Клиническое руководство по артериальной гипертензии

1. ПРЕДИСЛОВИЕ

Артериальная гипертония (АГ), как в нашей стране, так и за рубежом, является одной из актуальных медико-социальных проблем, что обусловлено широкой распространенностью этого заболевания, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и недостаточным контролем за проводимой медикаментозной терапией.

АГ может иметь различное происхождение: у большинства больных наблюдается гипертоническая болезнь и у значительно меньшего числа (в 5-25% случаев) – вторичные (симптоматические) формы АГ (ВтАГ), обусловленные заболеваниями почек, крупных артериальных сосудов, эндокринных желез и другими потенциально обратимыми причинами повышения артериального давления (АД). ВтАГ часто возникают в молодом возрасте, отличаются тяжестью течения, резистентностью к проводимой медикаментозной терапии, высокой частотой развития ССО. Своевременная правильная диагностика способствует выбору адекватной лечебной тактики, что особенно важно при ВтАГ, подлежащих хирургическому лечению – устранению причин повышения АД с последующей нормализацией АД или улучшением течения АГ.

В последние годы наблюдается увеличение частоты выявления ВтАГ, что в значительной мере определяется разработкой новых методических подходов с применением более современных лабораторных и инструментальных методов диагностики. Однако в ряде случаев вторичные формы АГ остаются недиагностированными или правильный диагноз ставится только через 5-10 лет от начала заболевания, что приводит к необратимым изменениям в органах-мишенях и резистентности АГ к антигипертензивной терапии (АГТ). Существует необходимость в повышении осведомленности широкого круга врачей о современных диагностических возможностях АГ различной этиологии.

До настоящего времени ни в нашей стране, ни за рубежом не разработаны единые рекомендации, обобщающие современные подходы специалистов разного профиля к диагностике и лечению ВтАГ. Основная цель настоящих рекомендаций – улучшение ранней диагностики ВтАГ, своевременное проведение скрининга в учреждениях первичного звена здравоохранения.

Рекомендации включают разделы, в которых рассмотрены общие для всех форм АГ диагностические подходы, а также разделы по диагностике и подходам к лечению наиболее распространенных ВтАГ.

При изложении общих подходов к диагностике ВтАГ обращено внимание на важность проведения диагностических исследований, позволяющих оценить общие для всех форм АГ факторы риска (ФР) ССО, определяющие прогноз заболевания, разработать тактику оптимальной комплексной терапии. При изложении характера течения наиболее распространенных нозологических форм вторичных АГ уделено внимание клиническим особенностям течения АГ, риску развития ССО. Особое внимание обращено на важность проведения широкого диагностического скрининга на начальных этапах диагностики, возможность применения доступных в амбулаторных условиях критериев, способствующих формированию целевых категорий пациентов, имеющих наибольшую вероятность, высокий риск наличия ВтАГ, и проведению у них в дальнейшем в условиях специализированных стационаров углубленного обследования для уточнения диагноза и определения тактики лечения.

При разработке настоящих рекомендаций проведен анализ последних версий национальных и международных рекомендаций и консенсусов, а также международных исследований, монографий и журнальных публикаций по отдельным нозологиям, составляющим спектр ВтАГ.

Необходимо подчеркнуть, что рекомендации не рассматривают все аспекты диагностики и лечения ВтАГ и не предназначены для лечения конкретного пациента. Представлены основные принципы диагностики и лечения отдельных форм ВтАГ, учитывающие результаты ряда клинических исследований. Вместе с тем решение о ведении пациента должно быть персонализированным и учитывать индивидуальные особенности течения заболевания.

В ходе разработки рекомендаций использованы принципы доказательной медицины. В зависимости от обоснованности, рекомендации различаются по классам и уровням доказательности в соответствии с руководствами Европейского общества кардиологов (ЕОК), Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОАГ) и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ). При некоторых редких формах ВтАГ отсутствует убедительная доказательная база, в этих случаях доказательность данных основывается на согласованном мнении экспертов. Классы рекомендаций и уровни доказательности представлены в таблице 1.

В подготовке рекомендаций в качестве авторов-составителей принимали участие ведущие специалисты – кардиологи, эндокринологи, нефрологи, обладающие клиническим опытом, имеющие также опыт написания клинических рекомендаций по отдельным нозологическим формам ВтАГ.

Разработанные клинические рекомендации предназначены для широкого круга специалистов – врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов, хирургов.

Таблица 1. Классы рекомендаций и уровни доказательности данных

Table 1. Classes of recommendations and levels of evidence

Классы рекомендаций	Определение	Предлагаемая формулировка
I	Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или процедура полезны, эффективны, имеют преимущества	Рекомендуется/показано
II	Противоречивые данные и/или расхождение мнений о пользе эффективности конкретного метода лечения или процедуры
IIa	Большинство данных/мнений говорит о пользе/эффективности	Целесообразно применять
IIb	Данные/мнения не столь убедительно говорят о пользе/эффективности	Можно применять
III	Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или процедура не являются полезными или эффективными, а в некоторых случаях могут приносить вред	Не рекомендовано
Уровни доказательности
А	Данные многочисленных рандомизированных клинических исследований или метаанализов
В	Данные одного рандомизированного контролируемого исследования или крупных нерандомизированных исследований
С	Согласованное мнение экспертов и/или небольшие исследования, ретроспективные исследования, регистры

2. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Артериальная гипертония (АГ) – повышение систолического артериального давления (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст.

Гипертоническая болезнь (ГБ) – хронически протекающее заболевание, развивающееся у большинства больных АГ, при котором повышение АД не связано с выявлением явных причин. ГБ соответствует терминам «эссенциальная» или «первичная» АГ, принятым за рубежом.

Вторичные (симптоматические) АГ (ВтАГ) – формы АГ, обусловленные заболеваниями почек, крупных артериальных сосудов, эндокринных желез и другими потенциально обратимыми причинами повышения АД.

Рубрики МКБ-10:

Болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением (I10-I15):

I10. Эссенциальная (первичная) гипертензия.
I15. Вторичная гипертензия.

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ АГ

АГ является актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено широкой распространенностью этого заболевания, высоким риском ССО и недостаточным контролем за проводимой медикаментозной терапией [1].

АГ может иметь различное происхождение: в большинстве случаев наблюдается ГБ, значительно реже (в 5-25% случаев) выявляются ВтАГ, при которых АГ является лишь одним из симптомов поражения почек, крупных артериальных сосудов, эндокринных желез. Своевременная диагностика и адекватное лечение ВтАГ способствуют нормализации АД. Наблюдаются различия в распространенности отдельных форм ВтАГ в разных возрастных группах [2]. У детей и подростков частота развития ВтАГ может достигать 70-85%, в данной возрастной группе преимущественно диагностируют почечные паренхиматозные заболевания, коарктацию аорты, наследственные формы АГ. У лиц пожилого возраста с распространенным атеросклерозом чаще развивается реноваскулярная АГ (РВАГ) вследствие атеросклеротического стеноза почечных артерий [2] (табл. 2).

Таблица 2. Частота наиболее распространенных вторичных АГ в зависимости от возраста *

Table 2. The frequency of the most common secondary hypertension, depending on age *

Группы по возрасту

Случаи АГ (%)

Наиболее частая этиология

Дети

(до 12 лет)

70-85

Почечные паренхиматозные заболевания

Коарктация аорты

Подростки

(12-18 лет)

10-15

Почечные паренхиматозные заболевания

Коарктация аорты

Молодой возраст

(19-39 лет)

Дисфункция щитовидной железы

Фибромышечная дисплазия

Почечные паренхиматозные заболевания

Средний возраст

(40-64 лет)

8-12

Альдостерома надпочечников

Дисфункция щитовидной железы

Синдром обструктивного апноэ сна

Синдром Кушинга

Феохромоцитома

Пожилые

(65 лет и старше)

Атеросклеротический стеноз почечных артерий

Хроническая почечная недостаточность

Гипотиреоз

* исключены диетические и лекарственные причины повышения АД и фактор риска ожирение
* excluding dietary and drug causes and the risk factor of obesity

Распространенность ВтАГ возрастает по мере утяжеления АГ, что подтверждает важность анализа степени тяжести АГ, соответственно уровню АД, как при ГБ, так и при ВтАГ [3],[4] (табл. 3).

Таблица 3. Классификация уровней АД (мм рт. ст.) у лиц старше 18 лет

Table 3. Сlassification of blood pressure (BP) levels (mmHg) for all ages from 18 years

Категории АД	САД		ДАД
Оптимальное	< 120	и	< 80
Нормальное	120 – 129	и/или	80 – 84
Высокое нормальное	130 – 139	и/или	85 – 89
АГ 1-й степени	140 – 159	и/или	90 – 99
АГ 2-й степени	160 – 179	и/или	100 – 109
АГ 3-й степени	≥ 180	и/или	≥ 110
ИСАГ	≥ 140	и	< 90

Примечание: ИСАГ – изолированная систолическая АГ, должна классифицироваться на 1, 2, 3-ю степени, согласно уровню систолического АД
Note: Isolated systolic hypertension is graded 1, 2, 3 according to systolic BP values in the ranges indicated

В большинстве случаев у пациентов с ВтАГ при отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения отмечается неконтролируемое течение АГ, развивается резистентная к терапии АГ (РАГ), при которой назначение оптимальных доз 3-x и более антигипертензивных препаратов (АГП) различных классов, включая диуретик, не приводит к достижению целевого уровня АД [3][4][5][6][7]. Для некоторых ВтАГ характерна особенно высокая распространенность РАГ, среди них: реноваскулярная АГ при атеросклеротическом стенозе почечных артерий, ренопаренхиматозные АГ, первичный гиперальдостеронизм, синдром обструктивного апноэ сна. Несколько реже РАГ развивается при фибромышечной дисплазии почечных артерий, коарктации аорты, синдроме Кушинга, феохромоцитоме и некоторых других ВтАГ [8] (табл. 4).

Таблица 4. Распространенность наиболее частых причин ВтАГ при контролируемой и резистентной к терапии АГ

Table 4. Prevalence of the most common causes for secondary hypertension (SH) in controlled and resistant arterial hypertension (AH)

Вторичная причина АГ	Распространённость ^а	Распространённость ^б
Синдром обструктивного апноэ сна	> 5 – 15%	> 30%
Почечная паренхиматозная болезнь	1,6 – 8,0%	2 – 10%
Стеноз почечных артерий	1,0 – 8,0%	2,5 – 20%
Первичный альдостеронизм	1,4 – 10%	6 – 23%
Заболевания щитовидной железы	1 – 2%	1 – 3%
Синдром Кушинга	0,5%	< 1%
Феохромоцитома	0,2 – 0,5%	< 1%
Коарктация аорты	< 1%	< 1%

Примечание:^а Распространенность у больных с контролируемой АГ, ^б Распространенность у больных с резистентной АГ
Note: ^a Prevalence in in controlled hypertensive patients, ^b Prevalence in patients with resistant hypertension

Длительное неконтролируемое течение АГ при некоторых формах ВтАГ приводит к развитию синдрома злокачественного течения АГ, который характеризуется стабильно высоким уровнем АД, особенно диастолического, выраженными изменениями глазного дна (нейроретинопатия, кровоизлияния), быстрым прогрессированием заболевания, развитием тяжелых осложнений: нарушений мозгового кровообращения, острой левожелудочковой недостаточности, ухудшения функции почек с развитием хронической почечной недостаточности [9]. Наличие синдрома злокачественного течения АГ во всех случаях диктует необходимость установления причины АГ, особенно при подозрении на наличие патологии, подлежащей хирургическому лечению (РВАГ, гормонально активные опухоли). В последнее десятилетие злокачественное течение АГ наблюдается реже, чем в прежние годы, что, вероятно, связано с улучшением диагностики ВтАГ, разработкой более эффективных способов контроля АД.

Для ВтАГ характерна высокая распространенность поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний, непропорциональных степени тяжести АГ, кроме того, при некоторых ВтАГ осложненное течение обусловлено влиянием ряда специфических факторов (при первичном гиперальдостеронизме, вторичных почечных АГ), что позволяет рассматривать этих пациентов как категорию лиц высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) [10].

С учетом клинических проявлений, характерных в целом для всех ВтАГ, а также клинических симптомов и особенностей течения, характерных для отдельных нозологий, разработаны критерии, на основании которых можно предположить наличие ВтАГ [3][8] (табл. 5).

Таблица 5. Клинические проявления, свидетельствующие о возможном наличии ВтАГ

Table 5. Clinical manifestations indicating the possible presence of SH

Пациенты молодого возраста (< 40 лет) с АГ 2-й степени или с развитием АГ любой степени в детском возрасте

Резистентная АГ

Внезапное ухудшение течения АГ у пациентов с ранее контролируемой АГ

Тяжелая АГ (3-й степени) или неотложные состояния (гипертонический криз), обусловленные АГ, требующие госпитализацию в отделение неотложной терапии

Наличие выраженного поражения органов-мишеней, непропорционального степени тяжести АГ

Клинические или биохимические признаки, свидетельствующие о наличии эндокринной формы АГ или хронической болезни почек (ХБП), или признаки синдрома обструктивного апноэ сна

3.1 Классификация ВтАГ

Общепринятая классификация вторичных форм АГ в настоящее время отсутствует. Выделяют следующие основные формы симптоматических систоло-диастолических АГ в зависимости от их этиологии [1][9][11][12]:

вторичные почечные АГ;
реноваскулярная АГ
эндокринные формы АГ;
АГ при поражениях крупных артериальных сосудов и сердца;
нейрогенные вторичные АГ, обусловленные органическими поражениями центральной нервной системы;
АГ на фоне приема лекарственных средств или экзогенных веществ.

В последние годы к основным формам ВтАГ относят также синдром обструктивного апноэ во время сна.

Различные вторичные формы АГ могут быть обусловлены рядом нозологий, спектр которых неуклонно расширяется. В настоящее время установлено более 15 эндокринных нозологий, связанных с развитием ВтАГ [12]. Вместе с тем можно выделить основные заболевания, этиологически связанные с развитием АГ [12][14].

К развитию вторичных почечных АГ («ренопаренхиматозных АГ») приводят: гломерулярные, тубулоинтерстициальные и сосудистые заболевания (см. Приложение 3).

К развитию реноваскулярной АГ приводят: атеросклероз; фибромышечная дисплазия; неспецифический аортоартериит; гематомы и опухоли, сдавливающие почечные артерии; врожденная патология: атрезия и гипоплазия почечных артерий, ангиомы и артериовенозные фистулы, аневризмы.

Эндокринные АГ развиваются при: поражении коры надпочечников (гиперсекреция минералокортикоидов – первичный и идиопатический гиперальдостеронизм, семейные формы (СФ) гиперальдостеронизма; при опухоли, продуцирующей дезоксикортикостерон, редких генетически обусловленных формах АГ с проявлениями минералокортикоидной активности (синдромах Геллера, Лиддла, Гордона); при гиперсекреции глюкокортикоидов – синдром Иценко-Кушинга); поражении мозгового вещества надпочечников (гиперсекреция катехоламинов – феохромомцитома); нарушении функции щитовидной железы (ЩЖ) (гипотиреоз, тиреотоксикоз); при гиперпаратиреозе; при поражении гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия).

АГ, обусловленные поражением крупных артериальных сосудов, чаще вызваны атеросклерозом, коарктацией аорты, стенозирующим поражением аорты и брахиоцефальных артерий при неспецифическом аортоартериите.

Нейрогенные АГ развиваются при органических поражениях центральной нервной системы, повышении внутричерепного давления: опухоли, травмы, энцефалит, полиомиелит, очаговые ишемические поражения.

Синдром обструктивного апноэ во время сна – ассоциирован с развитием АГ, в настоящее время рассматривается как возможная причина развития ВтАГ (см. Раздел «Синдром обструктивного апноэ сна») [15].

К лекарственным средствам и экзогенным веществам, способным вызвать АГ, относят гормональные противозачаточные средства, кортикостероиды, симпатомиметики, минералокортикоиды, кокаин, пищевые продукты, содержащие тирамин или ингибиторы моноаминоксидазы, нестероидные противовоспалительные средства, циклоспорин, эритропоэтин и некоторые другие средства [16].

4. ДИАГНОСТИКА

4.1 Общие подходы к диагностике и лечению АГ

После выявления АГ, определения степени и стабильности повышения АД следует обследовать пациентов на предмет исключения ВтАГ или идентификации её формы. Диагностика АГ любой этиологии основывается на следующих основных подходах: 1) анализе анамнеза заболевания, 2) физикальном обследовании, 3) проведении лабораторно-инструментальных методов исследования – более простых на начальном амбулаторном этапе и более сложных на последующих этапах обследования. Этапность обследования учитывает проведение скрининга и дальнейшей диагностики на разных уровнях: амбулаторном уровне, в условиях стационара и по показаниям в специализированном центре.

4.2 Скрининг и диагностика ВтАГ

Анамнез и физикальное обследование

Скрининг на выявление вторичных форм заболевания у больных АГ основан на анализе характерных для некоторых ВтАГ клинических симптомов, данных анамнеза и физикального обследования [2][8][9][11][12][13]. Важно выявить некоторые общие клинические проявления, которые могут свидетельствовать о наличии ВтАГ (табл. 6).

Полученные сведения позволяют уже на раннем, амбулаторном этапе предположить вторичный характер АГ и определить дальнейшую последовательность обследования [3][12].

Таблица 6. Данные анамнеза и физикального обследования, указывающие на ВтАГ

Table 6. Anamnesis and physical examination data indicating SH

1. Данные анамнеза

сведения о семейном анамнезе позволяют исключить наследственные формы эндокринной патологии, аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек, наследственный (семейный) амилоидоз;
наличие в анамнезе хронических воспалительных процессов, заболеваний почек, системных заболеваний, суставного синдрома, сахарного диабета (при патологии почек как возможной причины АГ);
уточнение сведений о лекарственных препаратах, применяемых при сопутствующих хронических заболеваниях (возможная связь АГ с приемом некоторых лекарственных препаратов);
выявление специфических симптомов, характерных для некоторых ВтАГ: пароксизмальные сердечно-сосудистые расстройства – гипертонические кризы, пароксизмы нарушения ритма сердца (феохромоцитома, тиреотоксикоз), мышечные симптомы (гиперальдостеронизм), симптомы, связанные с патологией почек, с нарушениями ночного сна;

2. Данные физикального обследования

характерные внешние проявления (гиперкортицизм, тиреотоксикоз);
наличие отеков, их локализация (гипотиреоз, сердечная недостаточность);
пальпация щитовидной железы (её размер, наличие узлов); пальпация живота (увеличение почек при поликистозе, опухоли почек, аневризма брюшного отдела аорты);
исследование пульсаций крупных артерий и величины АД на обеих руках и ногах: выраженная асимметрия пульсации и величины АД при системном сосудистом поражении (атеросклероз, неспецифический аортоартериит); снижение пульсации на ногах и высокое АД на руках (коарктация аорты);
перкуссия и аускультация области сердца: выявление сердечных и внесердечных шумов (пороки сердца, коарктация аорты);
выслушивание систолического шума в области подключичных артерий и брахиоцефального ствола, сонных, позвоночных артерий (вероятность наличия стеноза – атеросклеротического или связанного с неспецифическим аортоартериитом);
выслушивание систолического шума над брюшным отделом аорты (предположить реноваскулярную АГ).

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Всем пациентам с АГ для оценки общего ССР на первом этапе рекомендуется проводить рутинные лабораторные методы обследования. Определены более простые и доступные методы исследования, которые являются обязательными для всех больных АГ, а также дополнительные методы, которые проводятся по соответствующим показаниям [3][4]. К числу обязательно рекомендуемых исследований, выполняемых на начальном этапе обследования, относятся: общий анализ крови и мочи; определение глюкозы в плазме крови (натощак); определение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ); калия и натрия в сыворотке крови, концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, альбуминурии, особенно у лиц с ожирением, метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД); креатинина, с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Всем пациентам с АГ и избыточной массой тела или ожирением, и/или при уровне глюкозы в плазме крови натощак 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) и более рекомендуется проведение перорального теста толерантности к глюкозе и/или определение гликированного гемоглобина (HbA1c).

Всем пациентам с АГ для выявления гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и других поражений сердца рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях.

По показаниям проводят дополнительные инструментальные исследования для уточнения формы ВтАГ, оценки ПОМ, сопутствующих заболеваний и выявления дополнительных ФР ССО [3,4]. Рекомендовано проведение эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования (УЗИ) почек, консультация окулиста – исследование сосудов глазного дна (при тяжелом течении АГ – исключение нейроретинопатии). При ВтАГ обоснована важность проведения суточного мониторирования АД (СМАД) – оценка суточного ритма и вариабельности АД, контроль эффективности проводимой АГТ, а также самоконтроля АД (СКАД). Для обоснования диагноза ВтАГ и определения тактики лечения в большинстве случаев требуется проведение углубленного обследования: инструментального, гормонального, генетического [14]. Целенаправленное обследование в зависимости от предполагаемой формы ВтАГ и соответствующее лечение проводят в условиях специализированного стационара. Показания к дополнительным и углубленным методам исследования и объем этих исследований при различных формах ВтАГ представлены в соответствующих разделах настоящих рекомендаций.

4.3 Оценка общего сердечно-сосудистого риска при ВтАГ

Оценка общего ССР у больных АГ важна для определения прогноза и тактики лечения. Степень ССР зависит от уровня АД, сопутствующих ФР, наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярной болезни (ЦВБ), ХБП, сахарного диабета. Факторы, влияющие на прогноз, применяемые для стратификации общего ССР, представлены в Приложении 1.

Этиологическая связь ВтАГ с поражением различных органов, с активацией ряда гормональных систем, высокий уровень АД (в большинстве случаев АГ 2–3-й степени), значительная распространенность резистентного течения АГ, высокий уровень других ФР, ПОМ, ССЗ, ЦВБ – все эти факторы позволяют рассматривать пациентов с ВтАГ в рамках категорий высокого и очень высокого риска [10]. Для определения тактики лечения данной категории пациентов формальная оценка риска по шкале SCORE не требуется [3][4]. Критерии стратификации ССР у пациентов с АГ представлены в Приложении 2.

5. ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА ВтАГ

При формулировании диагноза отдельных форм ВтАГ следует указывать установленную этиологию, степень АГ (при нахождении в стационаре – на момент поступления), а также ФР и ассоциированные клинические состояния, ССР. У пациентов, получающих АГТ, указывается достигнутая степень АГ [4].

Пример диагностического заключения:

Феохромоцитома правого надпочечника. Степень АГ 3, ГЛЖ. Риск 4 (очень высокий).

6. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ АГ

Цель лечения

Основная цель лечения всех форм АГ состоит в максимальном снижении риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевых уровней, но и коррекция всех модифицированных ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение или замедление темпа прогрессирования и/или уменьшения выраженности ПОМ, а также лечение имеющихся сопутствующих заболеваний [4].

6.1 Общие принципы ведения больных с ВтАГ

6.1.1 Показания к назначению антигипертензивной терапии

После установления диагноза, уточняющего этиологию ВтАГ, определяется тактика лечения: медикаментозного или хирургического. АГТ проводят как при формах ВтАГ, подлежащих хирургическому лечению в составе патогенетической медикаментозной терапии, так и на всех этапах ведения пациентов с хирургически устранимой этиологией АГ: в предоперационном периоде, а также в послеоперационном периоде в случаях резидуальной АГ и отсутствия достижения целевых значений АД.

Решение вопроса о начале АГТ при всех формах АГ, показания к назначению АГТ определяются индивидуально на основании степени АГ и величины общего (суммарного) ССР [3][4]. Рекомендуемая тактика начала АГТ (модификация образа жизни и лекарственная терапия) при различной степени тяжести АГ представлена на рисунке 1.

Высокое нормальное АД 130-139/85-89 мм рт. ст.	АГ 1-й степени 140-159/90-99 мм рт. ст.	АГ 2-й степени 160-179/100-109 мм рт. ст.	АГ 3-й степени АД ≥ 180/110 мм рт. ст.
↓	↓	↓	↓
Изменение образа жизни	Изменение образа жизни	Изменение образа жизни	Изменение образа жизни
↓	↓	↓	↓
Рассмотреть медикаментозную терапию у пациентов с очень высоким риском, с ССЗ, особенно при ишемической болезни сердца (ИБС)	Немедленная медикаментозная терапия у пациентов с высоким и очень высоким риском, с ССЗ, заболеваниями почек или ПОМ	Немедленная медикаментозная терапия всем пациентам	Немедленная медикаментозная терапия всем пациентам
↓	↓	↓
Медикаментозная терапия у пациентов с низким/умеренным риском без ССЗ, заболеваний почек или ПОМ через 3-6 мес. изменения образа жизни, если АД не достигло целевых уровней	Цель лечения – достижение контроля АД в течение 3 мес.	Цель лечения – достижение контроля АД в течение 3 мес.

Рисунок 1. Тактика ведения пациентов с АГ

Figure 1. Management of patients with AH

Специальные исследования показаний к АГТ при ВтАГ не проводились. Учитывая, что пациенты с ВтАГ составляют категории высокого и очень высокого риска, целесообразно рекомендовать подходы к их лечению, разработанные в целом для пациентов с АГ с учетом данных категорий ССР.

Незамедлительное начало АГТ рекомендовано пациентам с АГ 2-й или 3-й степени параллельно с мероприятиями по модификации образа жизни. Такая же тактика рекомендована пациентам с АГ 1-й степени и высоким риском ССО [3][4]. Именно у этих категорий пациентов в большинстве случаев диагностируют вторичные формы АГ.

Рекомендации по показаниям к назначению АГТ

Рекомендации	Класс *	Уровень *
Пациентам с АГ 2-й и 3-й степени рекомендуется незамедлительное назначение АГТ наряду с изменением образа жизни независимо от степени ССР [17][18]	I	A
У пациентов с АГ 1-й степени и высоким ССР или с доказанным ПОМ рекомендовано немедленное начало медикаментозной АГТ одновременно с изменением образа жизни [19][20]	I	A

*здесь и далее: класс рекомендаций и уровень доказательности

*here and below, the class of recommendations and the level of evidence

Показания, определяющие конкретную тактику ведения при различных формах ВтАГ, представлены в соответствующих разделах данных рекомендаций.

6.1.2 Целевые уровни АД

Целевым для всех категорий пациентов является уровень АД < 140/90 мм рт. ст. [21][22]. Снижение АД до 130/80 мм рт. ст. или ниже возможно при условии, что лечение хорошо переносится. У пожилых пациентов (старше 65 лет) целевое систолическое АД должно быть между 130 и 140 мм рт. ст., а диастолическое АД – ниже 80 мм рт. ст. [23]. Систолическое АД на фоне лечения у всех категорий пациентов не должно быть ниже 120 мм рт. ст., а ДАД – 70 мм рт. ст. [3][4]. Темпы снижения АД определяются индивидуально. При плохой переносимости рекомендуется постепенное снижение АД до целевых значений в несколько этапов за 2-4 недели с последующим возможным поддержанием на достигнутом уровне для адаптации пациента к более низким величинам АД. Использование этапной (ступенчатой) схемы снижения АД с учетом индивидуальной переносимости позволяет избежать эпизодов гипотонии, с которыми связано увеличение риска развития ИМ и инсульта. Такой подход особенно важен при ВтАГ у пациентов с длительным анамнезом резистентной АГ и сопутствующим ПОМ. Специальные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по определению целевых значений АГ при большинстве ВтАГ не проводились. Целевые значения АД при ренопаренхиматозных АГ представлены в соответствующем разделе данных рекомендаций.

Рекомендации по целевым значениям АД при проведении АГТ

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с АГ рекомендовано снижение АД < 140/90 мм рт. ст. При условии хорошей переносимости значения АД могут быть ниже 130/80 мм рт. ст., но не ниже 120/70 мм рт. ст. [17]	I	A
Пациентам с АГ старше 65 лет рекомендовано поддерживать САД в диапазоне 130–139 мм рт. ст. [17][24][25][26]	I	A

6.1.3. Мероприятия по изменению образа жизни

Всем пациентам с АГ рекомендованы немедикаментозные методы лечения АГ, которые включают коррекцию образа жизни, питания, ограничение потребления поваренной соли менее 5 г/сут, увеличение физической активности, ограничение потребления алкоголя, отказ от курения [3][4]. Немедикаментозные методы лечения способствуют снижению АД, уменьшают потребность в АГП и повышают их эффективность, позволяют осуществить коррекцию ФР.

Особая важность немедикаментозных методов лечения обоснована в составе комбинированной АГТ при РВАГ, обусловленной атеросклеротическим стенозом почечных артерий, при симптоматических почечных АГ, гиперкортицизме, при сопутствующих заболеваниях: метаболическом синдроме, СД, ожирении [27].

6.1.4 Медикаментозная терапия. Тактика моно- и комбинированной АГТ

Для лечения ВтАГ рекомендованы те же пять основных классов АГТ, что и для лечения ГБ.

Рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендованы 5 основных классов АГП: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), диуретики и бета-адреноблокаторы (БАБ) [3][4][17][18][28]	I	A

Все эти классы препаратов могут применяться для начальной и поддерживающей терапии. В многочисленных исследованиях доказана способность этих классов АГП предупреждать развитие ССО, контролировать АГ, обеспечивать органопротекцию. По данным проведенных метаанализов, общее влияние на сердечно-сосудистые исходы и смертность были одинаковы на фоне лечения всеми пятью классами АГП, и все они рекомендованы в качестве основы для АГТ [3][4].

В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут применяться α-адреноблокаторы (α-АБ), агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина (ПИР). Для этих классов АГП не проводились крупные РКИ с целью оценки их влияния на конечные точки, они были изучены в обсервационных исследованиях, где были установлены показания их предпочтительного назначения.

Существуют клинические ситуации, в которых предпочтение следует отдавать тому или иному классу АГП [3][4]. Преимущественные показания к назначению отдельных классов АГП при различных формах ВтАГ обсуждаются в соответствующих разделах данных рекомендаций.

Различные классы АГП имеют абсолютные и относительные противопоказания к их назначению, что важно учитывать при их применении (табл. 7).

Таблица 7. Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп АГП

Table 7. Compelling and possible contraindications to the use of different antihypertensive drugs

Препарат	Противопоказания
абсолютные	относительные
Диуретики (тиазидные / тиазидоподобные, например, хлорталидон и индапамид)	Подагра	МС Нарушение толерантности к глюкозе Беременность Гиперкалиемия Гипокалиемия
БАБ	Бронхиальная астма Любая значимая синоатриальная или атриовентрикулярная блокада. Брадикардия (ЧСС < 60 уд/мин)	МС Нарушение толерантности к глюкозе Спортсмены и физически активные лица
БКК дигидропиридиновые	─	Тахиаритмия ХСН Острые отеки нижних конечностей в анамнезе
БКК недигидропиридиновые	Любая значимая синоатриальная или атриовентрикулярная блокада Тяжелая дисфункция ЛЖ (фракция выброса ЛЖ < 40%) Брадикардия (ЧСС < 60 уд/мин)	Запор
ИАПФ	Беременность Отек Квинке в анамнезе Гиперкалиемия (калий > 5,5 ммоль/л) Двусторонний стеноз почечных артерии*	Женщины детородного возраста без надежной контрацепции
БРА	Беременность Гиперкалиемия (калий > 5,5 ммоль/л) Двусторонний стеноз почечных артерии*	Женщины детородного возраста без надежной контрацепции

* Повышен риск острого снижения функции почек, возможно применение по особым показаниям при условии регулярного контроля за уровнем креатинина сыворотки крови (см. раздел Реноваскулярная АГ).

* There is an increased risk of acute decrease in kidney function; it is possible to use it for special indications, provided that the serum creatinine level is regularly monitored (see the section Renovascular hypertension).

Для большинства пациентов с АГ, особенно при ВтАГ, в качестве начальной терапии рекомендуется комбинированная АГТ из двух препаратов, предпочтительно, включающая блокаторы РАС (ИАПФ или БРА) в сочетании с БКК или диуретиком (рис. 2).

Начальная терапия: двойная комбинация	ИАПФ или БРА + БКК или диуретик	Монотерапия для пациентов низкого риска, очень пожилых (> 80 лет) или ослабленных пациентов
↓
Шаг 2 тройная комбинация	ИАПФ или БРА + БКК + диуретик
↓
Шаг 3 тройная комбинация + спиронолактон или другой препарат	Резистентная АГ Добавить спиронолактон (25-50 мг 1 раз в сутки) или другой диуретик, α-АБ или БАБ	Направить в специализированный центр для дообследования

БАБ могут быть назначены на любом этапе лечения при наличии особых показаний: сердечная недостаточность, стенокардия, перенесенный ИМ, ФП¸ беременность (планирование беременности)

Рисунок 2. Тактика комбинированной АГТ для достижения целевого АД

Figure 2. Tactics of combination antihypertensive therapy (AHT) to achieve the target blood pressure (BP)

При рациональной (эффективной) комбинированной АГТ в большинстве случаев назначение препаратов с различными механизмами действия позволяет добиться целевого АД, а также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД и минимизировать количество побочных эффектов. Целесообразно применение фиксированных комбинаций АГП в одной таблетке, такая тактика повышает приверженность больных к лечению [29]. Дополнительные классы АГП могут применяться в качестве 4-й или 5-й линии выбора.

Не рекомендовано применение нерациональной комбинированной АГТ, при использовании которой не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении. К таким комбинациям относятся сочетания разных лекарственных средств, относящихся к одному классу АГТ; БАБ + недигидропиридиновый БКК; ИАПФ + калийсберегающий диуретик; БАБ + препарат центрального действия.

У пациентов с резистентной АГ показано, что включение в комбинированную АГТ небольших доз (25–50 мг) спиронолактона обеспечивает дополнительное снижение АД [30]. На фоне приема антагонистов минералокортикоидных рецепторов следует регулярно определять уровень калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови, учитывая возможность ухудшения функции почек, особенно при одновременном приеме спиронолактона и блокатора РАС. Использование спиронолактона для лечения РАГ должно быть ограничено пациентами с показателем рСКФ > 45 мл/мин и концентрацией калия в плазме менее 4,5 ммоль/л [3][4].

Важная составная часть лечения ВтАГ – патогенетическая терапия основного заболевания – при патологии почек, дисфункции щитовидной железы, гиперкортицизме, васкулитах (представлено в соответствующих разделах данных рекомендаций). Без этиологического (где возможно) и патогенетического лечения достижение целевых значений АД значительно затруднено.

Рекомендации по комбинированной АГТ

Рекомендации	Класс	Уровень
Комбинированная АГТ рекомендована большинству пациентов с АГ в качестве начальной терапии. Предпочтительные комбинации должны включать блокатор РАС (ИАПФ или БРА) с БКК или диуретиком. Могут быть использованы и другие комбинации пяти основных классов АГТ [29][31][32]	I	A
Рекомендуется начинать АГТ с двойной комбинации препаратов, желательно в фиксированных в одной таблетке дозах препаратов, что улучшает приверженность к лечению [29][33]	I	B
Рекомендуется назначать БАБ в комбинации с любым из других основных классов АГП при наличии определенных клинических ситуаций, например, стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, сердечной недостаточности или при необходимости контроля ЧСС [31]	I	A
Рекомендуется при отсутствии достижения контроля АД комбинацией двух АГП перейти на комбинацию из трех АГП, обычно блокатора РАС с БКК и тиазидным (тиазидоподобным) диуретиком, предпочтительно в форме фиксированной комбинации [34]	I	A
Пациентам с РАГ рекомендуется добавление низких доз спиронолактона к существующему лечению. При непереносимости спиронолактона рекомендуется добавление к текущей терапии эплеренона, амилорида, БАБ или α-АБ [30][35]	I	B
Не рекомендуется применение комбинации двух блокаторов РАС [36]	III	A

6.1.5 Терапия для коррекции факторов риска и сопутствующих заболеваний

При многих ВтАГ течение заболевания ассоциировано с ожирением, нарушениями углеводного обмена, дислипидемией, гиперурикемией, метаболическим синдромом, наблюдается высокая частота развития ССО. Пациентам с АГ умеренного и высокого риска, а также с ССЗ применение только АГТ недостаточно для снижения ССР. Терапия, направленная на коррекцию ФР и сопутствующих заболеваний – важная составная часть медикаментозного лечения этой категории больных АГ.

Основная тактика гиполипидемической терапии у больных высокого и очень высокого риска ССО заключается в назначении статина в максимально переносимой дозе для достижения целевых уровней ХС ЛПНП [27][37][38]. Всем пациентам с АГ рекомендовано применение аспирина в низких дозах (75–150 мг/сут) с целью вторичной профилактики ССО и ЦВБ: при наличии в анамнезе перенесенного ИМ, ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) [39]. Не рекомендуется назначать аспирин для первичной профилактики пациентам с АГ без ССЗ [39].

6.1.6 Тактика лечения при экстренных и неотложных состояниях, обусловленных АГ

Экстренные и неотложные состояния нередко осложняют течение ВтАГ и представляют собой ситуации, при которых тяжелая АГ (3-й степени) ассоциируется с острым поражением органов, что нередко является жизнеугрожающим и требует немедленных квалифицированных действий, направленных на снижение АД, обычно с помощью внутривенной терапии [40]. При определении тяжести поражения органов скорость и степень повышения АД могут быть так же важны, как и абсолютный уровень АД [41]. К неотложным состояниям относят гипертонические кризы, их характеризует остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого его снижения с целью предупреждения ПОМ. Осложненный гипертонический криз сопровождается жизнеугрожающими осложнениями, появлением или усугублением ПОМ.

Чаще всего в экстренной помощи нуждаются пациенты с тяжелым, нередко осложненным гипертоническим кризом – характерным проявлением феохромоцитомы; пациенты с тяжелой, резистентной, злокачественной АГ, связанной с другими клиническими состояниями, которые требуют срочного снижения АД: острое расслоение аорты, острая ишемия миокарда или острая сердечная недостаточность; пациенты с острым повышением АД вследствие приема симпатомиметиков (амфетамин, кокаин).

Пациентам с осложненным гипертоническим кризом показана госпитализация и лечение в отделении неотложной кардиологии [40]. Для уточнения диагноза, характера и степени ПОМ предусмотрен диагностический алгоритм, включающий лабораторные и инструментальные методы исследования [4].

Тактика лечения при осложненном гипертоническом кризе: рекомендуется обеспечить быстрое, но не более чем на 25% снижение АД, вопрос о степени и скорости дальнейшего снижения АД решается в каждом случае индивидуально. Для экстренного снижения АД используются парентеральные препараты [4]. Применяют вазодилататоры: нитроглицерин (предпочтителен при остром коронарном синдроме (ОКС) и острой левожелудочковой недостаточности); нитропруссид натрия (является препаратом выбора при острой гипертонической энцефалопатии); БАБ: метопролол, эсмолол (предпочтительны при расслаивающей аневризме аорты и ОКС); α-АБ (урапидил); диуретики (фуросемид при острой левожелудочковой недостаточности); нейролептики (дроперидол – с осторожностью, учитывать возможность выраженной артериальной гипотонии, потенцирует действие АГП, противопоказан при феохромоцитоме); ИАПФ (эналаприлат).

7. ВТОРИЧНЫЕ ПОЧЕЧНЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТОНИИ

7.1 Определение

Вторичные почечные АГ – группа вторичных, то есть обусловленных известной и потенциально устранимой причиной АГ, вызванных заболеваниями паренхимы и микрососудистого русла почек. Для их обозначения также используют термин «ренопаренхиматозные АГ», отличая их от группы РВАГ, связанных с нарушением кровотока в магистральных сосудах почек.

Рубрика по МКБ-10:

I15.1 Гипертензия вторичная по отношению к другим поражениям почек.

7.2 Эпидемиология

Почечные АГ приобретают всё бо́льший вес вследствие старения населения, неуклонного роста распространённости в популяции ХБП, в особенности диабетической нефропатии (ДН). Частота АГ у пациентов с заболеваниями почек существенно превышает показатели общей популяции и нарастает по мере прогрессирования ХБП: при СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² она составляет 40%, при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²частота АГ резко увеличивается, достигая 75% при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², а у больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) она превышает 90% [42][43][44][45].

АГ занимает важное место в клинической картине различных заболеваний почек (табл. [42][43][44][45]. При первичном и вторичных хронических гломерулонефритах (ХГН) АГ встречается в среднем в 60-80% случаев, особенно часто при мембранопролиферативном, экстракапиллярном гломерулонефритах, фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Частота АГ у больных сахарным диабетом (СД) с ХБП достигает 70-85%, однако у многих она носит преимущественно реноваскулярный характер вследствие атеросклероза почечных артерий. При антифосфолипидном синдроме, других сосудистых (ишемических) нефропатиях частота АГ составляет 80-90%. Самая низкая частота АГ (20-35%) наблюдается при хроническом тубулоинтерстициальном нефрите и амилоидозе почек. Развитие АГ при этих заболеваниях наблюдается только на поздних стадиях при выраженном нарушении функции почек.

7.3 Классификация

Выделяют три клинических варианта ренопаренхиматозной АГ в соответствии с основными нефрологическими синдромами, в структуру которых входит повышение АД.

Остронефритический синдром характерен для острого и многих форм хронического гломерулонефрита. Он включает, кроме АГ, гематурию, выраженную протеинурию, иногда – транзисторную дисфункцию почек. В рамках остронефритического синдрома АГ отражает активность иммуновоспалительного повреждения почек и может иметь обратимый характер в результате успешной иммуносупрессивной терапии.

Синдром ишемической нефропатии развивается при нефропатиях, ассоциированных с антифосфолипидным синдромом, тромботическими микроангиопатиями, системной склеродермией. Для этой формы вторичной почечной АГ характерно сочетание выраженного повышения АД с ранним нарушением функции почек при отсутствии значительной протеинурии и изменений мочевого осадка. Данная форма вторичной почечной АГ также потенциально обратима – своевременное назначение антикоагулянтной и другой патогенетической терапии во многих случаях позволяет добиться частичного снижения или полной нормализации АД.

