Кларитромицин (Clarithromycin)
💊 Состав препарата Кларитромицин
✅ Применение препарата Кларитромицин
Описание активных компонентов препарата
Кларитромицин
(Clarithromycin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.11.10
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J01FA09
(Кларитромицин)
Лекарственная форма
| Кларитромицин |
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1, 5, 10 или 50 шт. рег. №: ЛП-007580 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Кларитромицин
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированной массы от белого до почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактобионовая кислота — 252.7 мг, натрия гидроксида раствор 4% — до pH 4 — 6.
500 мг — флаконы — пачки картонные.
500 мг — флаконы (5) — пачки картонные.
500 мг — флаконы (10) — пачки картонные.
500 мг — флаконы (50) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Подавляет синтез белков в микробной клетке, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий. Действует в основном бактериостатически, а также бактерицидно.
Активен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов — Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori; преимущественно внутриклеточных микроорганизмов — Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR), Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortitum, Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
В условиях in vitro кларитромицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробных грамположительных микроорганизмов — Streptococcus agalactiae, Streptococcaceae (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni; анаэробных грамположительных микроорганизмов — Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов — Bacteroides melaninogenicus; спирохет — Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Фармакокинетика
При приеме внутрь кларитромицин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет абсорбцию, но не влияет на биодоступность активного вещества.
Кларитромицин хорошо проникает в биологические жидкости и ткани организма, где достигает концентрации в 10 раз большей, чем в плазме.
Приблизительно 20% кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита 14-гидрокларитромицина.
При дозе 250 мг T1/2 составляет 3-4 ч, при дозе 500 мг — 5-7 ч.
Выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Показания активных веществ препарата
Кларитромицин
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к кларитромицину возбудителями: инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллофарингит, средний отит, острый синусит); инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная бактериальная и атипичная пневмония); одонтогенные инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; микобактериальные инфекции (M.avium complex, M.kansasii, M.marinum, M.leprae) и их профилактика у больных СПИД; эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка (только в составе комбинированной терапии).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный. При приеме внутрь для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 0.25-1 г, частота приема 2 раза/сут.
Для детей младше 12 лет суточная доза составляет 7.5-15 мг/кг/сут в 2 приема.
У детей кларитромицин следует применять в соответствующей лекарственной форме, предназначенной для данной категории пациентов.
Длительность лечения зависит от показаний.
Пациентам с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин или уровень сывороточного креатинина более 3.3 мг/дл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами.
Максимальные суточные дозы: для взрослых — 2 г, для детей — 1 г.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто — эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Аллергические реакции: часто — сыпь; нечасто — анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов: часто — интенсивное потоотделение; частота неизвестна — акне, геморрагии.
Со стороны органов чувств: часто — дисгевзия; нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — глухота, агевзия, паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация; нечасто — остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий; частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в т.ч. типа «пируэт».
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи; частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна — рабдомиолиз, миопатия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.
Местные реакции: очень часто — флебит в месте инъекции, часто — боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.
Со стороны организма в целом: нечасто — недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.
Противопоказания к применению
Указание в анамнезе на удлинение интервала QT, желудочковую аритмию или желудочковую тахикардию типа «пируэт»; гипокалиемия (риск удлинения интервала QT); тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью; холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина; порфирия; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином; с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин; с мидазоламом для приема внутрь; с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), с колхицином; с тикагрелором или ранолазином; повышенная чувствительность к кларитромицину и к другим макролидам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение в I триместре беременности противопоказано.
Применение во II и III триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелой недостаточности функции печени, гепатитах (в анамнезе).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин или уровень сывороточного креатинина более 3.3 мг/дл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами.
Применение у детей
В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения кларитромицина у детей в возрасте до 6 мес.
Особые указания
С осторожностью следует применять кларитромицин у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени; печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин); одновременно с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для в/в введения; одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами; одновременно с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A (в т.ч. карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин; одновременно с индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный); одновременно со статинами, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (в т.ч. флувастатин); одновременно с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментов CYP3A4 (в т.ч. верапамил, амлодипин, дилтиазем); одновременно с антиаритмическими средствами I A класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
Между антибиотиками из группы макролидов наблюдается перекрестная резистентность.
Лечение антибиотиками изменяет нормальную флору кишечника, поэтому возможно развитие суперинфекции, вызванной резистентными микроорганизмами.
Следует иметь в виду, что тяжелая упорная диарея может быть обусловлена развитием псевдомембранозного колита.
Следует периодически контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.
Лекарственное взаимодействие
Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора CYP3A, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.
При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.
При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.
Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.
Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.
При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.
Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.
При одновременном применении с метилпреднизолоном — уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном — описаны случаи развития острой мании и психоза.
При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом — возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.
При одновременном применении с сертралином — теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином — возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.
При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа «пируэт».
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин.
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.
При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.
При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.
При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
 |
Противопоказания Кларитромицин-Дж лиофилизат для инъекций 500мгОдновременное применение кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин, ловастатин, симвастатин, мидазолам (для приема внутрь); повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата;одновременное применение с колхицином; одновременное применение с тикагрелором или ранолазином; пациенты с наличием в анамнезе удлинения интервала QТ, желудочковой аритмии или желудочковой тахикардии типа «пируэт»; гипокалиемия; пациенты с наличием в анамнезе холестатической желтухи/гепатита, развившихся при применении кларитромицина; тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: Почечная и/или печеночная недостаточность средней и тяжелой степени, одновременное применение с бензодиазепинами (алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного введения), препаратами, индуцирующими изофермент СYРЗА4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом СYРЗА4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем); с препаратами, которые метаболизируются изоферментом СYРЗА4 (карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин);ишемическая болезнь сердца, тяжелая сердечная недостаточность, гипомагниемия, выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин), одновременное применение антиаритмических препаратов IА класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол), беременность; одновременное применение с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами; одновременное применение со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента СYРЗА (например, флувастатин). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Безопасность использования кларитромицина во время беременности и периода лактации не установлена. Применение при беременности (особенно в I триместре) возможно в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск для матери, связанный с самими заболеваниями, превышает потенциальный риск для плода.Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить. |
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика. Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка. Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro высоко эффективен в отношении Legionela рneumоphila, Мусоplasma рnеumоniае. Оказывает бактерицидное действие в отношении Нelicobacter руlori, данная активность кларитромицина более высокая при нейтральном рН, чем при кислом. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. также как и другие, не ферментирующие лактозу грам-отрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину. Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenos. Аэробные грам-отрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumoniae. Другие микроорганизмы: Мусоplasma рnеumоniае, Chlamydia рnеumоniае (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracelluare. Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину. Нelicobacter руlori: Чувствительность H.руlori к кларитромицину изучалась на изолятах H.руlori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н.руlоri, у 2-х штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н.руlоri были чувствительны к кларитромицину. Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным): Аэробные грам-положительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы C, F, G, Viridans group streptococci. Аэробные грам-отрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаэробные грам-положительные микроорганизмы: Clostridium perfingens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.Анаэробные грам-отрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campilobacter jejuni.Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Н. influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий. Фармакокинетика. Кларитромицин вводили здоровым добровольцам в течение 30 мин, а также однократно в дозах 75, 125, 250, 500 мг в объеме 100 мл в виде инфузии в течение 30 мин, а также в дозах 500, 750 или 1000 мг в объеме 250 мл в течение более, чем 60 мин. Равновесные максимальные концентрации (С мах) кларитромицина составили от 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин соответственно. Смах 14-ОН-кларитромицина составили 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин. В равновесном состоянии терминальный период полувыведения кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3,8 ч до 4,5 ч при введении доз от 500 мг до 1000 мг за 60 мин соответственно. Период полувыведения 14-ОН-кларитромицина после введения тех же доз 500 мг и 1000 мг за 60 мин составляет 7,3 ч и 9,3 ч соответственно, что подтверждает примерно такую же зависимость, увеличивающуюся с повышением дозы кларитромицина. В равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация-время» (АUС) с повышение дозы изменяется непропорционально, т.е. имеется нелинейная зависимость значений АUС от 22,29 ч х мкг/мл до 52,26 ч х мкг/мл при введении доз 500-1000 мг за 60 мин соответственно. Данные АUС 14-ОН-кларитромицина варьируют от 8,16 ч х мкг/мл до 14,76 ч х мкг/мл при введении тех же доз за 60 мин. Кларитромицин вводили здоровым добровольцам многократно в дозах 125 и 250 мг в объеме 100 мл инфузии в течение более 30 мин, и в дозах 500 и 750 мг в объеме 250 мл в течение более, чем за 60 мин через каждые 12 часов. Равновесные значения С мах увеличивались от 5,5 мкг/мл в дозе 500 мг до 8,6 мкг/мл — 750 мг. В равновесном состоянии терминальный период полувыведения при применении в дозе 500 мг и 750 мг кларитромицина после более чем 60 мин инфузии составил 5,3 ч и 4,8 ч соответственно. Смах 14-ОН-кларитромицина в равновесном состоянии при применении в дозе 500 мг и 750 мг увеличилась с 1,02 мкг/мл до 1,37 мкг/мл. Терминальная фаза периода полувыведения для этого метаболита у здоровых добровольцев, которым вводили 500 мг и 750 мг, составила 7,9 ч и 5,4 ч соответственно. Кларитромицин и его метаболит хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма. Нарушения функции печени:У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени/почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицинау людей с нарушениями печени ниже, чем у здоровых. Нарушения функции почек: При нарушении функции почек увеличивается концентрация кларитромицина в плазме крови, период полувыведения, площадь под кривой «концентрация-время» и 14-ОН- кларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшается. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек. |
 |
