Кримикутхар рас инструкция по применению отзывы пациентов

КРИМИКУТХАР РАС (Krimikuthar Ras) Baidyanath – это противопаразитарное средство широкого спектра действия («крими» означает «паразиты»), воздействующее на тканевые и кишечные формы паразитов. КРИМИКУТХАР РАС  применяется почти против всех видов паразитов: болезнетворных простейших, микроскопических одноклеточных, амеб, кишечных и тканевых форм паразитов, гельминтов, ленточных червей, круглых червей, печеночного сосальщика, аскариды, а также используется при лечении хламидиоза, холеры и коклюша.
По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), половина населения планеты заражена паразитами. Миллионы, миллиарды людей страдают от глистной инвазии (энтеробиоза, анкилостомоза, трихоцефалеза и пр., всего около 400 видов), зачастую не зная об этом. Гельминтозы в России, по большей части, не диагностированы. Сказывается недостаточная подготовка специалистов, не продвигаются современные методы диагностики, отчего многие формы паразитов не обнаруживаются при анализе. При этом заражение большинством форм паразитов не проявляется сразу. Поэтому актуально дважды в год проходить профилактический антипаразитарный курс.
КРИМИКУТХАР РАС поможет не только изгнать паразитов, он также усиливает пищеварительный огонь, снимает спазмы, очищает кровь, улучшает состояние кожи, лечит дизентерию. КРИМИКУТХАР РАС – эффективное ветрогонное, бактерицидное, вяжущее, укрепляющее средство.

Показания:

• Паразитарные инвазии (глисты, простейшие, хламидии, амебы и пр.)
• Начальные симптомы паразитарной инвазии: запах изо рта, аллергические явления (кожные высыпания, слезящиеся глаза, насморк), частые простуды, ангина, заложенность носа, хроническая усталость, частые головные боли, запоры или понос, боли в суставах и мышцах, нервозность, нарушение сна и аппетита, темные круги, мешки под глазами.

Состав:
Парада (Hydrargyrum), Гандхака (Sulphurium), Эмбелия кислая (Embelia ribes), Асафетида (Ferula asafoetida), Пиппали (Piper longum), Аир болотный (Acorus calamus), Маллотус филиппинский (Mallotus philippinensis), Карвира (Karvira), Бутея односемянная (Butea monosperma), Гранат обыкновенный (Punica granatum), Хуга (Huga), Гардения гуммифера (Gardenia gummifera), Черная соль (Sauvarchala lavana), Ласуна (Allium sativum), Аджван (Trachyspermum ammi).
Вспомогательные вещества: сок Алоэ (Aloe barbadensis).
Наполнители: Q.S. (необходимое количество).

Активные ингредиенты:

• Эмбелия кислая (Embelia ribes, Виданга, ложный черный перец) оказывает антибактериальное, противоглистное, вяжущее, ветрогонное, укрепляющее, стимулирующее действие, полезна при аскаридозе, лихорадке, легочных заболеваниях, заболеваниях кожи.
• Асафетида (Ferula Narthex, Hing) – анальгетик, противовоспалительное, улучшающее пищеварение, жаропонижающее, ветрогонное и антигельминтное средство. Используется для лечения полиартрита, радикулита, остеохондроза, восстанавливает гормональные функции надпочечников и половых желез. Обладает спазмолитическим, успокаивающим и слабительным свойствами. Она также изгоняет ленточных червей из желудочно-кишечного тракта. Асафетида считается одним из сильнейших бактерицидных средств.
• Аир болотный (Acorus calamus) очищает кровь и лимфатическую систему, повышает аппетит и нормализует пищеварение.
• Пиппали (Piper longum) — натуральный стимулятор для органов ЖКТ и бронхолегочной системы. Способствует повышению аппетита, избавляет от метеоризма. Снимает воспаления.
• Холаррена противодизентерийная (Holarrhena pubescens) обладает противомикробной и противоамебной активностью, используется при дизентерии, гепатурии, бронхите и как глистогонное.
• Сверция (Gentiana chirayita, Ophelia chirata) оказывает глистогонное, легкое слабительное, а также жаропонижающее действие. Повышает аппетит, усиливает переваривание, уменьшает метеоризм, удаляет разлитие желчи и кислотность. Особенно полезна при лечении атонической диспепсии, метеоризме, потере аппетита и при гельминтозе.
• Маллотус филиппинский (Mallotus philippinensis, камала) – антигельминтное, бактерицидное, противогрибковое, противомикробное, антираковое, противовоспалительное, жаропонижающее, ранозаживляющее, гипогликемическое средство. Оно очищает кровь, лечит кожные заболевания, менструальные расстройства, применяется для устранения ленточных глистов.
• Гандхака, сера очищенная – антигельминтное (противоглистное) и антисептическое (обеззараживающее) средство, применяется при энтеробиозе, а также для лечения кожных заболеваний. Очищает кровь, лечит болезни кожи; улучшает пищеварение.
• Парада (Hydrargyrum) – это бхасма, особым образом очищенная и обработанная руда ртути (киноварь), абсолютно безопасная для человека. Препараты, в состав которых входит парада (бхасма ртути), считаются самыми сильными средствами в Аюрведе. Она обладает горьким, вяжущим и жгучим вкусом, выводит из организма паразитов, токсины и шлаки, лечит желудочные и кишечные расстройства, заболевания печени и селезенки, облегчает состояние при ревматизме и лихорадке, способствует улучшению состояния кожи.