Вторичная почечная АГ в рамках синдрома хронической почечной недостаточности (ХПН) формируется на поздних стадиях нефропатии любого генеза вследствие выраженного нефросклероза с утратой большей части функционально активной паренхимы почек. Это приводит не только к необратимому снижению способности почек регулировать АД, но и усугублению нарушений липидного, углеводного, пуринового обмена, развитию анемии, костно-минеральных нарушений с кальцинозом магистральных артерий и утратой их эластичности, накоплению в организме уремических токсинов, провоспалительных цитокинов, повреждающих эндотелий. Каждый из этих факторов вносит самостоятельный вклад в формирование АГ и развитие её резистентности к лечению. У больных c ТПН в результате успешной заместительной почечной терапии (ЗПТ) в некоторых случаях возможна полная нормализация АД, напротив, при плохой переносимости диализа возникают особые формы нарушений гемодинамики, связанные исключительно с данной процедурой – интрадиализная АГ и интрадиализная гипотония.

Для определения категории тяжести повреждения почек и нарушения их функции используют общепринятые подходы, сформулированные в клинических рекомендациях по ведению ХБП [46][47][48] (см. Приложения 4,5).

7.4 Скрининг. Категории пациентов высокого риска

О вторичном почечном генезе АГ косвенно свидетельствуют некоторые её клинические особенности и наличие ФР ХБП (табл. 8). Однако независимо от наличия данных ФР всем больным с впервые выявленной АГ показано клинико-лабораторное обследование, позволяющее выявить признаки повреждения и дисфункции почек.

Таблица 8. Клинические ситуации, при которых высока вероятность вторичного почечного генеза АГ

Table 8. Clinical situations in which there is a high probability of secondary renal genesis of hypertension

АГ, впервые выявленная в молодом или пожилом, старческом возрасте

Резистентная АГ

Резкое нарастание тяжести уже имеющейся АГ, снижение чувствительности к эффективной ранее АГТ

Наличие симптомов поражения почек – отёков, люмбалгий, изменения внешнего вида мочи (цвета «мясных помоев», мутная, пенистая), олигурии или анурии, полиурии, ноктурии, изменений в анализах мочи, транзиторное или стойкое повышение креатинина сыворотки крови по данным прошлых обследований

Сахарный диабет, метаболический синдром, подагра

Признаки системного заболевания соединительной ткани – артралгии, кожная сыпь, резкая астения, субфебрилитет

Наличие ХБП у кровных родственников

Перенесённые операции на почках

У женщин – указание в анамнезе на почечные осложнения беременности

Длительный приём нефротоксичных препаратов (анальгетиков, НПВП и др.)

Наиболее убедительно судить о вторичном характере АГ по отношению к заболеванию почек позволяет соотношение времени появления признаков ХБП и повышения АД. Вторичная почечная АГ возникает либо одновременно с первыми проявлениями заболевания почек, либо на поздних его стадиях по мере снижения функции. Для ХБП вторичной по отношению к эссенциальной АГ характерна иная стадийность: постепенное нарастание альбуминурии спустя несколько лет от начала стойкого повышения АД с последующим развитием медленно прогрессирующего снижения скорости клубочковой фильтрации. Однако на практике при отсутствии регулярных обследований бывает трудно установить истинное время развития АГ и ХБП. Более надёжный критерий – сопоставление АГ и клинической симптоматики ХБП. Если повышенное АД укладывается в картину перечисленных выше трёх основных нефрологических синдромов (остронефритического, ишемической нефропатии и ХПН), если есть параллели в ответе на проводимую патогенетическую терапию со стороны ХБП и АГ, это позволяет с уверенностью классифицировать АГ как вторичную почечную. Ввиду широкой распространённости эссенциальной АГ и ХБП в общей популяции нередки случаи, когда самостоятельное заболевание почек (например, гломерулонефрит) развивается у человека, длительно страдавшего ГБ. Поэтому даже если проявления ХБП возникают у пациента с уже имеющейся некоторое время АГ, которая при первичном обследовании классифицирована как эссенциальная, нельзя механистически относить признаки повреждения и дисфункции почек к симптоматике исключительно ГБ. Для исключения гломерулонефрита и других первичных заболеваний почек в таких случаях необходима консультация нефролога. Если в результате обследования будет установлено развитие заболевания почек как новой нозологии на фоне предсуществующей ГБ, то и АГ с данного момента должна реклассифицироваться как вторичная почечная, а подходы к её лечению должны быть пересмотрены в соответствии с данными рекомендациями.

Возможно также сочетание ХБП и АГ в рамках системных заболеваний (СД, МС, аутоиммунные заболевания соединительной ткани и васкулиты), которые одновременно поражают и сердечно-сосудистую систему, и почки. Хотя и АГ, и ХБП в данном случае являются следствиями основного системного заболевания, однако наличие ХБП, особенно нарушения функции почек, меняет клинические характеристики АГ и подходы к её коррекции, которые должны соответствовать принципам лечения вторичной почечной АГ.

Наличие ХБП существенно изменяет спектр ФР неблагоприятных исходов у больных с АГ и относительное влияние каждого из них на прогноз. Появляются «почечные» ФР – повышенная альбуминурия и снижение функции почек, приводящее к комплексу костно-минеральных нарушений, анемии, которые вызывают ремоделирование магистральных артерий и миокарда. Традиционные «фремингемские» ФР не теряют своего неблагоприятного влияния, однако их относительный вес существенно уступает «почечным» ФР. Поэтому использование шкалы SCORE или Фремингемской методики расчёта ССР при ХБП даёт искаженные (существенно заниженные по сравнению с реальными исходами больных) результаты [49]. Шкала стратификации комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития ССО (см. Приложение 6) была разработана экспертами KDIGO [46] на основании метаанализа 45 когорт (в общей сложности 1 555 332 обследованных). С высокой степенью доказательности было установлено, что степень снижения СКФ и выраженность альбуминурии независимым образом определяют риск развития неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов. Отсутствие в шкале KDIGO традиционных изменяемых факторов риска ССО – гиперлипидемии, ожирения, курения и самого уровня АД – не умаляет необходимости их коррекции для улучшения прогноза, но отражает факт доминирования почечных ФР, которых может быть достаточно для развития неблагоприятных исходов даже при полном отсутствии фремингемских ФР.

Рекомендации по обследованию при вторичной почечной АГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с впервые выявленной АГ рекомендуется выполнить комплексное клинико-лабораторное обследование состояния почек с целью исключения её почечного генеза	I	С
Всем пациентам с выявленной ранее эссенциальной АГ в случае изменения её течения – резкого нарастания тяжести, формирования резистентности к эффективной ранее терапии, а также появления отдельных клинических симптомов поражения почек или признаков системного аутоиммунного заболевания рекомендуется повторить комплексное клинико-лабораторное обследование состояния почек в связи с возможным развитием нового первичного заболевания почек, требующего реклассифицировать АГ как вторичную почечную	I	С
Рекомендуется для стратификации комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития ССО у больных с вторичной почечной АГ использовать шкалу KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [46], которая учитывает уровень СКФ и величину альбуминурии/протеинурии	I	А

7.5 Диагностика

Диагностика вторичной почечной АГ на первом этапе состоит из общетерапевтического обследования, цель которого – выявить наличие ХБП, выраженность повреждения и дисфункции почек, оценить в соответствии со шкалой KDIGO (см. Приложение 6) риск развития ТПН и ССО, определить показания к консультации нефролога. Оно включает базовые исследования состояния почек, но не даёт возможности установить нозологическую форму ХБП. Второй этап – специализированное нефрологическое обследование, имеющее целью установить нозологический диагноз, подобрать этиотропное и патогенетическое лечение.

Общетерапевтическое обследование проводится врачом-терапевтом или кардиологом. При анализе жалоб, данных анамнеза необходимо обращать особое внимание на наличие характерных для вторичной почечной АГ особенностей гипертонического синдрома, наличие ФР и симптомов ХБП, а для этого: уточнять и сопоставлять давность развития АГ и первых признаков повреждения, дисфункции почек, оценивать стабильность течения АГ, чувствительность к лечению; выявлять и фиксировать жалобы на изменение внешнего вида мочи и расстройства мочевыделения, наличие отёков, изменения веса, связанные с задержкой жидкости; выяснять наличие хронических системных заболеваний, при которых могут поражаться почки; уточнять наличие в анамнезе изменений в анализах мочи, признаков нарушений функции почек и их структурных изменений по данным лучевых методов диагностики, перенесённых операций на почках, у женщин – почечных осложнений беременности; тщательно исследовать фармакологический анамнез: фиксировать факт регулярного и частого (каждую неделю и чаще) приёма анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и других средств, обладающих способностью вызывать повреждение почек, учитывать использование в прошлом рентгеноконтрастных препаратов. При осмотре необходимо обращать внимание: на наличие кожных высыпаний, характерных для системных заболеваний; на изменения суставов; на наличие отёков, гидроторакса, асцита. Большое значение имеет вес (как показатель наличия МС) и его резкие изменения, характерные для отёчного синдрома, аутоиммунных заболеваний, паранеопластического синдрома. При физическом исследовании пациента с АГ следует фиксировать признаки поражения периферических артерий, асимметрию пульса и АД, проводить аускультацию в проекции брюшной аорты и почечных артерий для выявления возможных стенозов (с целью дифференциальной диагностики реноваскулярной и ренопаренхиматозной АГ). Измерение АД при подозрении на вторичный почечный характер АГ проводится в соответствии с универсальными правилами регистрации АД. По данным СМАД, при хроническом гломерулонефрите у половины больных отмечается недостаточное снижение АД в ночные часы, а у каждого пятого – инверсия суточного ритма АД, когда средненочное АД выше среднедневного, что коррелирует независимым образом с неблагоприятным прогнозом [50][51]. При пограничных значениях АД это может приводить к гиподиагностике АГ и неадекватной (недостаточно интенсивной) тактике лечения.

Методы лабораторной диагностики

Общий анализ крови позволяет выявить анемию, которая может быть следствием как самого заболевания почек, так и системного заболевания с вторичным поражением почек, лейкоцитоз в сочетании с повышением скорости оседания эритроцитов, лейкопения, изменения лейкоцитарной формулы характерны для инфекций, в том числе почек, аутоиммунных системных заболеваний, гемобластозов. Тромбоцитопения может быть признаком системной красной волчанки, тромботических микроангиопатий, поражений печени с системными проявлениями. Анемия или панцитопения может быть следствием интоксикаций органическими растворителями, солями тяжелых металлов, злоупотребления анальгетиками и другими препаратами, вызывающими интерстициальный нефрит.

Клинический анализ мочи: выявление протеинурии позволяет диагностировать ХБП любой природы, но наиболее высокие значения протеинурии характерны для гломерулярных заболеваний почек. Количественная оценка протеинурии важна также для прогноза прогрессирования заболевания почек, выбора тактики патогенетического лечения заболевания почек, антигипертензивной и нефропротективной терапии, оценки её эффективности. Микрогематурия может быть связана с целым рядом причин разной степени угрозы. Впервые выявленная гематурия, а также персистирующая изолированная гематурия (без протеинурии) требуют обязательной консультации уролога. Лейкоцитурия может отмечаться при инфекциях мочевых путей и пиелонефрите, туберкулезе почек, аутоиммунных и токсико-аллергических поражениях инвестиция почек. Выявленные изменения в общем анализе мочи могут потребовать уточняющих дополнительных исследований мочи на стадии нефрологического обследования. Тест на альбуминурию является высокочувствительным методом диагностики не только вторичного повреждения почек при ГБ, но и диабетической нефропатии, нефропатии, ассоциированной с МС, которые приводят к развитию вторичной почечной АГ. При заболеваниях почек любой природы тест на альбуминурию более точно отражает тяжесть повреждения почек при уровне общего белка в моче ниже 0,5 г/л. При значениях протеинурии ≥ 0,5 г/л проведение теста на альбуминурию в дополнение к общему анализу мочи считается нерациональным, поскольку в данном диапазоне значений уровень общего белка с достаточной достоверностью отражает тяжесть поражения почек.

На сегодня креатинин остаётся важнейшим биомаркером нарушения функции почек. Однако уровень его в сыворотке крови зависит от ряда факторов, ориентируясь на него можно проводить лишь грубую оценку функции почек. Для исключения гиподиагностики и более точного определения функции почек необходимо рассчитать СКФ с помощью уравнений CKD-EPI (табл. 9), учитывающих возможные погрешности. Этот метод позволяет оценить стадию ХБП, что крайне важно для прогноза и тактики ведения. Широко применявшиеся в прошлом уравнения Cockroft-Gault, MDRD существенно уступают в точности оценки СКФ уравнениям CKD-EPI.

Таблица 9. Современные методы исследования функции почек и их особенности

Table 9. Actual methods for kidney function testing and their limitations

Метод	Достоинства	Ограничения
Формула CKD-EPI для расчёта СКФ по уровню креатинина сыворотки для взрослых (для детей – формула Schwartz)	Доступность, удобство – не нужно собирать суточную мочу	У людей с нестандартной мышечной массой дает неточные результаты
Формула CKD-EPI для расчёта СКФ по уровню цистатина С сыворотки	Нивелирует влияние мышечной массы на точность определения	Очень высокая стоимость. Применение цистатина С не исключает погрешности измерения СКФ
Оценка СКФ по клиренсу креатинина в пробе Реберга	Более точная оценка функции, позволяет непосредственно исследовать СКФ	Трудоёмка – нужен сбор суточной мочи. Более высокая стоимость. Погрешности в сборе и измерении объема мочи приводят к ошибкам
Радиоизотопное исследование с определением клиренса ⁵¹Cr-EDTA,^99mTc-DTPA и др.	Наиболее точное исследование функции, позволяет раздельно оценить работу правой и левой почки	Очень высокая стоимость, нужна радиоизотопная лаборатория, требуется введение изотопа

Определение уровня мочевины сыворотки существенно дополняет исследование креатинина, поскольку она является хоть менее специфичным и точным, но более динамичным показателем, иногда повышающимся раньше креатинина при поражении почек, и отражает состояние обмена азота. Показатели углеводного, липидного обмена имеют особое значение при вторичных почечных АГ, поскольку нарушение функции почек, наличие выраженной протеинурии, нефротического синдрома, их усугубляет. С другой стороны, они имеют ключевую роль в диагностике нефропатий, ассоциированных с СД, МС, гиперурикемией (уратная нефропатия).

Инструментальные методы диагностики

Базовым инструментальным методом оценки структуры почек является УЗИ как безопасный, доступный и диагностически ценный метод исследования структуры почек. Этот метод позволяет выявить следующие нарушения, которые могут указывать на почечный генез АГ: аномалии почек; изменение объёма, формы, внешних контуров и диффузные изменения паренхимы почек; очаговые изменения паренхимы почек; расширение и деформация, уплотнение чашечно-лоханочной системы, камни. Кроме того, позволяет также выявить асимметрию изменений почек, характерную в большей степени для вазоренальной АГ, для пиелонефрита, туберкулёза, некоторых врождённых аномалий. При гломерулонефритах и других гломерулопатиях, интерстициальных нефритах, сосудистых нефропатиях с поражением сосудов малого калибра наблюдается картина симметричного и диффузного поражения обеих почек. На этапе специализированного обследования данные, полученные при УЗИ, проверяют и уточняют с помощью более совершенных методов лучевой диагностики. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) позволяет оценивать состояние кровотока в почечных, сегментарных, междолевых, дуговых артериях, почечных венах, косвенно судить о состоянии почечной микроциркуляции.

Специализированное нефрологическое обследование

Этап общетерапевтического обследования позволяет установить лишь сам факт наличия ХБП и оценить, к какой категории риска её прогрессирования относится пациент. Задача специализированного нефрологического обследования – провести дифференциальный диагноз, верифицировать вторичный характер АГ по отношению к заболеванию почек, установить нозологическую форму ХБП, разработать план этиотропной, патогенетической и нефропротективной терапии. У пациентов с СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м², альбуминурией ≥ 300 мг/л, протеинурией ≥ 0,5 г/л, множественными кистами в почках вероятность вторичной почечной АГ особенно велика, они характеризуются высоким или очень высоким риском развития ТПН, поэтому в этих случаях консультация нефролога является строго обязательной. Наблюдение нефролога с ранних стадий заболевания почек существенно замедляет темпы прогрессирования ХБП и повышает выживаемость пациентов на этапе заместительной почечной терапии [52]. Нефрологическое обследование может включать в себя целый ряд дополнительных лабораторных и инструментальных методов в соответствии с нефрологическими клиническими рекомендациями по ХБП и для отдельных нозологий [48]. Среди причин вторичной почечной АГ могут быть крупные кисты, расположенные в воротах почки и нарушающие кровоток, обструктивная нефропатия, опухоль почки – заболевания, требующие урологического обследования и лечения.

Рекомендации по методам диагностики вторичной почечной АГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Целесообразно для уточнения тяжести АГ и планирования тактики АГТ дополнять стандартное измерение АД в медицинском учреждении данными СМАД и СКАД [50][51]	IIa	В
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на вторичный почечный генез АГ проведение общего анализа крови, клинического анализа мочи и теста на альбуминурию, проведение биохимического исследования крови с определением концентрации креатинина, мочевины и последующим расчётом СКФ с помощью уравнений CKD-EPI, а также исследование концентрации мочевой кислоты, калия, ОХС и его фракций, ТГ, глюкозы [42]	I	А
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на вторичный почечный генез АГ проведение УЗИ почек для выявления их возможного повреждения	I	С
Целесообразно всем пациентам с подозрением на ренопаренхиматозный генез АГ проведение УЗДГ сосудов почек для дифференциальной диагностики с РВАГ	IIa	С
Всем пациентам с АГ, у которых на этапе общетерапевтического обследования выявлен хотя бы один из следующих признаков ХБП: СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м², альбуминурия ≥ 300 мг/г, либо протеинурия ≥ 0,5 г/л, множественные кисты в почках по данным УЗИ – рекомендуется первичная консультация нефролога и специализированное нефрологическое обследование [42]	I	А
Всем пациентам с АГ, у которых на этапе общеклинического обследования выявлен хотя бы один из следующих признаков поражения почек и мочевых путей: гематурия (моча цвета «мясных помоев», повышенный уровень эритроцитов в общем анализе мочи или пробе Нечипоренко, эритроцитарные цилиндры в моче), обнаружение по данным УЗИ камней, солидных образований почек, крупных и имеющих признаки атипии кист, признаков обструкции мочевых путей – рекомендуется первичная консультация уролога	I	А

7.6 Лечение

Лечение пациентов с вторичной почечной АГ преследует двуединую цель снижения риска ССО и предотвращения прогрессирования ХБП с развитием ТПН. С точки зрения потенциального влияния как на сердечно-сосудистые, так и почечные исходы решаются такие важные вопросы, как определение целевого АД, выбор препаратов и их комбинаций. Лечение включает этиотропную (где возможна) и патогенетическую терапию основного заболевания почек, которая проводится по соответствующим для данной нозологии клиническим рекомендациям [48], собственно АГТ, которая имеет свои особенности по сравнению с терапией ГБ, нефропротективное (замедляющее прогрессирование ХБП) и дополнительное лечение, направленное на коррекцию метаболических нарушений, усугубляющих риск ССО, и осложнений ХБП. Определение тактики коррекции АГ у больных, получающих заместительную почечную терапию, требует отдельного рассмотрения [53] и в данных рекомендациях не рассматривается.

В ранних клинических исследованиях, посвящённых нефропротекции, было показано, что контроль АД, более строгий по сравнению с принятым тогда стандартным контролем АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) обеспечивает торможение прогрессирования ХБП у больных с высоким уровнем протеинурии [54]. Поэтому целевой уровень АД определяли в зависимости от уровня альбуминурии/протеинурии [42][55]. В более поздних исследованиях было показано, что с точки зрения кардиопротекции и общего прогноза строгий контроль АД обладает универсальными преимуществами – в том числе у пациентов с невысокой протеинурией [56]. Принятый в последние годы курс на более строгий контроль АД со смещением целевого уровня с < 140/90 мм рт. ст. до < 130/80 мм рт. ст. [57], а в некоторых клинических рекомендациях < 120/80 мм рт. ст. [58] требует особо тщательного подхода к оценке безопасности терапии, исключения эпизодов гипотонии. Нижняя граница оптимальных значений САД – 110 мм рт. ст. впервые была обозначена в клинических рекомендациях KDOQI по контролю АД при ХБП [59] на основании метаанализа, показавшего U-образную зависимость риска ухудшения функции почек от уровня САД: оказались неблагоприятны цифры как выше 130, так и ниже 110 мм рт. ст. [60]. При низких цифрах АД вследствие централизации кровотока развивается ишемия почек, приводящая к их повреждению. Большое значение для выявления нестабильности АД на фоне терапии, эпизодов гипотонии имеет СМАД, а также СКАД.

Немедикаментозные методы лечения

Всем пациентам с вторичной почечной АГ показаны нелекарственные методы лечения, эффективно дополняющие медикаментозную антигипертензивную, нефро- и кардиопротективную терапию. Установлено, что низконатриевая диета (менее 2 г или 90 ммоль натрия, что соответствует 5 г хлорида натрия) у пациентов, получающих БРА, приводит к дополнительному снижению АД, а также альбуминурии или протеинурии.

Разработаны соответствующие рекомендации по диетическим ограничениям при ХБП разной этиологии [61][62][63], показано благоприятное влияние отказа от курения на прогноз пациентов с ХБП [63], исследовано влияние потребления алкоголя на риск развития ХБП [64], не вызывает сомнения, что его потребление в больших дозах негативно влияет и на состояние почек. В большинстве случаев ХБП благоприятным считают расширенное потребление воды. Неоправданное ограничение потребления жидкости ведёт к гиповолемии, сопровождается уменьшением перфузии почек и развитием их хронической ишемии и ряду неблагоприятных последствий [65]. Важно подчеркнуть, что в условиях гиповолемии существенно повышается риск побочных эффектов препаратов, подавляющих РАС, составляющих основу лечения пациентов с вторичной почечной АГ. Неблагоприятное значение сниженного потребления жидкости в отношении риска развития ХБП было показано в эпидемиологических исследованиях [66]. Было также показано, что между потреблением жидкости и риском неблагоприятных почечных исходов у больных с уже имеющейся ХБП существует U-образная зависимость [67]. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения оптимального водного режима у пациентов с уже имеющейся ХБП. Избыточное потребление белка приводит к нарушению почечной гемодинамики, развитию клубочковой гипертензии и гиперфильтрации, высокой альбуминурии, которые способствуют прогрессированию ХБП. Поэтому пациентам с ХБП С1-С2 не рекомендуется превышать стандартное потребление белка (1,0-1,2 г/кг/сут). Пациентам со сниженной функцией почек необходимо ограничивать потребление белка с пищей, поскольку он не только ускоряет темпы прогрессирования ХБП, но и усугубляет характерные для поздних её стадий нарушения азотистого, фосфорно-кальциевого обмена, гиперкалиемию и метаболический ацидоз [68]. Решение о назначении малобелковых диет принимает нефролог с учётом риска возможных осложнений. При назначении обычной малобелковой диеты важно, чтобы 2/3 потребляемого белка составлял белок высокой биологической ценности (животные белки, соевые продукты). Строгая малобелковая диета должна обязательно сочетаться с приёмом препарата незаменимых аминокислот и их кетоаналогов [68].

Нарушение функции почек ведёт к повышению уровня мочевой кислоты сыворотки крови, задержке калия и фосфора, что негативно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой системы, паращитовидных желёз, опорно-двигательного аппарата. Поэтому продукты, богатые пуриновыми основаниями, калием, фосфором, противопоказаны пациентам с вторичной почечной АГ. Дозированные физические нагрузки показаны всем пациентам с ХБП, кроме больных с нефротическим синдромом, острой почечной недостаточностью. Упражнения, связанные со значительным сотрясением тела, нежелательны людям, склонным к опущению почки. Занятия физкультурой должны быть регулярными и равномерно распределены в течение недели – как минимум по 30 минут в день 5-7 раз в неделю или по часу 3 раза в неделю.

Медикаментозное лечение

Все больные с вторичной почечной АГ нуждаются в обязательном применении медикаментозного лечения. Для достижения целевого АД при ХБП требуется в среднем более 3 препаратов [57]. Желательно добиваться достижения целевого АД в течение первых 3 месяцев лечения. Гиперактивация РАС является ключевым механизмом развития вторичной почечной АГ, при этом она участвует в прогрессировании ХБП, ремоделировании миокарда и сосудов эластического типа. Подавление РАС с использованием ИАПФ или БРА снижает протеинурию и риск развития ТПН, однако данные эффекты зависят от исходного уровня протеинурии [69][70]. На сегодняшний день доказаны преимущества назначения препаратов, подавляющих РАС, перед другими АГП у пациентов с недиабетическими нефропатиями с очень высокой альбуминурией (категория А3), у больных с ХБП при сахарном диабете и уровнем альбуминурии А2-А3. У больных с недиабетическими нефропатиями с альбуминурией категории А2 польза от преимущественного назначения препаратов, подавляющих РАС, не так очевидна. ХБП с альбуминурией категории А1 (< 30 мг/сут) на сегодня не рассматривается в качестве аргумента в пользу предпочтения ИАПФ или БРА другим АГП. На стадии лечения диализом, когда угрозы гиперкалиемии уже нет, препараты, блокирующие РАС, могут быть назначены с целью коррекции АГ и кардиопротекции.

Побочные эффекты ИАПФ и БРА в отношении почек развиваются вследствие чрезмерного снижения клубочкового давления в условиях сниженной перфузии клубочков (при нарушении проходимости почечных артерий, застойной сердечной недостаточности, гиповолемии). Подавление продукции альдостерона предрасполагает к гиперкалиемии. Поэтому мониторинг креатинина и калия сыворотки необходим на всем протяжении лечения данными препаратами, даже в случае начальной хорошей переносимости. ФР резкого повышения уровня креатинина сыворотки на фоне приёма ИАПФ или БРА являются пожилой возраст, выраженный атеросклероз, застойная сердечная недостаточность, ХБП С3б-С5, регулярный приём анальгетиков, НПВП, ухудшающих почечный кровоток. Одним из путей снижения риска данного осложнения является адекватный водный режим, исключение гиповолемии. С целью профилактики и коррекции гиперкалиемии применяют низкокалиевую диету, петлевые диуретики и калийсвязывающие энтеросорбенты.

Уровень креатинина и калия сыворотки крови определяют перед первым назначением препарата, подавляющего РАС, затем через 5-7 дней для оценки динамики. В случае прироста уровня креатинина на ≥ 30% от исходного уровня необходимо приостановить приём данного препарата и провести исследование почечной гемодинамики с помощью УЗДГ. При развитии гиперкалиемии также необходимо приостановить приём препарата, подавляющего РАС, и принять меры для нормализации уровня калия (строгая низкокалиевая диета, назначение салуретиков и энтеросорбентов, селективно связывающих калий). Подобным же образом оценивают динамику уровня креатинина и калия сыворотки после увеличения дозы препарата, подавляющего РАС, или его замены на другой представитель данной группы, а также в ходе диспансерного наблюдения (см. «Дальнейшее наблюдение»). При развитии стойкой тенденции к гиперкалиемии у пациента, получающего ИАПФ, целесообразна его замена на один из БРА, при использовании которых повышений уровня калия сыворотки встречается значительно реже. В случае прироста уровня креатинина на ≥ 30% от исходного уровня попытка замены ИАПФ на БРА нецелесообразна, поскольку данное нежелательное явление в равной мере характерно для обеих групп препаратов.

Дополнительное назначение тиазидного или петлевого мочегонного в 1,5-2 раза усиливает антигипертиензивный и антипротеинурический эффект препаратов, подавляющих РАС [71]. БКК, в отличие от мочегонных, являются метаболически нейтральными, их действие не ослабевает, а безопасность остаётся высокой на поздних стадиях ХБП. Комбинация ИАПФ с БКК способствует замедлению прогрессирования ХБП [72][73]. При необходимости более интенсивного лечения может быть использована тройная комбинация, включающая присоединение к данной комбинации диуретика, по показаниям – представителей других групп АГП. Комбинации ИАПФ + БРА, ИАПФ + ПИР, БРА + ПИР, считают нерациональными, поскольку такая тактика связана со значительным повышением риска острой почечной недостаточности и гиперкалиемии [74][75]. При СКФ 60 мл/мин/1,73 м² нарушается фармакокинетика препаратов с преимущественно почечным путём выведения, возникает риск передозировки даже при использовании средних терапевтических доз, поэтому следует отдавать предпочтение средствам с преимущественно печёночным путём выведения. Антагонисты альдостерона не рекомендуются к использованию при ХБП С4-5 из-за высокого риска гиперкалиемии (табл. 10).

Таблица 10. Ограничения и риски АГТ при снижении функции почек

Table 10. Limitations and risks of antihypertensive therapy in deteriorated kidney function

Стадия ХБП	Особенности антигипертензивной терапии
С3а	Требуется осторожность при назначении препаратов с преимущественно почечным путём выведения. ИАПФ и БРА: умеренно повышенный риск гиперкалиемии. Тиазидные мочегонные: эффективность умеренно снижена, риск гиперурикемии высокий. Петлевые мочегонные: высокая эффективность; назначаются в небольших дозах, повышенный риск гиперурикемии. Антагонисты альдостерона: повышенный риск гиперкалиемии.
С3б	Нежелательно назначение препаратов с преимущественно почечным путем выведения. ИАПФ и БРА: высокий риск гиперкалиемии. Тиазидные мочегонные: эффективность низкая, риск гиперурикемии очень высокий. Петлевые мочегонные: эффективность умеренно снижена (может потребоваться увеличение дозы), высокий риск гиперурикемии. Антагонисты альдостерона: высокий риск гиперкалиемии.
С4-С5 (до диализа)	Крайне нежелательно назначение препаратов с преимущественно почечным путём выведения. ИАПФ и БРА: очень высокий риск гиперкалиемии*, повышен риск резкого снижения функции почек. Тиазидные мочегонные: не применяются из-за неэффективности и опасности уратного криза. Петлевые мочегонные: диуретики выбора; эффективность снижена, высокий риск гиперурикемии Антагонисты альдостерона: назначение не рекомендуется

* – высокий риск гиперкалиемии не является противопоказанием к назначению данных препаратов, однако при этом необходим строгий контроль за соблюдением низкокалиевой диеты. Риск гиперкалиемии снижается при их сочетании с петлевыми диуретиками и калийсвязывающими энтеросорбентами

* – high risk of hyperkalemia is not a contraindication to prescribing these drugs, however, strict monitoring of low-potassium diet compliance is necessary. The risk of hyperkalemia can be reduced when combined with loop diuretics and potassium-binding enterosorbents

Наличие выраженной дисфункции почек не только вызывает развитие таких осложнений как костно-минеральные нарушения, анемия, но и привносит ряд ограничений и особенностей в традиционную тактику лечения нарушений липидного, углеводного и пуринового обмена, отражённых в клинических рекомендациях по ведению ХБП [48].

Рекомендации по лечению вторичной почечной АГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с вторичной почечной АГ при стойком повышении САД ≥ 130 или ДАД ≥ 80 мм рт. ст. вне зависимости от категории альбуминурии и функции почек, наличия СД рекомендуется начинать АГТ и добиваться достижения уровня САД < 130 и ДАД < 80 мм рт. ст. при условии хорошей переносимости [55][56]	I	А
При проведении АГТ пациентам с вторичной почечной АГ рекомендуется избегать снижения САД до уровня ниже 110 мм рт. ст., резких колебаний АД, эпизодов ортостатической и ночной гипотонии. В случае развития регулярных эпизодов гипотонии в результате антигипертензивного лечения необходимо пересмотреть его тактику и установить более высокие цифры целевого САД (до 140 мм рт. ст.) [60]	I	В
Всем пациентам с вторичной почечной АГ рекомендуется ограничение потребления соли, легкодоступных углеводов, животных жиров, отказ от курения и других вредных привычек в соответствии с общими рекомендациями по лечению АГ [61][62][63][76]	I	С
Всем больным с АГ при ХБП, за исключением пациентов с состояниями, связанными с задержкой жидкости, целесообразно потребление воды в количестве 1,8-2,0 л в сутки [65][66]	IIa	С
Всем пациентам с нефрогенной АГ необходимо избегать высокобелковых диет (≥ 1,3 г/кг/сут). Больным с ХБП С3а-5 (не получающим диализа) рекомендуется ограничение потребления белка, степень которого определяется стадией и клиническими особенностями ХБП [68]	I	А
Всем пациентам с нефрогенной АГ в сочетании с гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией рекомендуется ограничение потребления продуктов, богатых, соответственно, пуриновыми основаниями, калием или фосфором	I	А
Всем пациентам с нефрогенной АГ целесообразно регулярно заниматься лечебной физкультурой с учётом состояния сердечно-сосудистой системы и переносимости нагрузок	IIa	В
Всем пациентам с нефрогенной АГ, начиная с первых стадий, показано медикаментозное лечение – назначение АГТ с постепенным увеличением доз и числа применяемых препаратов в случае недостижения целевого АД	I	А
Пациентам с нефрогенной АГ при исходном уровне АД ≥ 140/90 мм рт. ст. целесообразно сразу начинать с комбинированной АГТ	IIa	В
Пациентам с нефрогенной АГ и ХБП С1-С4 А3 без СД рекомендуется начинать АГТ с назначения препарата, подавляющего РАС (ИАПФ либо БРА)	I	А
Пациентам с нефрогенной АГ и ХБП С1-С4 А2 без СД целесообразно начинать АГТ с назначения препарата, подавляющего РАС (ИАПФ либо БРА)	IIa	С
Пациентам с нефрогенной АГ и ХБП С1-С4 А2-А3 с СД рекомендуется начинать АГТ с назначения препарата, подавляющего РАС (ИАПФ либо БРА)	I	А
Пациентам с нефрогенной АГ, которым назначен препарат, подавляющий РАС (ИАПФ либо БРА), необходимо регулярно контролировать уровень креатинина и калия сыворотки крови	I	А
Больным с вторичной почечной АГ, нуждающимся в комбинированной АГТ, целесообразно комбинировать препарат, подавляющий РАС (ИАПФ или БРА), с диуретиком и/или БКК	IIa	В
Больным с вторичной почечной АГ не рекомендуется комбинированная терапия ИАПФ + БРА, ИАПФ + ПИР, БРА + ПИР [74][75]	III	В
При назначении АГТ больным с вторичной почечной АГ и нарушенной функцией почек следует отдавать предпочтение препаратам с печёночным путём выведения. При ХБП С3а-С3б необходимо отдавать предпочтение петлевым диуретикам перед тиазидными. При ХБП С4-С5 назначение тиазидных мочегонных и антагонистов альдостерона противопоказано	I	В

7.7 Дальнейшее наблюдение

Рациональная частота контрольных лабораторных исследований и консультаций нефролога определяется в соответствии с категорией риска прогрессирования ХБП и развития ССО (см. Приложение 6).

Рекомендации по наблюдению

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с вторичной почечной АГ рекомендуются регулярные обследования терапевтом с проведением общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа сыворотки крови, включая определение концентрации креатинина с расчётом СКФ по уравнениям CKD-EPI, концентрации мочевины, мочевой кислоты, калия, ОХС, ТГ, глюкозы – при ХБП низкого и умеренного риска по шкале KDIGO не реже 1 раза в год, при ХБП высокого риска не реже 1 раза в 6 месяцев, при ХБП очень высокого риска не реже 1 раза в 3 месяца. УЗИ почек пациентам всех категорий риска рекомендуется повторять ежегодно или чаще – когда это требуется согласно клиническим рекомендациям для данной нозологической формы ХБП [46][48]	I	В
Пациентам с вторичной почечной АГ при ХБП высокого и очень высокого риска прогрессирования показано регулярное наблюдение нефролога – при высоком риске не реже 1 раза в год, при очень высоком риске не реже 1 раза в 6 месяцев [46][48]	I	В

7.8 Прогноз

Наиболее частыми неблагоприятными исходами, анализируемыми в клинических исследованиях при АГ и ХБП, являются: смерть по любой причине, смерть от ССО, развитие острого повреждения почек, ТПН, требующей заместительной почечной терапии. Риск развития всех перечисленных неблагоприятных исходов при ХБП определяется её основными характеристиками – выраженностью альбуминурии/протеинурии и дисфункции почек (см. Приложение 4) [46][48]. Скорость постепенного естественного снижения СКФ вследствие возрастных инволютивных изменений почек составляет 1-2 мл/мин/1,73 м² в год [46][48]. Всё, что превышает эти значения у пациентов с ХБП, может быть расценено как её прогрессирование. Адекватная патогенетическая терапия первичного заболевания почек, достижение целевого АД и назначение АГП с антипротеинурическим действием (ИАПФ, БРА) позволяет, как правило, снизить выраженность протеинурии в 1,5-2 раза от исходного уровня. Персистирование выраженной протеинурии и, тем более, её нарастание, несмотря на терапию, свидетельствует о резистентности к лечению и связано с ускорением темпов прогрессирования ХБП и дальнейшим повышением риска ССО. Коррекция АГ и назначение препаратов, подавляющих РАС, (ИАПФ, БРА), а также коррекция костно-минеральных нарушений и анемии на поздних стадиях ХБП направлены на торможение ремоделирования миокарда и артерий эластического типа. Развитие данных осложнений АГ и ХБП имеет крайне неблагоприятное значение для общего и сердечно-сосудистого прогноза. Их оценку и коррекцию проводят согласно соответствующим клиническим рекомендациям [48].

Рекомендации по оценке прогноза

Рекомендации	Класс	Уровень
Течение вторичной почечной гипертонии может быть расценено как неблагоприятное при наличии одного или нескольких следующих признаков: снижение СКФ более чем на 2 мл/мин/1,73 м² в год, нарастание альбуминурии/протеинурии с переходом пациента в более высокую категорию риска, развитие и нарастание признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, повышение жёсткости стенки артерий эластического типа [46][48]	IIa	С

8. РЕНОВАСКУЛЯРНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

8.1 Основные понятия и определения

Реноваскулярная артериальная гипертония (РВАГ) – вторичная форм АГ, которая развивается вследствие стенозирования почечных артерий (ПА), нарушения магистрального кровотока в ПА без первичного поражения паренхимы почек и мочевыводящих путей [77].

Ишемическая болезнь почек (ишемическая нефропатия) представляет собой опосредованное ишемией хроническое повреждение паренхимы почек вследствие двустороннего стеноза ПА или одностороннего стеноза ПА единственной почки, проявляющееся в стойком снижении СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² [78][79].

Рубрика МКБ 10:

I15.0 Реноваскулярная гипертензия.

8.2 Эпидемиология и классификация

Распространенность РВАГ среди всех форм АГ составляет 1-8%. Наиболее распространенной причиной РВАГ является атеросклеротический стеноз почечных артерий (АСПА), на его долю приходится около 90% случаев стенозов ПА [79][80]. АСПА чаще встречается у мужчин, распространенность его возрастает в старших возрастных группах. Распространенность АСПА среди больных с тяжелой, резистентной к терапии АГ может достигать 25-30%. Распространенность АСПА составляет 10-15% у пациентов с АГ в возрасте старше 50 лет. АСПА часто сочетается с атеросклеротическими поражениями сосудистых бассейнов другой локализации: в 18% у больных АГ выявлены поражения коронарных артерий, а в 25% – поражение периферических артерий [81]. При атеросклеротической РВАГ отмечена высокая распространенность нарушений обмена липидов, СД II типа и курения [79]. В 18-20% случаев имеет место двусторонний стеноз ПА или стеноз ПА единственной функционирующей почки. Другие причины стеноза ПА и развития РВАГ: фиброзно-мышечная дисплазия (ФМД), расслоение или инфаркт ПА, артериит Такаясу, лучевой фиброз и обструкция ПА эндоваскулярными стент-графтами аорты и другие более редкие причины [77][80][81][82][83][84].

Помимо разделения стенозов ПА по этиологии, существует классификация по степени стенозирования ПА. Согласно консенсусу экспертов, ангиографический стеноз ПА диаметром > 70% считается тяжелым, а стеноз диаметром от 50% до 70% считается стенозом умеренной степени тяжести с неопределенным гемодинамическим значением. Также выделяют одно- и двусторонние стенозы ПА и стенозы дополнительных артерий.

8.3 Клиническая картина

РВАГ атеросклеротического генеза имеет ряд особенностей, которые отличают ее от АГ на фоне стеноза ПА другой этиологии. Для АСПА характерна различная клиническая картина, включающая бессимптомные нарушения, диагностируемые при визуализации почек, РВАГ, обычно характеризующуюся тяжелым течением, и хроническую ишемическую нефропатию, характеризующуюся патологическим ремоделированием почечной ткани. Ключевая роль в патогенезе РВАГ принадлежат активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая возрастает по мере прогрессирования АСПА и уменьшения почечного кровотока, что приводит к ряду гемодинамических, воспалительных, фиброзных изменений, прогрессирующему ремоделированию структуры почек, развитию неконтролируемого течения АГ. В большинстве случаев при АСПА наблюдается высокая АГ [79]. Характерен прогностически неблагоприятный суточный профиль АД, что проявляется отсутствием адекватного снижения АД в ночные часы. Активация РААС, симпатической нервной системы (СНС), высокая АГ, неблагоприятный суточный профиль АД способствуют ПОМ и развитию ССО, что характерно для прогрессирующего течения с развитием ишемической болезни почек (ИБП) [79][85]. При сочетании ИБП с распространенным атеросклерозом наблюдаются клинические симптомы, связанные с коронарным, церебральным и периферическим атеросклерозом. Неконтролируемое течение АГ может осложняться развитием инфаркта миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения. Нередко развиваются эпизоды рецидивирующего отёка легких. Клинические проявления ишемической нефропатии заключаются в снижении СКФ, иногда в появлении невысокой протеинурии. Снижение СКФ регистрируется примерно в половине случаев стенозирующих поражений ПА. В дальнейшем может регистрироваться одно- или двустороннее уменьшение размеров почек, обусловленное нефросклерозом [78].

