Ксофиго инструкция по применению цена отзывы

Ксофиго — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004060

Торговое наименование препарата:

Ксофиго®

Международное непатентованное наименование:

Радия хлорид [223Ra]

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного введения

Состав:

1 мл раствора для внутривенного введения содержит:
активное вещество: радия хлорид [223Ra], в пересчете на радий-223 (в референтную дату) 1100 кБк (0,58 нг).
вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,3 мг, натрия цитрат 7,2 мг*, хлористоводородная кислота 0,2 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.
Содержание радия хлорида [223Ra] указано в пересчете на радий-223 в референтную дату**.
* указано количество натрия цитрата безводного; в процессе производства используется натрия цитрата дигидрат;
** референтная дата — дата, установленная как «12.00 часов по центральноевропейскому времени через 14 дней после даты производства лекарственного препарата» и соответствующая дате калибровки.

Описание:

Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Радиофармацевтическое терапевтическое средство.

Код АТХ:

V10XX03

Фармакологические свойства

Физико-химические свойства

1 мл раствора содержит 1100 кБк радия хлорида [223Ra], что соответствует 0,58 нг радия-223 в референтную дату. Радий содержится в растворе в виде свободного иона.
В каждом флаконе содержится 6 мл раствора (6600 кБк радия хлорида [223Ra] в референтную дату).
Радия хлорид [223Ra] испускает альфа-частицы и имеет период полураспада 11,4 дней. Удельная активность радия-223 1,9 МБк/нг.
Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием альфа-, бета- и гамма-частиц c разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии альфа-излучения составляет 95,3 % (диапазон энергии 5,0 — 7,5 МэВ), величина энергии бета-излучения — 3,6 % (среднее значение энергии 0,445 МэВ и 0,492 МэВ), величина энергии гамма-излучения — 1,1 % (диапазон энергии 0,01 — 1,27 МэВ).
Рисунок 1. Цепочка радиоактивного распада радия-223 (с характером распада и параметрами периодов полураспада).

Фармакодинамика

Механизм действия

Ксофиго® является препаратом, терапевтическое действие которого обусловлено эмиссией α-частиц.
Действующее вещество препарата Ксофиго^®, изотоп радия (радия хлорид [223Ra]), имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы.
Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида [223Ra] менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

Фармакокинетика

Всасывание

При внутривенном введении препарата Ксофиго^® его биодоступность составляет 100%.
Распределение и накопление в органах

После внутривенного введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается, в первую очередь, в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник.
Около 20% введенной дозы препарата оставалось в системном кровотоке через 15 минут после введения. Около 4% введенной дозы препарата оставалось в системном кровотоке через 4 часа после введения, снижаясь до менее 1% через 24 часа. Объем распределения превышал объем циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.
Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 минут после введения. Уровень активности в костях был 44-77% через 4 часа после введения. Не отмечалось значительного накопления изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 часа после инъекции.
Биотрансформация

Изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Выведение

Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения препарата (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из желудочно-кишечного тракта влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.
Линейность/нелинейность

В исследованном диапазоне активности (51-276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида [223Ra] были линейными.
Дети

Безопасность и эффективность препарата Ксофиго^® не изучались у детей и подростков до 18 лет.

Показания к применению

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

Противопоказания

Детский возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения препарата Ксофиго^® у детей отсутствует).

С осторожностью

• у пациентов со снижением функции костного мозга;
• у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей;
• у пациентов с риском возникновения компрессии спинного мозга или с состоявшейся компрессией спинного мозга.
• у пациентов с переломами костей;
• у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом;
• у пациентов с нарушением функции печени;
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Ксофиго^® не применяется у женщин.

Способ применения и дозы

Для внутривенного введения.
Препарат Ксофиго^® должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения радиофармацевтических препаратов. Перед назначением препарата пациент должен пройти обследование. Применение препарата может осуществляться только в специализированных лечебных учреждениях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами.
Активная доза препарата Ксофиго^® составляет 55 кБк/кг. Назначается 6 инъекций препарата с интервалами в 4 недели.
Безопасность и эффективность препарата Ксофиго^® при получении пациентом более 6-ти инъекций не изучались.
Способ введения

Препарат Ксофиго^® предназначен для внутривенного введения. Препарат следует вводить медленно (как правило, до 1 минуты).
Иглу от инфузионной системы или катетер до и после введения препарата следует промыть изотоническим раствором натрия хлорида 0,9%.
Подготовка к введению радиофармацевтического препарата

Перед применением следует внимательно осмотреть раствор. Препарат Ксофиго^® представляет собой прозрачный бесцветный раствор. При изменении цвета, обнаружении видимых частиц или дефекта упаковки препарат применять нельзя.
Препарат Ксофиго^® представляет собой раствор, готовый к применению. Не следует разводить или смешивать препарат Ксофиго^® с другими растворами.
Флакон с препаратом предназначен только для однократного использования.
При расчете объема, предназначенного для введения пациенту, необходимо учитывать:

• массу тела пациента, кг;
• уровень активной дозы (55 кБк/кг);
• активную концентрацию препарата на референтную дату (1100 кБк/мл); референтная дата указывается на этикетке флакона и свинцового контейнера;
• коэффициент радиоактивного распада радия-223. Таблица со значениями коэффициента радиоактивного распада находится в каждой упаковке препарата.