Применение:
по 2 таблетки 2 раза в день, утром и вечером через час после еды, запивая водой, или согласно указаниям лечащего врача. Профилактический курс — 7 дней, в иных случаях 12 дней.
Детям до 12 лет лучше использовать видангу.

Противопоказания:
Беременность
Лактация
Детский возраст до 12 лет

Упаковка: 80 таблеток
Производитель: Baidyanath, Индия

Не является лекарственным препаратом и не заменяет традиционного медицинского лечения. Перед применением рекомендуется проконсультироваться со специалистом по Аюрведе для индивидуального назначения.

Натуральное аюрведическое средство от паразитов Кримикутхар рас широкого спектра действия.

Безопасная для человека растительная формула «Кримикутхар Раса«, применяется почти против всех видов паразитов: патогенных простейших, микроскопических одноклеточных, амеб, кишечных и тканевых форм паразитов, гельминтов, ленточных червей, круглых червей, печеночного сосальщика, аскариды.

А также применяется при лечении хламидиоза, холеры и коклюша. Помимо антипаразитарных свойств, Кримикутхар Рас — это ещё и антимикробное, вяжущее, ветрогонное, укрепляющее, стимулирующие средство, которое улучшает пищеварение, снимает спазмы, очищает кровь, улучшает состояние кожи и лечит дизентерию.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в год на планете каждый второй человек заражается паразитами. Что приводит к развитию таких болезней как энтеробиоз (1,2 млрд человек), анкилостомоз (900 млн) и трихоцефалез (до 700 млн).

При этом, надо учесть, что в России осталось около 200 врачей паразитологов, так как отсутствует система нормальной подготовки врачей по паразитологии (36 академических часов за 6 лет обучения), не внедрены многие современные диагностические методы. Под мониторингом в стационарах подразумевается проведение только копроскопических анализов, т.е исследование кала на яйца глист. К сожалению, подобные анализы не могут выявить большинство из 384 гельминтозов, поражающих человека. Даже по кишечным гельминтозам, при идеальных условиях их информативность не превышает 12-18 %. Таким образом, гельминтозы в России, по большей части, являются не диагностируемым скрытым заболеванием. Все данные, представленные выше, взяты из Википедии – свободной энциклопедии. Поскольку в России 80 – 90% форм паразитов не обнаруживаются при анализе, особенно, если некоторые были «привезены» из-за границы, например, из путешествий в страны с тропическим климатом, а большинство форм паразитов не обнаруживают себя долгое время, имеет смысл два раза в год проходить антипаразитарный курс для профилактики.

Способ применения: 2 шарика — два раза в день, утром и вечером после еды.

Профилактический курс 7 дней. Повторный закрепляющий курс через 14 дней.

Внимание! Детям до 12 лет не принимать, лучше использовать видангу.

Состав: Karpur (Camphor) Inderjava Tryman Ajmoda Vidanga (Embelia ribes) Sudha shingraph Sudha Bachang Nagkesar Bangra juice Palash churan Mandukparni juice bhavana

Не является лекарством. Необходима консультация специалиста.

Кримикутхар Рас – комбинированный препарат широкого спектра воздействия, оказывающее антигельминтное, противомикробное, стимулирующее пищеварение и общеукрепляющее воздействие. Средство создано на основе растительно-минеральной формулы, абсолютно безвредной для организма. При этом она наносит сокрушительный удар по различного рода паразитам, обитающим в органах и системах и питающихся полезными веществами, которые предназначены для нормального функционирования организма.