8.4 Скрининг и диагностика

Диагностика РВАГ основывается на анализе клинических симптомов заболевания, анамнестических данных, результатах лабораторных и инструментальных исследований. Некоторые клинические проявления, особенности течения заболевания позволяют предположить стеноз ПА как возможную причину РВАГ. Категории пациентов с данными проявлениями подлежат скринингу для дальнейшего, более детального обследования [78][82][85][86][87]. Клинические ситуации, позволяющие заподозрить стеноз ПА, представлены в таблице 11.

Таблица 11. Клинические ситуации, позволяющие заподозрить стеноз ПА

Table 11. Clinical situations raising suspicion for renal artery stenosis

Пациенты с анамнезом АГ до 30-летнего возраста

При развитии тяжелой АГ у лиц старше 55 лет

При быстропрогрессирующей АГ (внезапное развитие и неуклонное ухудшение течения ранее контролируемой АГ) или при резистентной к терапии АГ, а также с АГ злокачественного течения

Пациенты с ухудшением функции почек, развитием азотемии на фоне лечения ИАПФ или БРА

Пациенты с необъяснимым изменением размера почки или с разницей в размерах обеих почек > 1,5 см

При наличии в клинической картине эпизодов острой левожелудочковой недостаточности (внезапный необъяснимый отек легких). Данные проявления часто ассоциируются с двусторонним стенозом ПА

При выслушивании систолического шума над брюшным отделом аорты

Лица с множественным атеросклеротическим поражением коронарных или периферических артерий

Ранней и правильной диагностике ВРАГ способствует анализ данных анамнеза и клинических проявлений (табл. 11). Осмотр пациентов должен включать аускультацию артерий, определение пульса и измерение АД на всех четырех конечностях. Аускультация в проекции ПА, аорты и ее ветвей в части случаев выявляет наличие систолического шума [77][80].

Лабораторные методы исследования направлены на выявление характерных изменений: гиперкреатининемии, снижения СКФ, гиперкалиемии, дислипидемии [85]. Все пациенты с АСПА и РВАГ подлежат регулярному обследованию, направленному на выявление сердечно-сосудистых ФР, ПОМ, сопутствующих состояний в соответствии с рекомендациями по ведению больных АГ [79].

Неинвазивные и инвазивные методы инструментального исследования. Инструментальные методы исследования у пациентов с подозрением на ВРАГ включают в себя проведение УЗИ почек и дуплексного сканирования ПА, КТ ангиографию с контрастированием ПА, МР-ангиографию и рентгеноконтрастную ангиографии ПА. УЗИ почечного артериального кровотока рекомендовано применять как метод первой линии скрининга стеноза ПА [78][87]. При проведении УЗИ почек и дуплексного сканирования с цветовым картированием ПА измеряются такие показатели гемодинамики, как пиковая (систолическая) скорость кровотока, индекс почечной резистентности (ренально-аортальное отношение), а также его значения, которые демонстрируют относительно достоверную корреляцию с ангиографической картиной [88][89]. Чувствительность метода во многом зависит от оператора и от конституциональных особенностей пациента и достигает 85%, а специфичность – 92% [90][91]. Чувствительность и специфичность МР-ангиографии, достигают 94-97% и 85-93%, соответственно. Этот метод успешно применяется в качестве скрининга у пациентов со стенозом ПА и дает более точную характеристику ПА и их строения, однако в сравнении с рентгеноконтрастной ангиографией данный метод способен переоценивать степень стеноза [92][93]. Проведение КТ с контрастированием ПА является высокоинформативным (92-98%) и чувствительным (64-100%) методом диагностики, и этот метод также рекомендован в качестве скрининга. Его недостатком является невозможность оценки остаточного просвета артерии при выраженном кальцинозе стенок сосуда [88].

На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики и определения показаний для оперативного лечения является субтракционная ангиография ПА. Рентгеноконтрастная ангиография не является скрининговым методом диагностики у пациентов с подозрением на стеноз ПА и выполняется только при наличии признаков стеноза ПА по данным неинвазивных методов диагностики [94][95]. Основным преимуществом данного метода является возможность наиболее точно установить наличие и степень стеноза при помощи дополнительных методов определения значимости стеноза, таких как систолический градиент давления, фракционный резерв кровотока (ФРК) [96][97].

Рекомендации по диагностическим критериям стеноза ПА

Метод исследования	Параметры	Класс	Уровень
УЗИ [88][89]	Пиковая систолическая скорость в почечной артерии/ пиковая систолическая скорость в аорте > 3,5 Пиковая систолическая скорость в почечной артерии > 200 см/сек Конечно-диастолическая скорость в почечной артерии > 90 см/сек Снижение почечного резистивного индекса < 0,7	I	A
КТ-ангиография [88] МР-ангиография [92][93]	Уменьшение диаметра почечной артерии более 50% (умеренный), более 70% (выраженный или гемодинамически значимый стеноз)	I	B
Селективная ангиография [97] Градиент давления [97] Фракционный резерв кровотока [97]	Уменьшение диаметра почечной артерии более 50% (умеренный стеноз), более 70% (выраженный или гемодинамически значимый стеноз) > 20 мм рт. ст. ≤ 0,80	IIb	B

Нефросцинтиграфия с каптоприлом так же, как и определение активности ренина в почечной и кубитальной вене, а также каптоприловый тест с ренином (определение активности ренина плазмы (АРП) до и после применения каптоприла), не рекомендуются в качестве скрининговых методов диагностики РВАГ [78][97].

Для умеренных стенозов ПА рекомендовано использование дополнительных методов физиологической оценки значимости стенозов с целью определения их гемодинамической значимости. Инвазивные методы оценки гемодинамической значимости стеноза ПА включают измерение среднего и систолического градиента давления, определение соотношения давления в дистальном сегменте ПА к давлению в аорте на протяжении всего сердечного цикла и измерение ФРК. Систолический градиент давления более 20 мм рт. ст. имеет большую чувствительность и специфичность, чем ангиографический процент стеноза в прогнозе снижения степени АД после эндоваскулярной реваскуляризации ПА. ФРК имеет достоверно установленные границы нормы 0,80. Пороговая величина разделяет ишемическое и неишемическое значение ФРК для данного измерения. При значении ФРК меньше 0,80 стеноз, как правило, способен провоцировать ишемию паренхимы почек [96][97].

Рекомендации к проведению ангиографии ПА

Рекомендации	Класс	Уровень
Проведение ангиографии ПА целесообразно у пациентов с ИБС и многососудистым поражением коронарных артерий [94]	IIa	B
Проведение ангиографии ПА можно рассматривать при наличии диагностических критериев, указанных в таблице 11, во время проведения коронароангиографии и ангиографии других сосудистых бассейнов [95]	IIb	A
Проведение ангиографии ПА целесообразно рассматривать в случае выявления признаков стеноза ПА по данным ультразвукового дуплексного сканирования, МСКТ или МР-ангиографии, с целью оценки значимости стеноза ПА, если предполагается проведение эндоваскулярного или хирургического лечения [97]	IIa	A

Ангиографическое исследование несет низкий риск осложнений, однако процедура проводится с осторожностью при развитии ХПН ввиду повышения риска развития контраст-индуцированной нефропатии. В случае, если ангиография проводится пациенту с уровнем креатинина крови, не превышающим 176 мкмоль/л (2 мг/дл), риск осложнений, связанных с процедурой, не меняется, при более высоких значениях риск повышается. Для профилактики контраст-индуцированной нефропатии эффективно использование низкоосмолярных контрастов, проведение периоперационной профилактики [78].

8.5 Лечение

Пациенты с РВАГ атеросклеротического генеза с учетом ПОМ и сочетанной сердечно-сосудистой патологии составляют категории высокого риска ССО, и вне зависимости от выбора метода лечения во всех случаях обоснована тактика оптимального лечения, сочетающая немедикаментозные методы лечения с учетом установленных факторов ССР и комплексную медикаментозную терапию, включающую применение гиполипидемической терапии, антитромбоцитарных лекарственных средств и АГП [84][86][98][99][100].

Медикаментозное лечение

Все пять основных классов АГТ способны эффективно контролировать АД при РВАГ. В большинстве случаев показана комбинированная АГТ, включающая применение препаратов, блокирующих РАС. Ключевая роль гиперактивации РАС при АСПА в прогрессировании поражения почек, эффективность ИАПФ и БРА в обеспечении контроля АД, кардиопротекции, нефропротекции, улучшении прогноза по развитию ССО обосновывают важность применения этих классов АГТ при РВАГ атеросклеротической этиологии [80]. В настоящее время применение ИАПФ и БРА рекомендовано для лечения РВАГ при одностороннем стенозе ПА, кроме того, в последние годы показания к применению этих препаратов расширились: может быть также рассмотрена возможность их применения при выраженном двустороннем стенозе ПА при условии тщательного динамического наблюдения за функциональным состоянием почек [87]. С учетом нефропротективной эффективности блокаторов РАС, такая тактика особенно обоснована в составе комбинированной АГТ при резистентном течении АГ и ПОМ. У большинства больных РВАГ отмечена хорошая переносимость терапии блокаторами РАС, однако в редких случаях на фоне лечения этими препаратами и устранения вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II на постгломерулярные артериолы наблюдалась гипоперфузия дистальнее стеноза, ухудшение функции почек, развитие острого повреждения почек. В большинстве случаев эти повреждения носили преходящий, обратимый характер, после отмены блокаторов РАС функция почек восстанавливалась. Рассматривая возможность применения препаратов, блокирующих РАС при выраженном двустороннем стенозе ПА, эксперты указывают на недостаточно высокий класс (IIb) и уровень доказательности (B), основанный на нескольких нерандомизированных исследованиях, продемонстровавших эффективность и хорошую переносимость этих препаратов [87]. Возможность применения блокаторов РАС при двустороннем стенозе ПА или при стенозе ПА единственной функционирующей почки требует особого внимания, осторожности, анализа ФР ухудшения функции почек на фоне проводимого лечения и нуждается в дальнейшем обосновании [80][87][97]. Тактика контроля уровня креатинина и калия в сыворотке крови при назначении блокаторов РАС представлена в главе 7 «Вторичные почечные АГ».

Рекомендации по антигипертензивной терапии РВАГ

Рекомендации	Класс	Уровень
При РВАГ рекомендовано применение БКК, БАБ, диуретиков [78][87]	I	B
ИАПФ или БРА могут быть рекомендованы при РВАГ, ассоциированной с односторонним стенозом ПА [78][87][101][102]	I	B
Применение ИАПФ или БРА может быть рассмотрено при выраженном двустороннем стенозе ПА или при стенозе ПА единственной функционирующей почки при хорошей переносимости лечения и тщательном наблюдении за функцией почек [87][101][102]	IIb	B

При определении целевых значений снижения АД следует полагаться на рекомендации по целевому АД при ХБП (см. раздел «Вторичные почечные АГ»). Отдельно исследований по данной проблеме при РВАГ не проводилось [78].

Эндоваскулярное лечение

Влияние реваскуляризации ПА на контроль АД, функцию почек и выживаемость. Результаты проведенных крупных рандомизированных контролируемых исследований по анализу эффективности контроля АГ не продемонстрировали различий между эндоваскулярным лечением и оптимальной медикаментозной терапией, кроме незначительного снижения количества принимаемых АГП на фоне эндоваскулярного лечения. По влиянию на функции почек ни в одном крупном рандомизированном исследовании не было продемонстрировано преимущества эндоваскулярного лечения над оптимальной медикаментозной терапией. Не было выявлено преимуществ эндоваскулярного лечения и по влиянию на заболеваемость и смертности от ССЗ [103].

Определены клинические ситуации, при которых оправдано проведение реваскуляризации ПА. Реваскуляризацию ПА рекомендовано проводить в следующих случаях:

Целесообразно рассматривать вопрос о проведении эндоваскулярного лечения ПА у пациентов с ФМД и неконтролируемой АГ. Баллонная ангиопластика со стентированием ПА у пациентов с ФМД является методом выбора [87].
Кандидатами на проведение реваскуляризации ПА могут быть пациенты с застойной сердечной недостаточностью и нестабильной стенокардией. Эндоваскулярное лечение ПА показано больным со стенозом ПА и развитием рецидивирующих обострений СН, а также с внезапным необъяснимым отёком лёгких. Чрескожная реваскуляризация гемодинамически значимого стеноза может быть выполнена пациентам с нестабильной стенокардией [87].
Чрескожная реваскуляризация ПА может быть выполнена пациентам с двусторонним гемодинамически значимым стенозом ПА, а также при одностороннем стенозе нормально функционирующей почки [87].
Чрескожная реваскуляризация ПА имеет преимущества над оптимальной медикаментозной терапией и показана при внезапном и стойком ухудшении течения ранее контролируемой АГ, рефрактерной, злокачественной АГ, при остром снижении функции почек на фоне применения блокаторов РАС и при наличии гемодинамически значимого одно- или двустороннего стеноза ПА [87].

Обращено внимание на необходимость тщательного отбора больных для проведения эндоваскулярного лечения пациентов со стенозом ПА и РВАГ, в том числе на оценку степени стеноза не только по данным количественной ангиографии, но также при помощи методов физиологической оценки гемодинамической значимости стеноза.

Рекомендации по проведению реваскуляризации ПА

Рекомендации	Класс	Уровень
Пациентам с острым коронарным синдромом, отеком легких и стенозом ПА 70-90% с постстенотическим градиентом > 20 мм рт. ст., ФРК ≤ 0,8; либо стенозом > 90% целесообразно рассмотреть эндоваскулярное лечение ПА [87][97][104][105]	IIa	B
Пациентам с двусторонним стенозом ПА и постстенотическим градиентом > 20 мм рт. ст., ФРК ≤ 0,8; размерами почки > 7 см (длина от полюса до полюса) и ХБП С4 целесообразно рассмотреть эндоваскулярное лечение ПА [104][105]	IIa	B
Пациентам с ХБП С4 с тяжелым двусторонним стенозом ПА или тяжелым стенозом ПА единственной функционирующей почки целесообразно рассмотреть эндоваскулярное лечение ПА [97][104][106]	IIa	B
Пациентам с неконтролируемой АГ на фоне приема оптимальной медикаментозной терапии с тяжелым стенозом ПА целесообразно рассмотреть эндоваскулярное лечение ПА [96][97][107]	IIa	B
У пациентов с рецидивирующей СН и односторонним умеренным стенозом ПА и постстенотическим градиентом > 20 мм рт. ст., ФРК ≤ 0,8 рекомендовано рассмотреть эндоваскулярное лечение ПА [97][106][107]	I	B
Пациентам с ФМД и неконтролируемой АГ целесообразно рассмотреть вопрос о проведении эндоваскулярного лечения ПА [108]	IIa	B

Хирургическое лечение

К операциям сосудистой реконструкции для лечения стенозов ПА в основном прибегают в тех случаях, когда по тем или иным причинам не может быть выполнено эндоваскулярное лечение [78][109]. Для проведения хирургической реваскуляризации разработаны соответствующие показания и обоснован ряд хирургических вмешательств [110].

8.6 Дальнейшее наблюдение и прогноз

Все пациенты с АСПА и РВАГ подлежат длительному наблюдению и регулярному обследованию для оценки в динамике ПОМ, функции почек, адекватного контроля АД и сопутствующей патологии. Для оценки проходимости стента рекомендуется контрольная визуализация с помощью дуплексного сканирования ПА [84].

Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с РВАГ атеросклеротического генеза снижается вследствие развития ССО [111].

При прогрессирующем снижении функции почек до терминальной стадии ХБП показатели смертности возрастают. Эффективный медикаментозный контроль АД и липидного профиля, применение оптимальной медикаментозной терапии позволяют снизить риск развития как почечных, так и ССО.

Особенности диагностики и лечения РВАГ, обусловленной другими, более редкими причинами, представлены в соответствующих руководствах.

9. ЭНДОКРИННЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТОНИИ

9.1 ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ

9.1.1 Определение

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) – собирательное понятие, включающее группу заболеваний, обусловленных гиперпродукцией минералокортикоидного гормона коры надпочечников – альдостерона, автономной или полуавтономной по отношению к ренин-ангиотензиновой системе.

Рубрики МКБ-10:

Гиперальдостеронизм (Е 26)

Е 26.0 Первичный гиперальдостеронизм.
Е 26.9 Гиперальдостеронизм неуточненный.

9.1.2 Эпидемиология и классификация

ПГА включает в себя гетерогенную группу распространенных спорадических форм и более редких семейных форм заболевания. В настоящее время эта группа включает формы, подлежащие хирургической коррекции: альдостерому, значительно реже – карциному коры надпочечника и первичную (одностороннюю) гиперплазию коры надпочечника, а также формы, при которых контроль АГ достигается назначением медикаментозной терапии: идиопатический (псевдопервичный) гиперальдостеронизм (ИГА) при двусторонней гиперплазии коры надпочечников и редкие СФ ПГА I–IV типов [112][113][114]. Проведенные в последние десятилетия исследования свидетельствуют о более широкой, чем считали ранее, распространенности ПГА. По сводным данным, распространенность ПГА варьирует в зависимости от обследуемой когорты и критериев, используемых для диагностики, составляя 5–20% среди всей популяции больных АГ [112][114][115][116]. Основные формы ПГА и их распространенность представлены в таблице 12 [117][118].

Таблица 12. Основные формы ПГА и их распространенность среди всех форм ПГА

Table 12. The main forms of primary hyperaldosteronism (PHA) and their prevalence among all forms of PHA

Формы ПГА	Распространенность среди всех форм ПГА
1.	Альдостерома коры надпочечника	30%
2.	Идиопатический (псевдопервичный) гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечника)	60%
3.	Первичная (односторонняя) гиперплазия коры надпочечника	2%
4.	Семейные формы ПГА: • СФ ПГА I типа (гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами) • СФ ПГА II типа (альдостерома или двусторонняя гиперплазия) • СФ ПГА III типа • СФ ПГА IV типа • ПГА с синдром PASNA	1-6% < 1% < 6% < 1% < 0,1% Единичные наблюдения
5.	Карцинома, продуцирующая альдостерон	< 1%
6.	Альдостерома или карцинома вненадпочечниковой локализации	< 0,1%

Установлена связь распространенности ПГА со степенью тяжести АГ: она возрастает по мере увеличения степени тяжести АД с 3,9% при АГ 1-й степени до 13,2% при АГ 3-й степени [119]. Наибольшая распространенность ПГА, достигающая 12–24%, наблюдается при резистентном течении АГ [120][121][122]. Синдром злокачественного течения АГ наблюдается у 7,8% больных с альдостеромой.

Опухолевые формы ПГА: в большинстве случаев – аденомы (альдостеромы) клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующие минералокортикоидный гормон – альдостерон, чаще имеют небольшой размер (1–2 см), преимущественно – односторонние опухоли, но могут быть и двусторонними, чаще диагностируются у женщин в возрасте 30–40 лет. Распространенность альдостером среди всей популяции АГ – не более 1% [121]. Альдостеромы могут быть диагностированы в случаях выявления инциденталом надпочечника, распространенность их среди инциденталом колеблется в пределах 2–10% [113][122]. Карцинома коры надпочечников, секретирующая альдостерон, – редкая причина ПГА, может достигать больших размеров. Прогностически протекает неблагоприятно.

Формы ПГА, протекающие при гиперплазии коры надпочечников: ИГА выявляется при двусторонней диффузной или диффузно-узелковой гиперплазии коры надпочечников – наиболее частая форма ПГА (до 60% всех случаев ПГА), её диагностируют в 6, 4% случаев у больных АГ [123]. Первичная гиперплазия коры надпочечника – преимущественно односторонняя гиперплазия и гиперфункция клубочковой зоны коры надпочечника. Распространенность – не более 2–5% среди всех случаев ПГА. Заболевание чаще встречается у мужчин (в 80%), в среднем в возрасте 45 лет [124]. Первичный генез данной патологии обосновывается ремиссией АГ и нормализацией продукции альдостерона после односторонней адреналэктомии [125].

Распространенность наследственных форм заболевания составляет 1–6% среди всех форм ПГА. В настоящее время идентифицированы 4 формы ПГА с аутосомно-доминантным наследованием: они включают СФ ГПА, I–IV типов, а также ПГА с синдром PASNA (primary aldosteronism with seizure and neurologic abnormalities) – синдромом, связанный с генетическими мутациями, зарегистрирован в единичных наблюдениях у детей с неврологическими расстройствами, судорожным синдромом [126]. Среди наследственных форм ПГА наиболее изучена СФ ПГА I типа или ПГА, корригируемый глюкокортикоидами – моногенная форма ПГА [118][126]. Эта СФ ГПА наследуется по аутосомно-доминантному типу, составляет 1% среди всех форм ПГА и обусловлена развитием гибридной мутации, которая приводит к образованию химерного гена CYP11B1/CYP11B2, при этом гиперсекреция альдостерона зависит от эндогенной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Именно этой особенностью регуляции определяется важность своевременной диагностики этиологии АГ у этих пациентов: назначение глюкокортикоидов приводит к подавлению секреции альдостерона и нормализации АД.

9.1.3 Клиническая картина

Клинические проявления опухолевых и неопухолевых форм ПГА не имеют существенных различий и связаны с АГ, гиперальдостеронемией и гипокалиемией. К характерным для ПГА проявлениям относят нейромышечные и почечные симптомы. Гиперсекреция альдостерона ведет к увеличению реабсорбции натрия, избыточной экскреции калия и к снижению содержания калия в сыворотке крови, что приводит к развитию гипокалиемии и связанных с ней основных клинических проявлений ПГА. При уровне калия сыворотки крови 3,5–3,6 ммоль/л диагностируют нейромышечные и почечные проявления гипокалиемии, метаболические изменения, регистрируемые на ЭКГ [11][127]. Характерные нейромышечные симптомы ПГА: мышечная слабость, боль в мышцах, парестезии, судороги мышц верхних и нижних конечностей, чаще в ночные часы. Почечные симптомы: полиурия, никтурия, гипоизостенурия, щелочная реакция мочи, умеренная альбуминурия. Эти симптомы могут иметь непостоянный, преходящий характер. В некоторых случаях наблюдается малосимптомное течение заболевания, преобладают проявления гипертонической энцефалопатии. Гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л) не является постоянным проявлением ПГА, её диагностируют только в части случаев (в 9–37%) [115], чаще – у пациентов с альдостеромой (в 48%) [123]. В остальных случаях ПГА может преобладать нормокалиемия [128]. Артериальная гипертония у большинства больных является постоянным симптомом. Гиперволемия в сочетании с задержкой натрия рассматривается как основной патогенетический механизм минералокортикоидной АГ. У большинства больных ПГА наблюдается тяжелая АГ [113][119][120][129]. В части случаев АГ приобретает кризовый вариант течения [130]. При наследственной форме заболевания – СФ ПГА I типа – АГ часто развивается в детском возрасте и характеризуется тяжелым течением с развитием цереброваскулярных осложнений, отягощенным семейным анамнезом по АГ [126].

В редких случаях ПГА может протекать с нормальным уровнем АД, этот фенотип связан с повышенным риском развития АГ (субклинический или неклассический ПГА) [131].

Помимо непосредственного влияния на развитие АГ, гиперсекреция альдостерона при ПГА ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, нарушением эластических свойств артерий, развитием периваскулярного фиброза, ремоделированием миокарда. При ПГА чаще, чем при эссенциальной АГ, регистрируются ПОМ, более тяжелые в сопоставлении со степенью тяжести и продолжительностью АГ. Кроме того, чаще, чем при эссенциальной АГ с нормальной секрецией альдостерона и при сопоставимом уровне АД, течение заболевания осложняется развитием ССО, инсульта, ИБС, сердечной недостаточности, СД, МС [132]. ПГА ассоциирован с повышенным риском развития ФП, распространенность её достигает 7,1–7,3% [133]. Повреждающие эффекты гиперсекреции альдостерона проявляются независимо от уровня АД и формируют изменения, которые характеризуют пациентов с ПГА как категорию высокого и очень высокого ССР.

9.1.4 Скрининг и диагностика

Основные задачи диагностики ПГА:

Определение вероятности наличия у пациентов с АГ ПГА.
Установление диагноза – верификация клинико-морфологической формы ПГА и определение тактики лечения.
Исследование состояния органов-мишеней и стратификация риска ССО с целью обоснованного выбора комплексной медикаментозной терапии и обеспечения органопротекции.

Обследование проводят в соответствии с принятыми этапами диагностического поиска: на первом этапе, проведение которого возможно в амбулаторных условиях, проводят скрининг – диагностический поиск, направленный на определение вероятности наличия клинико-биохимических проявлений ПГА среди категорий пациентов с относительно высокой распространенностью этой патологии [113][121][128][134] (табл. 13).

Таблица 13. Показания для скрининга ПГА

Table 13. Indications for PHA screening

Пациенты с АГ 2 и 3 степени

АГ, резистентная к проводимой АГТ (АД > 140/90 мм рт. ст. при приеме трёх и более АГП, включая диуретик)

Контролируемая АГ (АД < 140/90 мм рт. ст. на фоне приема четырёх и более АГП )

АГ, протекающая с гипокалиемией – спонтанной или индуцируемой диуретиками

Пациенты с нормокалиемией при тяжелой и резистентной АГ, учитывая возросшую распространенность нормокалиемии при ПГА

При более тяжелом ПОМ и ССО в сопоставлении с уровнем и продолжительностью АГ

АГ с выявленной по данным КТ инциденталомой

При диагностированной ФП у больных АГ, учитывая связь гиперальдостеронемии с развитием фиброза и ремоделирования миокарда

Пациенты с АГ и семейным анамнезом раннего возникновения АГ или цереброваскулярных осложнений в молодом возрасте (до 40 лет)

Родственники первой степени родства больных АГ с диагностированным ПГА

По мнению некоторых экспертов, показания для скрининга целесообразно расширить, и ранее предлагалось также проводить скрининг на ПГА при АГ у пациентов с диагностированным синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС), однако проведение скрининга у этой категории пациентов в настоящее время в полной мере не обосновано [118].

При проведении скрининга среди целевых категорий пациентов, имеющих наибольшую вероятность развития ПГА, на начальных этапах диагностики анализируют клинические проявления заболевания, наличие гипокалиемии, не связанной с приемом диуретиков, метаболические изменения по данным ЭКГ [127]. Скрининг на первом этапе может быть затруднен в случаях малосимптомного течения заболевания при отсутствии гипокалиемии и невысоком уровне АД. Проведение скрининга в группах пациентов с высокой распространенностью ПГА позволяет снизить риск «пропущенных» случаев заболевания. Несмотря на относительно высокую распространенность ПГА и наличие показаний, скрининг среди представленных категорий больных АГ находится на невысоком уровне и не превышает 8–13% [135].

9.1.4.1 Методы лабораторной диагностики

При выявлении показаний к дальнейшему обследованию проводят скрининг по показателям РААС.

Скрининг по показателям РААС

Исследование показателей РААС позволяет на этапе скрининга определить основные, общие для неоднородной группы ПГА, диагностические критерии: неадекватно повышенный уровень концентрации альдостерона плазмы (КАП) по сравнению с низкой АРП, которая не подвержена стимулирующим воздействиям. Эти критерии в целом характеризуют группу ПГА – все формы ПГА разной этиологии. Исходя из этого, при проведении скринингового обследования анализируют КАП, АРП (или прямую концентрацию ренина – ПКР), а также, при необходимости, соотношение этих величин – альдостерон-рениновое соотношение (АРС) [112][113][114][116][128]. По разным данным, величина показателя АРС колеблется в широком диапазоне пороговых величин в пределах ≥ 20–40 (нг/дл)/(нг/мл/ч) [113][115][119][135]. Целесообразным считают оценивать критерий АРС не изолированно, а в сочетании с уровнем КАП более 15–20 нг/дл [113][121]. Предположить возможность наличия ПГА можно при анализе абсолютных значений АРП менее 1 нг/мл/час (или ПКР ниже референсного значения) и КАП ≥ 10 нг/дл (более 277 пмоль/л) [117].

Уровень АРП – основной опорный диагностический критерий, который на этапе скрининга позволяет дифференцировать первичный (низкорениновый) и вторичный гиперальдостеронизм, при котором уровень АРП повышен и является стимулом для секреции альдостерона [12][117].

Низкий уровень АРП может наблюдаться при ряде состояний, и для выявления истинной супрессии АРП проводят различные стимулирующие РАС пробы (низконатриевую диету, диуретики) [113][127]. Часто применяют тест часовой ходьбы, который позволяет выявить больных с достоверно низкой АРП: уровень АРП, не превышающий 1 нг/мл/ч после стимулирующей нагрузки, принят за критерий низкорениновой АГ. Важно учитывать, что на параметры РААС оказывают влияние многочисленные медикаментозные и физиологические факторы, недооценка которых может приводить к диагностическим неточностям, ошибкам и повлиять на результаты исследования [113][134][136].

Разнонаправленное воздействие некоторых лекарственных средств на уровень КАП и АРП представлено в таблице 14.

Таблица 14. Факторы, влияющие на концентрацию альдостерона и активность ренина в плазме крови и приводящие к ложноположительным и ложноотрицательным результатам

Table 14. Factors affecting the plasma aldosterone concentration and renin activity and leading to false positive and false negative results

Медикаменты	Влияние на КАП	Влияние на АРП	Влияние на АРС
БАБ	↓	↓↓	↑ (ЛП)
Агонисты альфа-адренорецепторов (клонидин, метилдопа)	↓	↓↓	↑ (ЛП)
Диуретики (тиазидные, петлевые)	→↑	↑↑	↓ (ЛО)
Калийсберегающие диуретики	↑	↑↑	↓ (ЛО)
ИАПФ	↓	↑↑	↓ (ЛО)
БРА	↓	↑↑	↓ (ЛО)
БКК (ДП)	→↓	↑	↓ (ЛО)
ПИР	↓	↓	↑ (ЛП)
НПВС	↓	↓↓	↑ (ЛП)
Стероиды	↓	→↓	↑ (ЛП)
СИОЗС	↑	↑	↓ (ЛО)

Примечание: ↑ – повышение; ↓ – понижение; → – без изменения.

ЛП – ложноположительный; ЛО – ложноотрицательный;

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства;

БКК (ДП) – блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридины);

ПИР – прямые ингибиторы ренина;

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Note: ↑ – increases levels; ↓ – decreases levels; → – no change.

ЛП – false positive (FP); ЛО – false negative (FN),

НПВС – nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs),

БКК (ДП) – calcium channel blockers, dihydropyridines (CCB (DHPs);

ПИР – direct renin inhibitors (DRI);

СИОЗС – selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

Уровень КАП подвержен колебаниям и зависит от ряда факторов: времени суток проводимого исследования, от выраженности гипокалиемии, фазы менструального цикла и приема контрацептивов, отмечены также индивидуальные колебания КАП в пределах 20–30% [113][117]. На величину АРП влияет возрастной фактор (супрессия АРП у пожилых), а также различный солевой режим [113][127]. Для исключения медикаментозных воздействий на величину КАП и уровень ренина, как минимум за 2 недели до исследования отменяют прием лекарственных средств, влияющих на них. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов отменяют не менее чем за 4 недели до исследования [118]. По показаниям при тяжелой АГ допускается прием препаратов с минимальным влиянием на РААС: α-АБ (празозин, доксазозин), недигидропиридиновых БКК (верапамил), а также моксонидина [113][114]. При невозможности отмены АГТ при тяжелом течении АГ с сопутствующей патологией (ИБС, ХСН) допускается возможность исследования показателей РААС на фоне проводимой терапии с учетом направленности влияния отдельных препаратов на показатели РААС [113]. Интерпретация полученных результатов при таком подходе значительно затруднена, и в большинстве случаев требуется повторное исследование КАП и АРП с соблюдением соответствующих ограничений и учета всех факторов, влияющих на величину этих параметров [113].

Важно учитывать, что низкорениновые формы АГ могут протекать не только с высокой, но также и с нормальной или незначительно повышенной продукцией альдостерона. В этих случаях необходимо проводить дифференциальный диагноз для уточнения этиологии АГ. Возможная этиология: низкорениновые формы ГБ (эссенциальной АГ); редкие генетически обусловленные синдромы: синдром Лиддла, синдром Геллера, псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона), синдром мнимого избытка минералокортикоидов и некоторые другие редкие причины [12][13].

Установление окончательного диагноза, верификация клинико-морфологических форм ПГА и определение дальнейшей тактики лечения проводят в условиях специализированных стационаров. Применяются методы диагностики, направленные на выявление односторонних форм ПГА, подлежащих хирургическому лечению (альдостерома, первичная гиперплазия коры надпочечника), и двусторонних (идиопатический гиперальдостеронизм), требующих медикаментозного лечения.

Диагностические тесты

Диагностические нагрузочные пробы позволяют выявить нарушения функционального состояния РААС в виде неадекватной реакции на нагрузки, установить автономность секреции альдостерона опухолью от влияния РАС и зависимости этой секреции от АКТГ [113][127].

Рекомендовано проведение одного или нескольких из основных четырех диагностических тестов, подавляющих в норме секрецию альдостерона: тест с натриевой нагрузкой (увеличение потребления натрия в количестве более 200 ммоль на протяжении 3-х дней); тест с инфузией физиологического раствора (внутривенная четырехчасовая инфузия 2 л 0,9% физиологического раствора); тест с супрессией альдостерона флудрокортизоном; тест с каптоприлом 25–50 мг. Методика проведения этих тестов представлена в соответствующих публикациях [113][117].

Эти тесты позволяют в большинстве случаев установить отсутствие снижения КАП при наличии альдостеромы и адекватное её снижение при остальных формах ПГА. Применение теста с натриевой нагрузкой и с инфузией физиологическим раствором имеет ограничения: проведение их не рекомендовано при высоком АД, сердечной недостаточности.

С диагностической целью также предложен тест четырехчасовой ходьбы (постуральный тест), основанный на суточных колебаниях секреции альдостерона в зависимости от секреции АКТГ. При автономной от РАС секреции альдостерона аденомой и главенствующим влиянием АКТГ максимальный уровень КАП определяется в утренние часы, и далее характерно снижение его к 12–13 часам. В отличие от больных с альдостеромой, при остальных формах ПГА в большинстве случаев наблюдается адекватная стимуляция альдостерона (на 50–60%), опосредованная чувствительностью к ангиотензину II [127][136][137]. Точность этого теста составляет 85%. Специфичность при диагностике односторонних форм ПГА достигает 100% [137]. Ограничение диагностической точности связано с зависимыми от ангиотензина II альдостеромами – со случаями, при которых, несмотря на супрессию ренина, отмечается повышенная чувствительность к ангиотензину II, стимулирующему уровень альдостерона [135]. При проведении функциональных тестов во всех случаях ПГА наблюдаются исключения из общей закономерности. В настоящее время ни одни из рассмотренных тестов нельзя отнести к «золотому стандарту», позволяющему дифференцировать отдельные формы ПГА. Выбор конкретного диагностического теста зависит от состояния пациента (уровня АД, согласия пациента), а также основывается на врачебном опыте проведения отдельных диагностических проб.

Рекомендации по скринингу и диагностике ПГА

Рекомендации	Класс	Уровень
ГПА включает в себя гетерогенную группу распространенных спорадических форм и более редких СФ [113][114]	I	А
Рекомендовано проведение cкрининга в группах пациентов с относительно высокой распространенностью ПГА, имеющих наибольшую вероятность развития ПГА (представлены в табл. 12) [113][114][121][128][134]	I	В
На начальном этапе скрининга у категорий пациентов высокого риска целесообразно использовать общие для неоднородной группы ПГА диагностические критерии, основанные на исследовании абсолютных значений АРП (или ПКР), КАП, а также АРС [12][117]	IIа	В
У пациентов с положительным первичным тестом скрининга (ваявление низкоренинового гиперальдоетронизма (АРП < 1 нг/мл/ч или ПКР ниже референсного значения), целесообразно проведение диагностического теста, направленного на подавление уровня КАП (для подтверждения/исключения автономной секреции альдостерона) [113][117]	IIа	В

9.1.4.2. Методы топической диагностики

Методы топической диагностики направлены на визуализацию и на оценку характера структурных изменений в надпочечниках.

Во всех случаях у больных АГ с выявленной при проведении скрининга гиперальдостеронемией и супрессией АРП показано проведение КТ или МРТ надпочечников. МРТ не имеет преимуществ по сравнению с КТ в плане выявления изменений в надпочечниках при ПГА [138]. Достоинством этих методов является возможность определения локализации и размера объемного образования, что особенно важно при выявлении опухоли более 4 см в диаметре – исключение злокачественных образований [113]. Ограничения КТ в выявлении патологии надпочечников: выявление и интерпретация результатов затруднены при небольших (менее 1 см в диаметре) альдостеромах, множественных или двусторонних альдостеромах, при двусторонних макроузелковых гиперпластических изменениях, что может приводить к ложноотрицательным (22% случаев) или ложноположительным результатам (25% случаев). Кроме того, важно учитывать возможность выявления гормонально неактивных образований (инциденталом), особенно у лиц старше 35 лет [113]. КТ и МРТ не позволяют судить о функциональной гормональной активности выявленных изменений, во всех случаях требуется сопоставление с показателями РААС.

Сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК) – флебография центральных надпочечниковых вен со сравнительным исследованием концентрации альдостерона с обеих сторон – ведущий метод оценки функциональной активности структурных изменений в надпочечниках [113]. Этот метод рассматривают как «золотой стандарт» в дифференциальной диагностике различных форм ПГА. Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении стороны локализации альдостеромы составляет 95% и 100%, соответственно. ССВЗК позволяет дифференцировать односторонние поражения надпочечника, подлежащие хирургическому лечению, от двусторонних, может подтвердить сторону локализации альдостером малых размеров, а также позволяет отличить гормонально неактивные опухоли от альдостером. Метод рекомендован пациентам с ПГА, которым по результатам нагрузочных тестов и КТ показана адреналэктомия [113]. Исследование является технически сложным, должно проводиться опытным интервенционным специалистом в условиях специализированного центра. Технический подход и критерии положительного результата исследования разнообразны и представлены в соответствующих рекомендациях [138].

Рекомендации по проведению методов топической диагностики ПГА

Рекомендации	Класс	Уровень
Проведение КТ надпочечников целесообразно всем пациентам с установленным ПГА с целью уточнения характера структурных изменений и исключения больших (диаметром более 4 см) новообразований – карцином коры надпочечника, продуцирующих альдостерон [113][114]	IIa	B
ССВЗК является ключевым диагностическим тестом и рекомендован для подтверждения односторонней гиперсекреции альдостерона – выявления пациентов с ПГА, которым показана односторонняя лапароскопическая адреналэктомия [112][114][138]	I	B
Проведение ССВЗК показано только в случаях установленного диагноза ПГА, при согласии пациента и отсутствии противопоказаний к хирургическому лечению [112][113][114]	I	B
ССВЗК целесообразно проводить только в стандартизованных условиях, в специализированных центрах [112][113]	IIа	B

9.1.4.3 Генетическое тестирование

Генетическое тестирование методом полимеразной цепной реакции позволяет провести раннюю диагностику моногенной формы заболевания – СФ ПГА I типа, что позволяет своевременно назначить патогенетически обоснованное лечение и избежать развития ССО [113][114][119][126].

Рекомендации по генетическому тестированию ПГА

Рекомендации	Класс	Уровень
Пациентам с диагностированным ПГA в возрасте до 20 лет, а также с отягощенным семейным анамнезом по наличию ПГА или инсультов у родственников в молодом возрасте (до 40 лет), рекомендовано проведение генетического тестирования с целью выявления СФ ПГА I типа (ГПА, корригируемый глюкокортикоидами) [114][126]	I	B

Предложено также проведение генетического тестирования у детей с ПГА для исследования мутации KCNJ5 с целью исключения СФ ПГА 3 типа, для которых характерно тяжелое течение заболевания, резистентная к терапии АГ [126].

9.1.5 Лечение

Целенаправленная дифференциальная диагностика, верификация клинико-морфологических форм ПГА позволяет определить тактику лечения – хирургического при односторонней патологии (альдостерома, первичная /односторонняя/ гиперплазия коры надпочечника) и медикаментозного – при двусторонних гиперпластических и опухолевых изменениях в надпочечниках.

Хирургическое лечение

Односторонняя эндоскопическая адреналэктомия является оптимальным методом лечения больных с диагностированной односторонней патологией [138]. Устранение причины гиперальдостеронемии в большинстве случаев приводит к нормализации уровня КАП, возрастанию АРП [12][113]. В 50-80% случаев наблюдается нормализация или значительное снижение АД [139]. В части случаев удаление альдостеромы, несмотря на нормализацию секреции альдостерона, не приводит к улучшению течения АГ, что связано с длительным анамнезом АГ, степенью тяжести АГ до операции, выраженными органными поражениями в органах-мишенях и рядом других причин [138]. Хирургическое лечение односторонних форм ПГА должно устранить избыточную секрецию альдостерона у всех пациентов. Сохранение гиперальдостеронемии после адреналэктомии свидетельствует о том, что первоначальный диагноз был неверен, и у пациента были двусторонние, а не односторонние изменения в надпочечниках [138][139]. В таких случаях показана комбинированная АГТ.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная АГТ проводится по показаниям при опухолевых и неопухолевых формах ПГА. При диагностированной альдостероме АГТ применяется в следующих случаях: в предоперационном периоде для адекватного контроля АД и гипокалиемии; при отказе пациента от хирургического лечения или когда сопутствующая патология делает маловероятным его применение; при резидуальной АГ после односторонней адреналэктомии [12][138][140].