Побочное действие Кларитромицин-Дж лиофилизат для инъекций 500мгКлассификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов):очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), неизвестно (побочные эффекты из опыта постмаркетингового использования; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация;нечасто — остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, трепетание предсердий, экстрасистолия; неизвестно — желудочковая тахикардия, в том числе типа “пируэт”, геморрагии. Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боли в области живота; нечасто — эзофагит, гастрит, стоматит, глоссит, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;неизвестно — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность с летальным исходом, холестатическая желтуха. Со стороны нервной системы:часто — дисгевзия, головная боль, извращение вкуса, бессонница; нечасто — головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, потеря сознания, дискинезия; неизвестно — судороги, психотические расстройства, мания, парестезия, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения). Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — костно-мышечная скованность; неизвестно — миопатия. Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.Со стороны дыхательной системы: нечасто — астма, тромбоэмболия легочной артерии. Со стороны органов чувств:нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; неизвестно — глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия. Аллергические реакции: часто — сыпь; нечасто — зуд, крапивница, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный; неизвестно — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Изменение лабораторных показателей: часто — отклонение в печеночной пробе; нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины и билирубина в крови, изменение отношения альбумин-глобулин, лейкопения, повышение активности аланинаминотрансферазы,аспартатаминотрансферазы; неизвестно — агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипогликемия, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи. Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — интенсивное потоотделение; неизвестно — акне. Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита. Общие расстройства: очень часто — флебит в месте инъекции; часто — боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции; нечасто — астения. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит, кандидоз, вагинальная инфекция; неизвестно — псевдомембранозный колит, рожа.Пациенты с подавленным иммунитетом. У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ- инфекции или сопутствующего заболевания. Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу клэритромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности АСТ и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта. У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия: у 2-3 % пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности АСТ и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины. |
 |
Взаимодействие Кларитромицин-Дж лиофилизат для инъекций 500мгИспользование следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов: Цизаприд и пимозид — при совместном применении возможно увеличение концентрации цизаприда/пимозида, увеличение интервала QТ, появление сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт». Терфенадин и астемизол — при совместном применении возможно увеличение концентрации терфенадина/астемизола в крови, возникновение сердечных аритмий, увеличение интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Эрготамин/ дигидроэрготамин — при совместном применении возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин: Препараты, являющиеся индукторами изофермента СYРЗА (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией изофермента СYРЗА — индуктора в плазме крови, который может повыситься из-за ингибирования изофермента СYРЗА кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита. Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина; в случае их совместного назначения с кларитромицином может потребоваться корректировка доз или переход на альтернативное лечение.Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин: Сильные индукторы системы цитохрома изофермента Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем увеличивать концентрацию 14-ОН- кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна для разных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.Этравирин: Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН- кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к комплексу Мусоbacterium аvium (МАК), может меняться общая активность в отношении этого микроорганизма, поэтому для лечения МАК следует рассматривать альтернативное лечение. Флуконазол: Совместное применение флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению минимальной средней равновесной концентрации кларитромицина (Сmin) и АUС на 33 % и 18 %, соответственно. При этом совместное применение значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего применения флуконазола не требуется. Ритонавир: Фармакокинетическое исследование показало, что совместное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном применении ритонавира Сmах кларитромицина увеличилась на 31 %, Сmах увеличилась на 182 % и АUС увеличилась на 77 %. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, сокращение дозировки у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75 %. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день. Пероральные гипогликемические средства /инсулин. При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и (или) инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. На фоне одновременного применения кларитромицина и некоторых препаратов, снижающих концентрацию глюкозы, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон, может иметь место ингибирование изофермента СYРЗА кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты Противоаритмические средства (хинидин и дизопирамид). Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном назначении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QТ, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При пострегистрационном применении сообщалось от случаях развития гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Взаимодействия, обусловленные изоферментами СYРЗА. Совместное применение кларитромицина, который, как известно, ингибирует изоферменты СYРЗА, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментами СYРЗА, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента СYРЗА, особенно если субстрат изофермента СYРЗА имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточной концентрации препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом СYРЗА. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом СYРЗА, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома изофермента Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота. Одновременное применение препаратов астемизол, цизаприд, алкалоиды спорыньи, ловастатин, симвастатин, пимозид, терфенадин с кларитромицином противопоказано! Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Как и другие макролиды, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ- КоА- редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Противопоказано совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином. Пациенты должны быть обследованы для исключения признаков и симптомов миопатии. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза у больных, получавших терапию аторвастатином или розувастатином в сочетании с кларитромицином. При комбинированной терапии с кларитромицином следует применять аторвастатин или розувастатин в минимальных возможных дозах или использовать статины, не зависящие от метаболизма изофермента СYРЗА (например, флувастатин или правастатин). Непрямые антикоагулянты: При совместном применении варфарина и кларитромицина возможны кровотечение и выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. Следует регулярно контролировать МНО и протромбиновое время. Омепразол: Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном назначении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Сmах, АUСо-24 и Т1/2 увеличились на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24 часов составило 5,2 при применении омепразола в отдельности и 5,7 при применении омепразола совместно с кларитромицином.Силденафил, тадалафил и варденафил: Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента СYРЗА. В то же время изофермент СYРЗА может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное назначение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При назначении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила. Теофиллин, карбамазепин: При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно увеличение концентрации данных препаратов в системном кровотоке. Толтеродин: Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома изофермента Р450 изофермент (СYР2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента СYР2D6, метаболизм происходит через изофермент СYРЗА. В этой группе населения подавление изофермента СYРЗА приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина .в сыворотке. В популяции с низкой концентрацией метаболизма через изофермент СYР2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента СYРЗА, таких как кларитромицин.Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам): При совместном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение АUС мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после перорального применения. Необходимо избегать совместного перорального применения мидазолама и кларитромицина. Если при внутривенном введении мидазолама одновременно назначен кларитромицин, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изофермент СYРЗА, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента СYРЗА (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином. При совместном использовании кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного назначения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС. Взаимодействие с другими препаратами. Колхицин: Колхицин является субстратом как изофермента СYРЗА, так и белка-переносчика, Р- гликопротеида (Рgр). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент СYРЗА и Рgр. При совместном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Рgр и/или изофермента СYРЗА может привести к усилению действия колхицина. Одновременное применение с колхицином противопоказано. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном применении с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. При одновременном применении кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания. Дигоксин: Предполагается, что дигоксин является субстратом Рgр. Известно, что кларитромицин ингибирует Рgр. При совместном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Рgр кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместное применение дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались значительные клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке. Зидовудин: Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном применении, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном применении внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в. Фенитоин и вальпроевая кислота: Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента СYРЗА (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента СYРЗА (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при совместном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточной концентрации. Имеются сообщения о повышении сывороточной концентрации фенитоина и вальпроевой кислотой.Двунаправленное взаимодействие лекарств. Атазанавир: Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента СYРЗА. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70 %, с увеличением АUС атазанавира на 28 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина, у больных с нормальной почечной функцией не требуется уменьшения дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять, перед написанием изофермента СYРЗА4, изофермента СYР206 совместно с ингибиторами протеаз. Итраконазол: Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента СYРЗА, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить плазменный концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.Саквинавир: Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента СUРЗА, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение АUС и Сmах саквинавира на 177 % и 187 % соответственно, в сравнении с применением саквинавира в отдельности. Значения АUС и Сmах кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном назначении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинарином/ритонавиром. При применении саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом СYРЗА4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила. |
 |
Особые указанияДлительное применение антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию. При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение концентрации печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит). Также имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови. При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Антибактериальные препараты могут повредить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С.difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, испытывающих появление диареи после применения антибактериальных средств. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после применения антибиотиков. Препарат применяется с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также при одновременном применении с антиаритмическими препаратами 1А (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QТ. Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину. Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует использовать в комбинации с соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей незначительной и умеренной степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes притом, что оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Когда противопоказаны бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии) можно использовать другие антибиотики, такие как клиндамицин, как антибиотики первого выбора. Макролиды можно использовать при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, заболеваниях acne vulgaris и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя использовать лечение пенициллином. В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS- синдром), необходимо сразу же прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:данных относительно влияния кларитромицина на способность управлять автотранспортом и механизмами, нет. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата. |
Кларитромицин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-001064
Дата последнего изменения: 16.07.2019
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Фармакологическая группа
- Лекарственная форма
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
- A31 Инфекции, вызванные другими микобактериями
- A31.9 Инфекция, вызванная Mycobacterium, неуточненная
- A46 Рожа
- A49.8 Другие бактериальные инфекции неуточненной локализации
- B20.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции
- H66 Гнойный и неуточненный средний отит
- H67.0 Средний отит при бактериальных болезнях, классифицированных в других рубриках
- J01 Острый синусит
- J02.9 Острый фарингит неуточненный
- J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная)
- J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
- J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
- J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева — Пфейффера]
- J15.9 Бактериальная пневмония неуточненная
- J18 Пневмония без уточнения возбудителя
- J20 Острый бронхит
- J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная
- J31.2 Хронический фарингит
- J32 Хронический синусит
- J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
- J42 Хронический бронхит неуточненный
- J98.9 Респираторное нарушение неуточненное
- K04.4 Острый апикальный периодонтит пульпарного происхождения
- K25 Язва желудка
- K26 Язва двенадцатиперстной кишки
- L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
- L73.8.1* Фолликулит
- L98.9 Поражение кожи и подкожной клетчатки неуточненное
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой
Состав
Состав на одну
таблетку
Действующее
вещество:
Кларитромицин в
пересчете на 100% безводное вещество — 250,0 мг и 500,0 мг.