Данное средство эффективно против так называемых просветных паразитов, приживающихся в кишечнике и других полых органах человеческого организма. Это такие виды, как болезнетворные одноклеточные, амёбы, лямблии, круглые (аскариды) и ленточные черви (бычий и свиной цепень), печёночные черви и другие.

Такой тип гельминтов как тканевые паразиты, обитающие в тканях тела человека – шистоматозы и эхинококкозы поддаются лечению Кримикутхар Рас.

Препарат также используется в качества компонента комплексной терапии против коклюша и инфекционно-венерических заболеваний, таких как хламидиоз.

В отличие от химических средств, аналогичных по цели своего воздействия, Кримикутхар Рас не наносит никакого вреда организму и не вызывает образования токсичных соединений.

Кроме того, данное средство благотворно воздействует на процесс пищеварения, улучшает переваривание и стимулирует аппетит, благодаря чему становится эффективным при анорексии и физическом истощении. Препарат препятствует желудочно-кишечным расстройствам, таким как метеоризм, вздутие живота и газообразование, снимает спазмы кишечника и лечит дизентерию. Также он обладает кровоочистительными свойствами, за счёт чего улучшает состояние кожи.

Такое универсальное средство непременно должно быть в каждой домашней аптечке.

K-Ras, один из первых найденных онкогенов, десятилетиями оставался недостижимым для лекарств. Неприступная мишень таргетной терапии была покорена благодаря новым подходам к скринингу, тщательной работе медицинских химиков и структурных биологов. Развитие этого направления может открыть дорогу к лечению одной из самых смертельных опухолей — рака поджелудочной железы.

В 1970-х годах исследователи начали подбираться к механизмам развития опухолей. Выделилось два подхода: исследование вирусов, трансформирующих нормальные клетки в опухолевые (в частности, вызывающих опухоли у животных), и новый метод трансфекции ДНК, позволяющий перенести генетический материал из опухолевых клеток в нормальные, что приводит к трансформации. Работая с вирусами, ученые поняли, что они несут аналоги клеточных генов, захваченных ими в прошлом, и что эти гены присутствуют в норме у всех многоклеточных организмов. Двумя такими вирусами были вирус саркомы мышей Харви и вирус саркомы мышей Кирстена, полученные пассированием ретровирусов саркомы мышей (MLV) в крысах.

Было очевидно, что эти вирусы захватили какие-то гены из генома крыс: и действительно, гибридизация РНК этих вирусов показала наличие исходного клеточного протоонкогена в геноме крыс и других организмов. Параллельно в других исследованиях трансфекция ДНК из мышиной опухоли мочевого пузыря, полученной с помощью химического канцерогена, показала, что только ДНК из мутированных клеток может трансформировать нормальные клетки. Применение зарождающегося тогда секвенирования показало, что ген, захваченный вирусом саркомы Харви, гомологичен клеточному онкогену, мутация которого вызывала опухоль. Ген назвали h-ras (Harvey rat sarcoma), а его гомолог из вируса саркомы Кирстена k-ras (Kirsten rat sarcoma) [1]. Вскоре обнаружили и третий ген этого семейства — n-ras.

Белки семейства Ras оказались одним из центральных компонентов передачи сигналов от рецепторов роста. В отличие от большинства компонентов этих сигнальных каскадов, Ras — не киназы, а ГТФазы. Они могут находиться в двух состояниях: активном (связанном с ГТФ) и неактивном (связанным с ГДФ), переход между которыми требует белков еще двух классов (GAPов и GEFов; см. рис. 1). Белки Ras состоят из двух функциональных доменов: G-домена, который связывает ГТФ, и мембран-связывающего домена (рис. 1) [2]. Получив сигнал от рецептора, K-Ras, как диспетчер, координирует активацию более 80 сигнальных путей, прежде всего митоген-активируемого протеинкиназного сигнального каскада (MAPK) и сигнального пути PI3K/AKT.