АГТ показана во всех случаях ПГА, обусловленного двусторонней патологией: при ИГА, двусторонних альдостеромах, СФ ПГА [113][138]. При этих формах ПГА для достижения целевых уровней АД необходимо использовать АГП из рекомендованных основных и дополнительных классов в виде моно- или комбинированной терапии в зависимости от степени тяжести АГ, ПОМ и сопутствующих клинических состояний [12][138]. При всех формах ГПА медикаментозная терапия должна быть нацелена не только на снижение АД, но и на устранение неблагоприятных эффектов альдостерона: формирование эндотелиальной дисфункции, развитие ССО. В первую очередь фармакотерапия включает применение антагонистов минералкорикоидных рецепторов – спиронолактона или эплеренона (в случаях плохой переносимости спиронолактона), поскольку они эффективно контролируют АГ, корректируют метаболические нарушения, ПОМ и снижают риск ССО и прогрессирования почечной недостаточности [138][141]. Рекомендован прием спиронолактона в начальной дозе 12,5–25 мг/сут в 1–2 приема с последующим постепенным повышением при необходимости до суточной дозы 100 мг [113]. При назначении спиронолактона или эплеренона важно оценивать функциональное состояние почек: учитывать риск развития гиперкалиемии при ХБП 3 стадии. При ХБП 4 стадии следует избегать назначения этих препаратов [113].

При СФ ГПА I типа показано назначение глюкокортикоидов с целью частичной супрессии секреции АКТГ гипофизом, что способствует адекватному контролю АД и нормализации гиперальдостеронемии [112][114][126][142]. Рекомендован прием глюкокортикоидов в малых дозах: дексаметазон в дозе 0,125–0,25 мг/день или преднизолон – 2,5–5 мг/день, предпочтительнее в вечерние часы с целью супрессии высокого уровня АКТГ в ранние утренние часы. При тяжелом течении АГ монотерапия глюкокортикоидами может не приводить к адекватному снижению АД, требуется присоединение антагонистов минералокортикоидных рецепторов и других АГП, чаще – БКК [142].

Рекомендации по лечению ПГА

Рекомендации	Класс	Уровень
При установленном диагнозе односторонних клинико-морфологических формах ПГА рекомендовано проведение односторонней эндоскопической адреналэктомии [113][114][138]	I	B
При ПГА, обусловленном двусторонними гиперпластическими или опухолевыми изменениями в надпочечниках, а также при односторонних структурных изменениях, когда хирургическое лечение не показано в связи с высоким операционным риском, целесообразно применение спиронолактона в комбинации с другими АГП. В качестве альтернативы возможно применение эплеренона [113][138][139]	IIа	B

9.1.6 Дальнейшее наблюдение и прогноз

После проведения хирургического лечения показан контроль целевых значений АД, в случаях резидуальной АГ – контроль показателей РААС, по показаниям – проведение методов визуализации надпочечников.

Пациенты с ПГА подлежат длительному наблюдению во всех случаях проведения медикаментозной терапии (контроль целевых значений АД, лечение сопутствующих ССО).

При ранней диагностике и адекватном хирургическом лечении альдостером прогноз заболевания благоприятный. При длительном анамнезе заболевания, резидуальной АГ прогноз определяется наличием ПОМ и ССО.

9.2 БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА И ДРУГИЕ ФОРМЫ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА

9.2.1 Определения

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ, в свою очередь, приводит к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса ЭГ [143][144][145].

АКТГ-эктопированный синдром – это симптомокомплекс гиперкортицизма, развивающийся вследствие избыточной продукции АКТГ опухолью внегипофизарной локализации.

Синдром Иценко-Кушинга – в русскоязычной литературе термин используется для обозначения доброкачественной опухоли надпочечника, секретирующей кортизол; в англоязычной литературе объединяет весь симптомокомплекс гиперкортицизма.

Экзогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс гиперкортицизма, который развивается вследствие приема супрафизиологических доз глюкокортикоидных гормонов.

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или за счет вторичной стимуляции надпочечника АКТГ вследствие опухоли гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации. Настоящий термин объединяет все нефизиологические варианты эндогенной избыточной продукции кортизола.

Рубрики МКБ-10:

E24.0 Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения.

E24.3 Эктопический АКТГ-синдром.

E24.4 Кушингоидный синдром, вызванный алкоголем.

E24.8 Другие состояния, характеризующиеся кушингоидным синдромом.

E24.9 Синдром Иценко-Кушинга неуточненный.

9.2.2 Эпидемиология

БИК является чрезвычайно редкой патологией [143][144][145][146]. Заболеваемость БИК варьирует по различным источникам от 1,2-2,4 случаев на миллион населения в год по данным исследований в Европейских странах [145][147][148], до 6,2-7,6 случаев на миллион населения по данным работ из США [149]. При этом БИК является наиболее частой причиной (80-85% случаев) органической гиперпродукции кортизола – ЭГ. В 10-20% случаев ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, в 5-10% случаев – вследствие АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной опухоли любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак ЩЖ, рак клеток островков Лангерганса, феохромоцитома, рак яичников, яичек, предстательной железы; карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез и т.д.). Распространенность БИК составляет 39,1 случаев на 1 млн, заболеваемость 1,2–2,4 случая на 1 млн населения в год [143][144][145][147].

Исследовательские работы, направленные на поиск ЭГ в группах потенциального риска, свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной или плохо контролируемой артериальной гипертонией ЭГ был подтвержден в 4-9% случаев [150][151].

9.2.3 Классификация

БИК следует отличать от АКТГ-эктопированного синдрома, причиной которого является АКТГ-секретирующая опухоль любой локализации, кроме гипофизарной. Кроме того, от БИК и АКТГ-эктопированного синдрома следует отличать различные формы АКТГ-независимого гиперкортицизма: синдром Иценко-Кушинга, под которым обычно подразумевается избыточная секреция кортизола самими надпочечниками без внешней стимуляции (табл. 15) [143][144].

ЭГ следует отличать от экзогенного, который обусловлен длительным приемом глюкокортикоидов (ГК) в супрафизиологических дозах.

Необходимо учитывать, что клинические и лабораторные проявления гиперкортицизма возможны при отсутствии истинного заболевания, как следствие повышения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне физиологической реакции при определенных патологических и физиологических состояниях. В подобных случаях может отмечаться умеренно выраженный гиперкортицизм, а результаты первичных диагностических тестов оказываются ложноположительными и не всегда позволяют отвергнуть ЭГ.

Таблица 15. Классификация гиперкортицизма (эндогенный и функциональный)

Table 15. Classification of hypercortisolism (endogenous and functional)

Эндогенный	Функциональный (Псевдокушинг)
1. АКТГ-зависимый	1. Состояния или заболевания, сопровождающиеся клиническими и лабораторными признаками
БИК (гипофизарный генез) АКТГ-эктопированный синдром (опухоль любого органа, продуцирующая АКТГ)	Депрессия или другая серьезная психиатрическая патология Алкоголизм Резистентность к глюкокортикоидам Морбидное ожирение Плохо контролируемый сахарный диабет
2. АКТГ-независимый	2. Без клинических проявлений, но с лабораторными признаками
Кортикостерома Рак коры надпочечников Микронодулярная гиперплазия (как правило обоих надпочечников) Макронодулярная гиперплазия (как правило обоих надпочечников)	Физический стресс (госпитализация, хирургические вмешательства, боль) Тяжелые нарушения всасывания пищи, недоедание, нервная анорексия Изнуряющие интенсивные тренировки Гипоталамическая аменорея Прием гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии

Выделяют также субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

9.2.4 Скрининг

Категории пациентов высокого риска

Скрининг для исключения ЭГ можно применять в следующих когортах пациентов [143][144][146][147][148][149][150][151][152][153] (табл. 16).

Таблица 16. Категории пациентов высокого риска для ЭГ

Table 16. Patients at high risk for endogenous hypercortisolism

Группы риска

Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматичными переломами, сахарный диабет и ожирение, АГ, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью);

Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма;

Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела;

Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника;

Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или АГ в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет

Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями [144], а также целым рядом исследований активного скрининга в когортах пациентов с клиническими симптомами ЭГ [143][144][149][151].

9.2.5 Диагностика

Диагноз гиперкортицизма основывается на характерной клинической картине, лабораторных показателях и инструментальных исследованиях, позволяющих не только подтвердить факт гиперпродукции кортизола, но и определить источник патологических проявлений, а также выявить осложнения заболевания.

9.2.5.1 Клиническая картина и осложнения ЭГ

Клинические проявления и осложнения ЭГ затрагивают большинство органов и систем пациента, сведения о которых приведены в таблице 17 [143][144][149].

Таблица 17. Распространенность жалоб и клинических проявлений ЭГ

Table 17. Prevalence of complaints and clinical manifestations of endogenous hypercortisolism

Клинические проявления	Частота встречаемости (%)
Избыточная масса тела или ожирение	71–96
Жалобы на общую слабость	70,6
Мышечная слабость	64
Матронизм (яркий румянец на щеках)	55
Яркие широкие стрии (передняя брюшная стенка, бедра, подмышечные области и т.д.)	48
Нарушения менструального цикла, снижение полового влечения	38–69
Головная боль	38
Гирсутизм	34
Алопеция	8–30
Сухость кожи	17
Избыточная потливость	17
Отеки	15
Психиатрические симптомы (депрессия, галлюцинации, бред)	13
Петехии (легкое образование синяков)	10
Выраженные гиперпигментации	4,5
Нарушения памяти	4,5

Ключевые осложнения ЭГ и частота их нарушений, по данным различных исследований, суммирована в таблице 18 [143][144][150][151].

Таблица 18. Осложнения ЭГ

Table 18. Complications of endogenous hypercortisolism

Осложнение	Распространенность (%)
Ожирение	25–100
Нарушения толерантности к углеводам/ сахарный диабет	7–64 / 11–47
Дислипидемия	12–72
Артериальная гипертензия	25–93
Тромбозы и тромбоэмболии	6–20
Инфекционные осложнения	21–51
Патологические переломы и остеопороз	11–76
Миопатия	42–83
Психиатрические осложнения: депрессия/ тревожность/ биполярные расстройства	50–81/66/30
Гипогонадизм у мужчин и женщин	43–80
Нефролитиаз	10
Ишемическая болезнь сердца	7
Цереброваскулярная болезнь	7

Сердечно-сосудистые осложнения ЭГ

Активный гиперкортицизм ассоциируется с 2-5-кратным увеличением смертности по сравнению с общей популяцией, в основном за счет ССО [143][144][145][147][148]. Действительно, для гиперкортицизма характерна своеобразная клиническая картина, осложненная рядом сопутствующих заболеваний, преимущественно включающих системную АГ в сочетании с висцеральным ожирением, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией, формирующими метаболический синдром [148]. АГ осложняет течение эндогенного гиперкортицизма в 80-90% случаев [143][146]. По сравнению с общей популяцией у лиц с гиперкортицизмом вероятность развития сердечной недостаточности в 6 раз выше, инфаркта миокарда – в 2,1 раза, риск инсульта – в 4-5 раз [147][148].

В патогенез АГ при гиперкортицизме вовлечена активация РААС, возрастание минералокортикоидной активности через конкурентную активацию рецепторов избытком глюкокортикоидов и гиперэргические реакции симпатической и вазоконстрикторной систем. Важную роль играют нарушенная сосудистая реактивность по отношению к вазоконстрикторам, повышенная чувствительность бета-адренорецепторов к катехоламинам, супрессия механизмов вазодилятации. АГ в рамках гиперкортицизма носит постоянный характер.

Диагностику ЭГ можно разделить на три этапа:

лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;
дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;
дифференциальная диагностика БИК и АКТГ-эктопированного синдрома.

9.2.5.2 Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика факта наличия ЭГ

Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма перед проведением лабораторных исследований для установления ЭГ в первую очередь целесообразно исключить прием экзогенных ГК и состояний функционального гиперкортицизма (табл. 15). Согласно литературным данным, 1–3% взрослого населения получает терапию ГК [154].

АКТГ-зависимый ЭГ и АКТГ-независимый ЭГ

Для диагностики ЭГ целесообразно проведение как минимум двух лабораторных тестов первой линии (исследование уровня свободного кортизола в слюне, собранной в 23:00, или исследование уровня общего кортизола в крови, взятого в 23:00, и/или исследование уровня общего кортизола в крови или исследование уровня свободного кортизола в слюне, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00 и/или исследование уровня свободного кортизола в суточной моче) [155][156][157][158][159][160].

Рекомендации по тестам первой линии при лабораторной диагностике ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Целесообразно определение свободного кортизола в слюне в 23 часа [143][144][155][156][157][158]	IIа	B
Целесообразно определение свободного кортизола в суточной моче [143][144]	IIа	B
Целесообразно определение кортизола крови в 23 часа [143][144]	IIа	B
Целесообразно определение кортизола крови в 8 часов после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23 часа [143][44]	IIа	B

Тесты можно подбирать в зависимости от доступности и образа жизни пациента. При исследовании кортизола в суточной моче важно предварительно оценить нарушение функции почек.

Если хотя бы два теста из вышеперечисленных тестов являются положительными в отношении ЭГ, следующим этапом необходимо уточнить АКТГ-зависимый или независимый характер гиперкортицизма. Для АКТГ-зависимого ЭГ характерен нормальный или повышенный уровень АКТГ в утренние часы, в то время как для АКТГ-независимого ЭГ, то есть первичной патологии надпочечников, характерен подавленный уровень АКТГ (менее 5-10 пг/мл) [158][159][160].

Для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма – БИК или АКТГ-эктопический синдром – при невозможности провести селективный забор крови из нижних каменистых синусов (см. Рекомендации по инструментальной диагностике АКТГ-зависимого ЭГ) проводят большой ночной тест с дексаметазоном (8 мг дексаметазона в 22-23 часа, на следующее утро в 8 часов исследуют кровь на кортизол). Снижение уровня кортизола более, чем на 60% может свидетельствовать о центральном генезе гиперкортицизма (чувствительность теста 65-80%, специфичность 60-80%) [143][144][154].

9.2.5.3 Инструментальная диагностика

Целью инструментальной диагностики при гиперкортицизме является поиск источника повышенной продукции АКТГ или кортизола.

АКТГ-зависимый гиперкортицизм

При АКТГ-зависимом гиперкортицизме наиболее часто повышение АКТГ обусловлено опухолью или гиперплазией гипофиза, которому свойственна секреция АКТГ.

При АКТГ-эктопии источником высокой продукции АКТГ служит новообразование любого органа, который в норме не секретирует АКТГ.

Рекомендации по инструментальной диагностике АКТГ-зависимого ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендовано МРТ головного мозга с контрастным усилением: при выявлении аденомы гипофиза (не менее 6 мм) целесообразно установить БИК [143][144]	I	B
Рекомендована (по показаниям) флебография – двухсторонний селективный забор крови на АКТГ из нижних каменистых синусов в базальных условиях при коэффициенте синус/периферия > 2,0 – устанавливается БИК, менее 2,0 – рекомендован поиск источника АКТГ-эктопического синдрома [143][159]	I	B
Целесообразно проведение МСКТ органов грудной клетки, средостения, МСКТ или МРТ брюшной полости, малого таза, УЗИ ЩЖ – поиск опухоли, продуцирующей АКТГ [143][144]	IIа	B
Целесообразно сканирование организма с помощью соматостатин-рецепторной сцинтиграфии в режиме «все тело» с ⁹⁹mTc-тектротидом и/или совмещенная позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и КТ с DOTA-конъюгированным радиофармпрепаратом (⁶⁸Ga-DOTA-TATE) [159][160] – поиск источника АКТГ-эктопии [154][159]	IIа	B

АКТГ-независимый гиперкортицизм

При АКТГ-независимом гиперкортицизме источником повышенной секреции кортизола при подавленном (низком) уровне АКТГ является патологически измененный надпочечник.

Рекомендации по лабораторной и инструментальной диагностике АКТГ-зависимого ЭГ и АКТГ-независимого ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата, а также необходима компенсация или нивелирование состояния функционального гиперкортицизма [143][144][153]	IIа	B
При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10 пг/мл (или не ниже референсного интервала) устанавливается АКТГ-зависимый ЭГ, и наоборот при АКТГ менее 10 пг/мл – целесообразно дальнейшее обследование в отношении АКТГ-независимого гиперкортицизма [143][144][146]	IIа	B
При уровне АКТГ менее 10 пг/мл со значительной долей вероятности диагностируется АКТГ-независимый гиперкортицизм, целесообразно проведение МСКТ надпочечников для выявления аденомы, макро- или крупноузловой гиперплазии, или адренокортикального рака [1][2][4]	IIа	B

9.2.5.4 Диагностика осложнений ЭГ

Ввиду множества системных проявлений ЭГ пациенты нуждаются в комплексном ведении командой специалистов, где наряду с диспансерным ведением врачом-эндокринологом, пациентам рекомендуется приём (осмотр, консультация) врачей разного профиля: кардиолога, гинеколога, уролога, психотерапевта, гастроэнтеролога, нейрохирурга [143][146][154].

Рекомендации по диагностике осложнений ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Для диагностики системных осложнений БИК можно применять комплексное обследование сердечно-сосудистой системы (измерение АД, регистрация ЭКГ, по показаниям –ЭхоКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ ), костно-мышечной системы (рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции, рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) и состояния надпочечников и мочеполовой системы (КТ забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза), желудочно-кишечного тракта (эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ брюшной полости) [143][144][145][146]	IIb	B

9.2.6 Лечение

9.2.6.1 Хирургическое лечение

Рекомендации по хирургическим методам лечения ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с впервые установленным диагнозом БИК прежде всего целесообразно проводить нейрохирургическое лечение – удаление новообразования гипофиза трансназальным доступом с использованием видеоэндоскопических технологий в высокоспециализированном центре [143][154]	IIa	А
При неэффективности первого нейрохирургического вмешательства целесообразна повторная операция – удаление новообразования гипофиза трансназальным доступом с использованием видеоэндоскопических технологий в высокоспециализированном центре не ранее чем через 6 месяцев [143][144][145][146][154]	IIа	В
При неэффективности всех методов лечения, или невозможности их проведения, или для спасения жизни пациента при крайне тяжелом течении гиперкортицизма (уровень кортизола в суточной моче более чем в 10 раз выше верхней границы референсных значений и наличие жизнеугрожающих осложнений) можно применить двустороннюю эндоскопическую адреналэктомию [143][144][145][146]	IIb	В
Пациентам с АКТГ-независимым гиперкортицизмом целесообразно проводить одностороннюю адреналэктомию, а при микро-макроузловой гиперплазии надпочечников – проведение двухсторонней эндоскопической адреналэктомии [143][144][145][146]	IIа	А

9.2.6.2 Радиотерапевтическое или радиохирургическое лечение

Стереотаксические методы облучения являются методами выбора при лечении пациентов с инфильтративно-растущими аденомами, которые распространяются на структуры хиазмально-селлярной области и основания черепа: зрительные пути, кавернозные синусы, сосуды виллизиева круга [143][144][154]. Среднее время до достижения ремиссии при использовании стереотаксической техники – 12 месяцев.

9.2.6.3 Медикаментозное лечение ЭГ

Для медикаментозного контроля ЭГ используются препараты с различным механизмом действия. Однако все препараты за исключением пасиреотида не имеют зарегистрированных показаний для лечения БИК или других форм гиперкортицизма в РФ [154][161].

Действие других препаратов, которые могут применяться, направлено на снижение выработки кортизола в надпочечниках (кетоконазол, метирапон, митотан) или на блокаду рецепторов в надпочечниках (мифепристон), некоторые из них применяются «off label» (кетоконазол, мифепристон), так как первоначально разрабатывались для лечения других патологий [143][154].

Рекомендации по радиотерапевтическому или радиохирургическому и медикаментозному лечению ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Лучевая терапия (радиотерапия, радиохирургия) целесообразна для пациентов, у которых нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно [143][144][145][146]	IIа	B
Применение пасиреотида целесообразно для лечения БИК у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения [161]	IIа	B
Терапию препаратами, действие которых направлено на снижение выработки кортизола в надпочечниках (кетоконазол, метирапон, митотан) или на блокаду рецепторов в надпочечниках (мифепристон), можно применять «off label» для лечения БИК [154][161]	IIb	В

9.2.6.4 Лечение осложнений ЭГ

Рекомендованы мероприятия по изменению образа жизни, терапия для коррекции ФР и сопутствующих заболеваний.

Для коррекции дислипидемии – назначение статинов, достижение целевых уровней ХС ЛПНП. Лечение нарушений углеводного обмена – сахароснижающие препараты, в том числе инсулинотерапия, согласно рекомендациям по лечению сахарного диабета.

Лечение АГ – рациональная комбинированная АГТ. Важно оценивать как возможные лекарственные взаимодействия, так и противопоказания, связанные с гиперкортизолемией. Эффективна комбинация ИАПФ или БРА с БКК. При резистентной АГ возможно применение α-АБ [162][163][164].

Гипокалиемия: поскольку внутривенное введение калия увеличивает риск гиперкалиемии и может вызвать боль и флебит, внутривенное введение калия должно быть зарезервировано для пациентов с тяжелой гипокалиемией, гипокалиемическими изменениями на ЭКГ или симптомами гипокалиемии, или для тех, кто не переносит пероральную форму, обычно достаточно 20 ммоль в день. Оправданно начинать внутривенную терапию препаратами калия при снижении уровня калия в сыворотке крови до 2,5 ммоль/л.

Рекомендации по антигипертензивной терапии ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
В качестве средств симптоматической АГТ можно применять препараты всех основных классов, как правило, в виде комбинированной терапии. С учетом патогенеза АГ в качестве препаратов первого выбора для коррекции АД применяют препараты из группы ИАПФ или БРА в комбинации с БКК, к которым при отсутствии достижения целевых значений АД присоединяют антагонисты минералокортикоидных рецепторов (верошпирон, эплеренон), α-АБ, с осторожностью применяют БАБ (предпочтение высокоселективным БАБ – небиволол, бисопролол), тиазидные и петлевые диуретики (опасность усиления гиперкальциурии и гипокалиемии) [162][163][164]	IIb	B

9.2.7 Дальнейшее наблюдение и прогноз

После достижения ремиссии ЭГ потребность в медикаментозном лечении АГ и/или сахарного диабета, может быть изменена вплоть до полной отмены гипотензивных и сахароснижающих препаратов. В ряде случаев, особенно у пациентов после 50 лет, можно продолжить лечение остеопороза, хотя после достижения ремиссии гиперкортицизма нарушения костного метаболизма подвергаются обратному развитию.

Рекомендации по дальнейшему наблюдению пациентов с ЭГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Наблюдение за пациентами с ЭГ может быть длительное, в ряде случаев пожизненное, так как возможны рецидивы заболевания [143][146][154]	IIb	B

Прогноз благоприятный при достижении ремиссии гиперкортицизма, что, как правило, удается достичь в 80% случаях при БИК в руках опытного нейрохирурга, до 100% – при доброкачественной кортизол-секретирующей аденоме надпочечника. В остальных случаях эндогенного гиперкортицизма процент ремиссии и вероятность рецидива, как правило, выше. При эффективной нейрохирургической операции АД нормализуется у 60% пациентов, y 40% гипертония становится более легко контролируемой [163][164]. После двусторонней адреналэктомии регресс АГ наблюдался у 64% больных [165]. У некоторых пациентов сохраняется повышенный ССР после 30 лет наблюдения. Данный риск, возможно, является следствием длительного влияния избытка кортизола: смертность была повышена у пациентов, у которых заболевание длилось более 3 лет до достижения ремиссии [165]. При персистенции заболевания вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий возрастает, что требует жесткого контроля АГ.

9.3 ФЕОХРОМОЦИТОМА/ПАРАГАНГЛИОМА

9.3.1 Определения

Феохромоцитома (ФХЦ) – редкая нейроэндокринная опухоль мозгового слоя надпочечников, состоящая из хромаффинных клеток, секретирующая катехоламины (КА): адреналин, норадреналин, дофамин.

Параганглиома (ПГ) – опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и малого таза. ПГ также могут развиваться в парасимпатических ганглиях шеи и основания черепа, в большинстве случаев они не продуцируют КА.

Рубрика МКБ-10:

E27.5 Гиперфункция мозгового слоя надпочечников.

9.3.2 Эпидемиология и классификация

Опухоли хромаффинной ткани в 80-85% случаев представляют собой ФХЦ надпочечниковой локализации, в 15-25% – вненадпочечниковые ПГ. Распространенность феохромоцитомы и параганглиомы (ФХЦ/ПГ) составляет 0,2-0,6% среди всех форм АГ и менее 0,05% в общей популяции. Ежегодная заболеваемость ФХЦ/ПГ составляет около 2-8 случаев на миллион жителей в год [166][167][168][169]. Эти опухоли наблюдаются в любом возрасте, наиболее часто – в возрасте от 40 до 60 лет. У детей с АГ распространенность ФХЦ/ПГ достигает 25%. Диагноз ФХЦ/ПГ может быть пропущен в течение жизни; аутопсийные исследования показывают невыявленные опухоли у 0,05–0,1% пациентов. Диаметр опухолей варьирует от 1 до 15 см и более, медиана – 4,5 см. У большинства пациентов диагностируют одностороннюю ФХЦ (81-89%) или одиночную ПГ (7–18%) [168]. ФХЦ/ПГ могут быть спорадическими или обнаруживаться в контексте наследственных синдромов. Доля пациентов с ФХЦ/ПГ, диагностированными на основании генетического скрининга, составляет 5-12%. Семейные (наследственные) ФХЦ/ПГ часто мультифокальные и двусторонние. Среди пациентов с инциденталомой надпочечника около 7% представляют собой ФХЦ [167]. За последние десятилетия отмечено возрастание уровня заболеваемости ФХЦ/ПГ, что связывают с увеличением доли диагностированных инциденталом [169][170]. Согласно современной концепции, ФХЦ/ПГ не классифицируются как доброкачественные и злокачественные, поскольку все они могут иметь злокачественный потенциал [171][172]. Выделяют метастатические и неметастатические ФХЦ/ПГ. Метастатические опухоли определяют не по обычным морфологическим и иммуногистохимическим критериям, а по наличию метастазов в нехромаффинной ткани, их выявляют в 15-25% случаев у пациентов с первичными ФХЦ/ПГ [173].

Важность своевременной диагностики ФХЦ/ПГ определяется рядом факторов: при отсутствии своевременного адекватного лечения гиперсекреция КА опухолью приводит к ССО и летальным исходам; ФХЦ/ПГ обладают злокачественным потенциалом и могут метастазировать; при наследственных формах заболевания обнаружение ФХЦ/ПГ у пробанда способствует более ранней диагностике и лечению у других членов семьи [166].

9.3.3 Клиническая картина

Клинические симптомы заболевания определяются эффектами секретируемых гормонов и активных веществ и отличаются большим разнообразием проявлений [167][168][172][174]. Для ФХЦ/ПГ в большинстве случаев характерны пароксизмальные симптомы различной степени тяжести и частоты, обусловленные эпизодической секреторной активностью. Такие симптомы могут возникать спонтанно или могут быть спровоцированы различными триггерами. Описаны такие симптомы, как сердцебиение (53%), беспокойство (46%), потливость (41%), головные боли (37%), усталость (28%), ортостатические симптомы (27%), ощущение жара/приливов крови (24%), тошнота (22%), потеря веса (16%), бледность (12%). Полное отсутствие симптомов регистрируют в 9% случаев [169]. Наиболее характерна триада симптомов: выраженные сердцебиения, потливость, головная боль [166][167][174][175][176]. Эти симптомы выявляются у большинства больных с ФХЦ/ПГ, однако наличие всех трёх признаков у одного больного встречается реже – только у пятой части пациентов [168][169][170]. В 40% случаев пароксизмальные проявления отсутствуют, течение заболевания может быть малосимптомным [170][175].

Артериальная гипертония выявляется в 90–95% случаев и в значительной мере определяет особенности течения заболевания. Выделяют следующие варианты клинического течения ФХЦ/ПГ [9][169][174][175][177]: кризовое (пароксизмальное) течение – гипертонические кризы наблюдаются у 40-50% больных, у части из них они могут возникать на фоне повышенного или нормального АД; постоянная (стабильная) персистирующая АГ без гипертонических кризов имеет место у 30-60% больных. АГ может приобретать неконтролируемое, резистентное к АГТ течение [178]; в некоторых случаях наблюдается ортостатическая гипотония. Нормальный уровень АД выявляется у 13-27% больных [169][170].

При кризовом повышении АД отмечается очень быстрое, в течение нескольких минут, нарастание его уровня, который может достигать 250-300/130-150 мм рт. ст. Гипертонический криз обычно сопровождается разнообразными симптомами: приступами головной боли (в 80%), часто пульсирующего характера, которая локализуется в лобной или затылочной областях и нередко сопровождается тошнотой и рвотой; чрезмерной потливостью (в 57%), бледностью кожных покровов, реже – их гиперемией; чувством безотчетного страха; ощущением выраженных сердцебиений (в 64%), при этом тахикардия может отсутствовать [175]. У части больных регистрируются нарушения ритма сердца. Часто наблюдаются расстройства зрения, слуха, повышение температуры тела, боли в груди или животе, парестезии, судороги, учащенное мочеиспускание. Все эти проявления могут сочетаться в различных комбинациях. У большинства больных при гипертоническом кризе возникают изменения в клинической картине крови: обнаруживается гипергликемия, лейкоцитоз, эозинофилия. Характерная особенность гипертонического криза – кратковременность (продолжительность гипертонического криза чаще не более 30-60 мин.) и самокупируемость (гипертонический криз обычно заканчивается внезапно, АД быстро нормализуется).

Кризовое повышение АД может быть спровоцировано некоторыми факторами (табл. 19) [166][167][174][175][179]: пальпацией области локализации опухоли, физической нагрузкой, психическим перенапряжением, гипервентиляцией, натуживанием. Возможна также провоцирующая роль некоторых лекарственных препаратов, алкоголя и пищевых продуктов (тирамин в некоторых сырах, кофе, копчености и др.), а также диагностических методов и процедур: ангиографии, интубации трахеи, оперативных вмешательств, экстракции зуба, травмы.

Учащение эпизодов гиперсекреции КА может привести к развитию состояния «неуправляемой гемодинамики», при котором чередуются эпизоды резко повышенного и пониженного АД, трудно поддающиеся медикаментозной коррекции, развивается тенденция к прогрессирующей гипотонии, возникает угроза развития катехоламинового шока [177][180].

Характерные для ФХЦ/ПГ особенности АГ, по данным СМАД: выраженная вариабельность и нарушение циркадного ритма АД, в ряде случаев отсутствует адекватное снижение АД в ночные часы [181].

Более чем в одной трети случаев регистрируют различные ССО [169][179][181]: возникают нарушения ритма сердца, некоронарогенные некрозы миокарда, диагностируют различные кардиомиопатии (дилятационную, гипертрофическую, кардиомиопатию Такацубо), острую сердечную недостаточность, нарушения мозгового кровообращения. Другие возможные органные поражения: висцеральная ишемия, нейроретинопатия, почечная недостаточность, мультисистемный криз [176].

Характер течения АГ и клинические проявления различаются в зависимости от выраженности избыточной продукции КА и от преобладания секреции норадреналина или адреналина [169]. Наряду с КА, ФХЦ/ПГ могут секретировать многочисленные пептиды, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям: гиперкортицизму, полицитемии, гиперкальцемии. В 15-30% диагностируют нарушения углеводного обмена. В 20-40% случаев выявляют СД 2 типа и снижение ИМТ менее 25 кг/м² с симптомами избытка КА или без них [167][182].

ФХЦ/ПГ может быть составной частью наследственных синдромов, которые имеют ряд клинических особенностей и полиорганных проявлений [167][183][184][185]. Минимум шесть различных синдромов, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, имеют четкие клинические признаки. Наиболее распространенные проявления синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ, представлены в Приложении 7.

9.3.4 Скрининг и диагностика

Ранняя диагностика ФХЦ/ПГ имеет решающее значение для предотвращения жизнеугрожающих ССО при отсутствии адекватного хирургического лечения. Основные задачи диагностики ФХЦ/ПГ на начальном этапе – определение вероятности наличия данного заболевания. Разработаны показания для скрининга больных с целью возможного выявления ФХЦ/ПГ среди категорий пациентов с клиническими симптомами и проявлениями заболевания, которые могут указывать на необходимость дальнейшего лабораторного обследования (табл. 19) [166][167][172][175].

Таблица 19. Показания к диагностике ФХЦ/ПГ

Table 19. Indications for the diagnosis of pheochromocytoma/ paraganglioma (P/PGL)

Кризовое течение АГ, особенно с характерными для ФХЦ/ПГ пароксизмальными клиническими проявлениями.
Эпизодические головные боли, пароксизмальная тахикардия, избыточное потоотделение – на фоне АГ или без повышения АД.
Больные с тяжелой стойкой АГ, рефрактерной к проводимой медикаментозной терапии.
Наличие любых компонентов некоторых семейных наследственных заболеваний, с которыми может сочетаться ФХЦ/ПГ, а также ближайшее родство с такими больными, даже если симптомы ФХЦ и АГ отсутствуют.
Наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента.
Анамнестические сведения о сердечно-сосудистых пароксизмах во время физических и эмоциональных нагрузок, общей анестезии, экстракции зуба и применения других инструментальных исследований или при ситуациях, приводящих к повышению давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация).
Возможная причинно-следственная связь манифестации заболевания с конкретной медикаментозной терапией: повышение АД после назначения БАБ, блокаторов дофаминовых D2-рецепторов, ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина, опиоидных анальгетиков, симпатомиметиков, глюкокортикоидов и некоторых других препаратов.
Объемное образование в области надпочечников, выявляемое при проведении КТ или МРТ – инциденталома, если ее плотность ≥ 10 HU (независимо от наличия АГ).
Наличие у пациентов с характерными для ФХЦ/ПГ проявлениями сердечно-сосудистой патологии, включая кардиомиопатию Такацубо.
Сниженный ИМТ < 25 кг/м² у пациентов с СД 2 типа и симптомами избытка КА или без них.

Диагноз ФХЦ основывается на анализе анамнеза заболевания, отягощенного семейного анамнеза (вероятность наследственного заболевания), клинических проявлений (особенно симптомов пароксизмального типа), данных физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов, позволяющих визуализировать опухоль, уточнить её локализацию. При наличии соответствующих показаний проводится генетическое тестирование для выявления генов, ассоциированных с ФХЦ.

Клинические симптомы могут возникать изолированно, а учитывая их неспецифический характер, диагностика иногда представляет собой очень трудную задачу.

При физикальном обследовании обращает на себя внимание бледность кожных покровов лица и груди, холодные и влажные конечности. Больные обычно худые, возбужденные. При осмотре могут быть обнаружены некоторые внешние проявления, наблюдаемые при семейных формах ФХЦ/ПГ. Пальпация объемного образования, обнаруженного в области живота, может вызвать гипертонический криз. Ортостатическая гипотония и тахикардия также позволяют заподозрить ФХЦ/ПГ.

9.3.4.1 Методы лабораторной диагностики

Наиболее высокая чувствительность (97-98%) достигается при определении в плазме крови свободных метанефринов и/или фракционированных метанефринов в суточной моче. В настоящее время это основной тест, рекомендованный экспертами для скрининга в алгоритме диагностики ФХЦ/ПГ [166][167][172][183]. Исследование метанефринов плазмы требует соблюдения определенных условий: следует учитывать особенности взятия крови, положения больного [166][167][183]. Важное диагностическое значение имеют уровень повышения и характер секреции метанефринов. Повышение уровня любого метаболита в плазме более чем в два раза выше верхнего порогового значения или увеличение содержания двух или более метаболитов встречается более чем у 80% пациентов с ФХЦ/ПГ [167]. Следует учитывать, что некоторые лекарственные препараты могут вызывать ложно завышенные результаты тестов [166][167].

Измерение КА в моче и ванилилминдальной кислоты – методы, применяемые ранее, они недостаточно надежны, могут давать ложноположительные результаты и в настоящее время не используются [166][175][183]. Диагностическая значимость применяемых ранее в клинической практике фармакологических проб (адренолитические средства) также в настоящее время не считается достаточно убедительной. При проблемах интерпретации результатов исследования показателей метанефринов, ложноположительных результатах проводят дополнительное исследование – подавляющий тест с клонидином с измерением норметанефрина плазмы [166][167][172][177][183]. В некоторых случаях при получении сомнительных результатов – “серой зоны” уровня метанефринов – приемлема выжидательная тактика [172].

Всем пациентам с положительным результатом тестирования и установления факта гиперпродукции метанефринов опухолью на следующем этапе диагностики уточняют её локализацию, используя методы топической диагностики.

Рекомендации по лабораторной диагностике ФХЦ/ПГ

Рекомендации	Класс	Уровень
В качестве метода первичной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи [166][167][168][172][183]	I	А
Для определения метилированных производных КА (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях целесообразно использовать метод жидкостной хроматография с масс-спектрометрией или электрохимический анализ [166][167][168][172][183]	IIа	В
Забор крови для определения уровня метанефринов целесообразно проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения с использованием соответствующих данному положению референсных интервалов [166][167][168][183]	IIа	В
Всем пациентам с положительным результатом тестирования рекомендуется углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ/ПГ [167][183]	I	B

9.3.4.2 Методы топической диагностики

Проведение методов топической диагностики ФХЦ/ПГ (КТ или МРТ) рекомендовано только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов [166][183][184]. Методом выбора в топической диагностике ФХЦ/ПГ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза является КТ [166][183]. Чувствительность КТ с контрастированием для уточнения локализации ФХЦ/ПГ достигает 88-100%. Так как большинство ФХЦ/ПГ локализуются в брюшной полости, в первую очередь рекомендовано проведение КТ данной области. При вненадпочечниковой, рецидивирующей, метастатической опухоли чувствительность КТ ниже, чем МРТ. Для параганглиом головы и шеи чувствительность МРТ достигает 90-95%. В редких случаях ФХЦ/ПГ могут не выявляться методом анатомической визуализации (особенность локализации, небольшой размер опухоли). Такие опухоли могут быть обнаружены только функциональными методами исследования при применении сцинтиграфии с мета-¹²³I-бензилгуанидином (¹²³I-МЙБГ) или мета-¹³¹I-бензилгуанидином (¹³¹I-МЙБГ) – аналогом гуанидина, сходным по структуре с норадреналином [166][167]. Определены также показания к применению ПЭТ для выявления ФХЦ/ПГ [166][167][186].

9.3.4.3 Генетическое тестирование

Наследственная предрасположенность к генетически детерминированным ФХЦ может достигать 20%. Всем пациентам с ФХЦ/ПГ показано рассмотрение вопроса о проведении генетического обследования [166][167][183][186]. Учитывая высокую стоимость, тотальный скрининг всех точек возможных мутаций нецелесообразен. Генетический скрининг, выбор метода функциональной визуализации должны проводиться персонализировано, с учетом мутации и связанной с ней характеристики ФХЦ/ПГ [166][167][183].

Важный этап установления диагноза ФХЦ/ПГ – дифференциальная диагностика с широким спектром клинических состояний различной этиологии, что может представлять значительные трудности при всех вариантах её клинического течения, и требует тщательного анализа клинических проявлений заболевания и результатов проведенного обследования [12].

Рекомендации по топической диагностике и генетическому тестированию ФХЦ/ПГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Топическая диагностика ФХЦ/ПГ рекомендована только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов [166][183][184]	I	B
В качестве метода выбора в топической диагностике ФХЦ/ПГ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза целесообразно применять метод КТ, обладающий лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования при сравнении с МРТ [166][183]	IIа	В
Проведение МРТ рекомендовано пациентам при параганглиомах головы и шеи, а также при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки [166][183]	I	В
Сцинтиграфию с ¹²³I или ¹³¹I–МЙБГ целесообразно применять при подозрении на метастатическое поражение, вненадпочечниковую (за исключением ФХЦ/ПГ головы и шеи) или рецидивирующую ФХЦ/ПГ, при перспективе терапевтического использования ¹³¹I–МЙБГ [183][184]	IIа	А
При метастатической ФХЦ/ПГ целесообразно применение ПЭТ с ¹⁸F–фтордезоксиглюкозой в сочетании с КТ (ПЭТ/КТ с ¹⁸F–ФДГ), которая обладает большей чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией с¹²³I–МЙБГ [167][183][184][186]	IIа	В
Для всех пациентов с ФХЦ/ПГ рекомендовано рассмотрение вопроса о проведении генетического обследования, которое должно основываться на конкретных фенотипических признаках заболевания и данных семейного анамнеза [167][183][185][186]	I	В

9.3.5 Лечение

Тактика лечения должна быть индивидуальной, учитывать клинический статус пациента, особенности опухоли.

Показания к лечению должны быть индивидуальными и обсуждаться в многопрофильной команде на основе характеристик пациента (возраста, сопутствующих заболеваний), локализации первичной опухоли, локального и отдаленного распространения, профиля секреции гормонов, скорости роста опухоли, визуализации и генетического профиля. Мультидисциплинарный подход, включающий специалистов в области эндокринологии, онкологии, кардиологии, лучевой терапии, хирургии имеет первостепенное значение [172].

Хирургическое лечение – единственный радикальный метод лечения ФХЦ/ПГ. Предоперационная подготовка, а также периоперационнное ведение пациентов с ФХЦ/ПГ, включает проведение медикаментозной терапии для обеспечения адекватного контроля АД и снижения риска периоперационных осложнений [166][167][168][172][174][179][182].