Следует подтвердить уровень радиоактивности препарата в каждом флаконе с помощью радиометрического дозиметра.
Суммарный объем вводимого раствора для каждого пациента рассчитывается по формуле:

Дозиметрия

Расчет лучевой нагрузки основывается на клинических данных по биораспределению препарата Ксофиго^®. Расчет проводился при помощи оценки экспоненциального моделирования дозы внутреннего облучения в органах (OLINDA/EXM), программного обеспечения, основанного на алгоритме терапевтической дозы внутреннего облучения (ТДВО), широко используемого для имплантированных бета- и гамма-активных радионуклидов. Изотоп радия-223 испускает преимущественно α -частицы. Были сделаны дополнительные допущения для оптимального расчета лучевой нагрузки препарата Ксофиго^® для кишечника, красного костного мозга и костной ткани/остеогенных клеток с учетом биораспределения и характерных особенностей препарата.
Таблица 3. Лучевая нагрузка

¹Поскольку изотоп радия-223 не накапливается в большинстве мягких тканей, вклад альфа-излучения в суммарную дозу облучения для данных органов был установлен как 0.

В клинических исследованиях препарата Ксофиго^® частота и тяжесть гематологических нежелательных реакций были значительно ниже, чем можно было бы ожидать, основываясь на лучевой нагрузке для красного костного мозга. Это может быть связано с пространственным распределением α-частиц, что приводит к неравномерному распределению дозы ионизирующего излучения в красном костном мозге.
Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Ксофиго^® не изучались у пациентов с нарушением функции печени.
Поскольку изотоп радия-223 не подвергается метаболизму в печени и не выводится с желчью, предполагается, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетические показатели радия хлорида [223Ra]. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом исследовании III фазы не наблюдалось значимых различий безопасности или эффективности препарата Ксофиго^® у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные данные для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Нет данных для пациентов с тяжелой (КК<30 мл/мин) или терминальной степенью нарушения функции почек. Однако, поскольку экскреция радия-223 хлорида через почки является минимальной, и его выведение осуществляется, главным образом, через кишечник, предполагается, что нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические показатели радия-223 хлорида. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста

В целом в клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Ксофиго^® у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Дети

Безопасность и эффективность препарата Ксофиго^® не изучались у детей и подростков до 18 лет. Опыт применения препарата у детей с раком предстательной железы отсутствует.

Побочное действие

Общий профиль безопасности препарата Ксофиго^® основывается на данных клинических исследований с участием 600 пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях III фазы.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (>10% пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении препарата Ксофиго^® были тромбоцитопения и нейтропения (см. раздел «Особые указания»).
Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении препарата Ксофиго^® в ходе клинических исследований, представлены в соответствии с поражением органов и систем, и распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Таблица 4. Неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований препарата Ксофиго^®

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромбоцитопения и нейтропения

Тромбоцитопения (все степени) наблюдалась у 11,5 % пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго^® и у 5,6% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3% пациентов, получавших препарат Ксофиго^® и у 2% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особые указания»). В целом, частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (2,8 % у пациентов, принимавших препарат Ксофиго^®, в сравнении с 0,8 % у пациентов, принимавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (8,9% у пациентов, принимавших препарат Ксофиго^®, в сравнении с 2,9% у пациентов, принимавших плацебо).
У пациентов с распространенной диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6% пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго^®, и у 6,7% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9% пациентов, получавших препарат Ксофиго^®, и у 6,7% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особые указания»).
Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго^®, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших препарат Ксофиго^®, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (0,8% у пациентов, принимавших препарат Ксофиго^®, и 0,8% у пациентов, принимавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (3,2% у пациентов, принимавших препарат Ксофиго^®, и 0,6% у пациентов, принимавших плацебо).
В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2-3 недели после однократного внутривенного введения препарата Ксофиго^®.
Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени, которые включали эритему, боль и отек, у 1,2% пациентов, получавших препарат Ксофиго^®, и у 0 % пациентов, получавших плацебо.
Вторичные злокачественные опухоли

Терапия препаратом Ксофиго^® приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях препарата Ксофиго^® не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии препаратом при последующем наблюдении до трех лет.

Передозировка

Симптомы

Не сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки препарата Ксофиго^® в клинических исследованиях.
Лечение

Специфический антидот отсутствует.
В случае непреднамеренной передозировки препарата Ксофиго^® следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и желудочно-кишечный тракт.
В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза препарата Ксофиго^®, которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Клинические исследования взаимодействия препарата Ксофиго^® с другими препаратами не проводились.
Существует вероятность взаимодействия препарата Ксофиго^® с кальцием и фосфатами. Следует прекратить прием препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D за несколько дней до начала терапии препаратом Ксофиго^®.
Сочетанное проведение химиотерапии и терапии препаратом Ксофиго^® может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга (см. раздел «Особые указания»). Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии препаратом Ксофиго^® не установлены.