Вспомогательные
вещества:
крахмал картофельный — 46,0 мг и 92,0 мг, целлюлоза
микрокристаллическая — 75,0 мг и 150,0 мг, повидон К‑17
(поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600 ± 2700) —
40,0 мг и 80,0 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал‑1500)
— 30,0 мг и 60,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) —
4,5 мг и 9,0 мг, магния стеарат — 4,5 мг и 9,0 мг.
Оболочка: опадрай II
(спирт поливиниловый, частично гидролизованный — 8,000 мг и
16,000 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) — 4,040 мг и
8,080 мг, тальк — 2,960 мг и 5,920 мг, титана диоксид Е171 —
4,374 мг и 8,748 мг, алюминиевый лак на основе желтого хинолинового E104 —
0,602 мг и 1,204 мг, краситель железа оксид II E172 —
0,006 мг и 0,012 мг, алюминиевый лак на основе желтого солнечный
закат E110 —
0,014 мг и 0,028 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина E132 —
0,004 мг и 0,008 мг).
Описание лекарственной формы
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклой формы.
Фармакокинетика
Всасывание
Препарат легко и
быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность
составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции
практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не
изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал
биодоступность препарата в среднем на 25%. В целом, это повышение незначительно
и должно иметь небольшую клиническую значимость при рекомендуемых режимах
дозирования. Таким образом, кларитромицин может применяться независимо от
приема пищи.
Распределение,
метаболизм и выведение
In vitro
Исследования in
vitro показали, что кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70%
в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45,0 мкг/мл
связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания.
Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих
терапевтическую.
In vivo
Исследования in
vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях,
за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз
превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10–20 раз выше
плазменных) обнаруживались в печени и легких.
Здоровые
При назначении
кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальная равновесная
концентрация (Cmax) кларитромицина
и 14‑ОН-кларитромицина в плазме достигалась через 2–3 дня и составляла
1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Период полувыведения (T1/2) кларитромицина
и его основного метаболита составил 3–4 часа и 5–6 часов соответственно. При
назначении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Cmax кларитромицина
и 14‑ОН-кларитромицина в плазме достигалась после приема 5‑ой дозы.
После приема 5‑ой и 7‑ой дозы, Cmax кларитромицина
и 14‑ОН-кларитромицина в плазме составила в среднем 2,7–2,9 мкг/мл и
0,83–0,88 мкг/мл соответственно. T1/2 кларитромицина
и его основного метаболита составил 4,5–4,8 часа и 6,9–8,7 часа
соответственно.
Cmax 14‑ОН-кларитромицина
не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период
полувыведения как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел
тенденцию к увеличению с повышением дозы.
Такая нелинейная
фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14‑гидроксилированных
и N‑деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный
метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких
дозах.
Почками
выводится около 37,9% после перорального приема кларитромицина в дозе
250 мг и 46,0% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником
выводится около 40,2% и 29,1% (включая испытуемого лишь с одной пробой кала,
содержащей 14,1%) соответственно.
Пациенты
Кларитромицин и
его метаболит 14‑ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости
организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что
концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при пероральном приеме
незначительна (т. е. только 1–2% от концентрации в сыворотке крови при
нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях
обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.
В таблице
приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:
|
Концентрации |
||
|
Вид ткани |
Тканевые |
Сывороточные |
|
Миндалины |
1,6 |
0,8 |
|
Легкие |
8,8 |
1,7 |
Нарушения
функции печени
У пациентов со
средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией
почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в
плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов
данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14‑ОН-кларитромицина
у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
Нарушение
функции почек
При нарушении
функции почек увеличиваются Cmax и минимальная
концентрация (Cmin) кларитромицина в плазме крови, период
полувыведения, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»
(AUC) кларитромицина и его метаболита 14‑ОН-кларитромицина. Константа
элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров
зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты
пожилого возраста
У пациентов
пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14‑ОН-кларитромицина
в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако,
после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина не было отличий в обеих
группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры
кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациенты с
микобактериальными инфекциями
Равновесные
концентрации кларитромицина и 14‑ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ‑инфекцией,
получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг два раза в сутки), были
сходными с таковыми у здоровых людей. Однако, при применении кларитромицина в
более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных
инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У
пациентов с ВИЧ‑инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе
1000 мг/сут или 2000 мг/сут в два приема, равновесные значения Cmax обычно
составляли 2–4 мкг/мл и 5–10 мкг/мл
соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось
удлинение периода полувыведения по сравнению с таковым у здоровых людей,
получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме и
удлинение периода полувыведения при применении кларитромицина в более высоких
дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.
Комбинированное
лечение с омепразолом
Кларитромицин,
по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с омепразолом в дозе
40 мг/сутки способствует увеличению T1/2 и AUC0–24
омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с
получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89% AUC0–24 и
на 34% T1/2 омепразола. У
кларитромицина Cmax, Cmin и AUC0–8
увеличивались, соответственно, на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда
применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии
концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в
группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили
таковые по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации
кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема 2‑х
препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов,
получавших один кларитромицин.
Фармакодинамика
Кларитромицин
является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает
антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и
подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин
продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как
стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе
клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных
и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные
подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей
меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин in
vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает
бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная
активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того,
данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин
действует на клинически значимые виды микобактерий.
Enterobacteriaceae и Pseudomonas
spp., также, как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные
бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность
кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже
микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при
заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению».
Аэробные
грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus
aureus
Streptococcus
pneumoniae
Streptococcus
pyogenes
Listeria
monocytogenes
Аэробные
грамотрицательные микроорганизмы
Haemophilus
influenzae
Haemophilus
parainfluenzae
Moraxella
catarrhalis
Neisseria
gonorrhoeae
Legionella
pneumophila
Другие микроорганизмы
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia
pneumoniae (TWAR)
Микобактерии
Mycobacterium
leprae
Mycobacterium
kansasii
Mycobacterium
chelonae
Mycobacterium
fortuitum
Mycobacterium
avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium
avium, Mycobacterium intracellulare
Продукция
бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.
Большинство
штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают
устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Чувствительность
Н. pylori к
кларитромицину изучалась на изолятах H. pylori, выделенных от
104 пациентов, до
начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к
кларитромицину штаммы H. pylori, у 2‑х — штаммы с умеренной
резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H. pylori
были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин
оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих
микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования
кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими
исследованиями, и практическое значение остается неясным):
Аэробные
грамположительные микроорганизмы
Streptococcus
agalactiae
Streptococci
(группы С, F, G)
Viridans group
streptococci
Аэробные
грамотрицательные микроорганизмы
Bordetella
pertussis
Pasteurella
multocida
Анаэробные
грамположительные микроорганизмы
Clostridium
perfringens
Peptococcus
niger
Propionibacterium
acnes
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы
Bacteroides
melaninogenicus
Спирохеты
Borrelia
burgdorferi
Treponema
pallidum
Кампилобактерии
Campylobacter
jejuni
Основным
метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически
активный метаболит 14‑гидроксикларитромицин (14‑ОН-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества,
или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение
составляет H. influenzae, в отношении
которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное вещество и его
основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в
отношении Н. influenzae в условиях in vitro и in vivo
в зависимости от штамма бактерий.