Консервативное лечение в предоперационном периоде основано на медикаментозной терапии, включающей применение α-АБ (доксазозин, празозин, теразозин), которые должны быть назначены минимум за 7-14 дней до операции [166][167][168][183]. По показаниям, в дальнейшем на фоне последних возможно присоединение БАБ. Применение монотерапии БАБ без достаточной блокады α-АБ может привести к резкому повышению АД и состоянию неуправляемой гемодинамики [168][174]. Применяются также α- β-АБ (карведилол), БКК [175]. Для купирования гипертонического криза применяют внутривенно натрия нитропруссид, фентоламин [174][179]. Критерии эффективности АГТ в предоперационном периоде включают: нормализацию уровня АД (менее 130/80 мм рт. ст.), достижение целевой ЧСС (60-70 ударов в мин), ликвидацию индуцированного избытком КА гиповолемического синдрома [166][167][168]. Определение целевых гемодинамических значений проводят в соответствии с возрастом пациента и наличием сердечно-сосудистой патологии.

Для выбора наиболее подходящей хирургической тактики требуется тщательное предоперационное планирование. При локализации опухоли в области надпочечников рекомендовано проведение лапароскопической адреналэктомии. При параганглиоме эндоскопическая операция требует большого опыта хирурга, в большинстве случаев предпочтителен открытый доступ [166][168][172]. После операции необходим мониторинг АД и ЧСС для выявления послеоперационной гипотонии, требующей вазопрессорной поддержки.

Более подробно особенности хирургического лечения ФХЦ/ПГ, злокачественных и наследственных ФХЦ/ПГ, показания к другим методам лечения (дистанционная лучевая терапия, химиотерапия, абляционная терапия) представлены в соответствующих рекомендациях [168][172][173].

Рекомендации по лечению ФХЦ/ПГ

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем пациентам с подозрением на ФХЦ/ПГ целесообразно проведение предоперационной подготовки α-АБ. Исключением являются пациенты с гормонально-неактивными опухолями головы и шеи [166][167][168]	IIа	B
Рекомендуется предоперационная подготовка α-АБ и, по показаниям, БАБ до достижения критериев её эффективности, которые включают: нормализацию уровня АД, достижение целевой ЧСС, ликвидацию гиповолемического синдрома, индуцированного избытком КА [166][167][168]	I	В
Пациентам с надпочечниковой ФХЦ целесообразно проводить лапароскопическую адреналэктомию. Для больших (более 8 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ во избежание повреждения капсулы опухоли и её диссеминирования. Эндоскопическое удаление вненадпочечниковых ФХЦ/ПГ целесообразно только в специализированных ведущих хирургических центрах, исключительно для неинвазивных параганглиом малого размера [166][168][172]	IIа	В
Пациентам с ФХЦ/ПГ целесообразно обследование и лечение в специализированных центрах экспертного уровня [166][183]	IIа	B

9.3.6 Дальнейшее наблюдение

Своевременно проведенное радикальное хирургическое лечение по поводу доброкачественной ФХЦ/ПГ благоприятно сказывается на течении заболевания. Улучшение течения АГ наблюдается в 38-94% случаев [182][187]. В 51-79% случаев выявляют персистирующую АГ. Отмечена значительная положительная динамика в гликемических нарушениях, выявленных до операции, обратимость кардиомиопатий.

Цель послеоперационного наблюдения – установление полной резекции ФХЦ/ПГ. Выявление повышенных послеоперационных уровней метанефринов указывает на наличие персистирующего заболевания.

В послеоперационном периоде проводят лабораторное обследование для исключения рецидива и метастазирования ФХЦ/ПГ, курацию сопутствующих заболеваний в рамках выявленных наследственных синдромов. При резидуальной АГ – медикаментозный контроль АД и сопутствующих ССО [172]. В настоящее время не разработаны конкретные протоколы последующего послеоперационного наблюдения. Для констатации успешного удаления ФХЦ/ПГ после восстановительного периода (через 2-4 недели после операции) показано определение метанефринов в плазме или в моче, в дальнейшем их определение целесообразно проводить ежегодно для исключения рецидива ФХЦ/ПГ. Определение метанефринов во время наблюдения только у пациентов с АГ и адренергическими симптомами нецелесообразно, поскольку эти проявления имеют низкую чувствительность и специфичность для прогнозирования рецидива ФХЦ/ПГ [186].

Дальнейшее длительное послеоперационное наблюдение является обязательным для всех пациентов, так как все они считаются подверженными риску рецидива опухоли, а клиническое течение заболевания заметно варьирует, особенно при ФХЦ/ПГ, связанных с наследственными синдромами [167][168]. Целесообразна персонализированная оценка риска рецидива заболевания, основанная на возрасте, результатах генетических тестов, локализации и размере опухоли [186]. Методы мониторинга для скрининга метастатических рецидивов или новых поражений: ежегодное физикальное и лабораторное обследование (метанефрины плазмы или мочи), по показаниям – визуализирующие тесты [172][186]. Десятилетнее послеоперационное наблюдение показано для всех пациентов с резецированными ФХЦ/ПГ и пожизненное персонализированное наблюдение для пациентов с наследственными формами заболевания; такое последующее наблюдение должно проводиться мультидисциплинарной группой специалистов разного профиля в специализированном центре [167][168][186].

Рекомендации по дальнейшему послеоперационному наблюдению

Рекомендации	Класс	Уровень
Целесообразно ежегодное лабораторное обследование для исключения рецидива и метастазирования ФХЦ/ПГ, курация сопутствующих заболеваний в рамках выявленных наследственных синдромов [168][186]	IIа	B
Целесообразно наблюдение в течение не менее 10 лет для скрининга рецидива заболевания у всех пациентов, оперированных по поводу ФХЦ/ПГ. Пациентам с высоким риском (молодые, с наследственными синдромами, большими ФХЦ/ПГ) целесообразно пожизненное ежегодное наблюдение [167][168][172][186]	IIа	С

9.3.7 Прогноз

Прогноз при ФХЦ/ПГ неоднороден. После проведения радикального хирургического лечения главным прогностическим фактором является факт рецидива и метастазирования опухоли. Частота метастатического поражения колеблется в пределах от 1% до 79%, в зависимости от локализации и размера опухоли, возраста при постановке диагноза и генотипа [172][182].

При наследственных формах ФХЦ/ПГ, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощаются наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременная диагностика ФХЦ и сопутствующих синдромальных проявлений определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения.

9.4 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

9.4.1 ТИРЕОТОКСИКОЗ

9.4.1.1 Определения

Тиреотоксикоз — синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим действием на различные органы и ткани.

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) — аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), клинически проявляющееся диффузным поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия).

Узловой/многоузловой токсический зоб (МТЗ) — заболевание, клинически проявляющееся узловым поражением ЩЖ с развитием тиреотоксикоза вследствие автономного, независимого от тиреотропного гормона (ТТГ) функционирования узловых образований ЩЖ.

Рубрики МКБ-10:

Е05.0 Тиреотоксикоз с диффузным зобом.

Е05.1 Тиреотоксикоз с токсическим одноузловым зобом.

Е05.2 Тиреотоксикоз с токсическим многоузловым зобом.

E05.5 Тиреотоксический криз или кома.

Причинами развития тиреотоксикоза могут быть экстратиреоидные заболевания: эктопия тиреоидной ткани (струма оварии, метастатический вариант дифференцированного рака ЩЖ, эктопия тиреоидной ткани в корень языка) – Е05.3, передозировка тиреоидных гормонов – Е05.4. К редким причинам тиреотоксикоза относят гиперсекрецию ТТГ – E05.8.

9.4.1.2 Эпидемиология и классификация

Наиболее частыми причинами тиреотоксикоза являются болезнь Грейвса (БГ) и МТЗ. В 2001 г. распространенность тиреотоксикоза в России составила 18,4 случая на 100 000 населения [188]. По данным Американской тиреоидной ассоциации, в 2011 г. распространенность тиреотоксикоза составила 1,2-1,6%, явного тиреотоксикоза — 0,5-0,6% и субклинического — 0,7-1,0% [189]. БГ является наиболее распространенной причиной тиреотоксикоза в богатых йодом географических районах, где ежегодно регистрируется 20-30 случаев на 100 000 человек. МТЗ развивается, преимущественно, у лиц, проживающих в йододефицитных районах.

Таблица 20. Классификация тиреотоксикоза по степени выраженности клинических проявлений [190]

Table 20. Classification of thyrotoxicosis by severity of clinical manifestations [190]

Степень тяжести	Критерии
Субклинический тиреотоксикоз	Устанавливается преимущественно на основании данных гормонального исследования при стертой клинической картине. Определяется сниженный (подавленный) уровень ТТГ при нормальных показателях свободного тироксина (CТ4) и свободного трийодтиронина (CТ3)
Манифестный тиреотоксикоз	Имеются развернутая клиническая картина заболевания и характерные гормональные сдвиги — сниженный уровень ТТГ при высоком уровне CТ4 и/или CТ3
Осложненный тиреотоксикоз	Имеются тяжелые осложнения: ФП, АГ, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, надпочечниковая недостаточность, токсический гепатит, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, кахексия и др.

9.4.1.3 Скрининг и диагностика

Целесообразно проводить скрининг у пациентов с АГ, у которых на основании клинической картины можно заподозрить тиреотоксикоз [191].

Диагноз тиреотоксикоза основывается на характерной клинической картине, лабораторных показателях и инструментальных исследованиях. Клиническая диагностика тиреотоксикоза подразумевает выявление симптомов нарушения функции ЩЖ, пальпаторную оценку размеров и структуры ЩЖ, выявление сопутствующих заболеваний и осложнений тиреотоксикоза (табл. 20) [190].

Жалобы и анамнез

Пациенты с тиреотоксикозом предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиения, дрожь в теле, потерю веса. Нередко больные отмечают увеличение ЩЖ, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции. При анализе жалоб и анамнеза обращают внимание на симптомы, связанные с поражением сердечно-сосудистой системы: тахикардию, НРС, признаки СН, оценивают наличие и длительность течения АГ.

Физикальное обследование

Внешние проявления: пациенты выглядят встревоженными, беспокойными, суетливыми. Кожные покровы горячие и влажные. На отдельных участках кожи иногда определяют депигментированные очаги (витилиго). Волосы тонкие и ломкие, ногти мягкие, исчерченные и ломкие. ЩЖ в 80% случаев при БГ диффузно увеличена. При наложении на нее фонендоскопа можно выслушать систолический шум, что вызвано значительным усилением кровоснабжения органа. При МТЗ в ЩЖ пальпируются узловые образования.

При тиреотоксикозе развиваются многочисленные поражения органов и систем. Диагностируют ряд гемодинамических изменений, приводящих к повышенному риску ССО [191][192][193]. Сердечно-сосудистая система: развивается тахикардия, снижение системного сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса, почечного перфузионного давления, активация РААС. При осмотре выявляются синусовая тахикардия, систолический шум на верхушке сердца, повышение АД. АГ выявляют в 20-30% случаев, диагностируют изолированную систолическую АГ, увеличение пульсового АД. Нарушения ритма сердца включают ФП – у 5–15% пациентов, реже выявляют трепетание предсердий (1,2–2,3%), суправентрикулярную экстрасистолию (5–7%), пароксизмальную тахикардию (0,2–3,3% случаев). ФП развивается не только у лиц с манифестным, но и субклиническим тиреотоксикозом, особенно имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. У больных с тиреотоксикозом и ФП повышен риск тромбоэмболических осложнений. В редких случаях встречается синусовая брадикардия. Это может быть связано с врожденными изменениями, либо с истощением функции синусового узла и развитием синдрома его слабости. У пациентов с тиреотоксикозом функциональный резерв сердца значительно снижен, что определяет развитие СН, которая является ведущей причиной повышенной смертности от ССЗ как при манифестном, так и при субклиническом гипертиреозе [192]. Явный гипертиреоз ассоциирован с повышенным риском ИБС, инсульта и смертности от ССЗ, а субклинический гипертиреоз – с повышенным риском ИБС [193]. В большинстве случаев пациенты с тиреотоксикозом составляют категорию лиц высокого ССР [194].

Желудочно-кишечный тракт: несмотря на повышенный аппетит, для тиреотоксикоза характерно прогрессирующее снижение массы тела. Опорно-двигательный аппарат: нарушения проявляются нарастающей слабостью, проксимальной мышечной атрофией, тремором мелких мышечных групп всего тела, развитием периодических транзиторных параличей и парезов, повышением риска переломов. ЦНС: отмечаются увеличение скорости прохождения рефлексов, тремор пальцев вытянутых рук.

9.4.1.3.1 Лабораторные диагностические исследования при тиреотоксикозе

Рекомендации по лабораторным диагностическим исследованиям

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется определение базального уровня ТТГ как первоначального скринингового теста у пациентов с клиникой тереотоксикоза [195][196][197][198]	I	С
Рекомендуется определение уровня тиреоидных гормонов: CТ4 и CТ3 в сыворотке крови при низком уровне ТТГ [195][196][197][198]	I	С
Рекомендуется определение антител к рТТГ у пациентов с наличием тиреотоксикоза для диагностики и дифференциальной диагностики БГ и МТЗ [197]	I	А

При манифестном тиреотоксикозе концентрация ТТГ должна быть низкой (< 0,1 мЕ/л), содержание в сыворотке CТ4 и CТ3 — повышенным. При субклиническом тиреотоксикозе при низком уровне ТТГ уровни CТ4 и CТ3 в сыворотке крови в пределах нормы. Антитела к рТТГ являются специфическими биомаркерами БГ.

9.4.1.3.2 Инструментальные диагностические исследования при тиреотоксикозе

Рекомендации по инструментальным диагностическим исследованиям

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется проведение УЗИ ЩЖ всем пациентам с БГ и МТЗ [195][196][197][199]	I	С
Рекомендуется проведение КТ шеи, МРТ шеи при больших размерах зоба и/или загрудинном расположении зоба для исключения компрессии трахеи и пищевода [195][196][197][199]	I	С
Рекомендуется проведение сцинтиграфии ЩЖ всем пациентам с МТЗ для дифференциальной диагностики с БГ [190]	I	С

9.4.1.3.3 Дополнительные диагностические исследования

В связи с возможностью сопутствующих заболеваний, высокой вероятностью осложнений тиреотоксикоза, необходимостью оценки и коррекции сердечно-сосудистых ФР, влияющей на выбор тактики лечения, необходимо проведение дополнительного обследования при планировании лечения [192][193][198]. Рекомендовано проведение 12 канальной ЭКГ с оценкой сердечного ритма, частоты сердечных сокращений. По показаниям, особенно при обследовании больных с ФП и АГ, проводят суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ, СМАД [200].

Рекомендации по дополнительным диагностическим исследованиям

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется проведение ЭКГ в покое лицам с диагностированным тиреотоксикозом для скрининга сердечно-сосудистой патологии [192][193][198][199]	I	С
Целесообразно проведение осмотра врачом-кардиологом пациентов c АГ, нарушениями ритма сердца (ФП, экстрасистолией), сердечной недостаточностью [192][193][199][200]	IIa	B

9.4.1.4 Лечение

В настоящее время существует три метода лечения тиреотоксикоза с диффузным/узловым токсическим зобом: консервативное лечение; хирургическое лечение; терапия радиоактивным йодом ¹³¹I [201][202].

Рекомендации по лечению тиреотоксикоза

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется независимо от выбора метода лечения всегда начинать терапию тиреотоксикоза с назначения антитиреоидных препаратов [203][204]	I	B
Целесообразно назначение БАБ пациентам с тиреотоксикозом на период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок [205]	IIa	B

Тиамазол является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения. БАБ показаны всем пациентам с тиреотоксикозом с ЧСС в покое более 90 уд/мин или при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [205]. БАБ: пропранолол (20–40 мг каждые 6 ч) или селективные БАБ более длительного действия (атенолол, бисопролол) назначаются для контроля адренергических симптомов, таких как учащенное сердцебиение и тремор, АГ, особенно на ранних стадиях до начала действия антитиреоидных препаратов. При эффективном лечении тиреотоксикоза АД часто нормализуется, после достижения эутиреоза синусовый ритм чаще всего восстанавливается. У больных с предшествующим заболеванием сердца или более длительным течением ФП синусовый ритм восстанавливается гораздо реже.

Лечение тиреотоксического криза

Тиреотоксический криз (ТК) — опасное состояние, угрожающее жизни больного. Это состояние проявляется резким увеличением выраженности симптомов тиреотоксикоза. Диагностические критерии ТК включают лихорадку, выраженную синусовую тахикардию (более 130 уд/мин), аритмию, АГ, острую сердечную недостаточность, возбуждение, бред, психоз, ступор, кому, тошноту, рвоту, диарею, печеночную недостаточность [206][207]. Тахикардия при ТК (ЧСС более или равная 150 уд/мин) ассоциирована с повышенной смертностью. Для контроля сердечного ритма рекомендовано применение БАБ: эсмолола (внутривенно), бисопролола. При ФП по показаниям применяют антикоагулянты. Более подробно лечение ССО при ТК изложено в соответствующих рекомендациях [206].

Рекомендации по лечению тиреотоксического криза

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется использовать мультимодальный подход к лечению пациентов с БГ и ТК, включающий терапию антитиреоидными препаратами, введение системных глюкокортикоидов, БАБ, АГП, ликвидацию гипоксии, гипертермии, дегидратации, реанимационные мероприятия, симптоматическую терапию, пищевую поддержку, респираторную помощь и мониторинг в отделении интенсивной терапии [206][207]	I	A

9.4.1.5 Дальнейшее наблюдение и прогноз

План наблюдения. Все пациенты с клиническими и лабораторными признаками тиреотоксикоза должны быть направлены на консультацию к эндокринологу для проведения дифференциальной диагностики различных форм тиреотоксикоза и определения тактики лечения. В дальнейшем пациента может наблюдать врач общей практики и при необходимости может консультировать эндокринолог. Пациенты с тиреоидной кардиопатией, нарушением ритма сердца, АГ должны наблюдаться у кардиолога или терапевта. Консервативное лечение БГ проводится в течение 12-18 месяцев. В случае рецидива тиреотоксикоза решается вопрос о радикальном лечении. Пациенты с МТЗ после нормализации CТ3 и CТ4 направляются на РЙТ или оперативное лечение.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

декомпенсация тиреотоксикоза (плановая госпитализация);
осложненные формы тиреотоксикоза: ФП, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, надпочечниковая недостаточность, токсический гепатит, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, кахексия и др. (экстренная госпитализация);
тиреотоксический криз (экстренная госпитализация).

Прогноз

При адекватном лечении тиреотоксикоза прогноз благоприятный. Вовремя начатое адекватное лечение способствует более быстрому восстановлению эутиреоидного состояния и предотвращает развитие осложнений. Поражение сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе определяет тяжесть и прогноз заболевания. При достижении стойкого эутиреоза удается устранить ФП и снизить риск ССО. При нелеченном тиреотоксикозе, отсутствии нормализации тиреоидных гормонов на фоне проводимого лечения, несоблюдении рекомендаций врача повышается риск развития аритмий, недостаточности кровообращения, тромбоэмболических осложнений.

9.4.2 ГИПОТИРЕОЗ

9.4.2.1 Определения

Гипотиреоз – дефицит тиреоидных гормонов в организме.

Первичный гипотиреоз – гипотиреоз, резвившийся вследствие поражения (деструкции) самой ЩЖ. Наиболее часто гипотиреоз развивается вследствие аутоиммунного тиреоидита, а также после медицинских манипуляций (ятрогенный) – послеоперационный или в исходе РЙТ.

Манифестный гипотиреоз – повышенный уровень ТТГ при одновременном снижении СТ4 ниже референсного интервала.

Субклинический гипотиреоз (СГ) – повышенный уровень ТТГ при уровне СТ4 в пределах референсного интервала.

Вторичный гипотиреоз (ВтГ) – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ.

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) – это аутоиммунное заболевание, приводящее к развитию гипотиреоза вследствие деструкции ткани ЩЖ.

Рубрики МКБ-10:

E03.1. Врожденный гипотиреоз без зоба.

E03.2. Гипотиреоз, вызванный медикаментами и другими экзогенными веществами.

E03.3. Постинфекционный гипотиреоз.

E03.4. Атрофия щитовидной железы (приобретенная).

E03.5. Микседематозная кома.

E03.8. Другие уточненные гипотиреозы.

E03.9. Гипотиреоз неуточненный.

E89.0. Гипотиреоз, возникший после медицинских процедур.

9.4.2.2 Эпидемиология и классификация

Первичный гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. В среднем частота новых случаев спонтанного гипотиреоза составляет у женщин 3,5 случая на 1000 человек в год, а гипотиреоза в результате радикального лечения тиреотоксикоза – 0,6 случая на 1000 человек в год [208]. ВтГ – редкое заболевание, его распространенность в популяции варьирует от 1:16 000 до 1:100 000 населения в зависимости от возраста и этиологии [209].

Классификация гипотиреоза по этиологии — таблица 21, по тяжести — таблица 22.

Таблица 21. Классификация гипотиреоза по этиологии

Table 21. Classification of hypothyroidism by etiology

Первичный (заболевания ЩЖ)

АИТ; хирургическое удаление ЩЖ;

РЙТ; гипотиреоз при подостром, послеродовом, «безболевом» тиреоидите; тяжелый йодный дефицит;

аномалии развития ЩЖ (дисгенезия и эктопия)

Вторичный (гипоталамо-гипофизарная патология)

Крупные опухоли гипоталамо-гипофизарной области

Травматическое или лучевое повреждение гипофиза

Инфекционные, инфильтративные процессы

Нарушение синтеза ТТГ и/или тиреолиберина

Таблица 22. Классификация гипотиреоза по тяжести

Table 22. Classification of hypothyroidism by severity

Степень тяжести	Лабораторные изменения	Клиническая картина
Субклинический	ТТГ повышен, СТ4 в норме	Бессимптомное течение или только неспецифические симптомы
Явный (манифестный)	ТТГ повышен, СТ4 снижен	Присутствуют характерные симптомы гипотиреоза, возможно и бессимптомное течение
Осложненный гипотиреоз	ТТГ повышен, СТ4 снижен	Развёрнутая клиническая картина гипотиреоза. Отмечают тяжёлые осложнения: полисерозит, АГ, сердечная недостаточность, энцефалопатия, микседематозная кома и др.

9.4.2.3 Скрининг и диагностика

Скрининг на предмет гипотиреоза следует проводить у пациентов с АГ при любых клинических симптомах гипотиреоза [191].

Диагностика

Жалобы, анамнез, физикальное обследование

Наиболее часто встречающиеся симптомы гипотиреоза: выраженная утомляемость, сонливость, сухость кожных покровов, выпадение волос, замедленная речь, отечность лица, пальцев рук и ног, запоры, снижение памяти, зябкость, охриплость голоса, подавленное настроение. Нередко у пациентов доминируют симптомы со стороны какой-то одной системы, поэтому в таких случаях диагностируются заболевания – «маски». «Кардиологические маски«: диастолическая АГ, гиперлипидемия, гидроперикард. Тиреоидные гормоны оказывают положительный инотропный и хронотропный эффекты на сердце и повышают потребление миокардом кислорода. Гемодинамические эффекты гипотиреоза контрастируют с проявлениями гипертиреоза и включают снижение сердечного выброса, пульсового АД, ударного объёма, частоты сердечных сокращений, повышение системного сосудистого сопротивления [194][210].

Характерно развитие гипоренинемии, повышенной сольчувствительности, гиперволемии. СГ ассоциирован с повышенным риском развития АГ. При явном гипотиреозе в 30% случаев диагностируют диастолическую АГ, выявляют также маскированную АГ – в 26% случаев при субклиническом и в 15% случаев при явном гипотиреозе [194][211].

Гипотиреоз – частая вторичная причина дислипидемии: повышены уровни ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, низкие или нормальные значения ХС ЛПВП [194]. Развивается эндотелиальная дисфункция, статус гиперкоагуляции, повышена ригидность артерий. Метаболические и гемодинамические эффекты гипотиреоза сопряжены с высоким риском ССО [194][210]. Дислипидемия, связанная с гипотиреозом, повышает риск развития атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда, особенно при уровне ТТГ 10 мЕд/л и более. Отмечен также повышенный риск развития ХСН.

Помимо сердечно-сосудистой системы, при гипотиреозе также могут наблюдаться поражения ряда других органов и систем, что сопровождается соответствующими симптомами – «масками» гипотиреоза: «гастроэнтерологические»: хронические запоры, желчнокаменная болезнь, хронический гепатит («желтуха» в сочетании с повышением уровня трансаминаз); «ревматологические»: полиартрит, полисиновит, прогрессирующий остеоартроз; «дерматологические»: алопеция, онихолизис, гиперкератоз; «психиатрические»: депрессия, деменция; «гинекологические»: дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие [190].

9.4.2.3.1 Лабораторные и инструментальные диагностические исследования при гипотиреозе

Диагноз явного (манифестного) гипотиреоза устанавливают при повышении уровня ТТГ и снижении СТ4 ниже референсного интервала; диагноз СГ – при повышении уровня ТТГ и уровне СТ4 в пределах референсного интервала. Ультразвуковые изменения, характерные для АИТ, могут появляться раньше, чем выявляется в крови повышение уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО).

Рекомендации по лабораторным и инструментальным диагностическим исследованиям при гипотиреозе

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендовано использовать диагностические признаки, сочетание которых позволяет установить АИТ как причину гипотиреоза: первичный гипотиреоз (явный или стойкий субклинический); наличие АТ-ТПО и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии [208][212][213]	I	B
Целесообразно при впервые выявленном повышении уровня ТТГ и нормальном СТ4 проведение повторного исследования уровней ТТГ, СТ4 через 2-3 месяца, а также определение содержания АТ-ТПО [212]	IIa	B
Диагноз ВтГ устанавливается на основании снижения уровня СТ4 в сыворотке крови ниже референсного диапазона в сочетании с неадекватно низким/ низконормальным уровнем ТТГ при двукратном исследовании [209]	IIb	С
Целесообразно проведение УЗИ ЩЖ при впервые выявленном гипотиреозе [213]	IIa	B

9.4.2.3.2 Дополнительные диагностические исследования

В связи с возможностью сопутствующих заболеваний, высокой вероятностью ССО, необходимостью оценки и коррекции сердечно-сосудистых ФР, требуется проведение дополнительного обследования при планировании лечения [192]. Рекомендовано проведение 12 канальной ЭКГ с оценкой сердечного ритма, ЧСС. По показаниям: суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ, СМАД [200].

Рекомендации по дополнительным диагностическим исследованиям при гипотиреозе

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендовано проведение ЭКГ в покое лицам с диагностированным гипотиреозом для скрининга сердечно-сосудистой патологии [192][194]	I	B
Целесообразно проведение осмотра врачом-кардиологом пациентов c АГ, нарушениями ритма сердца (ФП, экстрасистолией), сердечной недостаточностью [192][194]	IIa	B

9.4.2.4 Лечение гипотиреоза

Левотироксин натрия является препаратом выбора заместительной терапии гипотиреоза в силу его эффективности, длительного опыта применения, высокой биодоступности, благоприятном профиле нежелательных явлений, простоте приёма.

Рекомендации по лечению гипотиреоза

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется назначать заместительную терапию всем пациентам с установленным диагнозом манифестного гипотиреоза. Препаратом выбора для заместительной терапии является левотироксин натрия [214]	I	А
Рекомендуется терапию левотироксином натрия пациентам пожилого возраста начинать с небольших доз с постепенным повышением под контролем уровня ТТГ [214]	I	B
Можно назначать заместительную терапию левотироксином натрия пациентам с повышением уровня ТТГ в крови более 10 мЕд/л, а также в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ между 4-10 мЕд/л [215]	IIb	С

Передозировка левотироксина натрия с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является ФР ФП и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [214][215]. С учетом низкоренинового статуса, характерного для АГ при гипотиреозе, предпочтительно применение БКК и диуретиков, натрийзависимый характер АГ определяет важность диеты с низким содержанием натрия [210].

На фоне адекватной заместительной терапии в большинстве случаев нормализуется АД, улучшаются характеристики сосудистой ригидности, достигается коррекция дислипидемии [194].

9.4.2.5 Дальнейшее наблюдение и прогноз

В силу неспецифичности симптомов очень часто плохое самочувствие у пациентов сохраняется и после компенсации гипотиреоза. В связи с этим оценка адекватности заместительной терапии проводится по уровню ТТГ. На эффективность лечения может оказывать влияние комплаентность пациента, т.е. готовность выполнять назначения врача. Пациенты с тиреоидной кардиопатией, нарушением ритма сердца, АГ, недостаточностью кровообращения должны наблюдаться у кардиолога или терапевта.

Прогноз определяется наличием у пациента сопутствующей тяжелой соматической патологии.

10. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ ПРИ ПОРАЖЕНИИ КРУПНЫХ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ

Наиболее распространенным поражением аорты и ее ветвей является атеросклероз. Локализация атеросклеротического стеноза в устье и по ходу почечных артерий приводит к развитию вторичной АГ – РВАГ (см. гл. Реноваскулярная АГ). Значительно реже этиология вторичной АГ связана с развитием коарктации аорты и с поражение аорты и крупных артерий при неспецифическом аортоартериите (НАА).

10.1 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ

10.1.1 Определение

Неспецифический аортоартериит (НАА) – хронический васкулит, протекающий с поражением аорты и магистральных артерий, развитием стенозирования артерий и ишемией соответствующих органов. Это заболевание описывается также под названиями: артериит Такаясу, средний аортальный синдром, болезнь отсутствия пульса, артериит молодых женщин, панартериит.

Рубрика МКБ 10:

M31.4 Синдром дуги аорты [Такаясу].

10.1.2 Эпидемиология и классификация

Точные данные о распространенности НАА отсутствуют, приводятся сведения о выявлении 1,2-2,6 случаев заболевания на 1 миллион населения. НАА в 2-3 раза чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин, обычно болезнь развивается в молодом возрасте: от 20 до 40 лет, описаны также случаи заболевания НАА у детей в возрасте 8-12 лет [216][217][218]. Выделяют различные типы поражения аорты при НАА в зависимости от локализации и распространенности поражений ветвей дуги и торакоабдоминального сегмента аорты, почечных и висцеральных ветвей, в разных сочетаниях [216]. По характеру течения воспалительного процесса выделяют острую, подострую и хроническую стадии НАА.

10.1.3 Клиническая картина

Клинические проявления заболевания отличаются большим разнообразием и обусловлены как обострением (активностью) заболевания, так и вовлечением в патологический процесс различных сосудистых бассейнов с клиническими проявлениями ишемии соответствующих органов [11][216][217][218]. Основные клинические симптомы заболевания могут быть представлены в виде 10 синдромов [216]: синдром общевоспалительных реакций; синдром поражения ветвей дуги аорты; синдром стенозирования торакоабдоминальной аорты, или коарктационный синдром; синдром РВАГ; синдром абдоминальной ишемии; синдром поражения бифуркации аорты; коронарный синдром; синдром аортальной недостаточности; синдром поражения легочной артерии; аневризматический синдром. В остром периоде заболевания наблюдаются неспецифические проявления, характерные для любого воспалительного процесса (повышение температуры тела, слабость, миалгии, артралгии и др.). Характерно появление тянущих болей в проекции пораженных артерий, чаще – на шее по ходу общих сонных артерий или в эпигастральной области по ходу брюшного отдела аорты. По мере прогрессирования заболевания для НАА характерно одновременное множественное и вместе с тем сегментарное поражение с формированием стенозов и окклюзий. Часто не прослеживается зависимости между выраженными морфологическими изменениями аорты и ее ветвей и клиническими проявлениями заболевания, которые могут быть довольно скудными, что объясняется компенсаторными возможностями коллатерального кровообращения. В результате выраженные нарушения гемодинамики могут быть длительное время полностью или частично компенсированы.

Особого внимания заслуживают клинические проявления, связанные с ухудшением кровоснабжения головного мозга, миокарда и с формированием АГ [216][217][218][219][220]. АГ наблюдается в 45-85% случаев у больных НАА [216][221][222]. Частота РВАГ в России при НАА составляет 42-58% [216]. Наиболее частые причины, приводящие к развитию АГ при НАА, следующие: стенотические поражения одной или обеих ПА с развитием РВАГ; коарктационный синдром; множественный характер поражения брахиоцефальных артерий с развитием АГ церебро-ишемического генеза [216]. В большинстве случаев при сочетанных типах поражения артерий причина развития АГ при НАА носит смешанный характер. НАА на протяжении длительного времени может протекать без явных клинических симптомов, и единственным проявлением заболевания может быть АГ [217]. В большинстве случаев наблюдается высокая АГ, резистентная к проводимой АГТ [222]. Высокая неконтролируемая АГ утяжеляет течение заболевания и является прогностически неблагоприятным фактором [219][223]. Прогрессирование АГ приводит к снижению компенсаторных возможностей органов-мишеней и развитию ССО и ЦВБ.

10.1.4 Диагностика

Диагноз НАА ставится по совокупности клинических проявлений, лабораторных и визуализирующих методах исследования. Разнообразие и неспецифичность клинических симптомов НАА часто сопряжены с многочисленными диагностическими ошибками. Частота ошибочных диагнозов при первичном осмотре достигает 80,7% [216]. Правильный диагноз устанавливается в среднем через 5-8 лет с момента первых проявлений заболевания. На начальном этапе диагностика базируется на анализе клинических проявлений, результатах аускультации, определения пульсации и АД на артериях верхних и нижних конечностей [216][224][225]. Отмечается отсутствие пульсации на одной или обеих лучевых артериях, наличие систолического шума в надключичной области при поражении подключичных артерий, над общими сонными артериями. При аускультации у большинства больных с поражениями ПА над их проекцией выслушивается систолический шум. При сочетанном характере поражения при НАА истинный уровень АД можно определить ориентируясь не только на его величину на верхних конечностях (АД на руках может не определяться), но и на нижних конечностях. При этом следует учитывать, что уровень системного АД на бедре превышает данный показатель на плече в среднем на 15-20% [216]. Специфические биологические маркеры НАА отсутствуют [218]. Для оценки активной фазы заболевания анализируют биомаркеры воспаления (C-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов), эти показатели повышаются примерно у 70% пациентов в острой фазе и у 50% в хронической фазе заболевания [226]. Решающее значение для установления диагноза имеет визуализация всей аорты. Методы инструментальной диагностики: дуплексное сканирование артерий, мультиспиральная компьютерная ангиография (МСКТ-ангиграфия) и МР-ангиография, ПЭТ, по показаниям – рентгеноконтрастная ангиография [216][218][226][227].

10.1.5 Лечение

Больные НАА подлежат комплексному лечению, включающему медикаментозные (купирование воспалительного процесса, АГТ) и хирургические методы лечения. Для лечения АГ у больных НАА применяется та же тактика, что и при лечении категории пациентов высокого риска при ГБ [216][218][222]. Однако следует отметить, что крупных исследований, изучающих эффективность отдельных классов АГП, у больных НАА не проводилось. Особого внимания требует тактика лечения НАА с АГ церебро-ишемического генеза при множественном поражении брахиоцефальных артерий. Недооценка состояния мозгового кровотока, церебральной ишемии и неадекватная АГТ могут привести к гипоперфузионным поражениям мозга (ТИА, ишемическим инсультам) [216].

Патогенетическая терапия направлена на подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания, проводится в соответствии с общими принципами лечения системных васкулитов [216][218][227]. Учитывая редкость заболевания и отсутствие РКИ, рекомендации по патогенетическому лечению НАА имеют низкий или очень низкий уровень доказательности [227].

Хирургическое лечение проводится по показаниям только после достижения лабораторной и морфологической ремиссии НАА [216][227], причем морфологическая ремиссия наступает позже – через 3-4 месяца после стойкой нормализации лабораторных показателей [216]. При РВАГ после успешной хирургической реваскуляризации ПА в большинстве случаев отмечается положительная динамика АГ [216]. В некоторых случаях по показаниям проводят эндоваскулярное лечение стенозов пораженных артерий. В отдаленные сроки наблюдения в 40% случаев имеет место прогрессирование или рецидив заболевания с развитием рестенозов, что требует повторных вмешательств [216][221]. Рецидив стеноза чаще наблюдался после эндоваскулярного лечения [225].

10.1.6 Дальнейшее наблюдение и прогноз

Показано длительное диспансерное наблюдение не реже 2 раз в год, включающее определение степени активности воспалительного процесса лабораторными методами, проведение дуплексного сканирования артерий, выявление возможных рецидивов НАА, по показаниям – проведение адекватной противовоспалительной терапии [216][218][221][227]. Рецидив воспаления возможен через любой интервал после проведенного оперативного лечения. Обоснована важность диагностики НАА на ранних этапах развития патологического процесса и тактика длительного многолетнего послеоперационного наблюдения для своевременного предупреждения рецидивов заболевания и развития осложнений.

Прогностически неблагоприятное течение заболевания связано с неконтролируемой АГ, обусловленной стенозами ПА или торакоабдоминальной аорты, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными осложнениями, наличием аортальной регургитации, аневризмы аорты [216][228].

10.2 КОАРКТАЦИЯ АОРТЫ

10.2.1 Определения

Коарктация аорты (КоА) – это врожденное сужение верхней части нисходящей грудной аорты, граничащей с областью впадения открытого артериального протока (перешейка аорты).

Рекоарктация аорты – рецидив обструкции кровотока по дуге аорты в отдаленные сроки после хирургической коррекции КоА.

Рубрика МКБ 10:

Q25.1 Коарктация аорты.

10.2.2 Эпидемиология и классификация

Коарктация аорты – редкая вторичная форма АГ, составляет менее 1% всех случаев АГ. В 60-70% случаев сочетается с другими врожденными пороками сердца и сосудов, включая открытый артериальный проток, гипоплазию дистальных отделов дуги аорты, двустворчатый аортальный клапан, пороки митрального клапана, дефекты межжелудочковой перегородки и другие аномалии развития сердца и магистральных сосудов [229]. КоА в 2-5 раз чаще встречается у мужчин, чем у женщин. КоА классифицируют в соответствии с сопутствующими врожденными пороками и особенностями гемодинамики. Выделяют критическую (предуктальную) и некритическую КоА [230].

10.2.3 Клиническая картина

Течение заболевания в грудном возрасте и в более старшем возрасте различно, поэтому выделяют два варианта течения: у грудных детей и у подростков и взрослых [231]. Особенности течения КоА у детей представлены в соответствующих рекомендациях [230]. С возрастом при некритической КоА течение заболевания переходит в фазу относительной компенсации, выражающуюся в развитии многочисленных межсистемных коллатералей. В клинической картине заболевания доминирует АГ, которая регистрируется на верхних конечностях. У взрослых КоА обнаруживают обычно при врачебном осмотре. Жалобы пациентов с КоА появляются в возрасте старше 15 лет, в период стабилизации АД. Их можно условно разделить на три группы [229][230][232]: жалобы, обусловленные АГ в проксимальном отделе аорты – выше места ее сужения (головные боли, носовые кровотечения); жалобы, связанные с перегрузкой миокарда левого желудочка (боли в области сердца, сердцебиение, одышка); жалобы, обусловленные недостаточным кровообращением в нижней половине тела, особенно при физической нагрузке (быстрая утомляемость, слабость в нижних конечностях, боли и судороги в мышцах ног). У большинства больных наблюдается высокая АГ, в ряде случаев развивается резистентное к АГТ течение АГ [233].

10.2.4 Диагностика

Анализируют данные анамнеза, клинические проявления, результаты инструментальных исследований. Физикальное обследование: при осмотре обращает на себя внимание диспропорция мышечной системы пояса верхних и нижних конечностей. При пальпации выявляются признаки развитого коллатерального кровообращения: усиленная пульсация сосудов на шее, в надключичной области, в области межреберных артерий и артерий на спине вокруг лопатки. Над всей поверхностью сердца выслушивается грубый систолический шум. Пальпаторно пульсация на нижних конечностях в большинстве случаев ослаблена или вообще не определяется. Разница АД на верхних и нижних конечностях – ведущий симптом, позволяющий диагностировать данное заболевание: АД на нижних конечностях не определяется или оказывается значительно ниже, чем на верхних конечностях [231][232]. Если АД регистрируется, то систолическое АД на нижних конечностях оказывается на 50-60 мм рт. ст. ниже, чем на верхних, пульсовое АД повышено [229]. Выявление градиента АД «правая рука – нога» более 20 мм рт. ст. свидетельствует в пользу гемодинамически значимой КоА [230][234]. С целью определения степени тяжести АГ показан контроль АД не только в состоянии покоя, но и по данным СМАД [230][235]. Диагноз подтверждается при проведении методов инструментальной диагностики: ЭхоКГ, УЗДГ верхних и нижних конечностей, МРТ и КТ ангиографии, рентгеноконтрастной ангиографии [230][234].

Рекомендации по диагностике коарктации аорты

Рекомендации	Класс	Уровень
С целью определения гемодинамической и клинической значимости КоА рекомендовано проводить симметричную сравнительную пальпацию периферических артерий и измерение АД на 4-х конечностях с последующим определением разницы полученных величин [229][230][236]	I	A
Рекомендовано проведение ЭхоКГ с определением степени и характера обструкции на границе дуги и нисходящей аорты, наличия и гемодинамической значимости открытого артериального протока, анатомии дуги аорты, размеров восходящей аорты и ее клапанного кольца, анатомии клапана аорты и гемодинамики [229][230][236]	I	B

10.2.5 Лечение

Наличие КоА является показанием к хирургическому/ эндоваскулярному лечению [229,230,235]. Хирургические методики коррекции представлены в соответствующих публикациях и рекомендациях [230][237]. Проведенные исследования свидетельствуют об эффективности хирургического лечения КоА в плане улучшения течения АГ [238]. Оптимальный возраст для проведения хирургического лечения – первый год жизни [229]. Однако за последние 10 лет обоснованы возможность и преимущества хирургического восстановления в старших возрастных группах, в том числе у пациентов старше 50 лет [237][238].

В части случае в послеоперационном периоде может наблюдаться рецидив АГ, связанный с механической обструкцией – развитием рекоарктации аорты [237][239]. В таких случаях рассматривается возможность повторного хирургического лечения, предпочтительна транслюминальная баллонная ангиопластика [230]. При отсутствии связи рецидива АГ с механической обструкцией для нормализации АД применяется АГТ в соответствии с рекомендациями по контролю АГ [229].