Подавляющее большинство мутаций K-Ras меняет лишь две аминокислоты: 12 и 13 глицины, с более редкими мутациями глутамина 61 (рис. 2). Эти изменения оставляют белок в активном состоянии, в котором он связан с ГТФ, и препятствуют гидролизу ГТФ→ГДФ. Мутации G12 и G13 стерически препятствуют связыванию GAP-белков, помогающих K-Ras катализировать гидролиз ГТФ и перейти в неактивную форму, в то время как мутации Q61 препятствуют координации с молекулой воды, что ингибирует гидролиз ГТФ. Всего лишь одного такого изменения достаточно, чтобы перестроить множество процессов — подчиняясь указаниям (слегка уже неадекватного) диспетчера, клетка начинает бесконтрольно делиться, перестраивает свой метаболизм и настраивается на миграцию (рис. 3).

Из трех основных белков (K-Ras, N-Ras и H-Ras) K-Ras — наиболее часто мутирующая изоформа [3]. Гены ras мутируют чаще любых других онкогенов и встречаются в 25% опухолей человека: в раке легкого, раке толстой кишки и особенно часто — в раке поджелудочной железы. Это одна из наиболее смертельных опухолей с быстрым метастазированием по организму. За последние 40 лет выживаемость практически не улучшилась: в последние годы в США свой диагноз переживают на пять лет всего лишь 10% пациентов, и всего 3% доживают до более поздних стадий [4]. Мутации K-Ras встречается в более 80% таких опухолей, и, скорее всего, необходимы для развития большинства этих раков. Хотя мутации K-Ras при раке легких и толстой кишки встречаются реже, такие опухоли более агрессивны и хуже поддаются лечению.

Ингибиторы Ras

Несмотря на то, что K-Ras — чаще всего мутирующий онкоген, с момента его открытия в 1982 году прошло более 30 лет до начала клинического исследования первого ингибитора. Одна из главных проблем создания ингибиторов Ras — это присутствие в клетке огромного количества ГТФ (гораздо больше, чем ГДФ), связывающейся с Ras с крайне высоким сродством. Создать ингибитор, который бы вытеснял ГТФ, оказалось крайне сложно, так как смещение равновесия в такой реакции требует молекулы с константой связывания на несколько порядков большей, чем у ГТФ/Ras. Кроме кармана, который всегда связан с нуклеотидфосфатами, белок, казалось, лишен каких-либо мест для связывания ингибитора: в разных статьях K-Ras сравнивали то с бильярдным шаром, то со Звездой Смерти.

Однако в 2013 году вышла статья, в которой группе Кевина Шоката удалось ингибировать K-Ras, найдя еще одно место для связывания [5]. Шокат специализировался на идентификации субстратов ферментов, прежде всего киназ, комбинируя генетическую инженерию и использование химических ингибиторов (область, которую он назвал хемогеномикой). До поиска ингибиторов K-Ras Шокат уже успешно взаимодействовал с фармкомпаниями, разработав ингибиторы PI3K и основав компанию Intellikine, затем проданную Takeda. Для поиска ингибиторов K-Ras лаборатория Шоката воспользовалась методом на основе скрининга фрагментов (fragment based screening), в котором используются молекулы, меньшие по сложности и размеру, чем те, что представлены в химических библиотеках для скрининга. Фрагментоподобные молекулы имеют гораздо меньше активных групп для связывания с белком по сравнению с полноценной лекарственной молекулой, и поэтому сила связывания у них гораздо меньше. Чтобы обнаружить такие взаимодействия, обычно используют очень чувствительные биофизические методы, такие как ЯМР, круговой дихроизм, изотермическую калориметрию или масс-спектрометрию.

Описанные технологии применяются в компьютерном драг-дизайне: «Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства» [6], «Виртуальные тропы реальных лекарств» [7].

Усилия стоят того: полученные фрагменты легче модифицировать до полноценной молекулы, а несколько фрагментов, связывающихся в разных местах одного и того же сайта, можно соединить вместе, получив мощный ингибитор. Одна из мутантных форм K-Ras предоставила исследователям еще одну возможность — в мутанте G12C глицин замещается на гораздо более активный цистеин. Тиольная (или сульфгидрильная) группа цистеина при депротонировании ионизируется, образуя отрицательно заряженную тиолатную группу (рис. 4), которая легко окисляется и связывается с электрофильными (положительно заряженными) молекулами, образуя с ними прочные ковалентные связи [8]. Ковалентные ингибиторы связываются со своими мишенями необратимо, а потому долгое время не пользовались популярностью в медицинской химии. Однако так как мутированный цистеин присутствует только в опухолевых клетках, потенциальный ингибитор будет мало токсичен для клеток с K-Ras дикого типа.