Тест на
чувствительность
Количественные
методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее
точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из
рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски,
импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод
Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста
коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом
разведения в бульоне или в агаре.
При
использовании этих методик, отчет из лаборатории о том, что штамм является
«чувствительным», указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит
на лечение. Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно, не
ответит на лечение. Ответ «промежуточная чувствительность» предполагает, что
терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм
может оказаться чувствительным при использовании более высоких доз препарата.
(«Промежуточная чувствительность» также называется «умеренной
чувствительностью»).
Показания
Инфекционно-воспалительные
заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
—
Инфекции
нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
—
Инфекции
верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
—
Инфекции
кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки,
рожа);
—
Диссеминированные
или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium
и Mycobacterium intracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium
chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
—
Профилактика
распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium
(MAC), ВИЧ-инфицированным больным с содержанием лимфоцитов CD4 (Т‑хелперных
лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3;
—
Эрадикация
H. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
—
Одонтогенные
инфекции.
Противопоказания
—
Повышенная
чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата.
—
Одновременный
прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид,
терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин,
дигидроэрготамин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в
значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин или
симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина с колхицином (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.
—
Удлинение
интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное
удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую
тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с
другими лекарственными препаратами»).
—
Гипокалиемия
(риск удлинения интервала QT).
—
Тяжелая
печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной
недостаточностью.
—
Холестатическая
желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см.
раздел «Особые указания»).
—
Порфирия.
—
Период
грудного вскармливания.
—
Возраст
до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
—
Почечная
недостаточность средней и тяжелой степени.
—
Печеночная
недостаточность средней и тяжелой степени.
—
Одновременный
прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам,
мидазолам для внутривенного применения или для нанесения на слизистую оболочку
рта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например,
карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон,
омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин,
силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин,
фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента
CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).
—
Одновременный
прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются
изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем).
—
Пациенты
с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью,
гипомагниемией, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией,
а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IА класса
(хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
—
Беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность
применения кларитромицина во время беременности и в период грудного
вскармливания не установлена.
Применение
кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в
случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для
матери превышает потенциальный риск для плода.
Кларитромицин
выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период лактации грудное
вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Для приема
внутрь. Независимо от приема пищи.
Взрослым и детям
старше 12 лет — по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в день.
В случае более
тяжелых инфекций дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в день.
Обычная
продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней.
Исключение
составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до
14 дней.
Дозы для лечения
микобактериальных инфекций, кроме туберкулеза:
При микобактериальных
инфекциях рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в день.
Лечение
диссеминированных MAC инфекций у пациентов со СПИД следует продолжать до тех
пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность. Кларитромицин
следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными
в отношении данных возбудителей. Длительность лечения других нетуберкулезных
микобактериальных инфекций устанавливает врач.
Для профилактики
инфекций, вызнанных MAC:
Рекомендуемая
доза кларитромицина для взрослых — 500 мг 2 раза в день.
При одонтогенных
инфекциях
доза кларитромицина составляет 250 мг (1 таблетка) 2 раза в день в течение 5
дней.
Для эрадикации
H. pylori:
У пациентов с
язвенной болезнью, вызванной инфекцией H. pylori, кларитромицин можно
назначать по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными
препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7–14 дней, в
соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению
инфекции H. pylori.
Пациенты с
почечной недостаточностью
Больным с
клиренсом креатинина менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы
кларитромицина, т.е. 250 мг (1 таблетка) 1 раз в день или, при более тяжелых
инфекциях, по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в день. Лечение таких больных
продолжают не более 14 дней.
Побочные действия
Классификация
побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных
случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочные
эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена
на основе имеющихся данных).
Аллергические
реакции
Часто: сыпь.
Нечасто:
гиперчувствительность, зуд, крапивница.
Частота
неизвестна:
анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона,
токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и
системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны
нервной системы
Часто: головная боль,
бессонница.
Нечасто: головокружение,
сонливость, тремор, беспокойство.
Частота
неизвестна:
судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация,
депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные»
сновидения), парестезия, мания.
Со стороны
кожных покровов
Часто: интенсивное
потоотделение.
Частота
неизвестна:
акне.
Со стороны
мочевыделительной системы
Частота
неизвестна:
почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны
обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия,
снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного
аппарата
Частота
неизвестна:
миопатия.
Со стороны
пищеварительной системы
Часто: диарея, рвота,
диспепсия, тошнота, боль в области живота.
Нечасто: гастрит,
стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз,
гепатит в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный.
Частота
неизвестна:
острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность,
холестатическая желтуха.
Со стороны
органов чувств
Часто: дисгевзия,
извращение вкуса.
Нечасто: вертиго,
нарушение слуха, звон в ушах.
Частота
неизвестна:
глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны
сердечно-сосудистой системы
Нечасто: удлинение
интервала QT на электрокардиограмме, ощущение сердцебиения.
Частота неизвестна:
желудочковая
тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков, кровотечение.
Лабораторные
показатели
Часто: отклонение в
печеночной пробе.
Нечасто: лейкопения,
нейтропения, эозинофилия, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТП), щелочной
фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Частота
неизвестна:
агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного
нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение
цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.
Общие
расстройства
Нечасто: недомогание,
астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.
Инфекционные и
паразитарные заболевания
Нечасто: кандидоз.
Частота
неизвестна:
псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с
подавленным иммунитетом
У пациентов со
СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких
дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций,
часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции
или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми
нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина,
равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота,
диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение
активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с
низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.
У пациентов с подавленным
иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их
значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании
данного критерия у 2–3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг
ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в
крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа
пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота,
мочевины.
Взаимодействие
Применение следующих
препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью
развития серьезных побочных эффектов
Цизаприд,
пимозид, терфенадин и астемизол
При совместном
приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом
сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может
привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая
желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа
«пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды
спорыньи
Постмаркетинговые
исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с
эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с
острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия
конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный
прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан (см. раздел
«Противопоказания»).
Мидазолам для
перорального применения
При совместном
применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в
день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после
перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для
перорального применения противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный
прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан
(см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в
значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное
применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что
приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о
случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными
препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует
прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин
следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими
статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать
наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от
метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать
развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других
лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты,
являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин,
карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать
метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации
кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того,
необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме
крови, которая может повыситься из‑за ингибирования изофермента CYP3A
кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина
наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение
сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие
препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию
кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с
кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное
лечение.
Эфавиренз,
невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные
индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин,
рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и,
таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем
повышать концентрацию 14‑ОН-кларитромицина — метаболита, также
являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность
кларитромицина и 14‑ОН-кларитромицина отличается в отношении различных
бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении
кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация
кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается
концентрация активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина. Поскольку 14‑ОН-кларитромицин
обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться
общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует
рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием
флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг
два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего
значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и
18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю
равновесную концентрацию активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина.
Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не
требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое
исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг
каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов
привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме
ритонавира Cmax кларитромицина
увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась
на 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14‑ОН-кларитромицина.
Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его
дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с
почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты
коррекции дозы: при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть
уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/миy доза
кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно
принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Сходные
коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек,
если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении
других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел
«Двунаправленное взаимодействие лекарств»).
Действие
кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические
средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно
возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении
кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме
кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль
электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует
контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При
постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при
совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию
глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные
гипогликемические средства / инсулин
При совместном
применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например,
производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная
гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми
гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и
росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином,
в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный
контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия,
обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный прием
кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и
препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может
ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или
продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с
осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами
изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический
диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим
ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата,
принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен
проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично
метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм
следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и
метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол,
циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые
антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например,
кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.
Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты,
противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол,
цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи
(см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным
образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450,
относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При совместном
приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение
МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или
другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое
время.
Омепразол
Кларитромицин
(по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в
комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении
кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были
увеличены (Cmax, AUC0–24
и T1/2 увеличились на
30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило
5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с
кларитромицином.
Силденафил,
тадалафил и варденафил
Каждый из этих
ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с
участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться
в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с
силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению
ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов
совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы
силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин,
карбамазепин
При совместном
применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение
концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный
метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450
(CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм
происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление
изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям
толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через
изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии
ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины
(например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном
применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день)
отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения
мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма
мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной
коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку
полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию
лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию, аналогичному
тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при
пероральном приеме.
