Ксарелто инструкция по применению цена в казахстане

Ксарелто инструкция по применению

• Производитель
• Страна происхождения
• Группа товаров
• Особенности продажи
• Описание
• Формы выпуска
• Фармакокинетика
• Особые условия
• Состав
• Ксарелто показания к применению
• Противопоказания
• Дозировка
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Передозировка
• Условия хранения
• Синонимы

Производитель

-Bayer Pharma AG

Страна происхождения

Германия

Группа товаров

Medical

Особенности продажи

R

Антикоагулянты.

Формы выпуска

• По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из Ал/ПП или Ал/ПВХ/ПВДХ.
• По 2 контурных ячейковых упаковок, содержащих 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках, помещают в картонную пачку.
• По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из Ал/ПП или Ал/ПВХ. По 3 контурные ячейковые упаковок с 10 таблетками вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
• По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 3 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона.
• По 2 контурные ячейковые упаковки, содержащих 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках, помещают в картонную пачку.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Особые условия

Меры предосторожности и предупреждения

Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор Cyp3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Лечение ТГВ и ТЭЛА: нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30мл/мин.), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение ТГВ и ТЭЛА: нарушение функции почек

У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15-30 мл/мин.

Применение Ксарелто® не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений.

Риск кровотечения

Ксарелто®, так же как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

— врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

— язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

— недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта

— сосудистая ретинопатия

— недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние

— сосудистые заболевания головного и спинного мозга

— недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

— бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства / Метаболизм и выведение»).

ТГВ и ТЭЛА: гемодинамически нестабильные пациенты с легочной эмболией, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА, которые являются гемодинамически нестабильными или могут получать тромболизиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических случаях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, пациенты, применяющие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или множественной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать на предмет выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым назначена антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Эпидуральный катетер должен быть удален не ранее чем через 18 часов после последнего приема таблетки Ксарелто®.

Ксарелто® следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматичной пункции прием Ксарелто® должен быть отложен на 24 часа.

Несовместимость

Неизвестна

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто®.

Беременность и период лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период беременности не установлена. Применение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности.

Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, Ксарелто® можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Состав

• Одна таблетка содержит

  активное вещество — ривароксабан микронизированный 20 мг,

  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

  состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).

• Одна таблетка содержит

  активное вещество — ривароксабана микронизированного 10 мг,

  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

  состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный (Е172), гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е171).

• Одна таблетка содержит:

  активное вещество — ривароксабан микронизированный 15 мг

  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

  состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).

Ксарелто показания к применению

• — профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака

  — лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

• — профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

  — лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

• — профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводятся большие ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях

Ксарелто противопоказания

• — повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

  — активное клинически значимое кровотечение

  — нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга

  — сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

  — заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью

  — беременность и период грудного вскармливания

  — лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp — лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

• — повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

  — острое кровотечение с клиническими проявлениями (например, внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

  — заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

  — беременность и период грудного вскармливания

  — детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Ксарелто дозировка

• Для приема внутрь.

  Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

  Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

  Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

  Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.

  Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно.

  Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии.

  Действия при пропуске приема дозы

  Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

  Максимальная суточная доза

  Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки.

  Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

  Рекомендованная первоначальная доза препарата для лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

  Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии.

  Действия при пропуске приема дозы

  Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

  Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

  Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

  Максимальная суточная доза

  Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 3 недель лечения.

  В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг.

  Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

  Пациенты с нарушениями функции печени

  Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

  Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

  Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

  Пациенты с нарушениями функции почек

  При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

  При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ? 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.

  Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.

  Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

  У пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

  При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ? 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется.

  Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

  Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

  Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

  Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ? 3,0 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственный взаимодействия»).

  Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

  Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ? 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственный взаимодействия»).

  Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

  Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

  При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ? 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. Достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата.

  Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

  Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 — 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

  Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

  Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

  Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии

  Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии.

  Детский возраст

  Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

  Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности

  Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

• Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

  В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.

  Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции. После большой операции на тазобедренном суставе лечение должно продолжаться в течение 5 недель. После большой операции на коленном суставе лечение должно продолжаться в течение 2 недель.

  Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

  Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

  Действия при пропуске приема дозы

  В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять Ксарелто? в дозе 10 мг и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.

  Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

  Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности

  Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

  Пациенты с нарушениями со стороны печени

  Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающихся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения. Ограниченные клинические данные у больных с умеренными нарушениями со стороны печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на значительное повышение фармакологической активности препарата. Клинические данные у больных с тяжелыми нарушениями со стороны печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

  Пациенты с нарушениями со стороны почек

  Не требуется коррекция дозы Ксарелто? у больных с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью. Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто? у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <15-30 мл/мин.) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных. Применение Ксарелто? не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

  Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

  При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственный взаимодействия»).

  Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

  Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ?2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после приема последней дозы препарата.

  Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

  Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 — 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

  Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

  Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

• Для приема внутрь

  Ксарелто® следует принимать во время еды.

  Таблетки Ксарелто® не следует делить с целью приема сниженной дозы.

  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.

  Измельченную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.

  Профилактика инсульта и системной эмболии

  Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, которая также является максимальной рекомендуемой дозой.

  Лечение препаратом Ксарелто® следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

  Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

  Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

  Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

  Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

  При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

  Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

  …/ Длительность / Режим дозирования / Общая суточная доза

  Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА / С 1 по 21 дни / 15 мг два раза в сутки / 30 мг

  …/ С 22 дня и далее / 20 мг один раз в сутки / 20 мг

  Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА / После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев / 10 мг или 20 мг один раз в сутки /10 мг или 20 мг

  Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки соответствии с рекомендованным режимом.

  Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы.

  Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

  У пациентов для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение Ксарелто®.

  У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью.

  Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

  Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

  При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

  В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

  Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

  Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто® за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

  Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

  Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ксарелто®.

  Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

  Почечная недостаточность

  Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

  Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

  — при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

  — для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

  При назначении Ксарелто® пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

  Печеночная недостаточность

  Применение Ксарелто противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

  Пожилые пациенты

  Не требуется коррекции дозы .

  Масса тела

  Не требуется коррекции дозы.

  Пол

  Не требуется коррекции дозы.

  Дети и подростки

  Безопасность и эффективность Ксарелто у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

  Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

  Лечение Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Ксарелто® этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

  Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

  Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ксарелто® 15 мг один раз в сутки (или Ксарелто® 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 — 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.

Ксарелто побочные действия

• Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава).

  Безопасность Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 4 556 пациентов.

  Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2,5 мг Ксарелто® (два раза в день) либо 5 мг Ксарелто® (два раза в день) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином.

  Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

  Часто (от ? 1/100 до < 1/10)

  — анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

  — кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

  — кровоточивость десен, боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение)

  — лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

  — кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек

  — повышение уровня трансаминаз

  — боли в конечностях*

  — головокружение, головная боль

  — кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

  меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*

  — носовое кровотечение, кровохарканье

  — зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

  — гипотензия, гематома

  Нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100)

  — тромбоцитемия* (в том числе повышенное содержание тромбоцитов)

  — тромбоцитопения (наблюдалась в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®)

  — тахикардия

  — сухость во рту

  — плохое самочувствие, в том числе недомогание

  — нарушение функции печени

  — аллергические реакции, аллергический дерматит

  — выделения из раны*

  — повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

  — гемартроз

  — внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

  — крапивница

  — ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).)

  Редко (от ? 1/10000 до < 1/1000)

  — локальные отеки*

  — желтуха

  — сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась у пациентов с острым коронарным синдромом при проведении профилактического лечения, после чрезкожных интервенционных вмешательств)

  — повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

  — кровоизлияние в мышцы

  — холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).

  * регистрировались после больших ортопедических операций на нижних конечностях

  ** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет

  Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

  Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

  При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью»).

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.

Совместное назначение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® (15 мг) и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. раздел «Особые указания»).

После совместного применения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто, определение МНО может быть использовано по Ctrough ривароксабана (через 24 часа последнего приема Ксарелто®.

Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Таблетки Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакологичеcкие свойства / Фармакокинетика»).

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Условия хранения

• беречь от детей

Синонимы

• КСАРЕЛТО 0
• 02N28 ТАБЛ

Фото

<
>

Описание

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ксарелто

Торговое название

Ксарелто

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — ривароксабан микронизированный 15 мг и 20 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг), коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15»
(для дозировки 15 мг), с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом — на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ B01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Фармакодинамика

Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор «Неопластин»®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени определяемого с помощью реагента «Неопластин»® через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании реагента «Неопластин»® через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

Пациенты с ФП неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® статистически значимо снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС. Также снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть.

Массивные и клинически значимые нетяжелые кровотечения наблюдались в 14,9 % случаев в год, что статистически значимо не отличалось от терапии препаратом сравнения. Наблюдалось статистически значимое снижение частоты внутричерепных кровоизлияний, смертельных кровотечений, критических кровотечений в органы, падения уровня гемоглобина.

Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения: Кардиоверсия

Проспективное, рандомизированное, открытое, мультицентровое поисковое исследование с ослеплением конечных точек оценки (X-VERT) проведено у 1 504 пациентов (не получавших ранее оральных антикоагулянтов и уже пролеченных ими) с неклапанной фибрилляцией предсердий, нуждающихся в кардиоверсии (направленные на кардиоверсию) для сравнения ривароксабана с подобранной дозой АВК (рандомизация 2:1), для профилактики кардиоваскулярных событий. Применялись стратегии кардиоверсии по результатам трансэзофагеальной ЭхоКГ (ТЭЭ) (1-5 дней начального лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель начального лечения). Основной показатель эффективности (инсульт, транзиторная ишемическая атака, системная тромбоэмболия вне пределов ЦНС, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) встречались у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1%) пациентов в группе АВК (n=492; RR 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная ITT-популяция). Основной показатель безопасности (массивное кровотечение) отмечен у 6 (0,6%) в группе ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) пациентов в группе АВК (n=499) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция оценки безопасности). Данное исследование продемонстрировало сравнимую эффективность и безопасность в группе ривароксабана и АВК при лечении пациентов, нуждающихся в кардиоверсии112. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Клиническая программа была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в первоначальном и продолженном лечении острого ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактике повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии.

Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев. Ксарелто® показал эффективность в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин.

При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев установлена эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин.

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

— лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

— профилактика повторного тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии.

Действия при пропуске приема дозы

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Максимальная суточная доза

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная первоначальная доза препарата для лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии.

Действия при пропуске приема дозы

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Максимальная суточная доза

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 3 недель лечения.

В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

У пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ≤ 3,0 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственный взаимодействия»).

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственный взаимодействия»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. Достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 — 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии

Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности

Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава).

Безопасность Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 4 556 пациентов.

Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2,5 мг Ксарелто® (два раза в день) либо 5 мг Ксарелто® (два раза в день) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

— кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

— кровоточивость десен, боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение)

— лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

— кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек

— повышение уровня трансаминаз

— боли в конечностях*

— головокружение, головная боль

— кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*

— носовое кровотечение, кровохарканье

— зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

— гипотензия, гематома

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— тромбоцитемия* (в том числе повышенное содержание тромбоцитов)

— тромбоцитопения (наблюдалась в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®)

— тахикардия

— сухость во рту

— плохое самочувствие, в том числе недомогание

— нарушение функции печени

— аллергические реакции, аллергический дерматит

— выделения из раны*

— повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

— гемартроз

— внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

— крапивница

— ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).)

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)

— локальные отеки*

— желтуха

— сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась у пациентов с острым коронарным синдромом при проведении профилактического лечения, после чрезкожных интервенционных вмешательств)

— повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

— кровоизлияние в мышцы

— холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).

* регистрировались после больших ортопедических операций на нижних конечностях

** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет

Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

— острое кровотечение с клиническими проявлениями (например, внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

— заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

— беременность и период грудного вскармливания

— детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Ксарелтоâ

Торговое название

Ксарелтоâ

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество — ривароксабан микронизированный 15 мг и 20 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910),лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа оксид красный (Е 172),гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910),макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)),титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг),коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15» (для дозировки 15 мг),с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом – на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Прямые ингибиторы Ха фактора. Ривароксабан.

Код АТХ B01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, абсолютная биодоступность после приема таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80-100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Вследствие снижения степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение средней ПКК на 39% в сравнении с ПКК при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении ПКК и Cмакс на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Экспозиция снижается еще сильнее при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в отделы желудочно-кишечного тракта дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (ПКК и Cмакс) была сопоставимой для измельченной таблетки ривароксабана 20 мг, смешанной с яблочным пюре, и принятой перорально или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, и для принятой перорально цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего, применимы к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека связывание ривароксабана с белками плазмы, главным образом, с основным связывающим компонентом – сывороточным альбумином, составляет приблизительно 92-95%. Объем распределения – средний, в равновесном состоянии (Vss) он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Отдельные популяции

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя ПКК приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением ПКК ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых лиц.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя ПКК ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; свободная ПКК повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза),чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин),умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (ПКК),соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих Ксарелто® в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого тромбоза глубоких вен, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ),АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 — 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

 Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у человека показали наличие дозозависимого подавления активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98),если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА),а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП),принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. В период лечения Ксарелто® в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Однако при наличии клинических показаний возможно определение уровня ривароксабана в крови с помощью откалиброванных количественных методов оценки ингибирования Ха фактора.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein Choice

Исследуемая популяция

3,396 пациентов продолжали профилактику рецидива венозной тромбоэмболии

Лечебная доза

Ксарелто® 20 мг 1 р/с, N=1,107

Ксарелто® 10 мг 1 р/с, N=1,127

Ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 р/сут, N=1,131

Продолжительность лечения

[интерквартильный диапазон]

349 [189-362] дней

353 [190-362] дней

350 [186-362] дней

Симптомный рецидив ВТЭ

17

(1.5%)*

13

(1.2%)**

50

(4.4%)

Симптомный рецидив ТЭЛА

6

(0.5%)

6

(0.5%)

19

(1.7%)

Симптомный рецидив ТГВ

9

(0.8%)

8

(0.7%)

30

(2.7%)

Фатальная ТЭЛА/смерть, когда ТЭЛА нельзя исключить

2

(0.2%)

0

2

(0.2%)

Симптомные рецидивы ВТЭ, ИМ, инсульт или системная эмболия вне ЦНС

19

(1.7%)

18

(1.6%)

56

(5.0%)

Большие кровотечения

6

(0.5%)

5

(0.4%)

3

(0.3%)

Клинически значимое небольшое кровотечение

30

(2.7)

22

(2.6)

20

(1.8)

Симптомный рецидив ВТЭ или большое кровотечение (чистая клиническая польза)

23

(1.2%)+

17

(1.5%)++

53

(4.7%)

*p<0.001(превосходство) Ксарелто® 20 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.34 (0.20–0.59)

**p<0.001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.26 (0.14–0.47)

+ Ксарелто® 20 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.44 (0.2®7–0.71),p=0.0009 (номинально)

++ Ксарелто 10 мг р/сут против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0.32 (0.18–0.55),p<0.0001 (номинально)

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА),а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых. 

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Ксарелто® следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу. 

Измельченную таблетку Ксарелто можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии  (ТЭЛА),  профилактика  повторного  ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными  большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.     

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.  

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально –  после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.  

Длительность

Режим дозирования

Общая суточная доза

Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

С 1 по 21 дни

15 мг два раза в сутки

30 мг

С 22 дня и далее

20 мг один раз в сутки

20 мг

Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

После завершения терапии ТГВ и ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев

10 мг или 20 мг один раз в сутки

10 мг или 20 мг

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения),пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин),демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

— при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

— для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА  пациенты должны принимать 15 мг два раза  в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

При назначении Ксарелто® пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

У пациентов с неклапанной ФП, для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственные взаимодействия»).

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто® на АВК следует одновременно принимать АВК и Ксарелто® до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®, непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ксарелто®.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто® за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ксарелто®.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии

Лечение Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения  кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Ксарелто этими пациентами.  В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией. 

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ксарелто 15 мг один раз в сутки (или Ксарелто 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 — 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы у этой категории больных.

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев.

Побочные действия

Перечень побочных реакций

Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Побочные реакции определяются по частоте как:

очень частые (≥ 1/10)
частые (от ≥1/100 до < 1/10)
нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000)

очень редкие ( <1/10000)

с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

— анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

— головокружение, головная боль

— кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

— артериальная гипотензия, гематома

— носовое кровотечение, кровохарканье

— десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение),боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*

— зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда),сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

— боли в конечностях*

— кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия**),почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)*

— лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)

— повышение уровня трансаминаз

— кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны),кровоподтек, выделения из раны*

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

— тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)*

— тромбоцитопения (наблюдались так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®)

— аллергическая реакция, аллергический дерматит

— внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

— тахикардия

— сухость во рту

— нарушение функции печени

— крапивница

— гемартроз

— плохое самочувствие, в том числе недомогание

— повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ*) в крови

— ангионевротический отек и аллергический отек (наблюдались так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®).

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

— желтуха

— холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение (наблюдались так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®).

— кровоизлияние в мышцы

— локальный отек*

— повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

— сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при профилактике атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (после чрезкожного вмешательства на коронарных сосудах))

Очень редко (<1/10000)

— синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (наблюдались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).