В первичном скрининге с помощью масс-спектрометрии обнаружили два активных фрагмента, один из которых модифицировали, увеличив его активность более чем в четыре раза. Кристаллизация активной молекулы вместе с белком показала, что она связывается с ранее не описанным карманом, который присутствует только в неактивной (ГДФ-связанной) форме K-Ras. Несмотря на то, что мутированные формы Ras в основном находятся в активном ГТФ-связанном состоянии, дальнейшие работы показали, что белок продолжает переключаться между двумя формами, хотя и делает это реже. Сайт связывания назвали switch II pocket. Первые обнаруженные фрагменты связывались с K-Ras обратимо, но в той же статье были найдены электрофильные акриламиды, которые связывались с тем же сайтом необратимо и запирали его в неактивной форме (рис. 5) [5].

Несмотря на сравнительно плохую константу связывания, вещество 12 проявляло некоторую активность в клетках и селективно предотвращало рост опухолей с мутацией G12C, но не другими мутациями K-Ras.

В следующих работах той же группе удалось улучшить активность своих ингибиторов и, наконец, они показали достаточную активность в опухолях. Модификации вещества 12 позволили обеспечить плотное связывание с еще одной частью K-Ras — т.н. гидрофобным карманом — и оптимизировать связь с мутированным цистеином. Вещество ARS 853 было уже в 600 раз активнее (рис. 6)! В этой работе наконец удалось полноценно показать все клеточные эффекты ингибитора K-Ras — в клетках с мутацией G12C выключалась активность множества мишеней Ras (таких как Erk, Akt и S6) и прекращалась пролиферация, в то время как в клетках с другими мутациями активность полностью отсутствовала. Однако получившаяся молекула была метаболически нестабильна (время полувыведения меньше 12 минут) и обладала низкой оральной биодоступностью. Решить эту проблему удалось за счет множества модификаций ARS 853, убрав метаболически нестабильные группы и переведя молекулу на хиназолиновый каркас (рис. 7).

Спринт до клиники

Работа лаборатории Шоката запустила гонку за новыми ингибиторами K-Ras. Компании Amgen и Mirati Therapeutics пустились вдогонку за основанными Шокатом Araxes Pharma и Wellspring Biosciences и, используя тот же фрагментный скрининг и предыдущие наработки, разработали собственные ингибиторы (см. рис. 7). Araxes продолжила оптимизировать ARS 1620 совместно с Johnson & Johnson, однако их наработки для получения клинического кандидата (и даже его структура) до сих пор не опубликованы.

Группа Amgen начала свои работы по поиску ингибиторов параллельно с первыми работами Шоката и активно использовала его наработки из публикаций и патентной литературы. Главный успех компании заключался в нахождении нового «скрытого» сайта связывания (cryptic pocket), взаимодействие с которым дает еще лучший эффект. Параллельно оптимизируя эти молекулы для повышения активности, фармакокинетических свойств и оральной биодоступности, Amgen получила своего клинического кандидата с кодом AMG510 [9].

Mirati Therapeutics совместно с компанией Array Biopharma также активно использовала наработки Шоката. Их усилия сосредоточились на введении нафтильной группы, улучшавшей связывание в гидрофобном кармане [10]. Дальнейшие усилия компания сосредоточила на оптимизации метаболической стабильности. Для этого они идентифицировали метаболиты, образующиеся при инкубации вещества с мышиными гепатоцитами, и модифицировали уязвимые группы в молекуле. Получившийся клинический кандидат, MRTX849 (рис. 7), обладал высокой стабильностью, сохранив очень высокую активность и специфичность [11].

Всего через шесть лет после первой публикации три ингибитора — AMG 510, MRTX849 и JNJ-74699157 (ARS-3248), — разработанные самим Шокатом, достигли клинических испытаний. Мутация G12C чаще всего встречается в немелкоклеточном раке легкого и раке толстой кишки, и лишь изредка в других опухолях, поэтому все три компании сосредоточились на этих двух болезнях.