Особые указания

Подавление функции костного мозга

Сообщалось о случаях подавления функции костного мозга (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения) у пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго^® (см. раздел «Побочное действие«).
Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждой инъекцией препарата Ксофиго^®. Перед первым введением препарата абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть >1,5 х 10⁹/л, количество тромбоцитов >100 х 10⁹/л и гемоглобин >10,0 г/дл. Перед последующими введениями препарата АЧН должно быть >1,0 х 10⁹/л, количество тромбоцитов >50 х 10⁹/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6-ти недель после последнего введения препарата Ксофиго^®, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения и тромбоцитопения) у пациентов со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии (НДЛТ)), или у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей по данным радиоизотопного исследования (см. раздел «Побочное действие»). При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии препаратом Ксофиго^®, не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты получавшие химиотерапию после терапии препаратом Ксофиго^®, имели сопоставимые гематологические показатели, в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приема плацебо (см.раздел «Фармакодинамика»).
Болезнь Крона и язвенный колит

Безопасность и эффективность препарата Ксофиго^® у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку препарат Ксофиго^® выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении препарата Ксофиго^® пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.
Компрессия спинного мозга

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии препаратом Ксофиго^®.
Переломы костей

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии препаратом Ксофиго^®.
Остеонекроз челюсти

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и препаратом Ксофиго^®, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти (ОНЧ). В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67% пациентов (4/600) в группе препарата Ксофиго^® в сравнении с 0,33% у пациентов (1/301) в группе, принимавшей плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например, доцетаксел).
Вторичные злокачественные опухоли

Терапия препаратом Ксофиго^® приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях препарата Ксофиго^® не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии препаратом при последующем наблюдении до трех лет.
Информация о некоторых ингредиентах

В зависимости от вводимого объема, разовая доза лекарственного препарата может содержать до 2,35 ммоль (54 мг) натрия. Это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету, контролирующую потребление натрия.
Фертильность

Данные о влиянии препарата Ксофиго^® на фертильность человека отсутствуют. Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния препарата Ксофиго^® на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.
Контрацепция у мужчин

Не проводилось исследований применения препарата Ксофиго^® для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных.
Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии препаратом Ксофиго^®.
Особые указания по обращению с препаратом и его утилизации

Общие указания

Работа с препаратом Ксофиго^® должна осуществляться в соответствии с «Нормами радиационной безопасности» (НРБ-99/2009) и «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99/Ю). Радиофармацевтический препарат Ксофиго^® могут получать, использовать и назначать только квалифицированные сотрудники, имеющие соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами. Работа с препаратом, его хранение и утилизация должны осуществляться в специализированном лечебном учреждении, имеющем лицензию на право осуществления деятельности в области использования атомной энергии.
Использование препарата Ксофиго^® должно отвечать требованиям радиационной безопасности и качества лекарственных препаратов. Применение препарата следует проводить с соблюдением правил асептики.
Радиационная защита

Изотоп радия-223 испускает преимущественно α-частицы, тем не менее, при распаде радия-223 и его дочерних изотопов образуется бета- и гамма-излучение. Благодаря гамма-излучению, использование специальных приборов позволяет измерить радиоактивность препарата Ксофиго^® и определить степень радиоактивного загрязнения.
Сотрудникам, работающим с радиофармацевтическими препаратами и подвергающимся риску радиоактивного заражения в результате внешнего облучения или заражения от разлитых отходов жизнедеятельности пациентов (например, моча, кал, рвотные массы и др.) необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с нормативными требованиями. Следует соблюдать осторожность при контакте с материалами (например, постельное белье), использовавшимися пациентами. Поскольку введенная активная доза препарата Ксофиго^®, как правило, менее 8 МБк, воздействие внешнего облучения на персонал при контакте с пациентом, получающим терапию препаратом Ксофиго^®, существенно ниже в сравнении с другими радиофармацевтическими препаратами, применяющимися с терапевтической целью. Тем не менее, следуя принципам ALARA («достижение результата с минимально возможным воздействием»), для минимизации радиационного воздействия на персонал рекомендуется до минимума сократить время, проводимое в зоне облучения, максимально увеличить расстояние до источника излучения, использовать средства радиационной защиты.
Неиспользованный препарат, упаковку и материалы, используемые при подготовке и введении препарата Ксофиго^®, следует утилизировать как радиоактивные отходы в соответствии с нормативными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами отсутствуют.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения, 1100 кБк/мл.
По 6 мл раствора препарата (6600 кБк на референтную дату) во флакон из бесцветного стекла I гидролитического класса, вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета с обкаткой колпачком алюминиевым.
Флакон снабжен пластиковой крышкой и пластиковым донышком и обернут клейкой прозрачной пленкой. Каждый флакон и два влагопоглощающих диска из целлюлозы (снизу флакона) помещают в свинцовый контейнер, покрытый снаружи серым пластиком.
По 1 свинцовому контейнеру с инструкцией по применению и таблицами со значениями коэффициента радиоактивного распада в картонную коробку типа А для транспортирования радиоактивных веществ.