Резидуальная АГ и большая потребность в АГТ чаще наблюдалось в случаях проведения хирургического лечения в возрасте старше 30 лет [229].

10.2.6 Дальнейшее наблюдение и прогноз

После устранения КоА отмечено улучшение течения АГ, однако в части случаев наблюдается резидуальная АГ, по прошествии 5-10 лет нередко развивается рецидив АГ, что способствует формированию сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [229]. Пациенты даже после успешной операции должны быть под постоянным наблюдением кардиолога на протяжении всей жизни. В структуру наблюдения должны быть включены ежегодные рутинные методы исследования: СМАД, ЭхоКГ. Все пациенты после хирургического или эндоваскулярного лечения должны тщательно обследоваться один раз в год для установления эффективности проведенного лечения, определения показаний к назначению АГТ, коррекции других ФР ССО [230][240].

Естественное течение КоА определяется вариантом сужения аорты, наличием других врожденных пороков и в целом имеет неблагоприятный прогноз. Средняя продолжительность жизни при отсутствии своевременного лечения – 30-35 лет. Больные погибают от осложнений АГ, которая приобретает резистентное к терапии течение. При своевременном хирургическом лечении КоА и адекватном контроле АД в большинстве случаев удаётся достичь хороших отдаленных результатов.

Рекомендации по лечению КоА и дальнейшему наблюдению

Рекомендации	Класс	Уровень
Взрослым пациентам с КоА и клиническими проявлениями вследствие дисфункции ЛЖ, выраженной АГ или ишемии нижних конечностей целесообразно выполнение открытых хирургических или эндоваскулярных вмешательств [230][236][240]	IIа	B
Пациентам после хирургической коррекции КоА рекомендован контроль АД на руках и ногах с целью оценки градиента давления и оценки эффективности выполненной операции, а также целесообразности назначения/продолжения АГТ [230][240]	I	B
Пациентам после хирургической коррекции КоА в рамках амбулаторного эхокардиографического обследования рекомендуется оценивать характер кровотока по дуге аорты и наличие градиента давления в области анастомоза, морфофункциональные параметры левого желудочка и митрального клапана, а также клапана аорты и субаортального пространства [230]	I	B
Пациентам после хирургической коррекции КоА, в случае сохранения резидуальной АГ, целесообразно проведение обследований согласно клиническим рекомендациям по АГ [230][240]	IIb	C

11. СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА

11.1 Определение

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) – распространенное хроническое заболевание, характеризующееся рецидивирующим коллапсом верхних дыхательных путей во время сна, вызывающим периодические эпизоды апноэ/гипопноэ, гипоксемию и нарушение сна [241].

СОАС характеризуется:

(1) cсочетанием не менее 5 эпизодов нарушения дыхания обструктивного типа в час во время сна (обструктивными апноэ, гипопноэ и/или связанными с дыхательными усилиями активациями) и следующими диагностическими критериями (А и/или Б):

А) Чрезмерная дневная сонливость, которая не может быть объяснена другими факторами.

Б) Два или более из следующих симптомов, которые не объясняются другими факторами:

а. Удушье или одышка во сне

Периодические пробуждения
Неосвежающий сон

д. Дневная усталость

е. Нарушение концентрации и внимания

Или (2) наличием более 15 эпизодов нарушения дыхания обструктивного типа в час во время сна (обструктивными апноэ, гипопноэ и/или связанными с дыхательными усилиями активациями) даже при отсутствии сопутствующих симптомов или нарушений [242].

Рубрика МКБ-10:

G47.3 Апноэ во сне.

11.2 Эпидемиология

СОАС является одним из наиболее распространенных типов нарушений сна, однако данные эпидемиологических исследований сильно различаются, что может быть связано, как с методологическими особенностями проведения исследований, так и включением различных популяций, различными диагностическими критериями и различной оценкой тяжести. В крупных эпидемиологических исследованиях распространенность СОАС по данным разных источников варьирует от 15 до 30% у мужчин и от 10 до 15% у женщин [243].

В недавно опубликованном исследовании, в котором математически анализировалось глобальное бремя СОАС, была продемонстрирована широкая географическая вариабельность показателей распространенности СОАС: от 7,8% (Гонконг) до 77,2% (Малайзия) для легкой степени СОАС и от 4,8% (Ирландия и Израиль) до 36,6% (Швейцария) для средней и тяжелой степени СОАС. Распространенность СОАС не была связана с экономическим развитием внутри стран и не ограничивалось конкретными континентами [244].

У пациентов терапевтического профиля распространенность СОАС достигает 15% и увеличивается с возрастом, независимо от других ФР, включая избыточную массу тела и ожирение [245]. Среди пациентов с ССЗ распространенность нарушений дыхания во сне может достигать 70–80% [241][246]. Крупных эпидемиологических данных по распространенности СОАС в Российской Федерации в настоящий момент нет. По данным исследования ЭССЕ-РФ, среди взрослых россиян храп (как один из ведущих симптомов СОАС) отмечают 58% мужчин и 52% женщин [247]. По данным исследования The ARKHsleep, проведенного на базе поликлиники города Архангельск, было выявлено: общая распространенность СОАС 48,9% [45,8–51,9], распространенность среднетяжелой степени СОАС 18,1% [15,9–20,6] и тяжелой 4,5% [3,2–5,8] [248].

СОАС часто рассматривается как причина симптоматической или РАГ [249]. Приблизительно у 50% пациентов с СОАС имеется сопутствующая АГ. В ряде исследований была выявлена высокая распространенность АГ у пациентов с СОАС по сравнению с контрольной группой, даже после коррекции на другие ФР, такие как возраст и ожирение. В проспективных исследованиях также был продемонстрирован повышенный риск возникновения АГ у пациентов с СОАС. Большинство исследований подтверждают дозозависимый эффект между тяжестью СОАС и вероятностью развития АГ [250][251].

Основные патофизиологические механизмы развития АГ на фоне СОАС реализуются за счет: интермиттирующей гипоксии, нарушения структуры сна, реакции активации головного мозга, колебаний внутригрудного давления, что приводит к развитию гиперактивации СНС, периферической вазоконстрикции, повышению активности РААС, изменению чувствительности барорецепторных рефлексов, развитию хронического воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции [252].

11.3 Классификация

Классификация СОАС строится на оценке индекса апноэ/гипопноэ сна (ИАГ) [253]: 5 < ИАГ > 14 – легкая степень; 15 < ИАГ > 29 – средняя степень; ИАГ > 30 – тяжелая степень.

11.4 Скрининг

Скрининг на предмет наличия нарушений дыхания во время сна может быть проведен с применением различных анкетных шкал: опросник STOP-Bang, Берлинский опросник, модифицированный опросник Страдлинга, шкала сонливости Эпфорт [254]. Однако около 50% пациентов с тяжелой формой СОАС не сообщают о симптомах, характерных для СОАС, и эта пропорция еще выше у пациентов с СОАС и ССЗ, которые часто в первую очередь сообщают о симптомах основного ССЗ, поэтому чувствительность и специфичность опросных шкал у данной категории пациентов не позволяет широко их внедрять в клиническую практику как единственный диагностический инструмент [255].

Ни один из опросников не превосходит тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, а их низкая точность делает их несовершенным диагностическим инструментом [254].

Категории пациентов высокого риска

Старший возраст. Распространенность СОАС увеличивается с юношеского возраста до шестого-седьмого десятилетия, а затем, по-видимому, выходит на плато.
Мужской пол. СОАС встречается в два-три раза чаще у мужчин, чем у женщин, однако в пери- и постменопаузе гендерные различия нивелируются.
Ожирение. Риск СОАС коррелирует с индексом массы тела (ИМТ).
Черепно-лицевые аномалии и аномалии верхних дыхательных путей (аномальный размер верхней или короткой размер нижней челюсти, широкое черепно-лицевое основание, а также гипертрофия миндалин и аденоидов и др.) повышают вероятность наличия СОАС.
Курение, семейный анамнез СОАС, носовая обструкция различной этиологии.

Распространенность СОАС также увеличивается у пациентов с различными заболеваниями [255]: АГ (особенно неконтролируемая, резистентная); ФП; ХСН; легочная гипертензия; ХПН; хроническая обструктивная болезнь легких; инсульт, ТИА (в анамнезе); беременность; акромегалия; гипотиреоз; синдром поликистоза яичников; болезнь Паркинсона.

11.5 Диагностика

Основные симптомы, характерные для СОАС:

— Дневная сонливость

— Невосстанавливающий сон

— Громкий храп

— Остановки дыхания (со слов партнера по постели)

— Пробуждение с удушьем или одышкой

— Ночное беспокойство

— Бессонница с частыми пробуждениями

— Нехватка концентрации

— Когнитивный дефицит

— Изменения в настроении

— Утренние головные боли

— Яркие, странные или угрожающие сны

— Никтурия

Дневная сонливость является частым симптомом СОАС. Сонливость – это неспособность оставаться полностью бодрствующим или бдительным во время фазы бодрствования цикла сон-бодрствование. Однако дневная сонливость может быть недооценена из-за хронического его характера, а также пациент может использовать такие термины, как слабость, усталость, низкий уровень энергии и другое. Оценка дневной сонливости проводится с помощью шкалы сонливости Эпфорт [256].

При физикальном обследовании следует обратить внимание на: ожирение, сужение верхних дыхательных путей (микрогнатия, ретрогнатия, гипертрофия миндалин, язычка, макроглассия и др.), окружность шеи > 43 см (для мужчин), > 40 см (для женщин) и окружность талии > 100,5 см (для мужчин), > 95,5 см (для женщин), признаки и симптомы сопутствующих соматических состояний и осложнений.

Инструментальные методы исследования

СОАС не является клиническим диагнозом и для постановки диагноза необходимо провести объективное тестирование [254].

Полисомнография в условиях лаборатории сна является золотым стандартом диагностики, однако для пациентов с высокой предтестовой вероятностью СОАС средней и тяжелой степени возможно проведение исследований в домашних условиях (кардиореспираторное мониторирование, респираторное мониторирование, компьютерная сомнография) при условии отсутствия других состояний, которые могут приводить к нарушениям дыхания во время сна не обструктивного характера (ХОБЛ GOLD 2-4 стадии, ХСН NYHA III-IV, нейромышечные заболевания, характеризующиеся слабостью дыхательных мышц, применение опиоидных анальгетиков, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, гиповентиляционные синдромы).

При отрицательном, неубедительном или технически неадекватном исследовании, проведенном в домашних условиях, для верификации диагноза СОАС необходимо провести полисомнографию [254].

11.6 Лечение (медикаментозное, хирургическое)

Целями терапии СОАС являются устранение признаков и симптомов СОАС, улучшение качества сна и качества жизни, нормализация ИАГ и уровня насыщения оксигемоглобина.

СОАС следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее длительного междисциплинарного лечения.

Изменение образа жизни (снижение/контроль массы тела и физическая активность) следует рассматривать как неотъемлемую часть лечения всех пациентов с СОАС, включая пациентов с СОАС и АГ, поскольку у таких пациентов очень часто встречаются ожирение и малоподвижный образ жизни.
Позиционная терапия. Во время диагностического исследования сна у некоторых пациентов наблюдается позиционно-зависимый СОАС (обычно появление нарушений дыхания или увеличение их частоты в положении на спине). Сон в положении не на спине (например, на боку) может скорректировать или улучшить СОАС у таких пациентов, однако не всегда может быть использован как единственный вариант терапии.
Избегание употребления алкоголя. Пациентам с СОАС рекомендовано избегать употребления алкоголя даже в дневное время, так как алкоголь может угнетать центральную нервную систему, усугублять СОАС, усиливать сонливость и способствовать увеличению веса.
Сопутствующие препараты. Любой врач, назначающий лечение пациенту, должен быть проинформирован о том, что у пациента есть СОАС (особенно нелеченый), поскольку ряд препаратов (особенно с угнетающим действием на центральную нервную систему) при наличии альтернативы не должны применятся у данной категории пациентов (напр., бензодиазепины)

Терапия положительным давлением в дыхательных путях (ПАП-терапия) является основой лечения взрослых с СОАС. Механизм ПАП-терапии включает поддержание положительного трансмурального давления в глотке, так что внутрипросветное давление превышает окружающее давление, осуществляет стабилизацию верхних дыхательных путей за счет увеличения объема легких в конце выдоха, что в результате предотвращает респираторные события из-за коллапса верхних дыхательных путей [257].

Данные рандомизированных исследований и метаанализов демонстрируют, что ПАП-терапия снижает частоту респираторных событий во время сна, уменьшает дневную сонливость, снижает риск дорожно-транспортных происшествий, улучшает качество сна и жизни при различных степенях тяжести заболевания, а также улучшает промежуточные сердечно-сосудистые конечные точки [258][259].

Однако в настоящий момент ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не было продемонстрировано преимущество ПАП-терапии в снижении сердечно-сосудистых событий (например, смертности от ССЗ, острого инфаркта миокарда, инсульта и др.) и целесообразность использования ПАП-терапии исключительно с целью профилактики сердечно-сосудистых событий [260].

Результаты рандомизированных исследований и метаанализы показали, что эффективное лечение СОАС с использованием ПАП-терапии ассоциировано со снижением системного АД. Выявлено снижение уровня как систолического САД, так и ДАД, как во время сна, так и во время бодрствования: САД от 2 до 2,5 мм рт. ст., ДАД на 1,5-2 мм рт. ст. на фоне эффективной ПАП-терапии. У пациентов с резистентной АГ отмечается более значимая динамика уровня АД: от 4,7 до 7,2 мм рт. ст. для САД и 2,9-4,9 мм рт. ст. для ДАД [261][262][263].

ПАП-терапия должна быть рекомендована пациентам с выраженными симптомами апноэ сна или тяжёлой гипоксемией, а также при определенных клинических ситуациях с доказанной эффективностью ПАП-терапии, в том числе у пациентов с АГ [7][264].

Альтернативными вариантами терапии могут рассматриваться: применение внутриротовых приспособлений, хирургическое лечение патологии верхних дыхательных путей, стимуляция подъязычного нерва.

11.7 Дальнейшее наблюдение и прогноз

СОАС требует долгосрочного и междисциплинарного лечения. Пациенты, находящиеся на терапии (ПАП-терапия) должны проходить регулярное наблюдение для оценки эффективности, приверженности к терапии, побочных эффектов, развития осложнений, связанных с СОАС. Пациенты после снижения веса, хирургического лечения должны находиться под наблюдением для переоценки ФР и выявления возможного возврата симптомов СОАС [265].

Прогноз определяется тяжестью нарушений дыхания во время сна, наличием ПОМ и ассоциированных клинических состояний. При своевременной диагностике и лечении нарушений дыхания во время сна на фоне адекватного контроля АД снижается риск развития ССО.

Рекомендации по скринингу и лечению СОАС

Рекомендации	Класс	Уровень
У больных с атеросклерозом, ожирением и АГ рекомендован регулярный скрининг на предмет наличия невосстанавливающего сна (например, получение ответа на вопрос: «Как часто у Вас были сложности с засыпанием, поддержанием сна или слишком длительным сном?»)	I	C
ПАП-терапия рекомендована пациентам с СОАС при наличии дневной сонливости, ухудшении качества жизни, связанным со сном	I	A
ПАП-терапия может применяться у пациентов с СОАС и АГ [261][262][263]	IIа	B

12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

12.1 Определение

Лекарственная артериальная гипертония – форма вторичной АГ, при которой стойкое повышение АД вызвано приемом лекарственных средств (ЛС) и других веществ [266].

Лекарственно-индуцированная АГ часто является обратимой или, как минимум, корректируемой проблемой. У лиц с исходно нормальным уровнем АД это может быть причиной развития вторичной АГ. Поэтому очень важен тщательный сбор анамнеза с оценкой принимаемых ЛС, использования безрецептурных ЛС и растительных добавок, что поможет установить возможную вторичную причину повышения АД. У пациентов с диагностированной АГ данные ЛС могут являться причиной недостижения целевого уровня АД, снижения эффектов АГТ и способствовать развитию резистентного течения АГ. Наиболее часто лекарственно-индуцируемую АГ вызывают стероиды, НПВП, симпатомиметические препараты, стимуляторы ЦНС, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, антидепрессанты, иммуносупрессоры, некоторые продукты растительного происхождения, пищевые добавки.

При лекарственно-индуцируемых формах АГ можно выделить три основных патофизиологических механизма, приводящие к повышению АД: увеличение объема циркулирующей крови, усиление симпатической активности и прямое вазоспастическое действие на сосудистую стенку [267].

Наиболее распространенные ЛС и другие вещества, которые могут повышать АД, представлены в таблице 23 [16][268].

Таблица 23. ЛС и другие вещества, которые могут повышать АД

Table 23. Drugs and other substances that can increase blood pressure

Лекарственные средства	Механизм повышения АД
НПВП	Натрийуретический эффект с последующей задержкой жидкости и увеличением объема циркулирующей крови; повышение общего периферического сосудистого сопротивления за счет увеличения синтеза эндотелина-1; ингибирование синтеза простагландинов Е2 и I2, обладающих вазодилатирующими свойствами, а также натрийуретическим эффектом
ГК (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон)	Натрийуретический эффект с последующей задержкой жидкости и увеличением объема циркулирующей крови; увеличение сердечного выброса
Оральные контрацептивы (эстрогены, прогестины)	Натрийуретический эффект с последующей задержкой жидкости и увеличением объема циркулирующей крови
Назальные адреномиметики (гидрохлорид фенилэфрина и гидрохлорид нафазолина)	Действие на адренергические рецепторы путем ингибирования фосфодиэстеразы; ингибирование обратного захвата катехоламинов; ингибирование непрямого действия разрушения катехоламинов
Иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус – меньше влияет на АД)	Вазоспастическое действие
Лакрица	Хроническое чрезмерное употребление имитирует гиперальдостеронизм, стимулирует минералокортикоидные рецепторы
Стимулирующие препараты (амфетамин, кокаин, экстази)	Активация СНС; обычно вызывают острое повышение АД, а не стойкую хроническую АГ

Несмотря на различные механизмы, за счет которых ЛС могут вызывать повышение АД, следует учитывать общие рекомендации ведения данных пациентов [266]:

Рекомендуется рутинный мониторинг АД для раннего выявления АГ.
Следует регулярно оценивать необходимость продолжения лечения ЛС, способствующими повышению АД. Целесообразно рассмотреть вопрос о замене или снижении дозы данного ЛС.
При необходимости длительного или постоянного приема ЛС, способствующих повышению АД и развитии АГ, показано назначение АГТ.

13. ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Факторы, влияющие на прогноз, применяемые для стратификации общего ССР

APPENDIX 1. Factors influencing prognosis used for stratification of total cardiovascular (CV) risk

ФР	Характеристика
Пол	мужской > женский
Возраст	≥ 55 лет у мужчин, ≥ 65 лет у женщин
Курение (текущее или в прошлом в течение года)	Да
Липидный обмен	Дислипидемии (принимается во внимание каждый из представленных показателей липидного обмена)
ОХС ХС ЛПНП ХС ЛПВП ТГ	> 4,9 ммоль/л (190 мг/дл) и/или > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) • у мужчин < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) • у женщин< 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)
Мочевая кислота	• у мужчин ≥420 мкмоль/л • у женщин ≥360 мкмоль/л
Глюкоза плазмы натощак	5,6–6,9 ммоль/л (101–125 мг/дл)
Нарушение толерантности к глюкозе	7,8–11,0 ммоль/л
Ожирение	ИМТ ≥ 30 кг/м²
Абдоминальное ожирение	Окружность талии: • у мужчин ≥ 102 см • у женщин ≥ 88 см (для лиц европейской расы)
Семейный анамнез ранних ССЗ	• у мужчин < 55 лет • у женщин < 65 лет
Ранняя менопауза (< 45 лет)	Да
ЧСС > 80 уд/мин в покое	Да
Субклиническое ПОМ
Пульсовое давление (у лиц пожилого и старческого возраста)	≥ 60 мм рт. ст.
ЭКГ-признаки ГЛЖ	Индекс Соколова–Лайона SV1+RV5–6 > 35 мм Корнельский показатель (RAVL+SV3): • для мужчин ≥ 28 мм • для женщин ≥ 20 мм, (RAVL+SV3) Корнельское произведение (RAVL+SV3) мм × QRS мс > 2440 мм × мс
ЭхоКГ-признаки ГЛЖ	ИММЛЖ (формула ASE) индексация на рост в м^2,7: • мужчины > 50 г/м^2,7 • женщины > 47 г/м^2,7 индексация на ППТ может использоваться у пациентов с нормальной массой тела • у мужчин > 115 г/м² • у женщин > 95 г/м²
Скорость пульсовой волны («каротидно-феморальной»)	> 10 м/с
Лодыжечно-плечевой индекс систолического давления	< 0,9
ХБП С3а-С3б	СКФ, рассчитанная по уравнениям CKD-EPI, (2009 г.), 30–59 мл/мин/1,73 м²
Высокая альбуминурия	30–300 мг/сут или отношение альбумина к креатинину – 30–300 мг/г; (3,0–30 мг/ммоль)
Тяжелая ретинопатия	Кровоизлияния или экссудаты, отек соска зрительного нерва
СД
Глюкоза плазмы натощак, и/или HbA1c, и/или Глюкоза плазмы после нагрузки Глюкоза плазмы при случайном определении	≥ 7,0 ммоль/л в двух измерениях подряд и/или ≥ 6,5% и/или ≥ 11,1 ммоль/л и/или ≥11,1 ммоль/л
ССЗ, ЦВБ или почечные заболевания
ЦВБ	Ишемический инсульт, геморрагический инсульт, ТИА
ИБС	ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация методом чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования
Сердечная недостаточность	II–III стадии по Василенко–Стражеско
Клинически значимое поражение периферических артерий	Атеросклеротическая бляшка (стеноз ≥ 50%)
ХБП	IV стадии с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²; протеинурия (> 300 мг/сут)
Фибрилляция предсердий	Да

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Стратификация риска у пациентов с АГ

APPENDIX 2. Risk stratification in patients with AH

Стадия АГ	ФР, ПОМ, заболевания	АД, мм рт. ст.
АГ 1-й степени	АГ 2-й степени	АГ 3-й степени
САД 140-159 и/или ДАД 90-99	САД 160-179 и/или ДАД 100-109	САД ≥ 180 и/или ДАД 110
Стадия I (неосложненная)	Других ФР нет	Низкий риск	Умеренный риск	Высокий риск
1-2 ФР	Умеренный риск	Высокий риск	Высокий риск
3 и более ФР	Высокий риск	Высокий риск	Высокий риск
Стадия II (бессимптомная)	Субклиническое ПОМ, ХБП III стадии или СД	Высокий риск	Высокий риск	Очень высокий риск
Стадия III (осложненная)	ССЗ, ЦВБ, ХБП ≥ IV стадии или СД с ПОМ или ФР	Очень высокий риск	Очень высокий риск	Очень высокий риск

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Основные заболевания почек, которые могут приводить к развитию вторичной почечной АГ

APPLICATION 3. Main kidney diseases, which can cause secondary renal hypertension

Гломерулярные
Характеризуются, как правило, выраженной протеинурией, возможен нефротический синдром. Быстрое прогрессирование, являются ведущей причиной ТПН в популяции. Может потребоваться биопсия почки для дифференциальной диагностики	Острый гломерулонефрит Первичный хронический гломерулонефрит: экстракапиллярный (нефрит с полулуниями), IgA-нефропатия, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия, мембранопролиферативный, фибриллярный, иммунотактоидный гломерулонефриты, фокальный сегментарный гломерулосклероз, болезнь минимальных изменений, С1Q-нефропатия, С3-нефропатия, болезнь плотных депозитов Вторичные гломерулонефриты: волчаночный нефрит, анти-БМК нефрит (синдром Гудпасчера), поражение почек при системных васкулитах – пурпуре Шенлейн-Геноха, криоглобулинемическом васкулите, микроскопическом полиангиите, гранулематозе с полиангиитом (Вегенера), эозинофильном гранулематозе с полиангиитом (Чарг-Стросса), узелковом полиартериите Вторичный гломерулонефрит при подостром бактериальном эндокардите, шунт-нефрит, ВИЧ-ассоциированный нефрит Вторичный гломерулонефрит при паранеопластическом синдроме Генетические гломерулопатии: наследственные формы нефротического синдрома, болезнь Фабри, болезнь Альпорта, синдром Nail-Patella и др. Амилоидоз Миеломная нефропатия Поражение клубочков при моноклональной гаммапатии Диабетическая нефропатия Нефропатия, ассоциированная с метаболическим синдромом
Тубулоинтерстициальные
Умеренный мочевой синдром, ранние и выраженные канальцевые нарушения. Роль семейного анамнеза (наследственные тубулопатии, поликистоз), токсических факторов, ятрогений	Острый канальцевый некроз Острый интерстициальный нефрит Поражение почек при лучевой болезни Хронический тубулоинтерстициальный нефрит токсического генеза: уратная нефропатия, анальгетическая нефропатия, свинцовая, кадмиевая, литиевая, аристолоховая нефропатии и др. Острый пиелонефрит Хронический пиелонефрит и рефлюксная болезнь почек Моноклональная гаммапатия почечного значения Аутоиммунные интерстициальные нефриты – при синдроме Шегрена, IgG4-ассоциированный и др. Отторжение почечного трансплантата Поликистозные болезни почек (аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная, медуллярная губчатая почка, нефронофтизис и др.)
Сосудистые (ишемические)
Незначительный мочевой синдром. Раннее снижение СКФ	Атеросклеротическая ишемическая болезнь почек Холестериновая эмболия сосудов почек Антифосфолипидный синдром Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром Поражение почек при системной склеродермии Преэклампсия и эклампсия

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. Классификация ХБП по уровню СКФ

APPLICATION 4. CKD classification based upon GFR

Стадия	СКФ	Описание
Уровень, мл/мин/1,73 м²
С1	> 90	Оптимальная или повышенная *
С2	60-89	Незначительно сниженная *
С3а	45-59	Умеренно сниженная
С3б	30-44	Существенно сниженная
С4	15-29	Резко сниженная
С5	< 15	Терминальная почечная недостаточность **

Примечание:

* при СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² для диагностики ХБП обязательным является наличие признаков повреждения почек

** Если пациент с терминальной почечной недостаточностью получает лечение диализом, используются обозначения ХБП 5Д (т.е. диализ). Для больных с трансплантированной почкой стадия ХБП индексируется в зависимости от функции трансплантата (от С 1 до С 5), а в конце добавляется буква Т.

Note:

* at GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², evidence of kidney damage is mandatory for the diagnosis of CKD

** if a patient with ESRD is receiving dialysis treatment, the designation CKD 5D (i.e. dialysis) is used. For patients with a kidney transplant, the CKD stage is indexed depending on the function of the graft (from G1 to G5), and the letter T is added at the end.

ПРИЛОЖЕНИЕ 5. Категории альбуминурии/протеинурии по данным разных методов определения

APPLICATION 5. Categories of albuminuria/proteinuria according to different methods of investigation

Категория Показатель, метод определения	Норма или незначительно повышенная А1	Высокая А2	Очень высокая* А3
Альбуминурия:
Суточная экскреция альбумина, мг/сут	< 30	30-300	> 300
А/Кр в разовой порции мочи, мг/ г	< 30	30-300	> 300
А/Кр в разовой порции мочи, мг/ммоль	< 3	3-30	> 30
Протеинурия:
Суточная экскреция общего белка (суточная протеинурия), мг/сут	< 150	150-500	> 500
ОБ/Кр в разовой порции мочи, мг/г	< 150	150-500	> 500
ОБ/Кр в разовой порции мочи, мг/ммоль	< 15	15-50	> 50
Тест-полоски на протеинурию	«нет» или «следы»	«следы» или «+»	«+» и более

Примечание:

А/Кр – отношение концентраций альбумина и креатинина, ОБ/Кр – отношение концентраций общего белка и креатинина
* – включая нефротический синдром, при котором суточная экскреция альбумина > 2200 мг/сут, А/Кр > 2200 мг/г или 220 мг/ммоль, суточная протеинурия > 3500 мг/сут, ОБ/Кр > 3500 мг/г или 350 мг/ммоль

Note:

A/Cr – the ratio of albumin and creatinine concentrations, TP/Cr – the ratio of total protein and creatinine concentrations
* – including nephrotic syndrome, in which 24h excretion of albumin > 2200 mg/24h, A/Cr > 2200 mg/g or 220 mg/mmol, 24h proteinuria > 3500 mg/24h, TP/Cr > 3500 mg/g or 350 mg/mmol

ПРИЛОЖЕНИЕ 6. Шкала KDIGO для оценки комбинированного риска ТПН и ССО у больных ХБП в зависимости от уровня СКФ и альбуминурии

APPLICATION 6. KDIGO Scale for ESRD and CVR combined risk estimation in CKD patients according to the level of GFR and albuminuria

Стадии ХБП	СКФ, мл/мин/1,73 м²	Альбуминурия*
А1	А2	А3
Оптимальная или незначительно повышенная	Высокая	Очень высокая
< 30 мг/г < 3 мг/ммоль	30-300 мг/г 3-30 мг/ммоль	> 300 мг/г > 30 мг/ммоль
С1	≥ 90	Высокая или оптимальная	Низкий**	Умеренный	Высокий
С2	60-89	Незначительно снижена	Низкий**	Умеренный	Высокий
С3а	45-59	Умеренно снижена	Умеренный	Высокий	Очень высокий
С3б	30-44	Существенно снижена	Высокий	Очень высокий	Очень высокий
С4	15-29	Резко снижена	Очень высокий	Очень высокий	Очень высокий
С5	< 15	ТПН	Очень высокий	Очень высокий	Очень высокий

Примечание:

* – альбуминурия определяется как отношение альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи; альбуминурия > 300 мг/г примерно соответствует уровню протеинурии > 0,5 г/л. СКФ – рассчитывается по формуле CKD-EPI.

** – низкий риск – т.е. как в общей популяции. При отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП.

Note:

* – albuminuria is defined as albumin/creatinine ratio in a casual (preferably morning) urine sample; albuminuria > 300 mg/g roughly corresponds to proteinuria > 0.5 g/L. GFR is calculated using the CKD-EPI formulas.

** – low risk – i.e. as in general population. In the absence of evidence of kidney damage, GFR categories G1 or G2 do not meet the criteria for CKD.

ПРИЛОЖЕНИЕ 7. Клинические признаки наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ

APPENDIX 7. Clinical signs of hereditary syndromes associated with pheochromocytoma/ paraganglioma (P/PGL)

МЭН 2А	Медуллярный рак щитовидной железы, первичный гиперпаратиреоз, кожные амилоидные лихенификации
МЭН 2Б	Медуллярный рак щитовидной железы, деформации скелета, ганглионейроматоз
Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)	Гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, карцинома почки, кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоль эндолимфатического мешочка среднего уха, папиллярная цистаденома придатка яичка и широкой связки матки
Нейрофиброматоз I типа	Кожный нейрофиброматоз, гиперпигментация подмышечной и/или паховой области, пигментные пятна цвета «кофе с молоком», гамартомы радужной оболочки глаза (узелки Лиша), костные аномалии, глиомы ЦНС

1. Egan B.M., Kjeldsen S.E., Grassi G. et al. The global burden of hypertension exceeds 1.4 billion people: should a systolic blood pressure target below 130 become the universal standard? J Hypertens. 2019;37(6):1148- 1153. doi: 10.1097/HJH.0000000000002021

2. Viera A.J., Neutze D.M. Diagnosis of secondary hypertension: an age-based approach. Am Fam Physician. 2010;82(12):1471-1478

3. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension [published correction appears in J Hypertens. 2019 Jan;37(1):226]. J Hypertens. 2018;36(10):1953-2041. doi: 10.1097/HJH.0000000000001940

4. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019; 16 (1): 6–31. doi: 10.26442/2075082X.2019.1.190179

5. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117(25):e510–526. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.189141

6. Carey R.M., Calhoun D.A., Bakris G.L. et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90. doi: 10.1161/HYP.0000000000000084

7. Аксенова А.В., Сивакова О.А., Блинова Н.В. и соавт. Консенсус экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии по диагностике и лечению резистентной артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 2021;93(9):1018–1029. doi: 10.26442/00403660.2021.09.201007.

8. Rimoldi S.F., Scherrer U., Messerli F.H. Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J. 2014 May 14;35(19):1245- 54. doi: 10.1093/eurheartj/eht534

9. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии. В кн.: Болезни сердца и сосудов. Под ред. Е.И. Чазова. – М.: Медицина, 1992;3:196-226.

10. Cingolani O.H. Cardiovascular risks and organ damage in secondary hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Dec;48(4):657- 666. doi: 10.1016/j.ecl.2019.08.015

11. Ратнер Н.А. Артериальные гипертонии. М.: Медицина,1974. – 415 с.

12. Чихладзе Н.М. Симптоматические (вторичные) артериальные гипертонии: диагностика и лечение. М.: Медицинское информационное агентство, 2018. — 168 с. ISBN 978-5-907098-01-5

13. Young W.F. Jr., Calhoun D.A., Lenders J.W.M. et al. Screening for Endocrine Hypertension: An Endocrine Society Scientific Statement, Endocrine Reviews, 2017;38(2):103–122. doi: 10.1210/er.2017-00054

14. Rossi G.P., Bisogni V., Rossitto G. et al. Practice Recommendations for Diagnosis and Treatment of the Most Common Forms of Secondary Hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020;27(6):547-560. doi: 10.1007/s40292-020-00415-9

15. Pedrosa R.P., Drager L.F., Gonzaga C.C. et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension. 2011 Nov;58(5):811-7. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.179788

16. Grossman E., Messerli F.H. Drug-induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. Am J Med. 2012 Jan;125(1):14-22. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.05.024

17. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957-967. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8. Epub 2015 Dec 24.

18. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels — updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2016 Apr;34(4):613-22. doi: 10.1097/HJH.0000000000000881

19. Sundström J., Arima H., Jackson R. et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Feb 3;162(3):184-91. doi: 10.7326/M14-0773

20. Zanchetti A., Grassi G., Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J Hypertens. 2009 May;27(5):923-34. doi: 10.1097/HJH.0b013e32832aa6b5

21. Arguedas J.A., Leiva V., Wright J.M. Blood pressure targets in adults with hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 17;12(12):CD004349. doi: 10.1002/14651858.CD004349.pub3

22. Unger T., Borghi C., Charchar F. et al. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines. J Hypertens. 2020 Jun;38(6):982-1004. doi: 10.1097/HJH.0000000000002453

23. Chen T., Shao F., Chen K. et al. Time to Clinical Benefit of Intensive Blood Pressure Lowering in Patients 60 Years and Older With Hypertension: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2022 Jun 1;182(6):660-667. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.1657. Erratum in: JAMA Intern Med. 2022 Jul 5;:null.

24. Odden M.C., McClure L.A., Sawaya B.P. et al. Achieved Blood Pressure and Outcomes in the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial. Hypertension. 2016 Jan;67(1):63-9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06480. Epub 2015 Nov 9. PMID: 26553236

25. Qaseem A., Wilt T.J., Rich R. et al. Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians and the Commission on Health of the Public and Science of the American Academy of Family Physicians. Pharmacologic Treatment of Hypertension in Adults Aged 60 Years or Older to Higher Versus Lower Blood Pressure Targets: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med. 2017 Mar 21;166(6):430- 437. doi: 10.7326/M16-1785. Epub 2017 Jan 17. Erratum in: Ann Intern Med. 2018 Apr 3;168(7):530-532.

26. Garrison S.R., Kolber M.R., Korownyk C.S. et al. Blood pressure targets for hypertension in older adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 8;8(8):CD011575. doi: 10.1002/14651858.CD011575.pub2

27. Чазова И.Е., Шестакова М.В., Жернакова Ю.В. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2-го типа. Системные гипертензии. 2020;17(1):7–45. doi: 10.26442/2075082X.2020.1.200051

28. Brunström M., Carlberg B. Association of Blood Pressure Lowering With Mortality and Cardiovascular Disease Across Blood Pressure Levels: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2018 Jan 1;178(1):28-36. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.6015

29. MacDonald T.M., Williams B., Webb D.J. et al. British Hypertension Society Programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy (PATHWAY). Combination Therapy Is Superior to Sequential Monotherapy for the Initial Treatment of Hypertension: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. J Am Heart Assoc. 2017 Nov 18;6(11):e006986. doi: 10.1161/JAHA.117.006986

30. Williams B., MacDonald T.M., Morant S.V. et al. British Hypertension Society programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based Therapy (PATHWAY) Study Group. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(6):464-475. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30071-8

31. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009 Mar;122(3):290-300. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.038

32. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):895- 906. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67185-1

33. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a metaanalysis. Hypertension. 2010 Feb;55(2):399-407. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.139816

34. Volpe M., Christian Rump L., Ammentorp B., Laeis P. Efficacy and safety of triple antihypertensive therapy with the olmesartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide combination. Clin Drug Investig. 2012 Oct 1;32(10):649-64. doi: 10.1007/BF03261919

35. Liu L., Xu B., Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens. 2017;39(3):257-263. doi: 10.1080/10641963.2016.

36. ONTARGET Investigators, Yusuf S., Teo K.K., et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. The New England Journal of Medicine. 2008 Apr;358(15):1547-1559. doi: 10.1056/nejmoa0801317

37. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272

38. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3(28):5–22.

39. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96. doi: 10.1007/s00125-012-2534-0

40. van den Born B.H., Lip G.Y.H., Brguljan-Hitij J. et al. ESC Council on hypertension position document on the management of hypertensive emergencies. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019 Jan 1;5(1):37- 46. doi: 10.1093/ehjcvp/pvy032

41. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):411-7. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02539-3

42. Кутырина И.М., Швецов М.Ю., Фомин В.В. и соавт. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертензии при хронической болезни почек. Клиническая нефрология. 2015;(4):4- 29.

43. Ridao N., Luño J., García de Vinuesa S. et al. Prevalence of hypertension in renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 Suppl 1:70-73. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18457801

44. Boesen E.I., Kakalij R.M. Autoimmune-Mediated Renal Disease and Hypertension. Vol 135.; 2021:2165-2196. doi: 10.1042/CS20200955

45. Кутырина И.M., Мартынов С.A., Швецов М.Ю. Артериальная гипертония при хроническом гломерулонефрите: частота выявления и эффективность лечения. Терапевтический архив. 2004;(9):10- 15.

46. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;Suppl (3 (1)):1- 150. doi: 10.1038/ki.2013.243

47. Моисеев В.С., Мухин Н.А., ред. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая нефрология. 2014;(2):4-29.

48. Шилов Е.М., Смирнов А.В., Козловская Н.Л., ред. Нефрология. Клинические Рекомендации. ГЭОТАР-Медиа; 2016.

49. Weiner D.E., Tighiouart H., Elsayed E.F. et al. The Framingham predictive instrument in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2007;50(3):217- 224. doi: 10.1016/j.jacc.2007.03.037

50. Мартынов С.А., Швецов М.Ю., Кутырина И.М. Нарушения суточного ритма артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом. Терапевтический архив. 2006;(1):23-27.

51. Rahman M., Wang X., Bundy J.D. et al. Prognostic Significance of Ambulatory BP Monitoring in CKD: A Report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study. J Am Soc Nephrol. 2020;31(11):2609- 2621. doi: 10.1681/ASN.2020030236

52. Chen T.K., Knicely D.H., Grams M.E. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA. 2019;322(13):1294-1304. doi: 10.1001/JAMA.2019.14745

53. Sarafidis P.A., Persu A., Agarwal R. et al. Hypertension in dialysis patients: a consensus document by the European Renal and Cardiovascular Medicine (EURECA-m) working group of the European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) and the Hypertension and the Kidney. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(4):620-640. doi: 10.1093/NDT/GFW433

54. Lv J., Ehteshami P., Sarnak M.J. et al. Effects of intensive blood pressure lowering on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2013;185(11):949-957. doi: 10.1503/cmaj.121468

55. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2012;2(5):337-414.

56. SPRINT Research Group, Wright J.T., Williamson J.D., et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939

57. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical pr. Hypertension. 2018;71(6):E13-E115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065/-/DC2

58. Cheung A.K., Chang T.I., Cushman W.C. et al. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2021;99(3S):S1-S87. doi: 10.1016/J.KINT.2020.11.003

59. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(1-290)

60. Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H. et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139(4):244-252. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12965979

61. Cobb M., Pacitti D. The Importance of Sodium Restrictions in Chronic Kidney Disease. J Ren Nutr. 2018;28(5):e37-e40. doi: 10.1053/j.jrn.2018.02.001

62. Cibulka R., Racek J. Metabolic disorders in patients with chronic kidney failure. Physiol Res. 2007;56(6):697-705. doi: 10.33549/PHSIOLRES.931128

63. Lee S., Kang S., Joo Y.S. et al. Smoking, Smoking Cessation, and Progression of Chronic Kidney Disease: Results From KNOW-CKD Study. Nicotine Tob Res. 2021;23(1):92-98. doi: 10.1093/NTR/NTAA071

64. Li Y., Zhu B., Song N. et al. Alcohol consumption and its association with chronic kidney disease: Evidence from a 12-year China health and Nutrition Survey. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32(6):1392-1401. doi: 10.1016/J.NUMECD.2022.02.012

65. Lotan Y., Daudon M., Bruyère F. et al. Impact of fluid intake in the prevention of urinary system diseases: a brief review. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22 Suppl 1(Suppl 1):S1-10. doi: 10.1097/MNH.0b013e328360a268

66. Sontrop J.M., Dixon S.N., Garg A.X. et al. Association between water intake, chronic kidney disease, and cardiovascular disease: a crosssectional analysis of NHANES data. Am J Nephrol. 2013;37(5):434-442. doi: 10.1159/000350377

67. Wagner S., Merkling T., Metzger M., et al. Water intake and progression of chronic kidney disease: the CKD-REIN cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(4):730-739. doi: 10.1093/NDT/GFAB036

68. Ikizler T.A., Burrowes J.D., Byham-Gray L.D., et al. KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 Update. Am J Kidney Dis. 2020;76(3):S1-S107. doi: 10.1053/J.AJKD.2020.05.006

69. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G., et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet. 1998;352:1252-1256.

70. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. doi: 10.1056/NEJMOA011161

71. Vogt L., Waanders F., Boomsma F. et al. Effects of dietary sodium and hydrochlorothiazide on the antiproteinuric efficacy of losartan. J Am Soc Nephrol. 2008;19(5):999-1007. doi: 10.1681/ASN.2007060693

72. Bakris G.L., Sarafidis P.A., Weir M.R., et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010;375(9721):1173- 1181. doi: 10.1016/S0140-6736(09)62100-0

73. Ohno S., Ishii A., Yanagita M. et al. Calcium channel blocker in patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2022;26(3):207-215. doi: 10.1007/S10157-021-02153-1

74. Fried L.F., Emanuele N., Zhang J.H., et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369(20):1892-1903. doi: 10.1056/NEJMoa1303154

75. Maione A., Navaneethan S.D., Graziano G., et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and combined therapy in patients with micro- and macroalbuminuria and other cardiovascular risk factors: a systematic review of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(9):2827-2847. doi: 10.1093/ndt/gfq792

76. Dickinson H.O., Mason J.M., Nicolson D.J., et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens. 2006;24(2):215-233. doi: 10.1097/01.hjh.0000199800.72563.26

77. Покровский А.В., Богатов Ю.П. Вазоренальная гипертония. Гл. в кн.: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: МедиаМедика, 2005; 95-117.

78. Шилов Е.М., Батюшкин М.М. Реноваскулярная артериальная гипертензия и ишемическая болезнь почек. В кн.: Нефрология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.М.Шилова, А.В.Смирнова, Н.Л. Козловской. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2016; 449-460.

79. Мухин Н.А., Фомин В.В. Атеросклеротический стеноз почечных артерий. В кн.: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. Media Medica, 2007; 248-273.

80. Herrmann S.M., Textor S.C. Renovascular Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Dec;48(4):765-778. doi: 10.1016/j.ecl.2019.08.007

81. de Mast Q., Beutler J.J. The prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in risk groups: a systematic literature review. J Hypertens. 2009 Jul;27(7):1333-40. doi: 10.1097/HJH.0b013e328329bbf4

82. Boutari C., Georgianou E., Sachinidis A. et al. Renovascular Hypertension: Novel Insights. Curr Hypertens Rev. 2020;16(1):24-29. doi: 10.2174/1573402115666190416153321

83. Mousa A.Y., Campbell J.E., Stone P.A. et al. Short- and long-term outcomes of percutaneous transluminal angioplasty/stenting of renal fibromuscular dysplasia over a ten-year period. J Vasc Surg. 2012 Feb;55(2):421-7. doi: 10.1016/j.jvs.2011.09.006

84. Tafur-Soto J.D., White C.J. Renal artery stenosis. Cardiology Clinics 2015; 33(1):59–73. doi: 10.1016/j.ccl.2014.09.006

85. Фомин В.В., Кутырина И.М., Швецов М.Ю. Ишемическая болезнь почек. В кн.: Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Гл. ред. Н.А Мухин. – М.: «ГЭОТAР-Медиа», 2014. – C. 377-386.

86. Jennings C.G., Houston J.G., Severn A. et al. Renal artery stenosis-when to screen, what to stent? Curr Atheroscler Rep. 2014 Jun;16(6):416. doi: 10.1007/s11883-014-0416-2.

87. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L. et al. ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763- 816. doi: 10.1093/eurheartj/ehx095

88. AbuRahma A.F., Yacoub M. Renal imaging: duplex ultrasound, computed tomography angiography, magnetic resonance angiography, and angiography. Semin Vasc Surg. 2013 Dec;26(4):134-43. doi: 10.1053/j.semvascsurg.2014.06.001

89. Chi Y.W., White C.J., Thornton S. et al. Ultrasound velocity criteria for renal in-stent restenosis. J Vasc Surg. 2009 Jul;50(1):119-23. doi: 10.1016/j.jvs.2008.12.066

90. Schäberle W., Leyerer L., Schierling W. et al. Ultrasound diagnostics of renal artery stenosis. Gefässchirurgie. 2016; 1(21):4–13. doi: 10.1007/s00772-015-0060-3

91. Fananapazir G., McGahan J.P., Corwin M.T. et al. Screening for Transplant Renal Artery Stenosis: Ultrasound-Based Stenosis Probability Stratification. AJR Am J Roentgenol. 2017 Nov;209(5):1064-1073. doi: 10.2214/AJR.17.17913

92. Tan K.T., van Beek E.J., Brown P.W. et al. Magnetic resonance angiography for the diagnosis of renal artery stenosis: a meta-analysis. Clin Radiol. 2002 Jul;57(7):617-24. doi: 10.1053/crad.2002.0941

93. Bley T., Francois C., Schiebler M. Non-contrast-enhanced MRA of renal artery stenosis: validation against DSA in a porcine model. European Radiology 2016;26(2):547–55. doi: 10.1007/s00330-015-3833-x

94. Weber-Mzell D. Coronary anatomy predicts presence or absence of renal artery stenosis. A prospective study in patients undergoing cardiac catheterization for suspected coronary artery disease. European Heart Journal, 2002;23(21):1684–1691. doi: 10.1053/euhj.2002.3314

95. Kim D., Porter D. H., Brown R. et al. Renal Artery Imaging: A Prospective Comparison of Intra-Arterial Digital Subtraction Angiography with Conventional Angiography. Angiology.1991;42(5):345–357. doi: 10.1177/000331979104200501

96. Safian R.D. Renal artery stenosis. Prog Cardiovasc Dis. 2021 MarApr;65:60-70. doi: 10.1016/j.pcad.2021.03.003

97. Klein A.J., Jaff M.R., Gray B.H. et al. SCAI appropriate use criteria for peripheral arterial interventions: An update. Catheter Cardiovasc Interv. 2017 Oct 1;90(4):E90-E110. doi: 10.1002/ccd.27141

98. Balafa O., Kalaitzidis R., Siamopoulos K.C. Optimal medical management in patients with renovascular hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2013 Apr;13(2):71-8. doi: 10.1007/s40256-013-0011-x

99. Hackam D.G., Spence J.D., Garg A.X. et al. Role of renin-angiotensin system blockade in atherosclerotic renal artery stenosis and renovascular hypertension. Hypertension. 2007 Dec;50(6):998-1003. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.097345

100. Manaktala R., Tafur-Soto J.D., White C.J. Renal Artery Stenosis in the Patient with Hypertension: Prevalence, Impact and Management. Integr Blood Press Control. 2020 Jun 2;13:71-82. doi: 10.2147/IBPC.S248579.

101. Evans K.L., Tuttle K.R., Folt D.A. et al. Use of renin-angiotensin inhibitors in people with renal artery stenosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Jul;9(7):1199-206. doi: 10.2215/CJN.11611113

102. Chrysochou C., Foley R.N., Young J.F. et al. Dispelling the myth: the use of renin-angiotensin blockade in atheromatous renovascular disease. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1403-9. doi: 10.1093/ndt/gfr496

103. Chen Y., Pan H., Luo G. et al. Use of percutaneous transluminal renal angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2021 Jan;49(1):300060520983585. doi: 10.1177/0300060520983585

104. Parikh S.A., Shishehbor M.H., Gray B.H. et al. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use. Catheter Cardiovasc Interv. 2014 Dec 1;84(7):1163-71. doi: 10.1002/ccd.25559

105. Mangiacapra F., Trana C., Sarno G. et al. Translesional pressure gradients to predict blood pressure response after renal artery stenting in patients with renovascular hypertension. Circ Cardiovasc Interv. 2010 Dec;3(6):537-42. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.957704

106. Zeller T., Müller C., Frank U. et al. Stent angioplasty of severe atherosclerotic ostial renal artery stenosis in patients with diabetes mellitus and nephrosclerosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2003 Apr;58(4):510-5. doi: 10.1002/ccd.10435

107. Mitchell J.A., Subramanian R., White C.J. et al. Predicting blood pressure improvement in hypertensive patients after renal artery stent placement: renal fractional flow reserve. Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Apr 1;69(5):685-9. doi: 10.1002/ccd.21095

108. Trinquart L., Mounier-Vehier C., Sapoval M. et al. Efficacy of revascularization for renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2010 Sep;56(3):525-32. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.152918. Epub 2010 Jul 12.

109. Steuer J., Bergqvist D., Björck M. Surgical Renovascular Reconstruction for Renal Artery Stenosis and Aneurysm: Long-Term Durability and Survival. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018; 57(4):562-568. doi: 10.1016/j.ejvs.2018.09.014

110. Зотиков А.Е., Белоярцев Д.Ф. Хирургия поражений почечных артерий. Гл. в кн. Хирургия почечных сосудов. Под ред. Ревишвили А.Ш., Покровского А.В., Зотикова А.Е. М.: Фонд «Русские Витязи», 2021; 36-48.

111. Conlon P.J., Little M.A., Pieper K. et al. Severity of renal vascular disease predicts mortality in patients undergoing coronary angiography. Kidney Int. 2001 Oct;60(4):1490-7. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x

112. Young W.F. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(5):607-18. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02775.x

113. Funder J.W., Carey R.M., Mantero F. et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-1916. doi: 10.1210/jc.2015-4061

114. Rossi G.P., Bisogni V., Bacca A.V. et al. The 2020 Italian Society of Arterial Hypertension (SIIA) practical guidelines for the management of primary aldosteronism. Int J Cardiol Hypertens. 2020;5. doi: 10.1016/j.ijchy.2020.100029

115. Mulatero P., Stowasser M., Loh K.C. et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1045-50. doi: 10.1210/jc.2003-031337

116. Meng Z., Zhou L., Dai Z. et al. The Quality of Clinical Practice Guidelines and Consensuses on the Management of Primary Aldosteronism: A Critical Appraisal. Front Med (Lausanne). 2020;7:136. doi: 10.3389/fmed.2020.00136

117. Young W.F. Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. J Intern Med. 2019;285(2):126-148. doi: 10.1111/joim.12831

118. Mulatero P., Monticone S., Deinum J. et al. Genetics, prevalence, screening and confirmation of primary aldosteronism: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of The European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020 Oct;38(10):1919- 1928. doi: 10.1097/HJH.0000000000002510.

119. Mosso L., Carvajal C., González A. et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003;42(2):161-5. doi: 10.1161/01.HYP.0000079505.25750.11

120. Douma S., Petidis K., Doumas M. et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet. 2008 Jun 7;371(9628):1921-6. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60834-X. Erratum in: Lancet. 2008 Dec 13;372(9655):2022.

121. Schmiemann G., Gebhardt K., Hummers-Pradier E. et al. Prevalence of hyperaldosteronism in primary care patients with resistant hypertension. J Am Board Fam Med. 2012;25:98-103. doi: 10.3122/jabfm.2012.01.110099

122. Чихладзе Н.М. Первичный гиперальдостеронизм как возможная причина резистентного течения артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2020; 17 (4): 20–23. doi: 10.26442/2075082X.2020.4.200338

123. Rossi G.P., Bernini G., Caliumi C. et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-300. doi:10.1016/j.jacc.2006.07.059

124. Woo K., Waisman J., Melamed J. et al. Primary aldosteronism caused by unilateral adrenal hyperplasia. Rev Urol. 2000 Spring;2(2):100-4.

125. Goh B.K., Tan Y.H., Chang K.T. et al. Primary hyperaldosteronism secondary to unilateral adrenal hyperplasia: an unusual cause of surgically correctable hypertension. A review of 30 cases. World J Surg. 2007;31(1):72-79. doi: 10.1007/s00268-005-0594-8

126. Zennaro M.C., Jeunemaitre X. SFE/SFHTA/AFCE consensus on primary aldosteronism, part 5: Genetic diagnosis of primary aldosteronism. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(3):214-9. doi: 10.1016/ando.2016.02.00

127. Шхвацабая И.К., Чихладзе Н.М. Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. – М.: Медицина, 1984. 136 с.

128. Baguet J.P., Steichen O., Mounier-Véhier C. et al. SFE/SFHTA/ AFCE consensus on primary aldosteronism, part 1: Epidemiology of PA, who should be screened for sporadic PA? Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(3):187-91. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.006

129. Amar L., Plouin P.F., Steichen O. Aldosterone-producing adenoma and other surgically correctable forms of primary aldosteronism. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:9. doi: 10.1186/1750-1172-5-9

130. Чихладзе Н.М. Характер течения артериальной гипертонии при низкорениновом гиперальдостеронизме. Системные гипертензии. 2019;16(4):22–26. doi: 10.26442/2075082X.2019.4.190574

131. Brown J.M., Robinson-Cohen C., Luque-Fernandez M.A. et al. The Spectrum of Subclinical Primary Aldosteronism and Incident Hypertension: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2017;167(9):630-641. doi: 10.7326/M17-0882

132. Monticone S., D’Ascenzo F., Moretti C. et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1):41-50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

133. Pan C.T., Tsai C.H., Chen Z.W. et al. Atrial Fibrillation in Primary Aldosteronism. Horm Metab Res. 2020;52(6):357-365. doi: 10.1055/a1141-5989

134. Чихладзе Н.М. Первичный гиперальдостеронизм: показания для скрининга. Терапевтический архив. 2022;94(1):107–113. doi: 10.26442/00403660.2022.01.201324

135. Monticone S., Burrello J., Tizzani D. et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1811-20. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052

136. Ganguly A., Dowdy A.J., Luetscher J.A. et al. Anomalous postural response of plasma aldosterone concentration in patients with aldosteroneproducing adrenal adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 1973. Vol. 36. N 2.P. 401-4.

137. Teresa Fuss C., Brohm K., Fassnacht M. et al. Reassessment of Postural Stimulation Testing as a Simple Tool to Identify a Subgroup of Patients With Unilateral Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 18;107(2):e865-e873. doi: 10.1210/clinem/dgab611

138. Mulatero P., Sechi L.A., Williams T.A. et al. Subtype diagnosis, treatment, complications and outcomes of primary aldosteronism and future direction of research: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020;38(10):1929-1936. doi: 10.1097/HJH.0000000000002520

139. Williams T.A., Lenders J.W.M., Mulatero P. et al. Outcomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(9):689-699. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30135-3

140. Karagiannis A., Tziomalos K., Kakafika A.I. et al. Medical treatment as an alternative to adrenalectomy in patients with aldosterone-producing adenomas. Endocr Relat Cancer. 2008;15(3):693-700. doi: 10.1677/ERC-08-0094

141. Sechi L.A., Colussi G.L., Novello M. et al. Mineralocorticoid Receptor Antagonists and Clinical Outcomes in Primary Aldosteronism: As Good as Surgery? Horm Metab Res. 2015;47(13):1000-1006. doi: 10.1055/s0035-1565128

142. Чихладзе Н.М., Фаворова О.О., Чазова И.Е. Семейная форма гиперальдостеронизма I типа: клиническое наблюдение и обзор литературы. Терапевтический архив. 2018;90(9):115-22. doi: 10.26442/terarkh2018909115-122

143. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е. и соавт. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Проблемы Эндокринологии. 2015; 61(2): 55–77. doi: 10.14341/proderalbl201561255-77

144. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1526-1540. doi: 10.1210/jc.2008-0125.

145. Feelders R., Sharma S., Nieman L. Cushing’s syndrome: epidemiology and developments in disease management. CLEP 2015: 281. doi: 10.2147/CLEP.S44336

146. Марова Е.И., Белая Ж.Е., Малыгина А.А. и соавт. Болезнь Иценко-Кушинга (учебное пособие). — М.: ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, 2021. — 40 с.

147. Lindholm J., Juul S., Jørgensen J.O.L. et al. Incidence and Late Prognosis of Cushing’s Syndrome: A Population-Based Study 1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001;86(1):117–123. doi: 10.1210/jcem.86.1.7093

148. Etxabe J., Vazquez J.A. Morbidity and mortality in Cushing’s disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol 1994;40(4):479–484. doi: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02486.x

149. Broder M.S., Neary M.P., Chang E. et al. Incidence of Cushing’s syndrome and Cushing’s disease in commercially-insured patients < 65 years old in the United States. Pituitary 2015;18(3):283–289. doi: 10.1007/s11102-014-0569-6

150. Trifanescu R., Carsote M., Caragheorgheopol A. et al. Screening for secondary endocrine hypertension in young patients. Maedica (Bucur). 2013;8(2):108–115.

151. Omura M., Saito J., Yamaguchi K. et al. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res. 2004;27(3):193–202. doi: 10.1291/hypres.27.193

152. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В. и соавт. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга. Ожирение и Метаболизм. – 2013(1). – 29–34.

153. Valassi E., Santos A., Yaneva M. et al. ERCUSYN Study Group. The European Registry on Cushing’s syndrome: 2-year experience. Baseline demographic and clinical characteristics. Eur J Endocrinol. 2011 Sep;165(3):383-92. doi: 10.1530/EJE-11-0272

154. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное Руководство. 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018.

155. Белая Ж.Е., Малыгина А.А., Гребенникова Т.А. и соавт. Диагностические возможности исследования кортизола слюны в ходе малой пробы с дексаметазоном. Ожирение и метаболизм. 2020;17(1):13- 21. doi: 10.14341/omet10117

156. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А. и соавт. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2011;27(2):56-63.

157. Sereg M., Tőke J., Patócs A. et al. Diagnostic performance of salivary cortisol and serum osteocalcin measurements in patients with overt and subclinical Cushing’s syndrome. Steroids 2011;76(1–2):38–42. doi: 10.1016/j.steroids.2010.08.007

158. Hong A.R., Kim J.H., Hong E.S. et al Limited Diagnostic Utility of Plasma Adrenocorticotropic Hormone for Differentiation between Adrenal Cushing Syndrome and Cushing Disease. Endocrinol Metab 2015;30(3):297. doi: 10.3803/EnM.2015.30.3.297

159. Liu Z., Zhang X., Wang Z. et al. High positive predictive value of the combined pituitary dynamic enhanced MRI and high-dose dexamethasone suppression tests in the diagnosis of Cushing’s disease bypassing bilateral inferior petrosal sinus sampling. Sci Rep 2020;10(1):14694. doi: 10.1038/s41598-020-71628-0

160. Pinelli S., Barbot M., Scaroni C. et al. Second-Line Tests in the Diagnosis of Adrenocorticotropic Hormone-Dependent Hypercortisolism. Ann Lab Med 2021;41(6):521–531. doi: 10.3343/alm.2021.41.6.521

161. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J. et al. A 12-Month Phase 3 Study of Pasireotide in Cushing’s Disease. N Engl J Med.2012;366(10):914–924. doi: 10.1056/NEJMoa1105743

162. Barbot M., Ceccato F., Scaroni C. The Pathophysiology and Treatment of Hypertension in Patients With Cushing’s Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 May 21;10:321. doi: 10.3389/fendo.2019.00321

163. Isidori A.M., Graziadio C., Paragliola R.M. et al, ABC Study Group. The hypertension of Cushing’s syndrome: controversies in the pathophysiology and focus on cardiovascular complications. J Hypertens. 2015 Jan;33(1):44-60. doi: 10.1097/HJH.0000000000000415

164. Cicala M.V., Mantero F. Hypertension in Cushing’s syndrome: from pathogenesis to treatment. Neuroendocrinology. 2010;92 Suppl 1:44-9. doi: 10.1159/000314315

165. Ritzel K., Beuschlein F., Mickisch A., Osswald A. et. al. Outcome of Bilateral Adrenalectomy in et alCushing’s Syndrome: A Systematic Review. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2013; 98(10): 3939– 3948. doi: 10.1210/jc.2013-1470

166. Lenders J.W.M., Duh Q.-Y., Eisenhofer G. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942. doi: 10.1210/jc.2014-1498

167. Lenders J.W.M., Kerstens M.N., Amar L., et al. Genetics, diagnosis, management and future directions of research of phaeochromocytoma and paraganglioma: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020;38(8):1443-1456. doi: 10.1097/HJH.0000000000002438

168. Calissendorff J., Juhlin C.C., Bancos I. et al. Pheochromocytomas and Abdominal Paragangliomas: A Practical Guidance. Cancers (Basel). 2022 Feb 12;14(4):917. doi: 10.3390/cancers14040917

169. Falhammar H., Kjellman M., Calissendorff J. Initial clinical presentation and spectrum of pheochromocytoma: a study of 94 cases from a single center. Endocr Connect. 2018;7(1):186-192. doi: 10.1530/EC-17-0321

170. Ebbehoj A., Stochholm K., Jacobsen S.F. et al. Incidence and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Sympathetic Paraganglioma: A Population-based Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021;106:e2251– e2261. doi: 10.1210/clinem/dgaa965

171. Mete O., Asa S.L., Gill A.J. et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Paragangliomas and Pheochromocytomas. Endocr Pathol. 2022 Mar;33(1):90-114. doi: 10.1007/s12022-022-09704-6

172. Garcia-Carbonero R., Matute Teresa F., Mercader-Cidoncha E. et al. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clin Transl Oncol. 2021 Oct;23(10):1995-2019. doi: 10.1007/s12094-021-02622-9

173. Fishbein L., Del Rivero J., Else T. et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Management of Metastatic and/or Unresectable Pheochromocytoma and Paraganglioma. Pancreas. 2021;50(4):469-493. doi: 10.1097/MPA.0000000000001792

174. Zuber S.M., Kantorovich V., Pacak K. Hypertension in pheochromocytoma: characteristics and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Jun;40(2):295-311, vii. doi: 10.1016/j.ecl.2011.02.002

175. Bravo E.L., Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev. 2003;24(4):539-553. doi: 10.1210/er.2002-0013

176. Geroula A., Deutschbein T., Langton K. et al. (2019). Pheochromocytoma and paraganglioma: clinical feature-based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. European Journal of Endocrinology, 181(4):409-420. doi: 10.1530/EJE-19-0159

177. Мохорт Т.В., Велесевич Е.И., Мохорт Е.Г.(2016). Феохромоцитома: современные подходы к диагностике и лечению. Медицинские новости. 2016;(4):3-10.

178. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al.; American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation. 2008 Jun 24;117(25):e510-26. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.189141

179. Y-Hassan S., Falhammar H. Cardiovascular Manifestations and Complications of Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Med. 2020 Jul 30;9(8):2435. doi: 10.3390/jcm9082435

180. Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А., Юкина М.Ю. Феохромоцитома. Проблемы эндокринологии . 2010; 56 (1), 63-71. doi: 10.14341/probl201056163-71

181. Zelinka T., Pacák K., Widimský J. Jr. Characteristics of blood pressure in pheochromocytoma. Ann N Y Acad Sci. 2006 Aug;1073:86-93. doi: 10.1196/annals.1353.009

182. Falhammar H., Kjellman M., Calissendorff J. Treatment and outcomes in pheochromocytomas and paragangliomas: a study of 110 cases from a single center. Endocrine. 2018;62(3):566-575. doi: 10.1007/s12020-018-1734-x

183. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. и соавт. Клинические рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы. Эндокринная хирургия. 2015;9(3):15-33. doi: 10.14341/serg2015315-33

184. Antonio K., Valdez M.M.N., Mercado-Asis L., et al. Pheochromocytoma/ paraganglioma: recent updates in genetics, biochemistry, immunohistochemistry, metabolomics, imaging and therapeutic options. Gland Surg. 2020 Feb;9(1):105-123. doi: 10.21037/gs.2019.10.25

185. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1. Терапевтический архив. 2015;87(9):102-105. doi: 10.17116/terarkh2015879102-105

186. Plouin P.F., Amar L., Dekkers O.M., et al. Guideline Working Group European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for longterm follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. Eur. J. Endocrinol. 2016;174:G1–G10. doi: 10.1530/EJE16-0033

187. Weismann D., Liu D., Bergen T., et al. Hypertension and hypertensive cardiomyopathy in patients with a relapse-free history of phaeochromocytoma. Clin. Endocrinol. 2015;82(2):188–196. doi: 10.1111/cen.12536

188. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the american thyroid association and American association of clinical endocrinologists. Endocr. pract. 2011;17(3):456-520. doi: 10.4158/ep.17.3.456

189. Ross D.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al. 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421. doi: 10.1089/thy.2016.0229

190. Российская ассоциация эндокринологов. Национальные рекомендации: Тиреотоксикоз с диффузным зобом (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса–Базедова), узловым/многоузловым зобом. М.; 2014.

191. William F. Young Jr., Calhoun D.A. et al. Screening for Endocrine Hypertension: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews. 2017;3(2):103-122. doi: 10.1210/er.2017-00054

192. Selmer C., Olesen J.B., Hansen M.L. et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2372-2382. doi: 10.1210/jc.2013-4184

193. Sohn S.Y., Lee E., Lee M.K. et al. The association of overt and subclinical hyperthyroidism with the risk of cardiovascular events and cardiovascular mortality: meta-analysis and systematic review of cohort studies. Endocrinol Metab (Seoul). 2020;35(4):786-800. doi: 10.3803/EnM.2020.728

194. Berta, E., Lengyel, I., Halmi, S. et al. Hypertension in Thyroid Disorders. Front. Endocrinol. 2019;10:482. doi: 10.3389/fendo.2019.00482

195. Kahaly G.J., Olivo P.D. Graves’ disease. N Engl J Med. 2017;376(2):184. doi: 10.1056/NEJMc1614624

196. Tozzoli R., Bagnasco M., Giavarina D. et al. TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves’ disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods: systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2012;12(2):107–113. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.003

197. Kahaly G.J., Bartalena L., Hegedus L. The American Thyroid Association/ American Association of Clinical Endocrinologists guidelines for hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: a European perspective. Thyroid. 2011;21(6):585–591. doi: 10.1089/thy.2011.2106.ed3

198. Collet T.H., Gussekloo J., Bauer D.C. et al. Thyroid Studies Collaboration: Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med. 2012;172(10):799–809. doi: 10.1001/archinternmed.2012.402

199. Bartalena L., Burch H.B., Burman K.D. et al. A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves ‘disease. Clin Endocrinol. 2016;84(1):115–120. doi: 10.1111/cen.12688

200. Чазова И.Е., Голицын С.П., Жернакова Ю.В. и соавт. Ведение пациентов с артериальной гипертонией и фибрилляцией предсердий. Системные гипертензии. 2021;18(3):105–128. doi: 10.26442/2075082X.2021.3.201077

201. Corvilain B., Hamy A., Brunaud L. et al. Treatment of adult Graves’ disease. Ann Endocrinol (Paris) (2018). doi: 10.1016/j.ando.2018.08.003

202. Kahaly G.J., Bartalena L., Hegedüs L. et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7:167–186. doi: 10.1159/000490384

203. Brito J.P., Schilz S., Singh Ospina N. et al. Antithyroid drugs – the most common treatment for Graves’ disease in the United States: a nationwide population-based study. Thyroid. 2016;26(8):1144–1145. doi: 10.1089/thy.2016.0222

204. Biondi B., Bartalena L., Cooper D.S. et al. The 2015 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2015;4(3):149–163. doi: 10.1159/000438750

205. Tagami T., Yambe Y., Tanaka T. et al. BBGD Study Group. Shortterm effects of beta-adrenergic antagonists and methimazole in new-onset thyrotoxicosis caused by Graves’ disease. Intern Med. 2012;51(17):2285– 2290. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7302

206. Satoh T., Isozaki O., Suzuki A. et al. 2016 guidelines for the management of thyroid storm from the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society (first edition). Endocr J. 2016;63:1025–1064. doi: 10.1507/endocrj.EJ16-0336

207. Isozaki O., Satoh T., Wakino S. et al. Treatment and management of thyroid storm: analysis of the nationwide surveys: the taskforce committee of the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society for the establishment of diagnostic criteria and nationwide surveys for thyroid storm. Clin Endocrinol. 2016;84:912–918. doi: 10.1111/cen.12949

208. Meyerovitch J., Rotman-Pikielny P., Sherf M. et al. Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533–8. doi: 10.1001/archinte.167.14.1533.

209. Persani L., Cangiano B., Bonorni M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocr Connect. 2019;8(2):44-54. doi: 10.1530/EC-18-0515

210. Mazza A., Beltramello G., Armigliato M. et al. Arterial hypertension and thyroid disorders: What is important to know in clinical practice? Ann Endocrinol. 2011;72:296–303. doi: 10.1016/j.ando.2011.05.004

211. Piantanida E., Gallo D., Veronesi G. et al. Masked hypertension in newly diagnosed hypothyroidism: a pilot study. J Endocrinol Invest. 2016;39(10):1131-1138. doi: 10.1007/s40618-016-0488-7.

212. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Jama. 2004;291(2):228-238. doi: 10.1001/jama.291.2.228

213. Raber W., Gessl A., Nowotny P. et al. Thyroid ultrasound versus antithyroid peroxidase antibody determination: a cohort study of four hundred fifty-one subjects. Thyroid. 2002; 12(8):725-731. doi: 10.1089/105072502760258712

214. McAninch E.A., Rajan K.B., Miller C.H. et al. Systemic thyroid hormone status during levothyroxine therapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4533- 4542. doi: 10.1210/jc.2018-01361

215. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J. et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi: 10.1089/thy.2014.0028

216. Покровский А.В., Зотиков А.Е., Юдин В.И. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу). М.: ИРИСЪ, 2002.

217. Arnaud L., Haroche J., Limal N. et al. Takayasu arteritis in France: a singlecenter retrospective study of 82 cases comparing white, North African, and black patients. Medicine (Baltimore). 2010;89(1):1-17. doi: 10.1097/MD.0b013e3181cba0a3

218. Saadoun D., Bura-Riviere A., Comarmond C. et al. French recommendations for the management of Takayasu’s arteritis. Orphanet J Rare Dis. 2021 Jul 21;16(Suppl 3):311. doi: 10.1186/s13023-021-01922-1

219. Mammeri A., Guermaz R., Hatri A. et al. L’hypertension artérielle au cours de la maladie de Takayasu: à propos d’une série monocentrique de 279 patients [Hypertension during Takayasu’s disease: An Algerian single center experience of 279 patients]. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2017;66(3):154-158. doi: 10.1016/j.ancard.2017.04.006

220. Чихладзе, Н. М., Сивакова, О. А., Чазова, И. Е. Клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы при неспецифическом аортоартериите. Системные гипертензии. 2008;5(4)22-24. doi: 10.26442/SG28828

221. Ham S.W., Kumar S.R., Rowe V.L. et al. Disease progression after initial surgical intervention for Takayasu arteritis. J Vasc Surg. 2011;54(5):1345- 1351. doi: 10.1016/j.jvs.2011.04.044

222. Чихладзе Н.М. Артериальная гипертония у больных неспецифическим аортоартериитом. Системные гипертензии. 2018;15(2):43– 48. doi: 10.26442/2075-082X_2018.2.43-48.

223. Ying S., Sifan W., Yujiao W. et al. Clinical characteristics, imaging phenotypes and events free survival in Takayasu arteritis patients with hypertension. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):196. Published 2021 Jul 21. doi: 10.1186/s13075-021-02579-8

224. Арабидзе Г.Г., Абугова С.П., Матвеева Л.С и соавт. Клинические аспекты болезни Такаясу (215 наблюдений). Терапевт. Архив. 1980;5:124– 129.

225. Maksimowicz-McKinnon K., Clark T.M., Hoffman G.S. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum. 2007;56(3):1000-1009. doi:10.1002/art.22404

226. Erbel R., Aboyans V., Boileau C. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014 Nov 1;35(41):2873-926. doi: 10.1093/eurheartj/ehu281

227. Maz M., Chung S.A., Abril A. et al. 2021 American College of Rheumatology/ Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis Rheumatol. 2021 Aug;73(8):1349-1365. doi: 10.1002/art.41774

228. Águeda A.F., Monti S., Luqmani R.A. et al. Management of Takayasu arteritis: a systematic literature review informing the 2018 update of the EULAR recommendation for the management of large vessel vasculitis. RMD Open 2019;5:e001020. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001020

229. Сторжаков Г.И. Артериальные гипертонии при пороках сердца и аорты. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. – М.: Медиа Медика, 2005. – С. 1.

230. Клинические рекомендации. Коарктация аорты. МЗ РФ, 2020

231. Бураковский В.И. и соавт. Врожденные пороки сердца. В кн.: Сердечно-сосудистая хирургия. Под ред. Бураковского В.И. и Бокерии Л.А. – М.:Медицина. 1996. – C. 299-312.

232. Покровский А.В. Коарктация аорты. В кн.: Заболевания аорты и ее ветвей. – М.: Медицина, 1979. – C. 269-302.

233. Hemels M.E., Hoendermis E.S., van Melle J.P. et al. Therapy refractory hypertension in adults: aortic coarctation has to be ruled out. Neth Heart J. 2011 Mar;19(3):107-111. doi: 10.1007/s12471-011-0074-8

234. Erbel R., Aboyans V., Boileau, C. et al. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 35, Issue 41, 1 November 2014, Pages 2873–2926. doi: 10.1093/eurheartj/ehu281

235. Stout K.K., Daniels C.J., Aboulhosn J.A. et al. 2018 AHA/ACC guideline for the management of adults with congenital heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e698–e800. doi: 10.1161/CIR.0000000000000603

236. Hiratzka L.F., Bakris G.L., Beckman J.A. et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine [published correction appears in Circulation. 2010 Jul 27;122(4):e410]. Circulation. 2010;121(13):e266-e369. doi: 10.1161/CIR.0b013e3181d4739e

237. Ильин А.С., Теплов П.В., Сакович В.А. Коарктация аорты как патология сердечно-сосудистой системы. Наши возможности в хирургии. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(3): 24-33. doi: 10.20333/2500136-2018-3-24-33

238. Vohra H.A., Adamson L., Haw M.P. Does surgical correction of coarctation of the aorta in adults reduce established hypertension? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009;8(1):123-127. doi:10.1510/icvts.2008.185736

239. Bhat M.A., Neelakandhan K.S., Unnikrishnan M. et al. Fate of hypertension after repair of coarctation of the aorta in adults. Br J Surg. 2001;88(4):536- 538. doi: 10.1046/j.1365-2168.2001.01745.x

240. Torok R.D., Campbell M.J., Fleming G.A. et al. Coarctation of the aorta: Management from infancy to adulthood. World J Cardiol. 2015;7(11):765- 775. doi: 10.4330/wjc.v7.i11.765

241. Parati G., Lombardi C., Hedner J. et al.; European Respiratory Society; EU COST ACTION B26 members. Position paper on the management of patients with obstructive sleep apnea and hypertension: joint recommendations by the European Society of Hypertension, by the European Respiratory Society and by the members of European COST (COoperation in Scientific and Technological research) ACTION B26 on obstructive sleep apnea. J Hypertens. 2012 Apr;30(4):633-46. doi: 10.1097/HJH.0b013e328350e53b

242. Sateia M.J. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest. 2014 Nov;146(5):1387-1394. doi: 10.1378/chest.14-0970

243. Young T., Palta M., Dempsey J. et al. Burden of sleep apnea: rationale, design, and major findings of the Wisconsin Sleep Cohort study. WMJ. 2009 Aug;108(5):246-9.

244. Benjafield A.V., Ayas N.T., Eastwood P.R. et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Lancet Respir Med. 2019;7:687–98. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30198-5

245. Lindberg E., Gislason T. Epidemiology of sleep-related obstructive breathing. Sleep Med Rev. 2000 Oct;4(5):411-33. doi: 10.1053/smrv.2000.0118

246. Аксенова А.В., Елфимова Е.М., Галицин П.В. и др. Значение компьютерной пульсоксиметрии в практике врача-кардиолога. Системные гипертензии. 2014;11(4):26-30.

247. Бочкарев М.В., Коростовцева Л.С., Фильченко И.А. и соавт. Жалобы на нарушения дыхания во сне и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в регионах России: данные исследования ЭССЕ-РФ. Рос кардиол журн. 2018;6:152–158.

248. Khokhrina A., Andreeva E., Degryse J.M. The prevalence of sleepdisordered breathing in Northwest Russia: The ARKHsleep study. Chron Respir Dis. 2020 Jan-Dec;17:1479973120928103. doi: 10.1177/1479973120928103

249. Nieto F.J., Young T.B., Lind B.K. et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA. 2000 Apr 12;283(14):1829- 36. doi: 10.1001/jama.283.14.1829. Erratum in: JAMA 2002 Oct 23- 30;288(16):1985.

250. Peppard P.E., Young T., Palta M. et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000 May 11;342(19):1378-84. doi: 10.1056/NEJM200005113421901

251. Lavie P., Herer P., Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ. 2000 Feb 19;320(7233):479-82. doi: 10.1136/bmj.320.7233.479.

252. Tokunou T., Ando S.I. Recent advances in the management of secondary hypertension-obstructive sleep apnea. Hypertens Res. 2020 Dec;43(12):1338-1343. doi: 10.1038/s41440-020-0494-1

253. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep. 1999 Aug 1;22(5):667-89.

254. Kapur V.K., Auckley D.H., Chowdhuri S. et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Mar 15;13(3):479-504. doi: 10.5664/jcsm.6506

255. Somers V.K., White D.P., Amin R. et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing. J Am Coll Cardiol. 2008 Aug 19;52(8):686-717. doi: 10.1016/j.jacc.2008.05.002

256. Johns M.W. Daytime sleepiness, snoring, and obstructive sleep apnea. The Epworth Sleepiness Scale. Chest. 1993 Jan;103(1):30-6. doi: 10.1378/chest.103.1.30

257. Jordan A.S., McSharry D.G., Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet. 2014 Feb 22;383(9918):736-47. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60734-5

258. Giles T.L., Lasserson T.J., Smith B.J. et al. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD001106. doi: 10.1002/14651858.CD001106. pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD001106.

259. Walia H.K., Thompson N.R., Pascoe M. et al. Effect of Positive Airway Pressure Therapy on Drowsy Driving in a Large Clinic-Based Obstructive Sleep Apnea Cohort. J Clin Sleep Med. 2019 Nov 15;15(11):1613-1620. doi: 10.5664/jcsm.8024

260. US Preventive Services Task Force. Screening for Obstructive Sleep Apnea in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2022;328(19):1945–1950. doi: 10.1001/jama.2022.20304

261. Liu L., Cao Q., Guo Z. et al. Continuous positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016 Feb;18(2):153-8. doi: 10.1111/jch.12639

262. Montesi S.B., Edwards B.A., Malhotra A. et al. The effect of continuous positive airway pressure treatment on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Sleep Med. 2012 Oct 15;8(5):587-96. doi: 10.5664/jcsm.2170

263. Litvin A.Y., Sukmarova Z.N., Elfimova E.M. et al. Effects of CPAP on «vascular» risk factors in patients with obstructive sleep apnea and arterial hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:229-235. doi: 10.2147/VHRM.S40231

264. Patil S.P., Ayappa I.A., Caples S.M. et al. Treatment of Adult Obstructive Sleep Apnea with Positive Airway Pressure: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2019 Feb 15;15(2):335-343. doi: 10.5664/jcsm.7640

265. Epstein L.J., Kristo D., Strollo P.J Jr., et al. Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med. 2009 Jun 15;5(3):263-76.

266. Grossman A., Messerli F.H., Grossman E. Drug induced hypertension—An unappreciated cause of secondary hypertension. Eur J Pharmacol. 2015 Sep 15;763(Pt A):15-22. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.06.027

267. Lovell A.R., Ernst M.E. Drug-Induced Hypertension: Focus on Mechanisms and Management. Curr Hypertens Rep. 2017 May;19(5):39. doi: 10.1007/s11906-017-0736-z. PMID: 28451850.

268. Aronow W.S. Drug-induced causes of secondary hypertension. Ann Transl Med. 2017 Sep;5(17):349. doi: 10.21037/atm.2017.06.16

Источник

1. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996 Jan 13;312(7023):71-2.

2. Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 03.04.2017) “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации”.

3. Эпидемиологический словарь, 4-е издание. Под ред. Джона М. Ласта для Международной эпидемиологической ассоциации. М., 2009. 316 с.

4. Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТР 52379-2005. Надлежащая клиническая практика. Москва, 2005.

5. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 03.07.2016) “Об обращении лекарственных средств”.

6. Jansen RW, Lipsitz LA. Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. Ann Int Med. 1995;122(4):286-95.

7. Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицинская энциклопедия, 1991-96гг. [Электронный ресурс]. http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/28878/Синдром.

8. Андреева Н. С., Реброва О. Ю., Зорин Н. А. и др. Системы оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций: сравнительная характеристика и перспективы унификации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012;4:10-24.

9. Общероссийская общественная организация “Российская ассоциация геронтологов и гериатров”. Клинические рекомендации “Старческая астения”. 2018. http://uzrf.ru/userfiles/file/rokgvv/GeriatricCenter/01-1-astenia_recomend.pdf

10. Rapsomaniki E, Timmis A, George J, et al. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1•25 million people. Lancet. 2014 May 31;383(9932):1899-911. doi:10.1016/S0140-6736(14)60685-1.

11. Ehret GB, Caulfield MJ. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension. Eur Heart J. 2013;34:951-61.

12. Elliott P, Stamler J, Nichols R, et al. Intersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations. Intersalt Cooperative Research Group. BMJ. 1996;312:1249-53.

13. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002.

14. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. М.: Медгиз, 1950. 459 с.

15. Постнов Ю. В., Орлов С. Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.: Медицина, 1987. 192 с.

16. Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь. М.: Медгиз, 1954.

17. Муромцева Г. А., Концевая А. В., Константинов В. В., и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(6):4-11. doi:10.15829/1728-8800-2014-6-4-11.