Такие же меры
предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые
метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для
бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам,
нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с
кларитромицином.
При совместном
применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную
нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с
этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами
нарушения ЦНС.
Взаимодействие с
другими препаратами
Колхицин
Колхицин
является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P‑гликопротеина
(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами
изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина
ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия
колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления
колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых
пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими
почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались
летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается,
что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует
Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp
кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые
исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также
может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых
пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая
потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и
дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.
Зидовудин
Одновременный
прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ‑инфицированными
пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.
Поскольку
кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме,
взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и
зидовудин с интервалом в 4 часа.
Подобного
взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую
суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку
кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном
приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно
при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и
вальпроевая кислота
Имеются данные о
взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с
препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A
(фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном
применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных
концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное
взаимодействие лекарств
Атазанавир
Кларитромицин и
атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A.
Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.
Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и
атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному
увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14‑ОН-кларитромицина
на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому
терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с
нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной
недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть
уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина
следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму
кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя
применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы
«медленных» кальциевых каналов
При
одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых
каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил,
амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует
риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина,
также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при
одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз
возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и
итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что
определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может
повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может
повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно
принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на
наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических
эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и
саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что
определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение
кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких
желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев
вызывало увеличение AUC и Сmах саквинавира на 177% и 187%
соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и
Сmах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при
монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в
течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы
не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с
использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать
эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых
капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии
саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии
саквинавиром/ритонавиром.
При приеме
саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние
ритонавира на кларитромицин.
Передозировка
Симптомы. Прием большой
дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны
желудочно-кишечного тракта.
У одного
пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина
описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение,
гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение. При
передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного
тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести
симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают
существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что
характерно и для других препаратов группы макролидов.
Особые указания
При применении
кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности
печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с
желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является
обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом,
главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или
одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков
и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд,
болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию
кларитромицином.
При наличии
хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль
активности ферментов сыворотки крови.
При лечении
практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином,
описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться
от легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальными
средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridium
difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от
легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут
изменять нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С. difficile.
Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо
подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных
средств развилась диарея. Описывались случаи развития псевдомембранозного
колита спустя 2 месяца после приема антибиотика.
Длительный прием
антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством
нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить
соответствующую терапию. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо
тщательное медицинское наблюдение за пациентом.
При лечении
макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной
реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и
желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). Так как
следующие ситуации могут привести к увеличению риска развития желудочковых
аритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт»), то
—
кларитромицин
не должен применяться у следующих категорий пациентов:
·
у
пациентов с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»);
·
одновременное
назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»);
·
у
пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением
интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе.
—
кларитромицин
должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:
·
у
пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью,
нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
·
у
пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипомагниемия;
·
у
пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с
удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами»).
Возможно
развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам
группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Учитывая
растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно
проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам
с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует
применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и
мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus
aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя
могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на
чувствительность.
Макролиды можно
применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum
(эритразма), при угрях обыкновенных и роже, а также в тех ситуациях, когда
нельзя применять пенициллин.
В случае
появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая
реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,
лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром),
необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую
терапию.
В случае
совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами
необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данные
относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и
механизмами отсутствуют.
Следует
соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами,
учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности
сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного
препарата.
Форма выпуска
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой 250 мг и 500 мг.
По 5 или 10
таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 или 10
таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную из полипропилена или
полиэтилена или банку полимерную из полипропилена или полиэтилена с контролем
первого вскрытия и амортизатором.
Каждую банку, 1
контурную ячейковую упаковку по 5 или 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой
или 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой
вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
В защищенном от
света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном
для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по
истечении срока годности.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Клацид для инфузий — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
П N012673/01
Торговое наименование:
Клацид®
Международное непатентованное или группировочное наименование:
кларитромицин
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 флакон содержит:
Действующее вещество: кларитромицин — 500,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактобионовая кислота — 252,7 мг, натрия гидроксид — q.s.
Описание
Белый или практически белый уплотненный лиофилизированный порошок.
Фармакотерапевтическая группа:
антибиотик, макролид.
Код ATX:
J01FA09
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того, данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., также как и на другие, не ферментирующие лактозу грам-отрицательные бактерии, нечувствительные к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению».
Аэробные грам-положительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes
Аэробные грам-отрицательные микроорганизмы
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila
Другие микроорганизмы
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Микобактерии
Mycobacterium leprae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий:
Mycobacterium avium
Mycobacterium intracellulare
Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.
Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Чувствительность Н.pylori к кларитромицину изучалась на изолятах H.pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, у 2-х — штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H.pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
Аэробные грам-положительные микроорганизмы
Streptococcus agalactiae
Streptococci (группы С, F, G)
Viridans group streptococci
Аэробные грам-отрицательные микроорганизмы
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Анаэробные грам-положительные микроорганизмы
Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes
Анаэробные грам-отрицательные микроорганизмы
Bacteroides melaninogenicus
Спирохеты
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Кампилобактерии
Campilobacter jejuni
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного соединения, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H.influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.
Тест на чувствительность
Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методик, отчет из лаборатории о том, что штамм является «чувствительным», указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение. Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ «промежуточная чувствительность» предполагает, что терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при использовании более высоких доз препарата. (Промежуточная чувствительность также называется «умеренной чувствительностью»).
Фармакокинетика
Распределение, метаболизм и выведение
Здоровые
В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев кларитромицин применялся внутривенно однократно в дозах 75, 125, 250 и 500 мг в объеме 100 мл в виде инфузии в течение 30 мин, а также в дозах 500, 750 или 1000 мг в объеме 250 мл в течение более чем 60 мин. Максимальные концентрации (Сmax) кларитромицина составили от 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин соответственно. Сmax 14-ОН-кларитромицина составила 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин.
В равновесном состоянии терминальный период полувыведения (Т1/2) кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3,8 ч до 4,5 ч при введении доз от 500 мг до 1000 мг в течение 60 мин соответственно. Т1/2 14-ОН-кларитромицина продемонстрировал дозозависимое увеличение при приеме более высоких доз и составил 7,3 часа после введения 500 мг и 9,3 часа после введения дозы 1000 мг в течение 60 минут.
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина продемонстрировало нелинейное дозозависимое увеличение с 22,29 ч*мкг/мл после введения дозы 500 мг до 53,26 ч*мкг/мл после введения дозы 1000 мг. Среднее значение AUC 14-ОН-кларитромицина составило от 8,16 ч*мкг/мл до 14,76 ч*мкг/мл при введении тех же доз в течение 60 мин.
В 7-дневном клиническом исследовании кларитромицин вводили внутривенно многократно в дозах 125 и 250 мг в объеме 100 мл в течение более 30 мин, и в дозах 500 и 750 мг в объеме 250 мл в течение более 60 мин через каждые 12 часов. В этом исследовании значение Сmax в равновесном состоянии увеличивалось от 5,5 мкг/мл в дозе 500 мг до 8,6 мкг/мл при дозе 750 мг. В равновесном состоянии T1/2 кларитромицина после инфузии в течение более 60 мин в дозах 500 мг и 750 мг составил 5,3 ч и 4,8 ч соответственно. Сmах 14-ОН-кларитромицина в равновесном состоянии после введения доз 500 мг и 750 мг увеличилась с 1,02 мкг/мл до 1,37 мкг/мл соответственно. Т1/2 14-ОН-кларитромицина у групп, которым вводили 500 мг или 750 мг, составил 7,9 ч и 5,4 ч соответственно. Фармакокинетика 14-ОН-кларитромицина не зависела от дозы.
Пациенты с микобактериальными инфекциями
В настоящее время нет обобщенных данных по внутривенному применению (в/в) кларитромицина при микобактериальных инфекциях у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, имеются фармакокинетические данные применения таблеток кларитромицина при этих инфекциях. Равновесная концентрация кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина после приема взрослыми пациентами с ВИЧ-инфекцией обычных доз кларитромицина была сходной с таковой у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрация антибиотика может значительно превышать обычные.
При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентрации в плазме и более длительный период полувыведения при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуются с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность применения кларитромицина при беременности не установлена. Основываясь различных результатах, полученных в исследованиях на животных, а также на опыте применения у людей, нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие. Некоторые наблюдательные исследования, оценивающие воздействие кларитромицина в I и II триместрах беременности, выявили повышенный риск самопроизвольного аборта по сравнению с отсутствием антибиотикотерапии или применением других антибиотиков в аналогичные сроки беременности. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности демонстрируют противоречивые результаты.
Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Было установлено, что ребенок, находящийся на грудном вскармливании, может получить около 1,7% от материнской дозы кларитромицина с поправкой на массу тела матери. Безопасность применения кларитромицина для детей на грудном вскармливании не установлена. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.
Фертильность
Исследования, проведенные на крысах, показали отсутствие влияния на фертильность.
Способ применения и дозы
Для внутривенных инфузий.
Запрещено внутримышечное и болюсное введение!
Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых старше 18 лет в/в составляет 1,0 г в сутки, разделенная на две равные дозы, каждая из которых вводится после растворения в соответствующем растворителе капельно в течение 60 мин и более.
Пациенты с микобактериальными инфекциями
Данные по применению кларитромицина в/в у пациентов с ослабленным иммунитетом отсутствуют. У ВИЧ-инфицированных пациентов кларитромицин применялся внутрь. Пациентам с локализованными и диссеминированными микобактериальными инфекциями, вызванными М. avium, М.Intracellularе, M.chelonae, M.fortuitum, M. kansasii, рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых составляет 1,0 г в сутки, разделенная на две равные дозы.
Внутривенная терапия у тяжелых пациентов может быть ограничена 2-5 днями и должна быть изменена, по решению врача, на прием кларитромицина внутрь.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек и клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить вдвое от обычно рекомендуемой дозы.
Подготовка к использованию
Раствор для инфузий готовят следующим образом:
1) Добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг лиофилизата. Рекомендуется использовать только стерильную воду для инъекций, поскольку любой другой растворитель может вызвать образование осадка. Нельзя использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.
Примечание: приготовленный раствор препарата, полученный описанным выше способом, содержит достаточное количество консерванта и имеет концентрацию 50 мг/мл кларитромицина.
Приготовленный раствор препарата рекомендуется использовать немедленно после его приготовления. Если раствор не используется сразу, рекомендуется сохранять его не более 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C в асептических условиях.
2) Перед введением приготовленный раствор препарата (500 мг в 10 мл воды для инъекций) должен быть добавлен не менее чем к 250 мл одного из следующих растворов для в/в введения:
5 % раствор декстрозы в растворе Рингера лактат, 5 % раствор декстрозы, раствор Рингера лактат, 5 % раствор декстрозы в 0,3 % растворе хлорида натрия, 5 % раствор декстрозы в 0,45 % растворе хлорида натрия, 0,9 % раствор хлорида натрия.
Полученный раствор препарата рекомендуется использовать немедленно после его приготовления. Если раствор не используется сразу, рекомендуется сохранять его не более 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C в асептических условиях. После этого срока не рекомендуется дальнейшее хранение и использование раствора кларитромицина в/в.
Не следует смешивать раствор с какими-либо лекарственными средствами или растворителями, если не была первично установлена их физическая или химическая совместимость с кларитромицином в/в.
Побочное действие
Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта пострегистрационного применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Аллергические реакции
Часто: сыпь.
Нечасто: анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллезный1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.
Частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид®, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, бессонница.
Нечасто: потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3.
Частота неизвестна: судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.
Со стороны кожных покровов
Часто: интенсивное потоотделение.
Частота неизвестна: акне.
Со стороны мочевыделительной системы
Частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия, снижение аппетита.
Частота неизвестна: гипогликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Нечасто: мышечный спазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия2.
Частота неизвестна: рабдомиолиз2 *, миопатия.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид® СР, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
Со стороны пищеварительной системы
Часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота.
Нечасто: эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4.
Частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы
Нечасто: астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.
Со стороны органов чувств
Часто: дисгевзия.
Нечасто: вертиго, нарушение слуха, звон в ушах.
Частота неизвестна: глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: вазодилатация1.
Нечасто: остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия1, ощущение сердцебиения.
Частота неизвестна: желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков, кровотечение.
Лабораторные показатели
Часто: отклонение в печеночной пробе.
Нечасто: повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1, изменение отношения альбумин — глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4.
Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Общие расстройства
Очень часто: флебит в месте инъекции1.
Часто: боль в месте инъекции1, воспаление в месте инъекции1.
Нечасто: недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные).
Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.
Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как у взрослых. |
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту. У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2 — 3 % пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.
Передозировка
В случае передозировки следует прекратить применение в/в кларитромицина и начать проводить соответствующую симптоматическую терапию.
Симптомы: нет сообщений о случаях передозировки при внутривенном введении кларитромицина. Тем не менее, отчеты указывают на то, что прием большой дозы кларитромицина внутрь может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Пострегистрационные исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Мидазолам для перорального применения
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом СҮРЗА4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента СҮРЗА (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Ломитапид
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за риска существенного повышения активности трансаминаз в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможного аналогичного риска при применении других макролидов в сочетании с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска, прежде чем назначать кларитромицин любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин.
Препараты, являющиеся индукторами изофермента СҮРЗА (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента СҮРЗА в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования индуктора изофермента СҮРЗА кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы изофермента цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и таким образом понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (МАС), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33 % и 18 % соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Сmax кларитромицина увеличилась на 31 %, Cmin увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77 %. Было отмечено практически полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75 %. Ритонавир не следует совместно применять с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При пострегистрационном применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента СҮРЗА кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом СҮРЗА
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент СҮРЗА, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом СҮРЗА, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента СҮРЗА, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом СҮРЗА.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом СҮРЗА, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента СҮРЗА относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы изофермента цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Пероральные антикоагулянты прямого действия
Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24 и Т1/2 увеличились на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется с участием 2D6 изофермента цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент СҮРЗА. В этой группе населения подавление изофермента СҮРЗА приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента СҮРЗА, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном приеме.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом СҮРЗА, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента СҮРЗА (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействия с другими препаратами
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента СҮРЗА, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы пострегистрационные сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.
Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Пострегистрационные исследования показали, что совместное применение дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.
Зидовудин
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.
Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.
Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента СҮРЗА. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70 %, с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30 — 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75 %, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом СҮРЗА4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном применении кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента СҮРЗА, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно применяющих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента СҮРЗА, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Сmax саквинавира на 177 % и 187 % соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmax кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинарином/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Особые указания
Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводиться при тщательной оценке соотношения риска и пользы, особенно в течение первых трех месяцев беременности.
Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.
Кларитромицин экскретируется главным образом печенью. Вследствие этого следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина пациентам с нарушением функции печени.
При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, связанные, как правило, с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.
При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridioides difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С. difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridioides difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.
При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). Так как следующие ситуации могут приводить к увеличению риска развития желудочковых аритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт»), то
— кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:
— кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:
Перед назначением кларитромицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, тщательно взвесьте соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечнососудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечнососудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.
Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность.
Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, заболеваниях угри вульгарные и рожа, а так же в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.
В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, тяжелые кожные лекарственные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.
В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данные относительно влияния кларитромицина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.
Лиофилизат в стеклянном флаконе бесцветного стекла, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука, который фиксируется алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре е выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Дельфарм Сен Реми, Франция
Рю де Лиль, Сен Реми-сюр-Авр, 28380 Франция
Организация, уполномоченная владельцем регистрационного удостоверения на принятие претензий от потребителей
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр.1
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Клацид® В.В
МНН: Кларитромицин
Производитель: Фамар Легль
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Clarithromycin
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№014631
Информация о регистрации в РК:
21.06.2021 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
3 450.61 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Клацид® В.В.
Международное непатентованное название
Кларитромицин
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий, 500 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество — кларитромицина 500 мг
вспомогательные вещества: лактобионовая кислота, натрия гидроксид.
Описание
От белого до почти белого цвета уплотненный лиофилизированный порошок со слабым ароматическим запахом.
Приготовленный раствор препарата — прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.
Код АТХ J01F A09
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Кларитромицин и его основной активный 14-ОН-метаболит хорошо распределяются по всем тканям и жидким средам организма. Концентрация в тканях, как правило, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая концентрация регистрировалась в печени и легких. Ниже приведены примеры значений концентрации в тканях и в сыворотке крови:
|
КОНЦЕНТРАЦИЯ (после введения 250 мг через каждых 12 часов) |
||
|
Вид ткани |
Ткань (мкг/г) |
Сыворотка крови (мкг/мл) |
|
Миндалины |
1.6 |
0.8 |
|
Легкие |
8.8 |
1.7 |
Максимальные концентрации (Сmax) кларитромицина составляют от 5.16 мкг/мл до 9.4 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 1 часа соответственно.
Сmax 14-ОН-кларитромицина составляют 0.66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1.06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина.
Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3.8 ч до 4.5 ч. Период полувыведения 14-ОН-кларитромицина составляет 7.3 часа (при введении 500 мг) и 9.3 часа (при введении 1000 мг).
В равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) с увеличением дозы изменялись непропорционально, то есть имела место нелинейная зависимость значений AUC от 22.29 ч•мкг/мл до 53.26 ч•мкг/мл при введении доз 500–1000 мг за 1 час соответственно. Значения AUC 14-ОН-кларитромицина находились в пределах от 8.16 ч•мкг/мл до 14.76 ч•мкг/мл.