Условия хранения

Хранение и работа с препаратом должны проводиться в соответствии с «Нормами радиационной безопасности» (НРБ-99/2009) и «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/10)».
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

28 сут. с даты производства.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпуск только для специализированных лечебно-диагностических учреждений.
Не подлежит реализации через аптечную сеть.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы

Институт Энергетических Технологий, Институтвейен, 18, N0-2007, г. Хьеллер, Норвегия Institutt for energiteknikk Isoptolaboratoriene, Instituttveien 18, NO-2007 Kjeller, Norway
Первичная упаковка

Институт Энергетических Технологий, Институтвейен, 18, NO-2007, г. Хьеллер, Норвегия Institutt for energiteknikk Isoptolaboratoriene, Instituttveien 18, NO-2007 Kjeller, Norway
Вторичная/третичная упаковка

Институт Энергетических Технологий, Институтвейен, 18, NO-2007, г. Хьеллер, Норвегия Institutt for energiteknikk Isoptolaboratoriene, Instituttveien 18, NO-2007 Kjeller, Norway
Выпускающий контроль качества

Байер АС, Драмменсвейен 288, NO-0283 Осло, Норвегия. Bayer AS, Drammensveien 288, NO-0283 Oslo, Norway.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия
Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:

107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр.2

Таблицы значений коэффициента радиоактивного распада радия-223 в день N относительно референтной даты.

Таблица 1. Значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 2-й (MSK- 1; UTC + 2) по 4-ю (MSK + 1; UTC + 4)*.

Таблица 2. Значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 5-й (MSK+2; UTC+5) по 7-ю (MSK+4; UTC+7)*.

Таблица 3. Значения коэффициента радиоактивного распада радия-223 для часовых зон с 8-й (MSK+5; UTC+8) по 12-ю (MSK+9; UTC+12)*.

* MSK — московское время;
** UTC — всемирное координированное время. Центральноевропейское время CET = UTC+1.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ксофиго^®

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Байер Фарма АГ

Условия хранения

В соответствии с основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности (ОСПОРБ-99) и Нормами радиационной безопасности (НРБ-99).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

28 сут.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

Противопоказания

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения у детей отсутствует).

Ограничения к применению

Снижение функции костного мозга; рак предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; риск возникновения компрессии спинного мозга или состоявшаяся компрессия спинного мозга; переломы костей; болезнь Крона и язвенный колит; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не применяется у женщин.

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

В/в, медленно (как правило до 1 мин).

Меры предосторожности

Несмотря на предшествующее лечение, в том числе хирургическую или гормональную кастрацию с последующей химиотерапией, у многих пациентов рак предстательной железы прогрессирует. Показатели распространенности запущенных форм и смертности от данного заболевания остаются высокими. На XII Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 5 октября 2017 г.) были представлены новые эффективные методы лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с помощью низкочастотного альфа-излучения высокой мощности, которое, выборочно фиксируясь на тканях опухоли, останавливает злокачественный процесс.

Лечение кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Симпозиум открыл член-корреспондент РАН, президент Российского общества онкоурологов, заведующий отделением урологии НИИ клинической онкологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина, профессор Всеволод Борисович МАТВЕЕВ. Он проанализировал современные методы лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ), акцентировав внимание аудитории на том, что у большинства пациентов с диссеминированным опухолевым процессом в предстательной железе после гормональной терапии заболевание постепенно прогрессирует в форме КРРПЖ.

К критериям КРРПЖ относятся:

• кастрационный уровень тестостерона менее 50 нг/дл, или 1,7 нмоль/л;
• три последовательных повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) с интервалом не менее одной недели, с двумя 50-процентными увеличениями выше надира при уровне ПСА > 2 нг/мл;
• радиологическое прогрессирование: появление двух и более очагов, по данным радиоизотопного сканирования скелета, или увеличение мягкотканного компонента, согласно критериям оценки ответа опухоли на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST).

Терапия пациентов с КРРПЖ направлена на подавление патогенетических механизмов развития гормонорефрактерности. В России в первой линии терапии применяют доцетаксел, абиратерон и энзалутамид.

Доцетаксел – первый цитотоксический препарат, продемонстрировавший преимущество в отношении медианы общей выживаемости у пациентов с морфологически подтвержденным метастатическим КРРПЖ.

В исследовании TAX 327 участвовали больные метастатическим КРРПЖ с уровнем тестостерона менее 50 нг/мл, признаками прогрессирования опухолевого процесса, не получавшие антиандрогенов в течение шести недель до начала лечения¹. Участники исследования были рандомизированы на три группы:

• доцетаксела 75 мг/м² каждые три недели, десять курсов и преднизолона 5 мг два раза в день постоянно;
• доцетаксела 30 мг/м² еженедельно, пять недель, повторный курс на седьмой неделе, пять курсов и преднизолона 5 мг два раза в день постоянно;
• митоксантрона 12 мг/м² каждые три недели, десять курсов и преднизолона 5 мг два раза в день постоянно.

На фоне применения доцетаксела достоверно увеличилась общая продолжительность жизни пациентов. Помимо этого были достигнуты вторичные цели: уменьшение болевого синдрома и уровня ПСА, объективный ответ при наличии мягкотканных метастазов.

Цитотоксические химиопрепараты характеризуются определенной токсичностью. Согласно данным исследования, в результате гематологической токсичности доцетаксела у пациентов развивалась нейтропения. Тяжелая форма нейтропении – фебрильная нейтропения зарегистрирована только в 2,7% случаев. Ни одного смертельного исхода от сепсиса в группах пациентов, принимавших доцетаксел, не зафиксировано. С негематологической токсичностью, как правило, были связаны слабость, тошнота и диарея.