18. Бойцов С. А., Баланова Ю. А., Шальнова С. А., и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;4:4-14. doi:10.15829/1728-8800-2014-4-4-14.

19. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217-23.

20. Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119:243-50.

21. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018;36(10):1953-2041.

22. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31. doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.

23. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-13.

24. Lip GYH, Coca A, Kahan T, et al. Hypertension and cardiac arrhythmias: executive summary of a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and ESC Council on Hypertension, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion Cardiaca y Electrofisiologia (SOLEACE). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017;3:235-50.

25. Gottesman RF, Albert MS, Alonso A, et al. Associations between midlife vascular risk factors and 25-year incident dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort. JAMA. Neurol. 2017;74:1246-54.

26. Rovio SP, Pahkala K, Nevalainen J, et al. Cardiovascular risk factors from childhood and midlife cognitive performance: the Young Finns study. J Am Coll Cardiol. 2017;69:2279-89.

27. Vishram JK, Borglykke A, Andreasen AH, et al, MORGAM Project. Impact of age on the importance of systolic and diastolic blood pressures for stroke risk: the MOnica, Risk, Genetics, Archiving, and Monograph (MORGAM) project. Hypertension. 2012;60:1117-23.

28. Brown DW, Giles WH, Greenlund KJ. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study. Am J Hypertens. 2007;20:338-41.

29. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham heart study. Circulation. 1999;100:354-60.

30. Domanski M, Mitchell G, Pfeffer M, et al, MRFIT Research Group. Pulse pressure and cardiovascular disease–related mortality: follow-up study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA. 2002;287:2677-83.

31. Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В. и др. Меморандум экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии по лечению артериальной гипертензии 2018 г. Российский кардиологический журнал. 2018;(12):131-42. doi:10.15829/1560-40712018-12-131-142.

32. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-13.

33. Reino-Gonzalez S, Pita-Fernandez S, Seoane-Pillado T, et al. How in-office and ambulatory BP monitoring compare: A systematic review and meta-analysis. J Fam Pract. 2017 Jan;66(1):E5-E12.

34. Kollias A, Ntineri A, Stergiou GS. Association of night-time home blood pressure with nighttime ambulatory blood pressure and target-organ damage: a systematic review and metaanalysis. J Hypertens. 2017 Mar;35(3):442-52. doi: 10.1097/HJH.0000000000001189.

35. Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and night–time blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension. 2008;51:55-61.

36. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Home measurement of blood pressure and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Hypertens. 2012;30:449-56.

37. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006;47:846-53.

38. Fagard RH, Cornelissen VA. Incidence of cardiovascular events in white-coat, masked and sustained hypertension vs. true normotension: a meta-analysis. J Hypertens. 2007;25:2193-219.

39. Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J. 2014;35:1245-54.

40. Albasri A, OʼSullivan JW, Roberts NW, et al. A comparison of blood pressure in community pharmacies with ambulatory, home and general practitioner office readings: systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2017 Oct;35(10):1919-1928. doi:10.1097/HJH.0000000000001443.

41. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, et al. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379:905-14.

42. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation. 2005;111:1777-83.

43. Shi Y, Zhou W, Liu X, et al. Resting heart rate and the risk of hypertension and heart failure: a dose-response meta-analysis of prospective studies. J Hypertens. 2018 May;36(5):9951004. doi:10.1097/HJH.0000000000001627.

44. Salles GF, Reboldi G, Fagard RH, et al. Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the Ambulatory Blood pressure Collaboration in patients with Hypertension (ABC-H) meta-analysis. Hypertension. 2016;67:693-700.

45. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Home measurement of blood pressure and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Hypertens. 2012;30:449-56.

46. Tucker KL, Sheppard JP, Stevens R, et al. Self-monitoring of blood pressure in hypertension: a systematic review and individual patient data meta-analysis. PLoS Med. 2017;14:e1002389.

47. Parati G, Stergiou G, O’Brien E, et al, European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability. European Society of Hypertension practice guidelines for ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens. 2014;32:1359-66.

48. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J. 2010;31:883-91.

49. Volpe M, Battistoni A, Tocci G, et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. J Hypertens. 2012;30:1056-64.

50. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003 Jun;24(11):987-1003.

51. Hunt SC, Williams RR, Barlow GK. A comparison of positive family history definitions for defining risk of future disease. J Chronic Dis. 1986;39:809-21.

52. Friedman GD, Selby JV, Quesenberry CP Jr, et al Precursors of essential hypertension: body weight, alcohol and salt use and parental history of hypertension. Prev Med 1988;17:387-402.

53. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019;22(1S1):1-144.

54. Cosentino F, Grant P, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi:10.1093/eurheartj/ehz486.

55. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2215-22. doi:10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

56. Wilson PW, Cupples CF, Kannel WB. Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. Amer. Heart J. 1991;121:586-90.

57. Izzo R, de Simone G, Trimarco V, et al. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus. Eur Heart J. 2013 Nov;34(44):3419-26. doi:10.1093/eurheartj/eht281.

58. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M, et al. Comparison of risk prediction using the CKD–EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA. 2012 May 9;307(18):1941-51. doi:10.1001/jama.2012.3954.

59. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387:957-67.

60. De Haan MW, Kroon AA, Flobbe K, et al. Renovascular disease in patients with hypertension: detection with duplex ultrasound. J Hum Hypertens. 2002 Jul;16(7):501-7.

61. Mahmoodi BK, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10;380(9854):1649-61. doi:10.1016/S0140-6736(12)61272-0.

62. Van Der Velde M, Matsushita K, Coresh J, et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011 Jun;79(12):1341-52. doi:10.1038/ki.2010.536.

63. Earley A, Miskulin D, Lamb EJ, et al. Estimating equations for glomerular filtration rate in the era of creatinine standardization: a systematic review. Ann Intern Med. 2012;156:785-95.

64. Zachrisson K, Herlitz H, Lonn L, et al. Duplex ultrasound for identifying renal artery stenosis: direct criteria re-evaluated. Acta Radiol. 2017 Feb;58(2):176-82. doi:10.1177/0284185116641345.

65. Matsushita K, Coresh J, Sang Y, et al. Kidney measures beyond traditional risk factors for cardiovascular prediction: A collaborative meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jul;3(7):514-25. doi:10.1016/S2213-8587(15)00040-6.

66. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, et al. HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286:421-6.

67. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA. 2012 Mar 28;307(12):1302-9. doi:10.1001/jama.2012.366.

68. Guo X, Zou L, Zhang X, et al. Prehypertension: a meta-analysis of the epidemiology, risk factors, and predictors of progression. Tex Heart Inst J. 2011;38(6):643-52.

69. Geleijnse JM, Kok FJ, Grobbee DE. Blood pressure response to changes in sodium and potassium intake: a metaregression analysis of randomised trials. J Hum Hypertens. 2003 Jul;17(7):471-80.

70. Macdonald JE, Struthers AD. What is the optimal serum potassium level in cardiovascular patients? J Am Coll Cardiol. 2004 Jan 21;43(2):155-61.

71. Wang J, Qin T, Chen J, et al. Hyperuricemia and risk of incident hypertension: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2014 Dec 1;9(12):e114259. doi:10.1371/journal.pone.0114259.

72. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta‐analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Jan;63(1):10210. doi:10.1002/acr.20344.

73. Palmer TM, Nordestgaard BG, Benn M, et al. Association of plasma uric acid with ischaemic heart disease and blood pressure: mendelian randomisation analysis of two large cohorts. BMJ. 2013 Jul 18;347:f4262. doi:10.1136/bmj.f4262.

74. Schillaci G, Battista F, Pucci G. A review of the role of electrocardiography in the diagnosis of left ventricular hypertrophy in hypertension. Journal of electrocardiology. 2012;45(6):617-23.

75. Kahn S, Frishman WH, Weissman S, et al. Left ventricular hypertrophy on electrocardiogram: prognostic implications from a 10-year cohort study of older subjects: a report from the Bronx Longitudinal Aging Study. J Am Geriatr Soc. 1996;44:524-9.

76. Lonn E, Mathew J, Pogue J, et al. Relationship of electrocardiographic left ventricular hypertrophy to mortality and cardiovascular morbidity in high-risk patients. Eur J Cardiovasc Prevent Rehab. 2003;10:420-8.

77. Bacharova L, Schocken D, Estes EH, Strauss D. The role of ECG in the diagnosis of left ventricular hypertrophy. Curr Cardiol Rev. 2014;10:257-61.

78. Lehtonen AO, Puukka P, Varis J, et al. Prevalence and prognosis of ECG abnormalities in normotensive and hypertensive individuals. J Hypertens. 2016;34:959-66.

79. Okin PM, Devereux RB, Jern S, et al. LIFE Study Investigators. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004;292:2343-9.

80. Vanezis AP, Bhopal R. Validity of electrocardiographic classification of left ventricular hypertrophy across adult ethnic groups with echocardiography as a standard. Journal of Electrocardiology. 2008;41(5):404-12.

81. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C. et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta-analysis. American Journal of Hypertension. 2003;16(11):895-9.

82. Sundstrom J, Lind L, Arnlov J et al. Echocardiographic and electrocardiographic diagnoses of left ventricular hypertrophy predict mortality independently of each other in a population of elderly men. Circulation 2001;103:2346-51.

83. Palmieri V, Dahlof B, DeQuattro V et al. Reliability of echocardiographic assessment of left ventricular structure and function: the PRESERVE study. Prospective Randomized Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement. J Am Coll Cardiol 1999;34:1625-32.

84. Levy D, Garrison RJ, Savage DO et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322:1561-6.

85. Perrone-Filardi P, Coca A, Galderisi M, et al. Non-invasive cardiovascular imaging for evaluating subclinical target organ damage in hypertensive patients: a consensus paper from the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI), the European Society of Cardiology Council on Hypertension, and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18:945-60.

86. Mourad JJ, Cacoub P, Collet JP, et al. Screening of unrecognized peripheral arterial disease (PAD) using ankle–brachial index in high cardiovascular risk patients free from symptomatic PAD. J Vasc Surg. 2009 Sep;50(3):572-80. doi:10.1016/j.jvs.2009.04.055.

87. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Terentes-Printzios D, et al. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Brachial-Ankle Elasticity Index: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension. 2012;60(2):556-62.

88. Breslin DJ, Gifford RW Jr, Fairbairn JF II, Kearns TP. Prognostic importance of ophthalmoscopic findings in essential hypertension. JAMA. 1966;195:335-8.

89. Fuchs FD, Maestri MK, Bredemeier M, et al. Study of the usefulness of optic fundi examination of patients with hypertension in a clinical setting. Journal of human hypertension. J Hum Hypertens. 1995 Jul;9(7):547-51.

90. Dimmitt SB, West JN, Eames SM, et al. Usefulness of ophthalmoscopy in mild to moderate hypertension. Lancet. 1989;1:1103-6.

91. White PM, Wardlaw JM, Easton V. Can noninvasive imaging accurately depict intracranial aneurysms? A systematic review. Radiology. 2000;217(2):361-70.

92. Beynon R, Sterne JA, Wilcock G, et al. Is MRI better than CT for detecting a vascular component to dementia? A systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2012 Jun 6;12:33. doi:10.1186/1471-2377-12-33.

93. Creavin ST, Wisniewski S, Noel-Storr AH, et al. Mini‐Mental State Examination (MMSE) for the detection of dementia in clinically unevaluated people aged 65 and over in community and primary care populations. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 13;(1):CD011145. doi:10.1002/14651858.CD011145.pub2.

94. Tsoi KK, Chan JY, Hirai HW, et al. Cognitive tests to detect dementia: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2015;175:1450-8.

95. Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.

96. Ebrahim S, Smith GD. Lowering blood pressure: a systematic review of sustained effects of non-pharmacological interventions. Journal of Public Health. 1998;20(4):441-8.

97. Sundstrom J, Arima H, Jackson R, et al. Blood Pressure-Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;162:184-91.

98. Task FM, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37:2315-381.

99. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence. 12. Effects in individuals with high-normal and normal blood pressure: overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2017;35:2150-60.

100. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-98.

101. Thijs L, Fagard R, Lijnen P, et al. A meta-analysis of outcome trials in elderly hypertensives. J Hypertens. 1992 Oct;10(10):1103-9. doi:10.1097/00004872-199210000-00001.

102. Lonn EM, Bosch J, Lopez-Jaramillo P, et al. HOPE-3 Investigators. Blood–pressure lowering in. Intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2009-20.

103. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al. SPRINT Research Group. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged >75 years: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315:2673-82.

104. Beckett N, Peters R, Leonetti G, et al, HYVET Study Group. Subgroup and per-protocol analyses from the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens. 2014;32:1478-87.

105. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hypertens. 2014;32:2285-95.

106. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al, ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):829-40.

107. Hao G, Wang Z, Guo R, et al. Effects of ACEI/ARB in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled studies. BMC cardiovascular disorders. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Oct 25;14:148. doi:10.1186/1471-2261-14-148.

108. Garrison SR, Kolber MR, Korownyk CS, et al. Blood pressure targets for hypertension in older adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 8;8:CD011575. doi:10.1002/14651858.CD011575.pub2.

109. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. The Lancet. 2002;360(9349):1903-13.

110. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels — updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2016;34:613-22.

111. Bohm M, Schumacher H, Teo KK, et al. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials. Lancet. 2017;389:2226-37.

112. Kjeldsen SE, Berge E, Bangalore S, et al. No evidence for a J-shaped curve in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk: The VALUE trial. Blood Press. 2016;25:83-92.

113. Mancia G, Kjeldsen SE, Zappe DH, et al. Cardiovascular outcomes at different on– treatment blood pressures in the hypertensive patients of the VALUE trial. Eur Heart J. 2016;37:955-64.

114. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens. 2006;24:215-33.

115. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012 Dec 15;380(9859):2224-60. doi:10.1016/S0140-6736(12)61766-8.

116. He FJ, Li J, Macgregor GA. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD004937.

117. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low-sodium diet vs. highsodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol, and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens. 2012;25:1-15.

118. Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, et al. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). Am J Hypertens. 2011;24:843-53.

119. Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, et al. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2013;346:f1326.

120. Xin X, He J, Frontini MG, et al. Effects of alcohol reduction on blood pressure: a metaanalysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2001 Nov;38(5):1112-7.

121. Gay HC, Rao SG, Vaccarino V, Ali MK. Effects of different dietary interventions on blood pressure: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2016 Apr;67(4):733-9. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06853.

122. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a metaanalysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2003;42:878-84.

123. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013;309:71-82.

124. Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9. doi:10.1056/NEJMoa1000367.

125. Leitzmann MF, Park Y, Blair A, et al. Physical activity recommendations and decreased risk of mortality. Arch Intern Med. 2007 Dec 10;167(22):2453-60.

126. Rossi A, Dikareva A, Bacon SL, Daskalopoulou SS. The impact of physical activity on mortality in patients with high blood pressure: a systematic review. J Hypertens. 2012 Jul;30(7):1277-88. doi:10.1097/HJH.0b013e3283544669.

127. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ. 1989 Mar 25;298(6676):789-94.

128. He J, Vupputuri S, Allen K, et al. Passive smoking and the risk of coronary heart disease — a meta-analysis of epidemiologic studies. N Engl J Med. 1999 Mar 25;340(12):920-6.

129. Linneberg A, Jacobsen RK, Skaaby T, et al. Effect of smoking on blood pressure and resting heart rate: a mendelian randomization meta-analysis in the CARTA Consortium. Circ Cardiovasc Genet. 2015 Dec;8(6):832-41. doi:10.1161/CIRCGENETICS.115.001225.

130. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, et al. Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J Hypertens. 2011;29:1649-59.

131. MacDonald TM, Williams B, Webb DJ, et al. British Hypertension Society Programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy (PATHWAY). Combination therapy is superior to sequential monotherapy for the initial treatment of hypertension: a double-blind randomized controlled trial. J Am Heart Assoc. 2017;6:e006986.

132. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension 2012;59:1124-31.

133. Corrao G, Parodi A, Zambon A, et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens 2010;28:1584-90.

134. Garjon J, Saiz LC, Azparren A, et al. First‐line combination therapy versus first‐line monotherapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 13;1:CD010316. doi:10.1002/14651858.CD010316.pub2.

135. Volpe M, Christian Rump L, Ammentorp B, Laeis P. Efficacy and safety of triple antihypertensive therapy with the olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide combination. Clin Drug Investig. 2012;32:649-64.

136. Pongpanich P, Pitakpaiboonkul P, Takkavatakarn K, et al. The benefits of angiotensinconverting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blockers combined with calcium channel blockers on metabolic, renal, and cardiovascular outcomes in hypertensive patients: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2018 Dec;50(12):2261-78. doi:10.1007/s11255-018-1991-x.

137. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, doubleblind, crossover trial. Lancet. 2015;386:2059-68.

138. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018 Nov;72(5):e53-e90.

139. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360. doi:10.1136/bmj.f360.

140. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure–lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33:1321–41.

141. Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: deeds and misdeeds. J Hypertens. 2005;23:2113-8.

142. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, et al. Comparison between angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J Hypertens. 2008;26:1282-9.

143. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment in hypertension: 9. Discontinuations for adverse events attributed to different classes of antihypertensive drugs: meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2016;34:1921-32.

144. Kronish IM, Woodward M, Sergie Z, et al. Meta-analysis: impact of drug class on adherence to antihypertensives. Circulation. 2011;123:1611-21.

145. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369:1892-903.

146. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. ONTARGET Investigators, Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

147. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015;33:195-211.

148. Corrao G, Zambon A, Parodi A, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly–treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens. 2008;26:819-24.

149. Brown MJ, Williams B, Morant SV, et al. Effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure (PATHWAY-3): a parallel-group, double-blind randomised phase 4 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:136-47.

150. Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, et al. Efficacy and safety of calcium channel blocker/ diuretics combination therapy in hypertensive patients: a meta‐analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015 Mar;17(3):193-9. doi:10.1111/jch.12462.

151. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009 Mar;122(3):290-300. doi:10.1016/j.amjmed.2008.09.038.

152. Kang S, Wu YF, An N, Ren M. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril–indapamide combination as first-line treatment of hypertension. Clin Ther. 2004 Feb;26(2):257-70.

153. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2010 Mar 13;375(9718):906-15. doi:10.1016/S01406736(10)60235-8.

154. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом: результаты исследования ALMAZ, Системные гипертензии. 2006;2:14-7.

155. Chazova I, Schlaich MP. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY study. Int J Hypertens. 2013;2013:541689. doi:10.1155/2013/541689.

156. Rayner B. Selective imidazoline agonist moxonidine plus the ACE inhibitor ramipril in hypertensive patients with impaired insulin sensitivity: partners in a successful MARRIAGE? Current medical research and opinion. 2004;20,3:359-67.

157. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al. for the Symplicity HTN-3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370:1393-401.

158. Mathiassen ON, Vase H, Bech JN, et al. Renal denervation in treatment-resistant essential hypertension. A randomized, SHAM-controlled, double-blinded 24-h blood pressurebased trial. J Hypertens. 2016;34:1639-47.

159. DiBona GF. Physiology in perspective: the wisdom of the body. Neural control of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289:R633-R641.

160. Mahfoud F, Bohm M, Azizi M, et al. Proceedings from the European Clinical Consensus Conference for Renal Denervation: considerations on future clinical trial design. Eur Heart J. 2015;36:2219-27.

161. Narkiewicz K, Ratcliffe LE, Hart EC, et al. Unilateral carotid body resection in resistant hypertension: a safety and feasibility trial. JACC Basic Transl Sci. 2016;1:313-24.

162. Bohm M, Mahfoud F, Ukena C et al. GSR Investigators. First report of the Global SYMPLICITY Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension. Hypertension. 2015;65:766-74.

163. Ng FL, Saxena M, Mahfoud F, et al. Device–based therapy for hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016;18:61.

164. Burchell AE, Lobo MD, Sulke N, et al. Arteriovenous anastomosis: is this the way to control hypertension? Hypertension. 2014;64:6-12.

165. Kario K, Tomitani N, Kanegae H, et al. Comparative Effects of an Angiotensin II Receptor Blocker (ARB)/Diuretic vs. ARB/Calcium-Channel Blocker Combination on Uncontrolled Nocturnal Hypertension Evaluated by Information and Communication Technology-Based Nocturnal Home Blood Pressure Monitoring — The NOCTURNE Study. Circulation Journal. 2017;81;7:948-57.

166. Tsai WC, Wu HY, Peng YS, et al. Association of intensive blood pressure control and kidney disease progression in nondiabetic patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017;177:792-9.

167. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al. AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139:244-52.

168. Sim JJ, Shi J, Kovesdy CP, et al. Impact of achieved blood pressures on mortality risk and end–stage renal disease among a large, diverse hypertension population. J Am Coll Cardiol. 2014;64:588-97.

169. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different fixed–dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010;375:1173-81.

170. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:435-43.

171. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.

172. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129-200.

173. Emdin CA, Callender T, Cao J, et al. Meta-analysis of large-scale randomized trials to determine the effectiveness of inhibition of the renin-angiotensin aldosterone system in heart failure. The American journal of cardiology. 2015;116(1):155-61. doi:10.1016/j.amjcard.2015.03.052.

174. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur heart J. 2010;32(6):670-9.

175. Nanayakkara S, Kaye DM. Management of heart failure with preserved ejection fraction: a review. Clinical therapeutics. 2015;37(10):2186-98.

176. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021884.

177. Shah RV, Akshay SD, Givertz MM. The effect of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and heart failure hospitalization in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. Journal of cardiac failure. 2010;16(3):260-7.

178. Soliman EZ, Ambrosius WT, Cushman WC, et al. Effect of intensive blood pressure lowering on left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial). Circulation. 2017:136(5):440-50.

179. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. The American journal of medicine. 2003 Jul;115(1):41-6.

180. Dahlof B, Kjell P, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a metaanalysis of 109 treatment studies. 1992:95-110.

181. Lip GYH, Coca A, Kahan T, et al. Hypertension and cardiac arrhythmias: a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and ESC Council on. Hypertension, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart. Rhythm Society (APHRS) and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion. Cardiaca y Electrofisiologia (SOLEACE). Europace. 2017;19:891-911.

182. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7;37(38):2893-962.

183. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Annals of internal medicine. 1999;131:492501;536,556.

184. Фибрилляция и трепетание предсердий у взрослых. Клинические рекомендации. Всероссийское научное общество специалистов поклинической электрофизиологии, аритмологии и электростимуляции. Общество специалистов по неотложной кардиологии. 2016. http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/fedaf.pdf

185. Arima H, Chalmers J, Woodward M, et al. PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens. 2006;24:1201-8.

186. Rodriguez-Luna D, Pineiro S, Rubiera M, et al. Impact of blood pressure changes and course on hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage. Eur J Neurol. 2013;20:1277-83.

187. Sakamoto Y, Koga M, Yamagami H, et al. Systolic blood pressure after intravenous antihypertensive treatment and clinical outcomes in hyperacute intracerebral hemorrhage: the stroke acute management with urgent risk-factor assessment and improvement intracerebral hemorrhage study. Stroke. 2013;44:1846-51.

188. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. INTERACT2 Investigators. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013;368:2355-65.

189. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, et al. Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2016;375:1033-43.

190. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Butcher KS, et al. Intensive blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage: a meta-analysis. Neurology. 2014;83:1523-9.

191. Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. International Journal of Stroke. 2014;9:840-55.

192. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015;46:2032-60. doi:10.1161/STR.0000000000000069.

193. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49(3):e46-e138.

194. Lee M, Ovbiagele B, Hong KS, et al. Effect of blood pressure lowering in early ischemic stroke: meta-analysis. Stroke. 2015;46:1883-9.

195. Zhao R, Liu FD, Wang S, et al. Blood pressure reduction in the acute phase of an ischemic stroke does not improve shortor long-term dependency or mortality: a meta-analysis of current literature. Medicine (Baltimore). 2015;94:e896.

196. Ahmed N, Wahlgren N, Brainin M, et al. Relationship of blood pressure, antihypertensive therapy, and outcome in ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis: retrospective analysis from Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register (SITS–ISTR). Stroke. 2009;40:2442-9.

197. WuW, HuoX, ZhaoX, et al. Relationship between blood pressure and outcomes in acute ischemic stroke patients administered lytic medication in the TIMS — China Study. PLoS One. 2016;11:e0144260.

198. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based bloodpressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. The Lancet. 2001;358,9287:1033-41.

199. White CL, Szychowski JM, Pergola PE, et al. Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Study Investigators. Can blood pressure be lowered safely in older adults with lacunar stroke? The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes study experience. J Am Geriatr Soc. 2015;63:722-29.

200. SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood pressure control. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2103-16.

201. Wang JG, Staessen JA, Li Y, et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2006;37,7:1933-40.

202. Lane DA, Lip GYH. Treatment of hypertension in peripheral arterial disease. Cochrane database of systematic reviews. 2013;12.

203. Vidal-Petiot E, Ford I, Greenlaw N, et al. Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort study. The Lancet. 2016;388(10056):2142-52.

204. Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R et al. Baseline values but not treatment-induced changes incarotid intima-media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensive patients: findings in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Circulation 2009;120:1084-90.

205. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, et al. PHYLLIS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS-a randomized double-blind trial. Stroke. 2004;35:2807-12.

206. Myou S, Fujimura M, Kamio Y, et al. Effect of losartan, a type 1 angiotensin II receptor antagonist, on bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:40-4.

207. Chiu KY, Li JG, Lin Y. Calcium channel blockers for lung function improvement in asthma: A systematic review and meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2017;119(6):518-23.e3.

208. Caldeira D, David C, Sampaio C. Tolerability of angiotensin-receptor blockers in patients with intolerance to angiotensinconverting enzyme inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12:263-77.

209. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJV, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res. 2009;10:45.

210. Shrikrishna D, Astin R, Kemp PR, Hopkinson NS. Renin-angiotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond). 2012;123(8):487-98.

211. Tanaka H, Teramoto S, Oashi K, et al. Effects of candesartan on cough and bronchial hyperresponsiveness in mildly to moderately hypertensive patients with symptomatic asthma. Circulation. 2001;104(3):281-5.

212. Сукмарова З. Н., Литвин А. Ю., Чазова И. Е., Рогоза А. Н. Эффективность комплексной медикаментозной и CPAP-терапии у пациентов с артериальной гипертонией 2-3-й степени и тяжелой степенью синдрома обструктивного апноэ во время сна. Системные гипертензии. 2011;8(1):40.

213. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on noncardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J. 2014;35:2383-431.

214. Futier E, Lefrant JY, Guinot PG, et al. Effect of individualized vs standard blood pressure management strategies on postoperative organ dysfunction among high-risk patients undergoing major surgery: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318:1346-57.

215. London MJ, Hur K, Schwartz GG, Henderson WG. Association of perioperative betablockade with mortality and cardiovascular morbidity following major non-cardiac surgery. JAMA. 2013;309:1704-13.

216. Andersson C, Merie C, Jorgensen M, et al. Association of beta-blocker therapy with risks of adverse cardiovascular events and deaths in patients with ischemic heart disease undergoing noncardiac surgery: a Danish nationwidecohort study. JAMA Intern Med. 2014;174:336-44.

217. Blessberger H, Kammler J, Domanovits H, et al. Perioperative beta–blockers for preventing surgery–related mortality and morbidity. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD004476.

218. Lederballe Pedersen O, Mikkelsen E, Lanng Nielsen J, Christensen NJ. Abrupt withdrawal of beta-blocking agents in patients with arterial hypertension. Effect on blood pressure, heart rate and plasma catecholamines and prolactin. Eur J Clin Pharmacol. 1979 Apr 17;15(3):215-7.

219. Gupta P, Patel P, Strauch B, et al. Biochemical screening for nonadherence is associated with blood pressure reduction and improvement in adherence. Hypertension. 2017;70:1042-8.

220. Noubiap JJ, Nansseu JR, Nyaga UF, et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart. 2019;105:98-105.

221. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistanthypertension: results from a randomized trial. Hypertension. 2009;54:475-81.

222. Liu L, Xu B, Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens. 2017;39:257-63.

223. Wang C, Xiong B, Huang J. Efficacy and safety of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart Lung Circ. 2016;25:1021-30.

224. Huang Y, Huang W, Mai W, et al. White-coat hypertension is a risk factor for cardiovascular diseases and total mortality. J Hypertens. 2017;35:677-88.

225. Briasoulis A, Androulakis E, Palla M, et al. White-coat hypertension and cardiovascular events: a meta-analysis. J Hypertens. 2016;34:593-9.

226. Grassi G, Seravalle G, Trevano FQ, et al. Neurogenic abnormalities in masked hypertension. Hypertension. 2007;50:537-42.

227. Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra A, et al. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med. 2018;378:1509-20.

228. Cuspidi C, Rescaldani M, Tadic M, et al. White-coat hypertension, as defined by ambulatory blood pressure monitoring, and subclinical cardiac organ damage: a metaanalysis. J Hypertens. 2015;33:24-32.

229. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, et al. Increased long-term risk of new-onset diabetes mellitus in white-coat and masked hypertension. J Hypertens 2009;27:1672-8.

230. Tientcheu D, Ayers C, Das SR, et al. Target organ complications and cardiovascular events associated with masked hypertension and white-coat hypertension: analysis from the Dallas Heart Study. J Am Coll Cardiol 2015;66:2159-69.

231. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, et al. Long-term risk of sustained hypertension in white-coat or masked hypertension. Hypertension. 2009;54:226-32.

232. Thakkar HV, Pope A, Anpalahan M. Masked Hypertension: A Systematic Review. Heart. Lung and Circulation. 2019.

233. Ogedegbe G, Agyemang C, Ravenell JE. Masked hypertension: evidence of the need to treat. Curr Hypertens Rep. 2010;12:349-55.

234. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coat and masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoring in initially untreated subjects: an updated meta analysis. American journal of hypertension. 2011;24,1:52-8.

235. Agarwal R, Bills JE, Hecht TJ, Light RP. Role of home blood pressure monitoring in overcoming therapeutic inertia and improving hypertension control: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2011 Jan;57(1):29-38. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.160911.

236. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017;377:613-22.

237. Easterling T, Mundle S, Bracken H, et al. Oral antihypertensive regimens (nifedipine retard, labetalol, and methyldopa) for management of severe hypertension in pregnancy: an open-label, randomised controlled trial. The Lancet. 2019;394,10203:1011-21.

238. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, et al.; COLM Investigators. Combination therapy of hypertension in the elderly: a subgroup analysis of the Combination of OLMesartan and a calcium channel blocker or diuretic in Japanese elderly hypertensive patients trial. Hypertens Res. 2015;38:89-96.

239. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular outcomes and mortality: 14-effects of different classes of antihypertensive drugs in older and younger patients overview and meta-analysis. Journal of hypertension. 2018;36(8):1637-47.

240. Corrao G, Mazzola P, Monzio Compagnoni M, et al. Antihypertensive medications, loop diuretics, and risk of hip fracturein the elderly: a population-based cohort study of 81,617 Italian patients newly treated between 2005 and 2009. Drugs Aging. 2015;32:927-36.

241. Kjeldsen SE, Stenehjem A, Os I, et al. Treatment of high blood pressure in elderly and octogenarians: European Society of Hypertension statement on blood pressure targets. Blood Press. 2016;25:333-6.

242. Egan BM, Li J, Hutchison FN, Ferdinand KC. Hypertension in the United States, 1999 to 2012: progress toward Healthy People 2020 goals. Circulation. 2014;130(19):1692-9.

243. Liu X, Rodriguez CJ, Wang K. Prevalence and trends of isolated systolic hypertension among untreated adults in the United States. J Am Soc Hypertens. 2015;9(3):197-205.

244. Bavishi C, Goel S, Messerli FH. Isolated Systolic Hypertension: An Update After SPRINT Am J Med. 2016;129(12):1251-8.

245. Ekundayo OJ, Allman RM, Sanders PW, et al. Isolated systolic hypertension and incident heart failure in older adults: a propensity-matched study. Hypertension. 2009;53(3):458-65.

246. Li Y, Wei FF, Thijs L, et al. Ambulatory hypertension subtypes and 24-hour systolic and diastolic blood pressure as distinct outcome predictors in 8341 untreated people recruited from 12 populations. Circulation. 2014;130(6):466-74.

247. O’Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hypertension in youth. J Hypertens. 2013;31:649-54.

248. Yano Y, Stamler J, Garside DB, et al. Isolated systolic hypertension in young and middleaged adults and 31-year risk for cardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry study. J Am Coll Cardiol. 2015;65:327-35.

249. Penny JA, Halligan AW, Shennan AH, et al. Automated, ambulatory, or conventional blood pressure measurement in pregnancy: which is the better predictor of severe hypertension? Am J Obstet Gynecol. 1998;178:521-6.

250. Weitz C, Khouzami V, Maxwell K, Johnson JW. Treatment of hypertension in pregnancy with methyldopa: a randomized double blind study. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 1987;25,1:35-40.

251. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Blood pressure. 2018;27,6:314-40.

252. Curtis KM, Mohllajee AP, Martins SL, Peterson HB. Combined oral contraceptive use among women with hypertension: a systematic review. Contraception. 2006;73,2:179-88.

253. Lubianca JN, Moreira LB, Gus M, Fuchs FD. Stopping oral contraceptives: an effective blood pressure–lowering intervention in women with hypertension. J Hum Hypertens. 2005;19:451-5.

254. Chasan-Taber L, Willett WC, Manson JE, et al. Prospective study of oral contraceptives and hypertension among women in the United States. Circulation. 1996;94:483-9.

255. Dong W, Colhoun HM, Poulter NR. Blood pressure in women using oral contraceptives: results from the Health Survey for England 1994. J Hypertens. 1997;15:1063-8.

256. Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: a meta-analysis. JAMA. 2000;284:72-8.

257. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Third edition, 2004. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42907/1/9241562668.pdf (date accessed June 28th 2018).

258. La Torre A, Giupponi G, Duffy D, et al. Sexual dysfunction related to drugs: a critical review. Part IV: cardiovascular drugs. Pharmacopsychiatry. 2015;48:1-6.

259. Pickering TG, Shepherd AM, Puddey I, et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt 1):1135-42.

260. Jain M, Townsend RR. Chemotherapy agents and hypertension: a focus on angiogenesis blockade. Curr Hypertens Rep. 2007;9:320-8.

261. Abi Aad S, Pierce M, Barmaimon G, et al. Hypertension induced by chemotherapeutic and immunosuppresive agents: a new challenge. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;93:28-35.

262. Maitland ML, Bakris GL, Black HR, et al. Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst. 2010;102:596-604.

263. Chang HM, Okwuosa TM, Scarabelli T, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: best practices in diagnosis, prevention, and management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70:2552-65.

264. Milan A, Puglisi E, Ferrari L, et al. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer 2014;134:2269-77.

265. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthanaverage cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-58.

266. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. Authors/Task Force Members. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37:2999-3058.

267. Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397-405.

268. Lip GY, Felmeden DC, Dwivedi G. Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2011;12:CD003186.

269. van den Born BJ, Lip GYH, Brguljan-Hitij J, et al. ESC Council on hypertension position document on the management of hypertensive emergencies. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacotherapy 2018.

270. Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000;356:411-7.

271. Chester EM, Agamanolis DP, Banker BQ, Victor M. Hypertensive encephalopathy: a clinicopathologic study of 20 cases. Neurology. 1978;28:928-39.

272. van den Born BJ, Koopmans RP, Groeneveld JO, van Montfrans GA. Ethnic disparities in the incidence, presentation and complications of malignant hypertension. J Hypertens. 2006;24:2299-304.

273. Cremer A, Amraoui F, Lip GY, et al. From malignant hypertension to hypertensionMOD: a modern definition for an old but still dangerous emergency. J Hum Hypertens. 2016;30:463-6.

274. Pinna G, Pascale C, Fornengo P, et al. Hospital admissions for hypertensive crisis in the emergency departments: a large multicenter Italian study. PLoS One. 2014;9:e93542.

275. van den Born BJ, Lowenberg EC, van der Hoeven NV, et al. Endothelial dysfunction, platelet activation, thrombogenesis and fibrinolysis in patients with hypertensive crisis. J Hypertens. 2011;29:922-7.

276. Grassi D, O’Flaherty M, Pellizzari M, et al. Hypertensive urgencies in the emergency department: evaluating blood pressure response to rest and to antihypertensive drugs with different profiles. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:662-7.

277. Grossman A, Messerli FH, Grossman E. Drug induced hypertension — An unappreciated cause of secondary hypertension. Eur J Pharmacol. 2015;763:15-22.

278. Perez MI, Musini VM. Pharmacological interventions for hypertensive emergencies: a Cochrane systematic review. J Hum Hypertens. 2008;22:596-607.

279. Amraoui F, Van Der Hoeven NV, Van Valkengoed IG, et al. Mortality and cardiovascular risk in patients with a history of malignant hypertension: a case-control study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16:122-6.

280. Gonzalez R, Morales E, Segura J, et al. Long-term renal survival in malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3266-272.

281. Cornelissen VA, Smart NA. Exercise training for blood pressure: a systematic review and meta‐analysis. Journal of the American Heart Association. 2013;2,1:e004473.

282. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, et al. Trial of Preventing Hypertension Study Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med. 2006;354:1685-97.

283. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007;334:885-8.

284. Viera AJ, Bangura F, Mitchell CM, et al. Do clinicians tell patients they have prehypertension? J Am Board Fam Med. 2011;24:117-8.

285. Gupta AK, McGlone M, Greenway FL, Johnson WD. Prehypertension in disease-free adults: a marker for an adverse cardiometabolic risk profile. Hypertens Res. 2010;33:905-10.

286. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, et al. Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA. 2011;305:913-22.

287. Bosworth HB, Olsen MK, Grubber JM, et al. Two self–management interventions to improve hypertension control: a randomized trial. Annals of internal medicine. 2009;151,10:687-95.

288. Birtwhistle RV, Godwin MS, Delva MD, et al. Randomised equivalence trial comparing three month and six month follow up of patients with hypertension by family practitioners. BMJ.2004;328:204.

289. Fahey T, Schroeder K, Ebrahim S. Educational and organisational interventions used to improve the management of hypertension in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract. 2005;55,520:875-82.

290. Glynn LG, Murphy AW, Smith SM, et al. Interventions used to improve control of blood pressure in patients with hypertension. Cochrane database of systematic reviews. 2010;3.

291. Omboni S, Gazzola T, Carabelli G, Parati G. Clinical usefulness and cost effectiveness of home blood pressure telemonitoring: meta-analysis of randomized controlled studies. J Hypertens. 2013;31:455-68.

292. Duan Y, Xie Z, Dong F, et al. Effectiveness of home blood pressure telemonitoring: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled studies. J Hum Hypertens. 2017;31:427-37.

293. Omboni S, Ferrari R. The role of telemedicine in hypertension management: focus on blood pressure telemonitoring. Curr Hypertens Rep. 2015;17:535.

294. Bray EP, Holder R, Mant J, McManus RJ. Does self–monitoring reduce bloodpressure? Meta-analysis with meta-regression of randomized controlled trials. Ann Med 2010;42:371-86.

295. Niiranen TJ, Hanninen MR, Johansson J, et al. Home-measured blood pressure is a stronger predictor of cardiovascular risk than office bloodpressure: the Finn–Home study. Hypertension. 2010;55:1346-51.

296. Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития. Методические рекомендации. Под ред. С. А. Бойцова и А. Г. Чучалина. М.:2014. 112 с. URL: http://www.gnicpm.ru, http://www.ropniz.ru

297. Vanezis AP, Bhopal R. Validity of electrocardiographic classification of left ventricular hypertrophy across adult ethnic groups with echocardiography as a standard. Journal of Electrocardiology. 2008;41(5):404-12. doi:10.1016/j.jelectrocard.2008.02.013.

298. Jahromi AS, Cina CS, Liu Y, Clase CM. Sensitivity and specificity of color duplex ultrasound measurement in the estimation of internal carotid artery stenosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of vascular surgery. 2005;41,6:962-72.

299. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence in hypertension: 10 — Should blood pressure management differ in hypertensive patients with and without diabetes mellitus? Overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2017;35:922-44.

300. Kelley GA, Kelley KA, Vu Tran Z. Aerobic exercise and resting blood pressure: a metaanalytic review of randomized, controlled trials. Preventive cardiology. 2001;4,2:73-80.

301. Semlitsch T, Jeitler K, Hemkens LG, et al. Increasing physical activity for the treatment of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Sports medicine. 2013;43,10:1009-23.

302. Клинические рекомендации “алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом”. Под ред. И. И. Дедова, М.В. Шестаковой, А. Ю. Майорова, 9 выпуск, дополненный. Москва 2019.

Источник

Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых

View/Open

9789240061125-rus.pdf (‎796.3Kb)‎

Rights

cbna

View Statistics

Show Statistical Information

Altmetrics

CSV
Excel
BibTeX
RIS

Citation

Всемирная организация здравоохранения. (‎2022)‎. Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых. Всемирная организация здравоохранения. https://apps.who.int/iris/handle/10665/364490. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

Description

ix, 61 c.

ISBN

9789240061125 (‎онлайн-версия)‎
9789240061132 (‎версия для печати)‎

Language

русский

More languages

中文

English

français

العربية

español

Collections

Publications

Metadata

Show full item record

Источник

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ПРЕДИСЛОВИЕ

2. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ АГ

4. ДИАГНОСТИКА

5. ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА ВтАГ

6. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ АГ

7. ВТОРИЧНЫЕ ПОЧЕЧНЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТОНИИ

8. РЕНОВАСКУЛЯРНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

9. ЭНДОКРИННЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТОНИИ

10. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ ПРИ ПОРАЖЕНИИ КРУПНЫХ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ

11. СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА

12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

13. ПРИЛОЖЕНИЯ

Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых

View/Open

Rights

View Statistics

Altmetrics

Share

Citation

Description

ISBN

Language

More languages

Collections

Metadata