Фармакодинамика.
Кларитромицин – действующее вещество Клацида В.В. – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие Клацида В.В. определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Кларитромицин действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология
Кларитромицин активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhаlis
Neisseria gonorrhоeae
Legionella pneumophila
Другие микроорганизмы:
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Микобактерии:
Mycobacterium leprae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность Клацида В.В..
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков не чувствительны к Клациду В.В..
Helicobacter
H. рylori
Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Streptococcus agalactiae
Streptococci (группы C,F,G)
Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Другие микроорганизмы:
Chlamydia trachomatis
Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bacteriodes melaninogenicus
Спирохеты:
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Кампилобактерии:
Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН–кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1 — 2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше.
Показания к применению
— инфекции верхних дыхательных путей
— инфекции нижних дыхательных путей
— инфекции кожи и мягких тканей
— диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare
— локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii
Способ применения и дозы
Для взрослых в возрасте от 18-ти лет и старше средняя доза Клацида В.В.
составляет 500 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов в виде внутривенной длительной (в течение 60 минут) инфузии после разведения препарата в необходимом инфузионном растворе.
Для подростков (12-18 лет) дозировка такая же, как и для взрослых.
Применение Клацида В.В. внутривенно у детей в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям этого возраста можно применять препарат в форме суспензии.
Клацид В.В. не применяется для болюсного или внутримышечного введения.
Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией.
Больным с локализованными и диссеминированными микобактериальными инфекциями, вызванными M.аvium, M.Intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендованная доза Клацида В.В. для взрослых составляет 1 г в сутки в виде 2 инфузий.
У пациентов с тяжелой формой заболевания прием препарата внутривенно проводят от двух до пяти дней, после чего врач по возможности назначает пероральный прием.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза Клацида В.В. должна быть уменьшена до половины обычной рекомендованной дозы.
Приготовление инфузионного раствора.
1. Подготовить начальный раствор для внутривенного введения, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг порошка Клацида В.В.. Следует применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут привести к образованию осадка. Не применять растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.
2. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 С и 24 ч – при температуре 25 С. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат должен сразу же использоваться. Если он не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не дольше 24 ч при температуре от 2 до 8 С.
3. Перед введением начальный раствор Клацида В.В. (500 мг в 10 мл стерильной воды для инъекций) следует развести минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: 5 % декстроза в лактатном растворе Рингера, 5 % декстроза, лактатный раствор Рингера, 5 % декстроза в 0.3 % хлориде натрия, Нормосол-М в 5 % декстрозе, Нормосол-R в 5 % декстрозе, 5 % декстроза в 0.45 % натрия хлорида и 0.9 % натрия хлорид.
4. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 С и 6 ч – при температуре 25 С. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат должен сразу же использоваться. Если он не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не дольше 24 ч при температуре от 2 до 8 С.
Никакие лекарства или реагенты не должны добавляться к инфузионному раствору Клацида В.В., пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.
Побочные действия
Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно мягко выраженные и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов с микобактериальными инфекцииями и другими видами инфекций. Побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень частые ≥ 1/10, частые ≥1/100 и ≤1/10, нечастые ≥1/1.000 и ≤ 1/100.
Очень часто
— флебит в месте введения1
Часто
— бессонница
— головная боль
— дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), искажение вкуса
— вазодилатация1
— тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея
— отклонение от нормы функциональных тестов печени
— сыпь, гипергидроз
— боль в месте введения1, воспаление в месте введения1
Нечасто
— целлюлит1, кандидамикоз, гастроэнтерит2
— инфекция3, вагинальные инфекции
— лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4
— анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность
— анорексия, снижение аппетита
— тревожность, нервозность3
— потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор
— вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах
— остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, учащенное сердцебиение
— астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1
— эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм
— холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП4
— буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь3
— мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2
— повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1
-недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4
— изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови4
Единичные сообщения
1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.
Постмаркетинговые сообщения (при практическом применении)
Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из неустановленной популяции пациентов. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения Клацида составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.
— псевдомембранозный колит, эризипелоид
— агранулоцитоз, тромбоцитопения
— анафилактическая реакция, отек Квинке
— психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания
— мышечные спазмы, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия
— потеря слуха
— пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия
— кровоизлияние
— острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов
— печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха
— синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне
— рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза Клацид применяли одновременно c другими лекарственными препаратами, которые связаны с развитием рабдомиолиза (такими как статины, фибраты, колхицин или алопуринол)), миопатия
— почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
— повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
Пациенты с нарушением иммунной системы.
У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых больных, которые получали Клацид в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Не часто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3 % пациентов наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.
Противопоказания
Гиперчувствительность к антибиотикам из группы макролидов или к одному из вспомогательных веществ.
Совместное назначение Клацида В.В. со следующими препаратами:
— астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)
— алкалоиды спорыньи (например, эрготамин или дигидроэрготамин)
(см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)
— мидазолам для перорального применения
— ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статинины), которые широко метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»)
— колхицин
— тикагрелор или ранолазин
Удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT) , желудочковая сердечная аритмия (включая двунаправленную тахикардию)
Гипокалиемия (риск увеличения интервала QT)
Тяжелая печеночная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность
Детский возраст до 12 лет
Период лактации (грудного вскармливания)
Лекарственные взаимодействия
Совместное применение следующих лекарственных препаратов с Клацидом В.В. строго противопоказано, так как их сочетание может вызвать тяжелые последствия взаимодействия:
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
У пациентов, одновременно применявших кларитромицин и цисаприд, было отмечено повышение уровня цизаприда. Это может привести к увеличению интервала QT и сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и двунаправленную тахикардию. Аналогичные явления были зафиксированы у пациентов, одновременно применявших кларитромицин и пимозид.
Есть сведения об изменении метаболизма терфенадина при приеме макролидов, что в отдельных случаях вызывает сердечную аритмию с увеличением интервала QT, тахикардию желудочков, фибрилляцию желудочков и двунаправленную тахикардию.
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что совместный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина может привести к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение Клацид В.В. и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Следует с осторожностью назначать совместное применение Клацида В.В. со статинами.
Совместный прием Клацида В.В. с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а наличие кларитромицина вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применение Клацида В.В. является обязательным, то прием ловастатина или симвастатина прекращают на время применения Клацида В.В..
В случае если одновременное применение Клацида В.В. и статинов неизбежно, следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина. Рекомендуется выписывать минимально возможную дозу статина. У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность Клацида
Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к снижению терапевтической концентрации кларитромицина, что приведет к снижению эффективности Клацида В.В.. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, которые повышают CYP3A, они могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего ингибитора CYP3A4). Известно, что одновременный прием рифабутина и Клацида приводит к увеличению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке, а также увеличение риска увеита.
Известно, что следующие препараты либо вызывают, либо теоретически могут вызывать изменение циркулирующей концентрации кларитромицина. Может потребоваться корректировка дозы Клацида В.В.. Также следует рассмотреть другие варианты лечения.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом, снижая его уровень в плазме с одновременным увеличением уровней 14(R)-гидрокси-кларитромицина (14-OH-кларитромицина), метаболита, который также проявляет микробиологическую активность. Так как микробиологическое воздействие кларитромицина и 14-OH-кларитромицина на различные бактерии отличается, то совместный прием Клацида В.В. с индукторами энзимов может препятствовать желаемому терапевтическому эффекту.
Этравирин
При приеме этравирина, экспозиция Клацида снижается, а концентрация его активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, повышается. Так как 14-OH-кларитромицин является менее эффективным средством против микобактериального комплекса (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Флуконазол
Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.
Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флюконазолом. Коррекция дозы Клацида В.В. не требуется.
Ритонавир
Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и Клацида каждые 12 часов, приводит к заметному ингибированию метаболизма кларитромицина. При совместном приеме с ритонавиром, Cmax кларитромицина увеличлась на 31%, Cmin снизилась на 182%, AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы Клацида В.В. у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CLCR 30–60 мл/мин дозу Клацида В.В. необходимо снизить на 50 %, при CLCR < 30 мл/мин – на 75 %. Дозы Клацида В.В., превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние Клацида на другие лекарственные препараты
Антиаритмические препараты
По данным постмаркетинговых отчетов, зафиксированы случаи возникновения двунаправленной тахикардии (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина с хинидином или дизопирамидом.
При одновременном приеме Клацида В.В. с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Клацидом В.В. следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также в постмаркетинговых отчетах зафиксированы случаи гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме Клацида В.В. и дизопирамида следует отслеживать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические средства и инсулин
Отдельные гипогликемические препараты, такие как натеглинид и репаглинид, могут вызывать ингибирование кларитромицином энзима CYP3A, из-за чего при их одновременном приеме может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем глюкозы у больных сахарным диабетом при применении Клацида ВВ.