Кабазитаксел, относящийся к группе таксанов, разработан специально для преодоления резистентности клеток предстательной железы к доцетакселу. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, препарат продемонстрировал активность в отношении опухолевых моделей, не чувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

В клиническом исследовании TROPIC (фаза III) у больных метастатическим КРРПЖ с прогрессированием после предшествующей химиотерапии на основе доцетаксела сравнивали эффективность комбинации кабазитаксела и преднизона/преднизолона и комбинации активного препарата митоксантрона и преднизона/преднизолона. В исследовании участвовали пациенты с обширным метастатическим поражением костей (80%), каждый четвертый больной имел висцеральные метастазы.

Согласно полученным данным, по сравнению с комбинацией митоксантрона и преднизона/преднизолона применение комбинации кабазитаксела и преднизона/преднизолона позволило достоверно снизить риск смерти на 30% (p < 0,0001) и клинически значимо увеличить медиану общей выживаемости с 12,7 до 15,1 месяца. Кроме того, при использовании кабазитаксела и преднизона/преднизолона достоверно увеличилась медиана выживаемости без прогрессирования – 2,8 месяца (1,4 месяца в группе митоксантрона и преднизона/преднизолона) (p < 0,0001)².

Самыми частыми гематологическими неблагоприятными явлениями 3–4-й степени при применении кабазитаксела были нейтропения (81,7%) и фебрильная нейтропения (7,5%), негематологическими – тошнота (1,9%), рвота (1,9%) и диарея (6%).

Попытки улучшить результаты лечения больных метастатическим КРРПЖ подтолкнули ученых к проведению рандомизированного открытого исследования FIRSTANA. В нем сравнивали два режима терапии кабазитакселом 20 и 25 мг/м² на фоне стандартного назначения доцетаксела 75 мг/м² в первой линии терапии. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости между группами оказались сопоставимы. Однако в группе пациентов, получавших кабазитаксел 25 мг/м², частота объективных ответов была достоверно выше³.

Таким образом, доцетаксел остается препаратом первой линии терапии, а кабазитаксел – препаратом второй линии химиотерапии у пациентов с метастатическим КРРПЖ.

При КРРПЖ применяют специфический ингибитор биосинтеза тестостерона – абиратерона ацетат. Являясь предшественником действующего вещества абиратерона, ингибирующего цитохром Р450 с17 (CYP17), абиратерона ацетат подавляет синтез андрогенов в надпочечниках, яичках и непосредственно в ткани предстательной железы. При использовании абиратерона достоверно увеличивается общая выживаемость, уменьшаются болевой синдром и количество костных осложнений. Препарат хорошо переносится пациентами.

В рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании COU-AA-301 (фаза II) с участием больных метастатическим КРРПЖ, ранее получавших таксаны, в группе абиратерона ацетата медиана общей выживаемости достигла 14,8 месяца. В группе плацебо этот показатель составил 10,9 месяца. Показано, что абиратерон значимо снижает болевой синдром и увеличивает период до развития костных метастазов. Нежелательные явления, как правило, связаны с последствиями усиления выработки альдостерона в надпочечниках, что клинически выражается задержкой жидкости, артериальной гипертензией, гипокалиемией⁴.

В исследовании COU-AA-302 (фаза III) изучали эффективность и безопасность абиратерона ацетата в первой линии терапии у пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапии. Пациентам первой группы назначали абиратерон и преднизолон, второй – плацебо и преднизолон. В отличие от второй группы в первой достоверно снизился риск смерти. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе абиратерона в два раза превысила таковую в группе плацебо – 16,5 против 8,2 месяца соответственно⁵.

Сказанное свидетельствует о наличии предпосылок для назначения абиратерона не только во второй, но и в первой линии терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ.

Энзалутамид – мощный ингибитор андрогенных рецепторов, блокирующий несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Он характеризуется высокой аффинностью к андрогенным рецепторам, способностью ингибировать их транслокацию в ядро клетки и блокировать связывание андрогенных рецепторов с ДНК, предупреждая модуляцию экспрессии гена.

Эффективность энзалутамида изучали в ряде клинических исследований.

В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании AFFIRM (фаза III) участвовали 1199 пациентов с прогрессирующим метастатическим КРРПЖ, ранее применявших доцетаксел. Первичная цель исследования – общая выживаемость пациентов на фоне приема энзалутамида по сравнению с группой плацебо. На фоне применения энзалутамида отмечалось статистически достоверное увеличение медианы общей выживаемости по сравнению с плацебо – на 4,8 месяца и снижение риска прогрессирования – на 60%, согласно результатам рентгенологического исследования. У пациентов, получавших энзалутамид, риск прогрессирования боли уменьшился на 44%⁶.

В плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании PREVAIL (фаза III) изучали безопасность и эффективность энзалутамида в первой линии терапии 1717 пациентов с прогрессирующим метастатическим КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапии⁷. По сравнению с группой плацебо в группе энзалутамида зафиксированы увеличение медианы радиологической выживаемости без прогрессирования и достоверное увеличение общей выживаемости.

На основании данных исследований препарат энзалутамид включен в стандарты лечения метастатического КРРПЖ.