С неизвестной частотой:

— компартмент-синдром вследствие кровотечения

 — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии

* наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

**наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел («Лечение кровотечений»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто® в сравнении с&a

Аптека	Адрес	Количество
Аптека 27 Шарапат	пр. Сейфуллина, 51, корп 27 +7 700 951 29 23	1
№2	микрорайон Аксай-4, 75, Алматы +7 (708) 972-82-02,+7 (727) 243-13-11,972-82-02	1
№3	улица Сулейменова, 24, Алматы +7 (708) 972-82-03,+7 (727) 302-32-80,+7 (727) 972-82-03	3
№5	улица Лебедева, 1, Алматы +7 (708) 972-82-05,+7 (727) 394-17-11,+7 (727) 972-82-05	1
№6	2-й микрорайон, 50, Алматы +7 (708) 972-82-06,+7 (727) 276-04-74,+7 (727) 972-82-06	1
№7	улица Майлина, 218, Алматы +7 (708) 972-82-07,+7 (727) 386-17-31,+7 (727) 972-82-07	1
№8	улица Жандосова, 21, Алматы +7 (708) 972-41-08,+7 (727) 972-41-08	1
№9	улица Гоголя, 155, Алматы +7 (727) 386-20-32,+7 (708) 972-82-09,+7 (727) 972-82-09	1
№10	микрорайон Алмагуль, 18А, Алматы +7 (727) 393-19-15,+7 (708) 972-82-10,+7 (727) 972-82-10	1
№11	улица Асанбая Аскарова, 10А, Алматы +7 (708) 972-82-11,+7 (727) 972-82-11	1
№12	проспект Гагарина, 205, Алматы +7(727) 339-12-03,+7 (708) 972-82-12,+7 (727) 972-82-12	1
№13	улица Шолохова, 29, Алматы +7 (727) 225-24-99,+7 (708) 972-82-13,+7 (727) 972-82-13	1
№15	улица Кабанбай Батыра, 15, Алматы +7 (727) 225-64-00,+7 (708) 972-82-15,+7 (727) 972-82-15	1
№17	улица Толе Би, 187, Алматы +7 (708) 972-82-17,+7 (727) 972-82-17	1
№18	Алматы, мкр-н Таусамалы, ул. Бакшалы д. 7/29 +7 (708) 972-82-18,+7 (727) 972-82-18	1
№21	улица Ходжанова, 81к2, Алматы +7 (708) 972-82-21,+7 (727) 972-82-21,+7 (727) 395-67-49	1
№22	улица Абиша Кекилбайулы, 270блок1, Алматы +7 (708) 972-82-22,+7 (727) 972-82-22,+7 (727) 311-30-19	1
№23	микрорайон Аксай-2, 8/3, Алматы +7 (708) 972-89-23	1
№25	Алматы, пр. Аль-Фараби, 101 (ЖК «Аэлита») +7 (708) 970-28-84,+7 (727) 338-59-15	1
№26	Алматы, ул. Сатпаева 90 (ТРЦ АДК) +7 (747) 094-13-00,+7 (708) 970-28-04	1

Ксарелто 10 мг — официальная инструкция по применению

Торговое наименование:

Ксарелто^®

Международное непатентованное наименование:

ривароксабан 

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой 

Состав

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: ривароксабан микронизированный – 10 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 40 мг, кроскармеллоза натрия – 3 мг, гипромеллоза
5сР – 3 мг, лактозы моногидрат – 27,90 мг, магния стеарат – 0,60 мг, натрия лаурилсульфат – 0,50 мг; оболочка: краситель железа оксид красный – 0,015 мг, гипромеллоза 15сР – 1,500 мг, макрогол 3350 –
0,500 мг, титана диоксид – 0,485 мг. 

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки (10), на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблеток в изломе:
однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета. 

Фармакотерапевтическая группа:

прямые ингибиторы фактора Ха 

Код ATX:

B01AF01 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора
Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате
эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного
в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом,
ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое
ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты
будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов,
которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
У пациентов, получающих ривароксабан для
лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд
у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest; однако
эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование
(например, при передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa (например, STA – Liquid
Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция или аналогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С_max) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана
после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С_max (максимальная концентрация). Ривароксабан
в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30
до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и C_max, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана
в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку
это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и С_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки
(в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты
данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является
сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается
метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется
посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие
метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения
составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов,
среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам
пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
Слишком малая или
большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы препарата в зависимости от
массы тела пациента не требуется.
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия
Клинически
значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
У
пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей
в контрольной группе здоровых испытуемых. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степ