Взаимодействие с CYP3A
Совместное применение Клацида В.В., известного как ингибитор фермента CYP3A, и любого другого препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении Клацида В.В. у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозы и мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют Клацид В.В.
Известно, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, сильденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол
Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно пероральную форму Клацида (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг ежедневно). При приеме одновременно с Клацидом было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (увеличение Cmax, AUC0-24 и t1/2 на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH в желудке составило 5.2 при приеме омепразола отдельно и 5.7 при приеме омепразола совместно с Клацидом.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (сильденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с Клацидом В.В., что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина и карбамазепина при совместном приеме с Клацидом.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как Клацид В.В..
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с Клацидом В.В. следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.
При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.
Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Клацидом маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении Клацида и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина. Известно, что Клацид В.В. и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. В случае одновременного применения Клацида В.В. и колхицина, ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Совместный прием Клацида В.В. и колхицина противопоказан.
Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении, угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении было выявлено повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Клацид совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с Клацидом В.В..
Зидовудин
Одновременный пероральный прием Клацида в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Клацид оказывает воздействие на абсорбцию зидовудина при их одновременном приеме перорально, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами Клацида и зидовудина. Это взаимодействие не возникает у пациентов-детей, инфицированных ВИЧ при приеме суспензии Клацида одновременно с зидовудином и дидеоксиинозином. Вероятность подобного взаимодействия при внутривенном введении Клацида В.В. крайне мала.
Фенитоин и вальпроат
По результатам спонтанных и опубликованных отчетов отмечается взаимодействие между ингибиторами CYP3A, такими как Клацид, и препаратами, в метаболизме которых CYP3A теоретически не участвует (например, фенитоин и вальпроат).
При совместном назначении таких препаратов с Клацидом В.В. рекомендуется проводить анализ их уровня в сыворотке. Есть сведения об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.
Двунаправленное взаимодействие с лекарственными препаратами
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двунаправленного взаимодействия между этими препаратами. Совместное применение Клацида (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) приводит к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70%, и увеличению AUC атазанавира на 28%. Так как кларитромицин характеризуется значительным терапевтическим окном, снижение дозы Клацида В.В. у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов со средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза Клацида В.В. должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Клацида должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы. При совместном приеме с ингибиторами протеазы доза Клацида В.В. не должна превышать 1000 мг в день.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять Клацид В.В. одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови. При применении итраконазола вместе с Клацидом В.В., пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двунаправленного взаимодействия между этими препаратами. Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием Клацида (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей саквинавира AUC и Cmax на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно. Показатели кларитромицина AUC и Cmax увеличились примерно на 40% по сравнению с приемом Клацида отдельно. Результаты исследования показали, что в случае применения исследуемых дозировок и лекарственных форм, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственной формы в виде мягких желатиновых капсул могут не соответствовать показателям саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования взаимодействия с саквинавиром могут не соответствовать показателям при прохождении комбинированной терапии саквинавиром и ритонавиром. В случае, если саквинавир назначается одновременно с ритонавиром, следует учитывать возможное воздействие ритонавира на кларитромицин.
Особые указания
Клацид В.В. не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности.
Длительное или повторное применение антибиотика может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение Клацида В.В. и начать соответствующую терапию.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
При приеме Клацида® зафиксированы случаи возникновения дисфункции печени, в том числе повышение уровня печеночных ферментов и гепатоцеллюлярного или холестатического гепатита, с желтухой или без нее. Подобная дисфункция печени может быть тяжелой и обычно является обратимой. Также были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом, которые были связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или приемом сопутствующих лекарственных препаратов. При возникновении симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или болезненный живот, следует немедленно прекратить применение Клацида В.В..
Большая часть кларитромицина выводится через печень. Поэтому пациентам с нарушением функций печени нужно назначать данный антибиотик с осторожностью.
При приеме большинства антибактериальных препаратов, включая макролиды, были зафиксированы случаи псевдомембранозного колита, степень которого варьирует от средней до опасной для жизни.
При приеме большинства антибактериальных препаратов, включая Клацид, были зафиксированы случаи диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), степень которой варьирует от средней до летального колита. Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи, вызванной приемом антибиотиков. Необходимо составить тщательный медицинский анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов.
Колхицин
В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при совместном приеме с кларитромицином, особенно у пациентов преклонного возраста, некоторые из которых страдали почечной недостаточностью. У некоторых пациентов были зафиксированы случаи летального исхода (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Совместный прием Клацида В.В. и колхицина противопоказан (см.раздел «Противопоказания»).
Следует с осторожностью назначать Клацид В.В. одновременно с триазолобензодиазепинами, такими как триазолам и мидазолам для внутривенного или оромукозального введения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Удлинение интервала QT
При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, сопряженных с риском развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Побочные действия»). Вследствие того, что следующие ситуации могут приводить к повышенному риску развития вентрикулярной аритмии (включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»), необходимо использовать Клацид В.В. с осторожностью у следующих пациентов:
-
у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией
-
у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Клацид В.В. не должен применяться у пациентов с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»);
-
у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызвать увеличение QT (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);
-
одновременное назначение Клацида В.В. с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
-
Клацид В.В. нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см.раздел «Противопоказания»).
Пневмония
Поскольку возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении Клацида В.В. для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии Клацид В.В. нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей незначительной и средней тяжести
Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам. Следовательно, необходимо проводить исследование на восприимчивость. В случаях, если использование бета-лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), наиболее предпочтительными являются другие препараты, например, клиндамицин. В настоящее время, макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекционного поражения кожи и мягких тканей, например, заболеваний, вызванных Corynebacterium minutissimum, угрей обыкновенных и ползучей эритемы, а также в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином.
В случае если наблюдаются серьезные острые гиперчувствительные реакции, такие как анафилаксия, синдром Стивенса – Джонсона, токсикодермальный некролиз или лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, применение Клацида В.В. следует немедленно прекратить и срочно оказать соответствующее лечение.
Клацид В.В. следует с осторожностью назначать совместно с препаратами, которые индуцируют цитохромный энзим CYP3A4.
Также следует учитывать возможное перекрестное сопротивление между кларитромицином и другими макролидными препаратами, а также линкомицином и клиндамицином.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины):
Следует с осторожностью назначать совместный прием Клацида В.В. со статинами. Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших Клацид и статины. У таких пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы миопатии. В случае если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежено, рекомендуется выписывать минимально возможную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина.
Совместный прием Клацида В.В. с ловастатином или симвастатином противопоказан.
Пероральные гипогликемические средства и инсулин
При одновременном применении Клацида В.В. и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины), а также инсулина, может возникнуть значительная гипогликемия. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем глюкозы.
Пероральные антикоагулянты
При совместном применении Клацида В.В. с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. При одновременном применении Клацида В.В. и пероральных антикоагулянтов, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Беременность
Безопасность кларитромицина во время беременности не установлена. По этой причине, применение Клацида В.В. во время беременности требует анализа соотношения пользы и риска, особенно в І триместре беременности.
Период лактации (грудное вскармливание)
Нет данных о безопасности Клацида В.В. при грудном вскармливании. Известно, что кларитромицин выводится через материнское молоко.
Влияние на способность управлять автомобилем и техникой
Данные о влиянии кларитромицин на способность управлять автомобилем и техникой отсутствуют. Следует принимать во внимание возможное возникновение головокружения, вертиго, спутанности сознания и нарушения ориентировки при применении Клацида В.В..
Передозировка
Симптомы
Существующие отчеты указывают на то, что прием большого количества кларитромицина внутрь может вызвать появление нежелательных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Есть сведения об одном пациенте с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, после чего у него развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение:
Побочные реакции, сопровождающие передозировку следует лечить путем немедленной элиминации неабсорбированного препарата и поддерживающей терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.
Форма выпуска и упаковка
По 500 мг лиофилизированного порошка помещают во флакон из бесцветного стекла, укупоренный пробкой из бромбутилового каучука, которая фиксируется алюминиевым колпачком c пластмассовой крышечкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 250С.
Хранить в не доступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не употреблять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Фамар Легль, Франция
Рю де Лиль – п/я 103–28380-Сен-Реми-сюр-Авр
Владелец регистрационного удостоверения
Абботт Лабораториз ГмбХ, Германия
Упаковщик
Фамар Легль, Франция
Рю де Лиль – п/я 103–28380-Сен-Реми-сюр-Авр
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства.ТОО «Абботт Казахстан»
050059 г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ Хан Тенгри 2
тел.: + 7 727 244 75 44
факс: +7 727 244 76 44
e-mail: pv.kazakhstan@abbott.com
SOLID 1000297883 v 6.0
| 151699941477976671_ru.doc | 164.5 кб |
| 241417651477977814_kz.doc | 185 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники