терапии при РМЖ роль хирургического лечения и лучевой терапии (ЛТ) не снижается. Обычным стало облучение оперированной железы после органо-сохраняющих операций (ОСО). Эффективность ЛТ при 11В, ШВ стадиях РМЖ после мастэктомии подтверждается результатами как отдельных исследований, так и метаанализов [4]. При условно неоперабельной местно-распространенной форме РМЖ обязательным компонентом комплексного лечения почти всегда является ЛТ. С учетом этого и необходимости подведения ионизирующего излучения к значительным объемам тканей при ОСО в лечении как начальных, так и местно-распространенных форм заболевания проблема постлучевых повреждений здоровых тканей является чрезвычайно актуальной.

Этиология. Клиническая картина

Оперативное лечение и ЛТ при комбинированном лечении РМЖ могут вызвать повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки с вовлечением кровеносных и лимфатических сосудов, приводящие к дистрофическим изменениям в виде выраженного фиброза, а в тяжелых случаях — к возникновению лучевых язв. Такие повреждения ведут к нарушению регионарной циркуляции лимфы и венозного оттока дисталь-нее зон облучения (в аксиллярной области, верхней конечности со стороны операции) и проявляются в виде лимфедемы или рецидивирующего рожистого вос-о паления [5—13]. Помимо этого могут возникнуть де-~ формирующий артроз и контрактуры в плечевом 2 суставе со стороны операции, брахиоплексопатия, 2 постлучевой пневмофиброз, лучевые изменения ко-<в стей и органов средостения [12, 14]. Ж По утверждению ряда авторов, лимфедема верхней

конечности на стороне операции (мастэктомии или ОСО) возникает в 10—46,1 % случаев, а в сочетая нии с ЛТ — в 58,9—87,5 % случаев, причем лимфедема ,_ тяжелой степени встречается у 15,0—17,1 % больных. о Лимфедема, сформировавшаяся после оперативного 4 лечения и курса ЛТ, может быть ранней и поздней.

В возникновении ранней лимфедемы ведущую роль г играют уровень выполненной лимфодиссекции и бли-<в жайшие послеоперационные осложнения, которым Ш в 86,2 % случаев предшествует лимфорея. У больных

с признаками поздней лимфедемы выявлено нарушение венозного оттока в подмышечно-подключичном сегменте (93,1 %), что в меньшей степени связано с непосредственными послеоперационными осложнениями и в большей степени — с ЛТ и последующим развитием постлучевых рубцов, сдавливающих сосудисто-нервный пучок [15—19]. Из изложенного следует, что комбинированное (операция плюс ЛТ) лечение РМЖ повышает риск возникновения поздних лимфатических отеков верхних конечностей со стороны операции. Снижение физической активности на работе и дома, низкая самооценка, проблемы с одеждой и потеря интереса к социальной деятельности — все это может стать следствием развившейся лимфедемы [14].

У больных РМЖ поздние лучевые повреждения (ЛП) мягких тканей чаще всего возникают уже на этапе динамического наблюдения или в период гормонотерапии по поводу основного заболевания. В России с учетом дефицита реабилитационных центров для больных РМЖ отслеживание данной группы пациентов является весьма актуальной задачей. ЛП мягких тканей могут значительно снижать качество жизни, причиняют страдания, и порой ведут к смерти больного. Поэтому благоприятный исход основного заболевания еще не означает полного выздоровления пациента, и онкологам важно учитывать данный фактор при назначении ЛТ. Если принять во внимание то, что большинство больных РМЖ находятся в трудоспособном возрасте, проблема местных ЛП приобретает социальную значимость и требует поиска эффективных методов их лечения, профилактики и реабилитации, которые позволят обеспечить приемлемые условия их социальной адаптации [20, 21].

Данные о частоте развития местных ЛП после комбинированного лечения РМЖ различны. Применение во 2-й половине прошлого столетия рентгенотерапии и проведение травматичной операции Холстеда во многом определили высокий процент осложнений на данном этапе развития онкологии. Внедрение в радиологическую практику мегавольтных источников излучения, линейных ускорителей и другой новой аппаратуры в совокупности с органосохраняющими и щадящими операциями на ранних стадиях патологического процесса позволило в значительной степени снизить частоту развития местных ЛП у больных с такой онкологией. Именно этим можно объяснить опубликованные в литературе данные о широком диапазоне частоты развития поздних ЛП. В настоящее время в мире она составляет около 5 % от числа всех пациентов, перенесших ЛТ, однако, по данным некоторых исследователей, формирование этой патологии в России может превышать 10-15 % [5, 20-26].

Лучевые осложнения возникают в организме в результате воздействия ионизирующего облучения. Их разделяют на 2 вида: лучевые реакции (ЛР) и ЛП.

Том 13 / Vol. 13

ЛР вызывают изменения (функциональные или морфологические), которые возникают в процессе ЛТ, носят обратимый характер и могут быть общими и местными. Общие ЛР — это реакции организма на воздействие ионизирующего излучения, приводящие к повреждению клеточных элементов жизненно важных органов и интоксикации продуктами распада опухоли. Выраженность общей ЛР зависит от области облучения: например, при ЛТ РМЖ в зону облучения попадают органы грудной полости и шеи, и ЛР проявляются повышением температуры тела и нарушением функций желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, дыхательной, кроветворной, эндокринной и нервной систем. Местные ЛР — это такие изменения в тканях, которые проходят в течение 2—4 нед после облучения.

ЛП являются функциональными и морфологическими изменениями органов и тканей, которые носят необратимый характер и требуют специального лечения. Они могут быть ранними (при развитии в первые 3 мес после облучения, так как 100 дней — это максимальный срок восстановления сублетально поврежденных клеток) и поздними (при возникновении позже указанного срока).

Кожные покровы разных частей тела имеют разную радиочувствительность, и во время проведения ЛТ при РМЖ наибольшей радиочувствительностью обладает кожа подмышечных впадин и шеи. Ранние ЛП кожи характеризуются болью и жжением в зоне поражения. При дистанционной гамма-терапии, где суммарная облучающая доза (СОД) равна 35 Гр, возникают эритема, небольшая отечность и болезненность. При СОД в 45 Гр эритема более яркая, отечность выражена больше. Затем развивается сухой радиодерматит, приводящий к отслойке эпидермиса. Кожа долго шелушится, остается сухой и пигментированной, лишена волос. При дальнейшем увеличении дозы образуется экссудативный, или влажный, радиодерматит — пузырьки, наполненные серозной жидкостью, вскрываются, отторгается эпидермис, остается мокнущая ярко-розовая поверхность, иногда покрывающаяся пленкой фибрина. Эпителизация продолжается обычно 2—4 нед, кожа длительное время гиперпигмен-тирована и шелушится.

При поздних ЛП кожи развиваются атрофии эпидермиса, стойкая или частичная эпиляция. Кожа сухая, истонченная, часто склонна к телеангиэктазии. В покровных тканях могут возникать некрозы и лучевые язвы, характеризующиеся стойкостью течения и трудно поддающиеся консервативному лечению. Это может произойти и через годы после ЛТ, особенно при воздействии на поле облучения длительных инсо-ляций, химических агентов или под влиянием механических травм в этой области и др. При длительном существовании язвы может развиться лучевой рак кожи.

В условиях современной ЛТ при дистанционном облучении поздние лучевые осложнения со стороны кожи стали встречаться реже. Кожные реакции ограничиваются эритемой или сухим радиодерматитом. Вместе с тем учитывают, что при использовании излучений высоких энергий максимум дозы смещается в глубину, и поэтому чаще стали выявлять лучевые фиброзы подкожной клетчатки [7—10].

По утверждению Е.В. Хмелевского и соавт., местные поздние ЛП органов и тканей грудной полости (чаще 1—11 степени) обнаруживаются у каждой 4-й больной РМЖ из числа получивших курс ЛТ [27].

Радиофизический и радиобиологический эффект ионизирующего излучения

Для понимания основных механизмов ЛП тканей стоит обратить внимание на радиофизические и радиобиологические аспекты ионизирующего излучения. Радиоактивное излучение делится:

а) на электромагнитное (рентгеновское, гамма-излучение);

б) корпускулярное (бета-электроны, протоны, дейтроны, гамма-ядра атомов гелия, тяжелые ионы, нейтроны).

Физический эффект излучения — это прямое или опосредованное возбуждение или ионизация атомов среды за счет отдачи энергии заряженной частицы при прохождении через эту среду. Поэтому качественная сторона радиобиологического эффекта не зависит от вида излучения. Однако при облучении в равных дозах различными видами ионизирующей радиации возникают количественно разные биологические эффекты, что связано с неодинаковым количеством энергии, которое теряет частица за единицу пробега. Эта величина называется линейной потерей энергии. При сравнении повреждающего действия различных видов излучений вводится понятие, связанное с этой величиной, — относительная биологическая эффективность (ОБЭ) излучения. в ОБЭ — отношение поглощенной дозы стандартного о рентгеновского (реже гамма-) излучения к поглощен- ~ ной дозе рассматриваемого излучения, вызывающей Е при данных условиях такой же биологический эффект. Е ОБЭ используется для учета различий биологического <в эффекта разных видов излучений. Ж

В основе биологического эффекта при прохождении заряженной частицы через ткани лежит возникновение свободных радикалов, которые являются к крайне реакционноспособными, так как имеют на своей оболочке неспаренный электрон. Эти сво- о бодные радикалы вступают в химические реакции, 4 вызывающие основные виды ЛП клетки: разрывы и нарушение связи дезоксирибонуклеиновой кисло- г ты (ДНК) с белком в молекуле, разрывы ядерной <в мембраны, мембран митохондрий [11, 12, 28—31]. Ж

Том 13 / Vol. 13

Толерантные дозы гамма-излучения для различных органов и тканей при фракционировании дозы по 2 Гр 5 раз в неделю (адаптировано из [32]) Tolerable doses of gamma-radiation for organs and tissues at dosefractionation 2 Gy 5 times a week (adapted from [32])

Орган, ткань Суммарная очаговая доза, Гр Total boost dose, Gy ВДФ*, усл. ед. TDF*, a. u.

Organ, tissue |

Кожа Skin 50-60 82-106

Подкожная жировая клетчатка Subcutaneous fat 60 100

Слизистая оболочка полости рта Oral mucosa 30 50

Хрящ Cartilage 55-100 89-100

Кость Bone 80 132

Головной мозг Brain 40-45 52-75

Продолговатый мозг Medulla oblongata 25 35

Спинной мозг Spinal cord 30-45 50-75

Лимфатические узлы Lymph nodes 50 50

Сердце Heart 45 75

Легкое Lung 30 50

Пищевод Esophagus 60 100

Тонкая кишка Small intestine 35 56

Мочевой пузырь Bladder 60 100

Прямая кишка Rectum 50-60 82-100

* Отношение «время — доза — фракционирование». * Time — dose — fractionation ratio.

Возникновение и степень поздних ЛП мягких тка-я ней зависят от индивидуальной радиочувствительно-,_ сти пациента, энергии излучения источника ЛТ (рент-о геновское, бета- и гамма-излучение), методики ЛТ 4 (количество, размеры, расположение полей, величина разовой и суммарных доз, ритм облучения). Чем меньше г суммарная поглощающая доза излучения превышает я уровень «толерантности» облучаемой ткани, тем реже Ж наблюдаются местные ЛП. Толерантная (переносимая)

доза — это величина облучения, при которой частота поздних осложнений не превышает 5 %. Для кожи и жировой клетчатки она равна 60 Гр на 100 см2 облучаемой площади, ее величины для других органов представлены в таблице.

К неблагоприятным факторам, снижающим толерантность здоровых тканей к лучевому воздействию, относятся физико-химические (перегревание, переохлаждение в период облучения, оперативные вмешательства, химиотерапия) и биологические факторы, как то: сопутствующие заболевания (болезни почек, сахарный диабет, ожирение, аллергии различной этиологии, кожные, хронические воспалительные болезни) и пожилой возраст [33].

Стоит упомянуть, что на развитие поздних ЛП и степень их проявления может влиять аварийное медицинское облучение. Оно может быть случайным (недооблучение, переоблучение) и систематическим (ошибка в системе калибровки, вычислениях и планировании) [34—37].

Частота местных ЛП существенно зависит от величины суммарной поглощенной дозы и продолжительности периода времени после ЛТ. Чем больше времени прошло после облучения, тем больше вероятность возникновения местных повреждений. Поэтому у большей части больных местные ЛП развились спустя многие годы после ЛТ, и найти прямую связь с клиническими проявлениями ранних и поздних ЛП удается только у части пациентов.

Особенности патогенеза местных лучевых повреждений

Радиочувствительность тканей и клеток в организме человека может зависеть от их пролиферативной активности и степени дифференцировки. С учетом этого и в зависимости от степени радиочувствительности выделяют следующие типы клеток:

1) вегетативные интермитотические (наиболее чувствительные);

2) дифференцирующиеся интермитотические (сравнительно чувствительные);

3) мультипотентные (менее чувствительные, чем клетки предыдущих категорий);

4) реверсивные постмитотические (относительно радиорезистентные);

5) фиксированные постмитотические (наиболее резистентные) [38—41].

При лечении РМЖ, как оперативном, так и лучевом, возникает повреждение тканей, приводящее к рубцовой трансформации. Процесс заживления тканей начинается сразу после их повреждения и имеет 3 фазы, а именно: воспалительную, пролиферативную и фазу созревания (см. рисунок). Основными компонентами синтеза коллагена в процессе заживления ран являются фибробласты, цитокины (интерлейкины 1 и 8), хемотаксис, а также различные факторы клеточного

Обзорные статьи

ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM

Том 13 / Vol. 13

Гемостаз, образование фибрина, аггрегация / Hemostasis, fibrin formation, aggregation

эпителий / epithelium

Повреждение / Injury I фаза / Phase I

I

тромбоциты / platelets

эндотелий / endothelium

Воспаление / Inflammation

Активация нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов / Activation of neutrophils, macrophages, lymphocytes

Реэпителизация / Re-epithelization

фибробласты / fibroblasts

I

Синтез протеогликана / Production of proteoglycan

II фаза / Phase II Ремоделирование матрикса / Matrix remodeling

Синтез ферментов, протеаз, ингибиторов протеаз /

Production of enzymes, proteases, protease inhibitors Баланс синтеза и лизиса коллагена / Balance between collagen production and lysis

Неоваскуляризация / Neovascularization

III фаза / Phase III 3аживление раны / Wound healing

Концепция заживления ран: I фаза — воспаление (до 4 дней после повреждения), II фаза — пролиферация (от 3-го дня до 3 нед), III фаза — созревание (от 3 нед до 2лет) (адаптировано из [44, 45])

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Concept of wound healing: phase I — inflammation (up to 4 days after injury), phase II—proliferation (from 3 days to 3 weeks), phase III — remodeling (from 3 weeks to 2 years) (adapted from [44, 45])

роста (TGF): трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-бета), факторы роста тромбоцитарный (PDGF), фибробластов (FGF-бета), эндотелия сосудов (VEGF) и др. Эти цитокины и факторы роста продуцируются тромбоцитами и макрофагами, которые попадают в раневое ложе в воспалительной фазе заживления раны [42—44].

После оперативного лечения по поводу РМЖ заживление ран проходит в упорядоченной последовательности клеточных взаимодействий под воздействием цитокинов, факторов клеточного роста. При комбинированном (операция + ЛТ) лечении РМЖ ионизирующее излучение нарушает эту высокоорганизованную последовательность и впоследствии усугубляет и изменяет течение рубцовой трансформации, увеличивая частоту развития радиоиндуцированного фиброза (РИФ) [46—48].

Патогенез РИФ в современной литературе рассматривается с нескольких позиций. Согласно одной, основной причиной патогенеза РИФ является ЛП сосудов под воздействием ионизирующего излучения, когда в наибольшей степени повреждается эндотелий капилляров. Это приводит сначала к функциональным нарушениям микроциркуляции и гипоксии облученной ткани, а впоследствии — к морфологическим изменениям в клетках и формированию поздних проявлений лучевого воздействия в виде фиброза и склероза,

которые сами непосредственно влияют на нарастание гипоксии в пораженных участках, образуя порочный круг [31, 42, 43, 49—53].

Другая теория рассматривает в качестве ведущего фактора патогенеза РИФ лучевое поражение одной или нескольких популяций клеток паренхимы данного вида тканей. В обычных условиях регенераторная система клеток организма обеспечивает состояние устойчивого равновесия клеточных популяций и в случае гибели или миграции популяции синтезирует новые элементы, восстанавливая уровень их численности. в При воздействии ионизирующего излучения характер о ЛР тканей является отражением пролиферативной ~ способности клеток-мишеней. Органы и ткани, содер- Е жащие вегетативные и дифференцирующиеся интер- Е митотические клетки, реагируют на облучение острыми <в реакциями. В остальных видах клеток изменения ме- Ж нее выражены или отсутствуют. Таким образом, развивающиеся в процессе облучения или сразу после его окончания ЛР характерны для быстро обновляющихся к тканей, а сроки их проявления и тяжесть определяются скоростью репопуляции и радиочувствительностью о клеток. В частности, при облучении кожи (образец бы- 4 стро обновляющихся тканей) уменьшается число стволовых клеток, относящихся к категории вегетативно г интермитотических. Затем снижается число более диф- то ференцированных клеток — дифференцирующихся Ж

Том 13 / Vol. 13

интермитотических и фиксированных постмитотиче-ских. В дальнейшем отмечается разрыв базальной мембраны, нарушение местного кровотока и изменения в стенках сосудов. При незначительных дозах облучения патологический процесс постепенно стихает, а количество стволовых клеток восстанавливается с последующей дифференцировкой [38, 54].

Когда поглощенная доза превышает толерантность тканей к ионизирующему излучению, возникает целый ряд радиоиндуцированных нарушений, приводящих к разрастанию соединительной ткани и образованию участков с обширной рубцовой трансформацией. Согласно обеим описанным теориям, разрастание соединительной ткани рассматривается как отсроченный во времени процесс и ей отводится заместительная роль. Однако структурные и функциональные свойства различных элементов соединительной ткани подвергаются изменениям задолго до гистологически обнаруживаемых признаков развития фиброза. Основным пусковым механизмом в процессе развития местных ЛП считается повреждение фибробластов, особенно молодых, быстро делящихся популяций, которые являются основным структурным элементом соединительной ткани. Внимание исследователей привлекает как прямое воздействие ЛТ на фибробласт, так и влияние на него окружающих клеток и факторов во время облучения. Фибробласты играют ключевую роль в заживлении ран путем осаждения и ремоделирования коллагеновых волокон, а в облученной ткани структура этих волокон становится неорганизованной (за счет возможного нарушения регуляции матричных метал-лопротеиназ) [55, 56].

В последнее десятилетие в результате ряда исследований была подтверждена гипотеза, что степень ЛП мягких тканей при РМЖ может быть обусловлена генетическими изменениями, связанными в первую очередь с ДНК: генами повреждения репарации, воспалительными генами цитокинов, генами регуляции клеточного цикла и антиоксидантного ответа. Таким о образом, общая последовательность вариантов в этих ~ радиочувствительных генах может изменить тяжесть 2 нормальной токсичности тканей и иметь клиническую 2 значимость в качестве прогностического биомаркера. я В 2016—2017 гг. появились публикации о проведен-Ж ном японскими и индийскими учеными исследовании, в когорту которого попали больные с РМЖ. Целью исследования являлась оценка возможных ассоциаций я между генетическими вариантами в радиочувствитель-,_ ных генах, перечисленных выше, и риск развития ЛП о с о

г г

то

кожи после ЛТ. Были протестированы 22 генетических варианта, представленные в 18 генах (NFE2L2, OGG1, NEIL3, RAD17, PTTG1, REV3L, ALAD, CD44, RAD9A, TGFfîR3, MAD2L2, MAP3K7, MAT1A, RPS6KB2, ZNF830, SH3GL1, ВАХ и XRCC1) с использованием полимераз-ной цепной реакции. По результатам исследования из 22 нуклеотидных полиморфизмов, связанных с индуцированной ЛТ неблагоприятными реакциями кожи, основной лежал в нуклеотидном полиморфизме rs8193 гена CD44, где также обобщенный анализ показал взаимодействия генов MAT1A и CD44 между собой. Если исходить из этого, то генетические полиморфизмы в радиочувствительных генах действуют в качестве генетических модификаторов острой токсичности исходов нормальных тканей после ЛТ индивидуально в гене CD44 (нуклеотидный полиморфизм rs8193) и с помощью генных взаимодействий в генах MAT1A и CD44 [42, 57].

Для правильного понимания всего многообразия патологических процессов в органах и тканях после лучевого воздействия, степени повреждения и выбора наиболее оптимального метода лечения необходима обоснованная классификация ЛП. Первую классификацию предложили французские авторы Ouidin, Barthélémy и Darier в докладе «Об изменениях в коже и внутренних органах после просвечивания Х-луча-ми», сделанном на XII Международном конгрессе врачей в Москве в 1897 г. Позже было представлено много классификаций, но одной из наиболее простых и удобных стала шкала оценки ЛП LENT — SOMA (Late Effects Normal Tissues — Subjective, Objective, Management and Analytic). Она детально описывает клинические симптомы со стороны органов и тканей, входящих в зону облучения, и широко практикуется в радиологических клиниках Европы [31, 58].

Заключение

В отношении реализации патогенетического механизма поздних ЛП в современной литературе нет единого мнения. Возможно, что теория ЛП сосудов и нарушения микроциркуляции тесно сплетена с теорией лучевого поражения и истощения популяции вегетативных и дифференцирующих интермитотиче-ских клеток в облученных тканях. Поэтому дальнейшее изучение патогенеза местных ЛП кожи и подкожно-жировой клетчатки после хирургического лечения и ЛТ у больных РМЖ и вопросов, связанных с определением индивидуальной чувствительности к ионизирующему излучению, является весьма актуальным [20].

Том 13 I Vol. 13

литература/references

1. Global Cancer Facts & Figures. American Cancer Society, 2012. Available at: www. cancer.org/research/cancer-facts-statistics/global. html/

2. Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. Вопросы онкологии 2013;3:288-91. [Semiglazov V.F. New approaches

to the treatment of breast cancer. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2013;3:288-91. (In Russ.)].

3. Мерабишвили В.М. Эпидемиология

и выживаемость больных раком молочной железы. Вопросы онкологии 2013;59(3):314-9. [Merabishvili V.M. Epidemiology and survival of breast cancer patients. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2013;59(3):314-9. (In Russ.)].

4. Van de Steen J., Soete G.,

Storme G. Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival: the missing link. Radiother Oncol 2000;55(3):263-72. PMID: 10869741.

5. Пасов В.В. Патогенетические механизмы поздних лучевых повреждений

у больных раком молочной железы. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2002;1:61-7. [Pasov V.V. Pathogenetic mechanisms of late radiation injury in breast cancer patients. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety 2002;1:61-7. (In Russ.)].

6. Козлова А.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1971. С. 351. [Kozlova A.V. Radiation therapy of malignant tumors. Moscow: Meditsina, 1971. P. 351. (In Russ.)].

7. Лучевая терапия опухолей и неопухолевых заболеваний. Т. 5. В кн.: Клиническая рентгенорадиология (руководство). Под ред. Г.А. Зедгенидзе: М.: Медицина, 1985. [Radiation therapy

of tumors and non-cancer diseases. V. 5. In: Clinical Radiology and Radiography. Ed.: G.A. Zedgenidze. Moscow: Meditsina, 1985. (In Russ.)].

8. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей: Руководство

для врачей. М.: Медицина, 1996. [Kiselyova E.S., Goldobenko G.V., Kanaev S.V. Radiation therapy of malignant tumors: Guidelines for doctors. Moscow: Meditsina, 1996. (In Russ.)].

9. Труфанов Г.Е., Асатурян М.А., Жаринов Г.М. Лучевая терапия: Учебник для вузов. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. [Trufanov G.E., Asaturyan M.A., Zharinov G.M. Radiation

treatment: Textbook. V. 2. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. (In Russ.)].

10. Сосюкин А.Е. Клиническая радиология: Учебное пособие для вузов. М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. [Sosukin A.E. Clinical radiology: Textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. (In Russ.)].

11. Rudolph R., Arganese Т., Woodward M. The ultrastructure and etiology of chronic radiotherapy damage in human skin. Ann Plast Surg 1982;9(4):282-92.

PMID: 7149558.

12. Withers H.R., Peters L.J., Kogelnik H.S. The pathobiology of late effects of irradiation. In: Radiation biology in cancer research. New York: Raven Press, 1980.

13. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы — биология, местное и системное лечение. М.: СИМК, 2014. [Semiglazov V.F. Breast cancer: Biology, local and systematic treatment. Moscow: SIMK, 2014. (In Russ.)].

14. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. М.: Медпресс-информ, 2009. [Semiglazov V.V., Topuzov E.E. Breast cancer. Moscow: Medpress-inform, 2009. (In Russ.)].

15. Бардычев М.С., Пасов В.В. Лечение вторичных лучевых повреждений после комбинированного лечения рака молочной железы. Русский онкологический журнал 1998;1:18-21. [Bardychev M.S., Pasov V.V. Treatment

of secondary radiation injury after combination treatment of breast cancer. Russkiy onkologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Oncology 1998;1:18-21. (In Russ.)].

16. Залуцкий И.В. Вторичная лимфедема верхней конечности у онкологических больных: Практическое пособие

для врачей. Минск: Беларусь, 2004. С. 11-20. [Zalutskiy I.V. Secondary lymphedema of the upper limb in cancer patients: Practical guidelines for doctors. Minsk: Belarus, 2004. P. 11-20. (In Russ.)].

17. Герасименко В.Н., Грушина Т.И. Комплекс консервативных восстановительных мероприятий при постмастэк-томическом отеке. Вопросы онкологии 1990;12:1479-85. [Gerasimenko V.N., Grushina T.I. Complex of conservative rehabilitation measures for postmast-ectomy edema. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 1990;12:1479-85. (In Russ.)].

18. Грушина Т.И. Реабилитация в онкологии: физиотерапия.

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 240. [Grushina T.I. Rehabilitation in oncology: Physiotherapy. Moscow: GEOTAR-Media, 2006. P. 240. (In Russ.)].

19. Бричкова О.Ю. Оценка, прогнозирование, профилактика поздних функциональных расстройств верхней конечности после комплексного лечения рака молочной железы. В кн.: Сборник научных трудов IX Российской онкологической конференции. М.: 2005. C. 134. [Brichkova O.Yu. Evaluation, prognosis, prevention of late functional disorders

of the upper limb after combination treatment of breast cancer. In: Proceedings of the IX Russian Oncology Conference. Moscow: 2005. P. 134. (In Russ.)].

20. Малик Д.С. Хирургическое лечение поздних лучевых повреждений мягких тканей грудной клетки с использованием перемещенных васкуляризирован-ных лоскутов на основе мышц больных раком молочной железы. Дис. … канд. мед. наук. М., 2006; с. 11—24. Доступно по: http://search.rsl.ru/ru/ record/01004302925. [Malik D.S. Surgical treatment of late radiation injury of soft tissue of the chest using transferred vascularized grafts based on muscles

in breast cancer patients. PhD dissertation. Moscow, 2006. P. 11-24. Available at: http://search.rsl.ru/ru/record/01004302925. (In Russ.)].

21. Ушков Н.П., Ваганова Н.Т., Клименко А.А. Ведение больных при лучевой терапии. М.: Медици-на,1976. [Ushkov N.P., Vaganova N.T., Klimenko A.A. Patient management during radiation therapy. Moscow: Meditsina, 1976. (In Russ.)].

22. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985. [Bardychev M.S., Tsyb A.F. Local radiation injury. Moscow: Meditsina, 1985. (In Russ.)].

23. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Принципиальные подходы и современные технологии лучевой терапии в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. Вопросы онкологии 1997;5:496-9. [Daryalova S.L., Boyko A.V., Chernichenko A.V. Main approaches and modern technologies

of radiation therapy in combination treatment of patients with malignant tumors. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 1997;5:496-9. (In Russ.)].

24. Изотова И.А. Комбинированное

и комплексное лечение локализованных и местно-распространенных форм рака молочной железы. Дис . д-ра мед. наук. Обнинск,1992. [Izotova I.A. Combination treatment of breast cancer with local and regional metastases. MD dissertation. Obninsk, 1992. (In Russ.)].

CT

о

о £ £ re

о S S re

Том 13 / Vol. 13

CT

о

о £ £ re

о S S

iz

25. Dunne-Daly C.F. Potential long-term and late affects from radiation therapy. Cancer Nurs 1995;18(1):67-78.

PMID: 7866979.

26. Бардычев М.С., Пасов В.В. Анализ частоты развития местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы. Медицинская радиология

и радиационная безопасность 2001;5:71-6. [Bardychev M.S., Pasov V.V. Analysis of the rate of local radiation injury in breast cancer patients. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety 2001;5:71-6. (In Russ.)].

27. Хмелевский Е.В., Добренький М.Н., Сергоманова Н.Н. и др. Факторы риска постлучевых повреждений у больных раком молочной железы. М.: РНЦРР МЗ РФ: Вестник РНЦРР МЗ РФ 2005; 5. Доступно по: http://vestnik.rncrr.ru/ vestnik/v5/papers/hmel_v5. htm. [Khmelevskiy E.V., Dobrenkiy M.N., Sergomanova N.N. et al. Risk factors

of postradiation injuries in breast cancer patients. Moscow: PNCRR MZ RF: Vestnik PNCRR MZ RF 2005; 5. Available at: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/ papers/hmel_v5. htm. (In Russ.)].

28. Бардычев М.С., Воронцова Е.В., Кирячков Ю.Ю. Терапевтическая эффективность гипербарической оксиге-нации у больных пневмофиброзом легких. Гипербарическая физиология и медицина 1997;1:30-5. [Bardychev M.S., Vorontsova E.V., Kiryachkov Yu.Yu. Therapeutic effectiveness of hyperbaric oxygenation in patients with pulmonary fibrosis

of the lungs. Giperbaricheskaya fiziologiya i meditsina = Hyperbaric Physiology and Medicine 1997;1:30-5. (In Russ.)].

29. Ярмоненко С.П., Коноплянников К. Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992. [Yarmonenko S.P., Konoplyannikov K.G., Vaynson A.A. Clinical radiobiology. Moscow: Meditsina, 1992. (In Russ.)].

30. Brocheriou С., Verola О., Lefaix J.L., Daburon F. Histopathology of cutaneous and subcutaneous radiation — induced injuries. Br J Radiol Suppl 1986;19:101-4. PMID: 3319015.

31. Вишневский А.А., Рудаков С. С., Миланов Н.О. Течение раневого процесса при местных лучевых повреждениях. Доступно по: http://medbe.ru/ materials/khirurgiya-grudnoy-kletki/ techenie-ranevogo-protsessa-pri-mestnykh-luchevykh-povrezhdeniyakh/. [Vishnevsky A.A., Rudakov S.S., Milanov N.O. Course of wound process in local radiation injury. Available at: http://medbe.ru/materials/khirurgiya-grudnoy-kletki/techenie-ranevogo-

protsessa-pri-mestnykh-luchevykh-povrezhdeniyakh/. (In Russ.)].

32. Труфанов Г.Е., Асатурян М.А., Жаринов Г.М. Лучевая терапия: учебник. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. [Trufanov G.E., Asaturyan M.A., Zharinov G.M. Radiation therapy: Textbook. V. 2. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. (In Russ.)].

33. Иваницкая В.И. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. Киев, 1989. С. 184. [Ivanitskaya V.I. Complications of radiation therapy

in cancer patients. Kiev, 1989. P. 184. (In Russ.)].

34. Accidental Overexposure of Radiotherapy Patients in Bialystok. Vienna: International Atomic Energy Agency, 2004.

35. Bоrras С. Overexposure of radiation therapy patients in Panama: problem recognition and follow-up measures. Rev Panam Salud Publica 2006;20(2-3):173-87. PMID: 17199912.

36. Accidental Overexposure of Radiotherapy Patients in San-Jose. Vienna: International Atomic Energy Energy, 1998.

37. Safety Report Series № 2 (Nuclear Radiation Commission USA reports). Perez & Brady’s Principles and practice of radiation oncology, 4th edition, Philadelphia: Lipрincott Williams, 1998.

38. Курпешев О.К. Радиобиологический анализ развития ранних и поздних лучевых повреждений. Медицинская радиология 1984;29(3):54-64. [Kurpeshev O.K. Radiobiological analysis of early and late radiation injury development. Meditsinskaya radiologiya = Medical Radiology 1984;29(3):54-64. (In Russ.)].

39. Павлов А.С. Внутритканевая гамма-

и бета-терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1967. С. 95-165. [Pavlov A.S. Intratissue gamma- and beta-therapy of malignant tumors. Moscow: Meditsina, 1967. P. 95-165. (In Russ.)].

40. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. Минск: Высшая школа, 1994. [Vishnevskaya E.E., Bokhman Ya.V. Errors in oncogynecological practice. Minsk: Visshaya shkola, 1994. (In Russ.)].

41. Васильченко М.В. Оптимизация вну-триполостного облучения при лучевой терапии больных раком шейки матки. Автореф. дис…. канд. мед. наук. СПб., 1995. [Vasilchenko M.V. Optimization

of intracavitary radiation in radiation therapy of cervical cancer patients. PhD dissertation summary. Saint Petersburg, 1995. (In Russ.)].

42. Alsner J., Andreassen C., Overgaard J. Genetic markers for prediction of normal tissue toxicity after radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2008;18(2):126-35.

DOI: 10.1016/j.semradonc.2007.10.004. PMID: 18314067.

43. Reinke J.M., Sorg Н. Wound Repair and Regeneration. Eur Surg Res 2012;49(1): 35-43. DOI: 10.1159/000339613. PMID: 22797712.

44. Scheithauer М., Riechelmann Н. Review part I: basic mechanisms of cutaneous woundhealing. Laryngorhinootologie 2003;82(1);31-5.

DOI: 10.1055/s-2003-36908. PMID: 12548462.

45. Hunt T.K., Thakral K.K. Cellular control of repair. In: Soft and hard tissue repair: biological and clinical aspects. New York, 1984. P. 3-19.

46. Dormand E.L., Banwell P.E., Goodacre T. E. Radiotherapy and wound healing. Int Wound J 2005;2:112-27. DOI: 10.1111/j1742-4801.2005.00079.x. PMID: 16722862.

47. Herskind C., Bamberg М., Rodemann H.P. The role of cytokines in the development of normal-tissue reactions after radiotherapy. Strahlenther Onkol 1998;174(3):12-5. PMID: 9830449.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

48. O’Sullivan B., Levin W. Late radiation-related fibrosis: pathogenesis, manifestations, and current management. Semin Radiat Oncol 2003;13(3):274-89.

49. Pak L., Noso Y., Chaizhunusova N. et al. Disorder of endothelia vessels functional state with malignant tumors in patients exposed anthropogenic radiation. Asian Pac J Cancer Prev 2016:17(2):575-9. PMID: 26925646.

50. Горожанкина Г. С. Лучевые осложнения при лечении рака шейки матки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1977. [Gorozhankina G.S. Radiation complications in cervical cancer treatment. PhD dissertation. Moscow, 1977. (In Russ.)].

51. Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985. С. 240. [Tsyb A.F. Local radiation injury. Moscow: Meditsina, 1985. P. 240. (In Russ.)].

52. Важенин А.В. Лучевые реакции

в радиологической клинике. Фельдшер и акушерка 1989;9:24-6. [Vazhenin A.V. Radiation responses in radiological practice. Feldsher i akusherka = Nurse Practitioner and Obstetrician 1989;9:24-6. (In Russ.)].

53. Subramania L., Balasubramanian D., Management of radiation wounds. Indian J Plast Surg 2012;45(2):325-31.

DOI: 10.4103/0970-0358.101311.

54. Epstein J.B., Emerton S., Gugliett A. et al. Assessment of epidermal growth factor

in oral secretions of patients receiving radiation therapy for cancer. Oral Oncol 1997;33(5):359-63. PMID: 9415337.

55. Medrado A.P., Santos E.T., Reis S.R. et al. Influence of laser photobiomodulation upon connective tissue remodeling during

Том 13 / Vol. 13

wound healing. J Photochem Photobiol B 2008;92:144-52. PMID: 18602833. DOI: 10.1016/jjphotobiol.2008.05.008.

56. Johnson L.B., Jorgensen L.N., Adawi D. et al. The effect of preoperative radiotherapy on systemic collagen deposition and postoperative infective complications

in rectal cancer patients. Dis Colon Rectum 2005;48:1573-80. DOI: 10.1007/S10350-005-0066-0. PMID: 15937620. 57. Mumbrekar K.D., Bola Sadashiva S.R., Kabekkodu S.P. et al. Genetic variants in CD44 and MAT1A confer susceptibility

to acute skin reaction in breast cancer patients undergoing radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;97(1): 118-27. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.09.017. PMID: 27816361. 58. LENT SOMA tables. Radiother Oncol 1995;35(1):17-60. PMID: 7569012.

CT

о

о £ £ re

о S S re

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002.

2. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск, 2002.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 М., 2004.

4. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкол. 2002. Т. 3. №3. С. 211-219.

5. Ермаков Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. Онкол. – 2002. №3(3). – С. 211-219.

6. Киселева Е.С., Голобенко В., Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. 464 с.

7. Киселева Е.С., Голобенко В., Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. 464 с.

8. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. онкол. 2002. Т. 3. №3. С. 156-165.

9. Столярова И.В. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений) // Практ. онкол. 2002. Т. 3. №3. С. 220-227.

10. Тюляндин С.А., Марьина Л.А. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки // Материалы VII Российского онкологического конгресса. М., 2003. С. 111-115.

11. Jammell J.K., Rao VS., Cawkwell L. Drew P.J. Radioresistance in carcinoma of the breast // Breast. 2004. – Vol. 13. №6. – P. 452-460.

12. Leborgne F. et al. Induction chemotherapy and radiotherapy of advanced cancer of the cervix : A pilot study and phase III randomized trial // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 1997. – Vol. 37. – P. 343-50.

13. Mmagawa Y. et al. Outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer // In J Gyn Obst. – 1997. – Vol. 58. – P. 305-309.

14. Morris M. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risc cervical cancer // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1175-1178.

15. Rose PG, Locally advanced cervical cfrcinoma: the role of chemoradietion // Semin Oncol. – 1994. – Vol. 21. – P. 47-52.

16. Rose P.G. et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1144-1153.

17. Tattersall M.H.N. et al. Neoadjuvant gemcitabine and cisplatin chemotherapy fpllpwed by pelvic radiation in locallyadvanced cervical cancer // J Clin oncol. – 1995. – Vol. 13. – P. 444-451.

18. Vanderwilt C.L., Marinelli A., Pinedo H.M. et al. The effect of different routes of administration of 5-fluoruracil on thymidlate synthase inhibition in the rat // Europ. J. Cancer. 1995. Vol. 31. P. 743-760.

1) Повреждения костей — от легкого, преходящего нарушения до воспалительных процессов в костной ткани и патологических переломов.

2) Гепатит — при раке правой молочной железы в зону облучения может попасть часть печени, что случается в 5–10% случаев при облучении печени выше 30-35 Грей. После облучения может развиться радиационный гепатит с нарушением функций печени, что проявляется:

— болью в правом подреберье,
— желтушностью кожи,
— изменением цвета мочи или кала.

Профилактика: использование для лучевой терапии линейных ускорителей с более точным подведением дозы, щадящих здоровые органы и ткани.

3) Поздние лучевые изменения лёгких встречаются с частотой 5-50% и развиваются через 1-2 года в виде локального фиброза. Клиническая картина скудная. У больных отмечается редкий кашель, одышка при физической нагрузке. Процесс имеет уже постоянный характер в отличие от раннего легочного повреждения.

Профилактика: своевременная терапия острого постлучевого пульмонита.

Лечение — профилактика пневмосклероза, противовоспалительные мероприятия:

— массивная антибиотикотерапия,
— бронхолитические смеси,
— отхаркивающие средства,
— антикоагулянты,
— курс ингаляций кортикостероидными и другими противовоспалительными препаратами,

Терапия назначается лечащим врачом.

4) Миелит — постлучевые повреждения спинного мозга. Их появление связано с тем, что спинной мозг трудно исключить из зоны облучения при терапии рака молочной железы. Симптомы лучевого миелита:

• резкие боли в области затылка;
• быстрая утомляемость;
• боли в области крестца с иррадиацией по задней поверхности ног до пяток;
• снижение мышечной силы,
• онемение в конечностях,
• неуверенность походки.

Эти симптомы могут появиться в период от 2-5 месяцев до 5 лет после облучения.

Профилактика: рассчитать как можно меньшую дозу облучения на зону спинного мозга еще на этапе планирования терапии.

5) Лимфедема — отек мягких тканей. Встречается с частотой 6-60% в зависимости от того, была ли операция и удалены ли регионарные лимфатические узлы. При комбинации лучевой терапии и хирургического лечения риск лимфедемы высокий. Лучевая терапия может повреждать лимфатические узлы и сосуды, что нарушает отток лимфатической жидкости и ведет к ее накоплению в тканях. Лимфедема проявляется в виде отека верхней конечности.

Это временный побочный эффект, они может появляться через месяцы или даже годы после лечения.

С лимфедемой легче справиться, если вылечить заболевание на ранней стадии. Основные признаки лимфатического отека:

— увеличение руки в объеме,
— покраснение кожи,
— дискомфорт и боль.

Профилактика: важно избегать давления, травм и инфицирования руки и сразу обращаться к врачу при появлении каких-либо признаков лимфатического отека. Подробнее читайте в статье «Лимфостаз».

При вовлечении в зоны облучения клеток красного костного мозга, могут быть последствия в виде анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Предупреждение их зависит от планирования облучения, дозиметрического планирования, использования линейных ускорителей с щадящими окружающие органы механизмом облучения (VMAT, IMRT, IGRT, протонная терапия). Последствия побочных эффектов корректируются лечащим врачом.

Список литературы

1. Григорьева, Г. А. Болезнь Крона / Г. А. Григорьева, Н. Ю. Мешалкина // М.: Медицина, 2007. 184 с.
2. Ушков Н.П., Ваганова Н.Т., Клименко А.А. Ведение больных при лучевой терапии. М.: Медицина 1976, −152 с.
3. Murat Beyzadeoglu • Gokhan Ozyigit • Cuneyt Ebruli Basic Radiation Oncology 2010
4. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей /Е.С.Киселева, Г.В.Голдобенко, С.В.Канаев и др. —М.: Медицина, 1996,- 464 с.
5. Бардычев, М. С. Местные лучевые повреждения / М. С. Бардычев, А. Ф. Цыб // АМН СССР. М.: Медицина, 1985. 240 с.
6. Валенкевич, Л. Н. Болезни органов пищеварения: руководство по гастроэнтерологии для врачей / Л. Н. Валенкевич, О. Н. Яхонтова // СПб.: Деан, 2006. 656 с.
7. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / под ред. В. Т. Ивашкина [и др.]. М.: Литера, 2007. 1056 с.