Первые данные для AMG 510 и MRTX849 (препараты назвали соторасибом и адаграсибом соответственно) вызвали смешанную реакцию. В исследовании по раку легкого соторасиб прекратил рост опухолей у всех пациентов, а у половины опухоли уменьшились. Однако опухоли кишечника только прекратили рост, практически не сократившись в размерах. Сходные данные в том же году были обнародованы и компанией Mirati. С одной стороны, пациенты в этом испытании имели очень агрессивные опухоли и уже прошли все предыдущие линии химиотерапии — в менее безнадежных случаях, особенно в сочетании с другими препаратами, можно было рассчитывать на лучший эффект. С другой стороны, как обычно бывает в онкологии, вместо ожидаемой революции получился лишь небольшой шаг вперед.

Данные из клинических испытаний продолжали поступать на конференциях. Amgen пришел к финишной прямой первым. В 2021 году FDA условно одобрил соторасиб для терапии немелкоклеточного рака легкого. Данные испытания второй фазы оказались чуть более скромными, чем исходные данные первой фазы: опухоли сократились у 36% участников, и медианная продолжительность ответа на терапию составила около десяти месяцев, однако для таких сложных опухолей и этого оказалось достаточно. Одним из главных преимуществ ингибиторов K-Ras G12C, как и ожидалось, оказалась низкая токсичность: у 11% пациентов отмечались тяжелые побочные эффекты и лишь у 2% пациентов — серьезные побочные эффекты.

Для сравнения, при химиотерапии, например, доцетаксела у таких пациентов может наблюдаться больше 40% тяжелых побочных эффектов, связанных с лечением [12].

Клинические реалии

Итак, первые клинические данные показали, что одного лишь ингибирования Ras недостаточно для полной победы над K-Ras-мутированными опухолями — были обнаружены мутации K-Ras, приводящие к резистентности к ингибиторам; и активация независимых от него сигнальных путей из-за мутаций в других белках. Чтобы добиться полной регрессии опухоли, явно нужны комбинации с другими противоопухолевыми агентами. Для их выбора Amgen обратилась к хорошо исследованной биологии Ras-зависимых сигнальных путей и собственным доклиническим данным. Комбинации с другими ингибиторами Ras-зависимых путей и цитотоксической химиотерапией показали хорошее синергическое действие, однако самым интересным оказалось сочетание ингибиторов K-Ras с иммунотерапией ингибиторами PD1 , активирующими иммунную систему: в такой комбинации AMG510 вызывал полную регрессию опухолей у мышей. По всей видимости, одной из активностей K-Ras является иммуносупрессия, и соторасиб увеличил продукцию цитокинов и инфильтрацию клеток иммунной системы в опухоль [13]. Таким образом, с одной стороны, опухоли лишили способности сопротивляться воздействию иммунной системы, с другой — иммунную систему активировали, «отключив тормоза» в виде PD1/PD-L1 .

PD-1 и PD-L1 относятся к так называемым иммунным контрольным точкам (immune checkpoint). Их повышенная представленность на клетках опухолей и иммунной системы ассоциирована с иммуносупрессией, а их ингибиторы произвели революцию в лечении многих видов рака. В 2018 году за их открытие вручили Нобелевскую премиию [14]. Подробнее про иммунные контрольные точки можно прочесть в статье на «Биомолекуле» «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» [15].

Еще одной выгодной комбинацией стало сочетание с ингибиторами SHP2-фосфатазы, увеличивающих долю ГДФ-связанных K-Ras — а значит, и число мишеней для G12C-ингибиторов. Основываясь на этих данных, Amgen начал клиническое испытание Codebreak 101, исследующее комбинации соторасиба с четырнадцатью таргетными препаратами и химиотерапевтическими режимами. Mirati также начала свои испытания с комбинациями с обычной химиотерапией, SHP2 ингибиторами и иммунотерапией.

Следующие шаги

Возможность ингибировать Ras возродила интерес к этой области. Несколько компаний, в том числе и Mirati, разрабатывают ингибиторы других мутаций K-Ras, прежде всего G12D — самую частую мутацию при неприступном для терапии раке поджелудочной железы. Ряд ингибиторов основывается на принципе непрямого воздействия на K-Ras: через ингибирование GEF-белков и других активаторов Ras. Один такой класс — упоминавшиеся выше ингибиторы SHP2-фосфатазы, активирующей Ras через дефосфорилирование и увеличивающей связь с его мишенью Raf.

Другой класс непрямых ингибиторов — это ингибиторы взаимодействия Ras с его GEF Sos1. Sos1 необходим для замены ГДФ на ГТФ и активации Ras, и его ингибиторы находятся в клинических испытаниях, в том числе и вместе с K-Ras-ингибитором от Mirati. Количество K-Ras также пытаются снизить с помощью антисмысловых РНК, что показало эффективность в небольшом клиническом испытании. Другие подходы к выключению Ras воздействуют на процессы, необходимые для его связывания с мембраной и не дают им прийти в рабочее положение [16]. Ингибирование шаперона PDE6d, нужного для заякоривания K-Ras в мембране, также не дает ему подобраться к рецепторам, через которые он передает сигнал. Разрабатываются и ингибиторы Ras из класса протеолиз-таргетированных химер, о которых мы писали в другой статье [17].

Надежды вылечить неизлечимое

Ингибиторы K-Ras — яркий пример того, как тщательные исследования структуры в сочетании с прорывами в медицинской химии и подходах к скринингу могут покорить даже самые трудные мишени, ранее ускользавшие от химического ингибирования. Будущее терапий на основе ингибиторов Ras дает надежду на изменения в терапии очень трудных для лечения опухолей, прежде всего смертельного рака поджелудочной железы. Многие исследователи, однако, сходятся на том, что потребуется комбинация ингибиторов Ras с ингибиторами других путей, которые активируются в обход Ras. Также перспективно сочетание с иммунотерапией: она поможет снять торможение иммунной системы, и клетки опухоли будет атакованы как снаружи — собственными клетками организма, — так и изнутри — ингибиторами внутриклеточных сигнальных путей.

1. Adrienne D. Cox, Channing J. Der. (2010). Ras history. Small GTPases. 1, 2-27;
2. Jonathan M. L. Ostrem, Kevan M. Shokat. (2016). Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 15, 771-785;
3. Natalia Mitin, Kent L. Rossman, Channing J. Der. (2005). Signaling Interplay in Ras Superfamily Function. Current Biology. 15, R563-R574;
4. Louis Buscail, Barbara Bournet, Pierre Cordelier. (2020). Role of oncogenic KRAS in the diagnosis, prognosis and treatment of pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 17, 153-168;
5. Jonathan M. Ostrem, Ulf Peters, Martin L. Sos, James A. Wells, Kevan M. Shokat. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 503, 548-551;
6. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
7. Виртуальные тропы реальных лекарств;
8. Leslie B. Poole. (2015). The basics of thiols and cysteines in redox biology and chemistry. Free Radical Biology and Medicine. 80, 148-157;
9. Brian A. Lanman, Jennifer R. Allen, John G. Allen, Albert K. Amegadzie, Kate S. Ashton, et. al.. (2020). Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J. Med. Chem.. 63, 52-65;
10. Jay B. Fell, John P. Fischer, Brian R. Baer, Joshua Ballard, James F. Blake, et. al.. (2018). Discovery of Tetrahydropyridopyrimidines as Irreversible Covalent Inhibitors of KRAS-G12C with In Vivo Activity. ACS Med. Chem. Lett.. 9, 1230-1234;
11. Jay B. Fell, John P. Fischer, Brian R. Baer, James F. Blake, Karyn Bouhana, et. al.. (2020). Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer. J. Med. Chem.. 63, 6679-6693;
12. Pasi A Jänne, Alice T Shaw, José Rodrigues Pereira, Gaëlle Jeannin, Johan Vansteenkiste, et. al.. (2013). Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology. 14, 38-47;
13. Jude Canon, Karen Rex, Anne Y. Saiki, Christopher Mohr, Keegan Cooke, et. al.. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 575, 217-223;
14. Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018);
15. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;
16. Valeria Merz, Marina Gaule, Camilla Zecchetto, Alessandro Cavaliere, Simona Casalino, et. al.. (2021). Targeting KRAS: The Elephant in the Room of Epithelial Cancers. Front. Oncol.. 11;
17. Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства;
18. Roy S. Herbst, Joseph Schlessinger. (2019). Small molecule combats cancer-causing KRAS protein at last. Nature. 575, 294-295;
19. Andrew M. Waters, Channing J. Der. (2018). KRAS: The Critical Driver and Therapeutic Target for Pancreatic Cancer. Cold Spring Harb Perspect Med. 8, a031435;
20. Lisa Goebel, Matthias P. Müller, Roger S. Goody, Daniel Rauh. (2020). KRasG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC Med. Chem.. 11, 760-770.

Кримикутхар Рас – комбинированный препарат широкого спектра воздействия, оказывающее антигельминтное, противомикробное, стимулирующее пищеварение и общеукрепляющее воздействие. Средство создано на основе растительно-минеральной формулы, абсолютно безвредной для организма. При этом она наносит сокрушительный удар по различного рода паразитам, обитающим в органах и системах и питающихся полезными веществами, которые предназначены для нормального функционирования организма.

Данное средство эффективно против так называемых просветных паразитов, приживающихся в кишечнике и других полых органах человеческого организма. Это такие виды, как болезнетворные одноклеточные, амёбы, лямблии, круглые (аскариды) и ленточные черви (бычий и свиной цепень), печёночные черви и другие.

Такой тип гельминтов как тканевые паразиты, обитающие в тканях тела человека – шистоматозы и эхинококкозы поддаются лечению Кримикутхар Рас.

Препарат также используется в качества компонента комплексной терапии против коклюша и инфекционно-венерических заболеваний, таких как хламидиоз.

В отличие от химических средств, аналогичных по цели своего воздействия, Кримикутхар Рас не наносит никакого вреда организму и не вызывает образования токсичных соединений.

Кроме того, данное средство благотворно воздействует на процесс пищеварения, улучшает переваривание и стимулирует аппетит, благодаря чему становится эффективным при анорексии и физическом истощении. Препарат препятствует желудочно-кишечным расстройствам, таким как метеоризм, вздутие живота и газообразование, снимает спазмы кишечника и лечит дизентерию. Также он обладает кровоочистительными свойствами, за счёт чего улучшает состояние кожи.

Такое универсальное средство непременно должно быть в каждой домашней аптечке.

Активные ингредиенты:

Парада (Hydrargyrum). Особым образом очищенная и обработанная руда ртути (киноварь). После такой тщательной обработки, она становится абсолютео безопасной для человеческого организма, так как лишается своих токсических качеств и становится подходящей для употребления в лечебных целях. Препараты, включающие её в свой состав, считаются самыми мощными по своему воздействию средствами в Аюрведе. Она обладает горьким, вяжущим и жгучим вкусом. Она балансирует капху и питту доши, выводит токсины и шлаки из организма, лечит желудочные и кишечные расстройства, заболевания печени и селезёнки, облегчает состояние при ревматизме и лихорадке, способствует улучшению состояния кожи.

Гандака (Sulphurium). Применяется в аюрведической медицине для лечения кожных болезней, для снятия зуда, при состояниях хронической лихорадки, заболеваниях мочеполовой системы, желудочно-кишечных расстройствах, синдроме нарушения всасываемости (мальабсорбции). Она способствует омоложению тканей, нормализует процесс пищеварения, улучшает тон и эластичность кожи, повышает иммунную защиту.

Эмбелия кислая (Embelia ribes). Эффективное растительное средство против разнообразных кишечных паразитарных инфекциях — аскаридоза, токсокароза, энтеробиоза, трихинеллёза, а также шистоматоза и для борьбы с эхинококком и бычьим цепнем. Обладает также жаропонижающим и антисептическим свойствами. Активно используется в терапии бронхолёгочных заболеваний. Оказывает слабительное и очищающее организм воздействие. Помогает при расстройствах кишечника, таких как метеоризм, колики и спазмы.

Асафетида (Ferula asafoetida). Является сильным средством для улучшения переваривания пищи, так как способствует выведению скоплений пищи из желудочно-кишечного тракта. Особенно эффективно её воздействие для очищения организма от глистных инвазий, круглых червей и остриц. Именно поэтому Аюрведа причисляет это растение к сильнейшим антимикробным и бактерицидным натуральным средствам.

Пиппали (Piper longum). Мощный натуральный стимулятор для органов ЖКТ и бронхолёгочной системы. Способствует повышению аппетита и избавляет от газобразования в кишечнике. Повышает внутреннее тепло, снижает воспалительные процессы в организме.

Аир болотный (Acorus calamus). Эффективно очищает кровь и лимфатическую систему. Способствует восстановлению тканей. Повышает аппетит и нормализует пищеварение.

Инструкция по применению: принимать по 2 шарика дважды в день, утром и вечером после приёма пищи. Длительность профилактического курса составляет 7 дней, в остальных случаях 12 дней. По назначению специалиста.

Противопоказания: беременность, период грудного вскармливания, возраст до 12 лет.

Назначение: гельминтоз, дисбактериоз, хламидиоз, коклюш, очищение крови, желудочно-кишечные расстройства, нарушение аппетита.