В клинической онкологической практике используются разные варианты радиоизотопной терапии. По словам профессора В.Б. Матвеева, исторически тропные к костной ткани изотопы изучались в клинических исследованиях как средство купирования болевого синдрома при костных метастазах. В клинической практике применяются стронций-89 и самарий-153 – тропные к костной ткани изотопы с бета-излучением. Однако вследствие относительно длинной волны излучения бета-частиц при использовании бета-изотопов поражается костный мозг. От бета-частиц альфа-излучатели отличаются максимальной длиной волны, которая обычно не превышает 100 нм. Отношение дозы облучения костной ткани к костному мозгу может быть потенциально увеличено в три раза при замене бета-излучателя на альфа-излучатель⁸.

Альфа-излучатель радий-223, действующий как остеотропный агент, характеризуется хорошим гематологическим профилем токсичности. Период полураспада радия-223 – 11,4 дня, что выгодно отличает его от других представителей альфа-излучателей, таких как радий-226 (1601 год)⁹.

Препарат радия-223 (Ra-223) применяли в рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании ALSYMPCA (фаза III) у больных метастатическим КРРПЖ с симптоматическими костными метастазами. Результаты показали значимое увеличение общей выживаемости в группе пациентов, получавших терапию Ra-223, по сравнению с плацебо (14,9 и 11,3 месяца соответственно). Кроме того, показатели выживаемости не зависели от предшествующей химиотерапии доцетакселом¹⁰. На основании подтвержденной в исследовании эффективности Ra-223 (Ксофиго) в лечении больных метастатическим КРРПЖ препарат включен в рекомендации ведущих медицинских сообществ, таких как Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть США (NCCN), Европейская ассоциация урологов (EAU).

В заключение профессор В.Б. Матвеев подчеркнул, что методы лечения КРРПЖ с каждым годом совершенствуются, поэтому нельзя определить оптимальную последовательность назначения новых препаратов.

Лечение пациентов с КРРПЖ требует персонализированного подхода. В отсутствие доказанных преимуществ той или иной последовательности предпочтение надо отдавать наименее токсичному и хорошо переносимому препарату в качестве терапии первой линии.

Ra-223: механизм действия. Исследование ALSYMPCA

Доктор Joan CARLES из отделения онкологии Университетской клиники Валь д’Эброн (Барселона, Испания) (Vall d’Hebron University Hospital, Oncology Department) в своем докладе затронул вопросы таргетной терапии метастатического КРРПЖ альфа-частицами. Он подчеркнул, что за последние несколько лет лечение рака, особенно рака предстательной железы, существенно изменилось. Сегодня известно, что таргетная альфа-терапия при ее минимальной токсичности обеспечивает доставку системного излучения выборочно к раковым клеткам и микроокружению опухоли для контроля рака¹¹.

Препарат на основе радия хлорида (Ra-223) обладает уникальным механизмом действия и эффективен при метастатическом КРРПЖ. Важным свойством препарата является способность связываться с ионами кальция. В организме кальций концентрируется прежде всего в костной ткани. Ra-223, внедряясь в кристаллы гидрокси­апатита – основного минерального вещества ткани, направленно воздействует на метастазы в кости.

По данным исследований, у больных КРРПЖ с метастазами в костной ткани однократная инъекция Ra-223 незамедлительно воздействует на опухолевые клетки, остеобласты и остеокласты. Высокий уровень линейной передачи энергии альфа-излучателей обеспечивает высокую частоту разрывов двухцепочечных ДНК в прилегающих опухолевых клетках. Как следствие – мощный цитотоксический эффект уже через 24 часа после введения Ra-223¹². Таргетное воздействие препарата Ra-223 (Ксофиго) на опухолевые клетки обусловлено наличием источника альфа-лучей низкой частоты и высокой мощности.

Докладчик проанализировал результаты международного проспективного рандомизированного исследования ALSYMPCA (фаза III).

В исследовании участвовал 921 больной метастатическим КРРПЖ с симптоматическими костными метастазами. Критериями включения в исследование были наличие, по данным визуализации, более двух метастазов в скелете, отсутствие висцеральных метастазов. В исследовании участвовали так называемые хемонаивные пациенты и те, кто ранее получал химиотерапию доцетакселом. Больных рандомизировали на две группы – группу Ra-223 (Ксофиго) 50 КБк/кг (шесть инъекций с четырехнедельным интервалом) и наилучшей стандартной терапии и группу плацебо и стандартного лечения¹³. Первичная конечная точка исследования – общая выживаемость, ключевые вторичные конечные точки – время до первого симптомного события со стороны скелета (ССС), безопасность, уровень качества жизни.

В исследовании ALSYMPCA на фоне приема препарата Ra-223 медиана общей выживаемости увеличилась на 3,6 месяца (рис. 1). При этом эффективность и безопасность не зависели от предшествующего назначения доцетаксела. Время до первого ССС после применения Ra-223 превысило таковое при использовании плацебо – 15,6 и 9,8 месяца соответственно (рис. 2).

Оценка качества жизни больных метастатическим КРРПЖ с помощью модульного опросника FACT-P продемонстрировала, что в большинстве случаев снизилась интенсивность болевого синдрома и улучшилось общее самочувствие. На фоне применения Ксофиго отмечались в основном легкие и незначительные побочные эффекты.

«Результаты рандомизированного исследования наглядно показали, что пациенты, получавшие экспериментальное лечение препаратом Ксофиго, подвергались токсичности в меньшей степени, чем больные, применявшие плацебо. Это очень важно для показаний безопасности и эффективности препарата», – констатировал доктор J. Carles.

Результаты исследования ALSYMPCA были подтверждены в международном проспективном открытом исследовании EAP (фаза IIIb), проведенном в США в условиях реальной клинической практики. В исследовании участвовали пациенты с метастатическим КРРПЖ как с симптомами костных метастазов, так и без симптомов. В исследование не включались пациенты с метастазами в легких и головном мозге. Больным назначали Ra-223 – шесть инъекций с четырехнедельным интервалом, а также стандартную терапию¹⁴. Ключевыми конечными точками исследования были безопасность терапии Ra-223, качество жизни пациентов, общая выживаемость. По окончании терапии осуществлялось шестимесячное наблюдение за пациентами для оценки безопасности.

В исследовании EAP в целом зафиксирована хорошая переносимость препарата Ra-223. Проблем с безопасностью терапии, отличных от таковых в исследовании ALSYMPCA, не наблюдалось. Медианы общей выживаемости в исследованиях EAP и ALSYMPCA были сопоставимы – 16 и 14,9 месяца соответственно.

Предварительные данные ретро­спективных анализов продемонстрировали улучшение показателей общей выживаемости у пациентов, получавших Ra-223 и сопутствующую терапию деносумабом или абиратероном. Полученные данные требуют дальнейшего изучения и подтверждения в клинических исследованиях.

Докладчик рассмотрел тактику лечения метастатического КРРПЖ на конкретных примерах.

Больной А., 83 года. Диагноз: ранняя стадия метастатического КРРПЖ. В августе 1993 г. отмечалось повышение уровня ПСА до 13 нг/мл. У пациента выявлена аденокарцинома. Индекс Глисона – 7 (4 + 3). Выполнена радикальная простатэктомия (T3aN0M0). Через три месяца после операции уровень ПСА снизился относительно исходного. В апреле 1996 г. имел место рецидив, уровень ПСА увеличился до 4,5 нг/мл. Проведена консервативная лучевая терапия тазовой области. Уровень ПСА по окончании терапии – 0,4 нг/мл. Спустя два года вновь наблюдалось повышение уровня ПСА до 12 нг/мл. Больному выполнена интермиттирующая антиандрогенная терапия с последующим биохимическим ответом – ПСА – 0,5 нг/мл. В марте 2012 г. уровень ПСА увеличился до 4,4 нг/мл. Пациенту проведена биопсия, подтверждено наличие аденокарциномы – рецидив рака предстательной железы. Назначены паллиативная лучевая терапия седалищно-лобковой области и продолжение антиандрогенной терапии. Из-за развития метастатического КРРПЖ у пациента с поражением костей в июле 2013 г. начата терапия препаратом Ra-223. Уже после второго цикла его приема болевой синдром был купирован. После четвертого цикла уровни щелочной фосфатазы и ПСА составили 83 Ед/л и 0,2 нг/мл соответственно. В январе 2014 г. по завершении терапии препаратом Ra-223 у больного отмечалось стабильное состояние. В июне 2015 г. у пациента возникла боль в спине. Проведена паллиативная лучевая терапия на метастаз в области спины. В ноябре 2016 г. зафиксировано клиническое прогрессирование заболевания (ПСА – 11,6 нг/мл, щелочная фосфатаза – 104 Ед/л, кальций – 9,4 мг/дл). Назначена терапия энзалутамидом, на фоне которой общее состояние больного улучшилось, боль в спине исчезла. На данный момент больной находится в стабильном состоянии.

Больной С., 59 лет. В декабре 2014 г. появилась боль в пояснице. Уровень ПСА – 1,1 нг/мл, щелочной фосфатазы – 2028 Ед/л, кальция – 9 мг/дл. Сцинтиграфия скелета и компьютерная томография продемонстрировали наличие метастазов в кости. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила компрессию нервных корешков S1–S2. Диагноз: поздняя стадия метастатического КРРПЖ. По результатам биопсии – индекс Глисона 4 + 4. Пациенту назначены антиандрогенная терапия, лучевая терапия на область крестца. В феврале 2015 г. симптомы заболевания отсутствовали. Больной начал получать доцетаксел (75 мг/м²). Уровень тестостерона – 28,76 нмоль/л, ПСА – 277 нг/мл. В мае 2015 г. у пациента развились обусловленные химиотерапией алопеция 2-й степени и нейропатия 1-й степени. Он получил шесть циклов доцетаксела. Уровень тестостерона – 17 нмоль/л, ПСА – 10 нг/мл. В декабре 2015 г., по данным сцинтиграфии и анализов крови, отмечалось прогрессирование заболевания (ПСА – 587,45 нг/мл, щелочная фосфатаза – 1112 Ед/л). Пациенту назначили кабазитаксел 25 мг/м². На фоне терапии уровни ПСА и щелочной фосфатазы снизились. Данные сцинтиграфии свидетельствовали о стабильном состоянии. Результаты компьютерной томографии (КТ) показали отсутствие метастазов в лимфатических узлах и внутренних органах. Однако после начала очередного прогрессирования метастатического процесса больному назначили терапию препаратом Ra-223. После начала терапии болевой синдром и симптомы заболевания были купированы. Пациент продолжает работать и сохраняет повседневную активность. Данные сцинтиграфии скелета и компьютерной томографии показали отсутствие новых метастазов.

Таким образом, результаты проведенных исследований и клинический опыт показывают, что у пациентов с метастатическим раком предстательной железы на фоне применения препарата Ra-223 (Ксофиго) увеличивается продолжительность жизни, снижаются проявления болевого синдрома и улучшается самочувствие.

Российский опыт применения Ra-223

Заведующий отделением радиохирургического лечения открытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России), д.м.н. Валерий Васильевич КРЫЛОВ рассказал об опыте применения препарата Ra-223 в России.

Использовать радий в быту и терапии различных заболеваний начали еще в прошлом столетии. Его добавляли в косметические средства (губную помаду, шампунь, крем, пудру), поскольку считалось, что радиоактивные вещества улучшают состояние здоровья и стимулируют клетки организма. Первый опыт медицинского применения радиоактивных источников был связан с брахитерапией, лечением заболеваний суставов. В течение многих десятилетий радий применяли в лечении пациентов со злокачественными опухолями.

Рак предстательной железы – наиболее распространенная опухоль мочеполовой системы у мужчин. Причем в большинстве случаев развиваются костные метастазы, в том числе множественные. Развитие ассоциированных со скелетом осложнений (выраженный болевой синдром, патологические переломы, компрессия спинного мозга и др.) значительно снижает продолжительность и качество жизни больных раком предстательной железы с метастазами в костной ткани.

Алгоритм лечения пациентов с метастатическим поражением костей предусматривает дистанционную лучевую терапию, применение бисфосфонатов, химиотерапию, гормонотерапию, симптоматическое лечение (обезболивающие препараты и др.), хирургическое лечение, радионуклидную терапию. Показания и противопоказания к применению радионуклидной терапии аналогичны таковым разных радиофармпрепаратов. Радионуклидная терапия в случае костных метастазов показана при наличии:

• множественных метастазов в кости;
• болевого синдрома;
• прогрессирования костных метастазов на фоне лечения;
• позитивных результатов остеосцинтиграфии (активное накопление в метастазах диагностических остеотропных препаратов с 99mTc).

Радионуклидная терапия при костных метастазах противопоказана в случае:

• прогрессирующего снижения показателей крови (уровни тромбоцитов < 100 × 10⁹/л, лейкоцитов < 2,5 × 10⁹/л, гемоглобина < 90 г/л);
• тяжелого общего состояния, статуса активности по Карновскому < 60, прогноза выживания менее двух месяцев;
• тяжелой коагулопатии;
• угрозы патологического перелома и компрессии спинного мозга;
• планируемой миелосупрессивной терапии;
• быстрого развития внекостных метастазов (например, метастазы в печени, легких, головном мозге)¹⁵.

Чтобы начать радионуклидную терапию, необязательно ждать возникновения манифестирующего болевого синдрома, прогрессирования симптомов костного метастазирования на всех этапах предыдущего лечения. Современные радиофармацевтические препараты должны обладать остеотропным действием, оказывать выраженный цитотоксический эффект на метастатические очаги и таргетно влиять на участки ремоделирования костной ткани. Использование остеотропных радиофармпрепаратов приводит к длительному обезболиванию и в ряде случаев позволяет достичь редукции опухоли.

В российской клинической практике в целях паллиативной терапии костных метастазов активно используют остеотропные радиофармпрепараты на основе 153Sm (оксабифор) и 89Sr-хлорид. Разработаны новые радиофармпрепараты на основе 188Re (фосфорен и золерен). Профиль токсичности и скорость начала действия всех перечисленных препаратов различны.

Для больных КРРПЖ с множественными симптомными метастазами в кости скелета создан препарат на основе Ra-223. Ra-223 – излучатель альфа-частиц с дистанцией распространения в тканях < 100 мкм. Период полураспада Ra-223 – 11,4 дня. Ra-223 действует как остеотропный агент и имеет хороший гематологический профиль токсичности. Препарат оказывает дополнительное воздействие на микросреду опухоли, обладает благоприятным биораспределением. Максимальное накопление в костях Ra-223 достигается через 24 часа после применения.

Экскреция Ra-223 происходит в основном через кишечник, поэтому препарат не относится к нефротоксичным или гепатотоксичным.

Докладчик подчеркнул, что в ряде широкомасштабных рандомизированных исследований III фазы доказано увеличение продолжительности жизни больных КРРПЖ на фоне лечения препаратом Ra-223. При сравнении Ra-223 с другими радионуклидными методами лечения пациентов с множественными метастазами в кости подтверждены его положительное влияние на общую выживаемость больных, безопасность, удобство применения, перевозки и хранения.

Согласно современным рекомендациям, у пациентов с преимущественным поражением костей в отсутствие висцеральных метастазов можно применять Ra-223 до этапа химиотерапии¹⁶.

В исследовании ALSYMPCA (фаза III) показано достоверное преимущество Ra-223 перед плацебо в лечении пациентов с метастатическим КРРПЖ. Обновленный анализ результатов исследования подтвердил данные промежуточного анализа о 30%-ном снижении риска смерти в группе Ra-223 по сравнению с группой плацебо. Показатели активности в повседневной деятельности и качества жизни пациентов также были выше в группе Ra-223. Наиболее частым проявлением гематологической токсичности была анемия (31%), реже встречались тромбоцитопения (12%) и нейтропения (5%). В целом терапия Ra-223 характеризовалась низким уровнем миелотоксичности и незначительными побочными эффектами по сравнению с плацебо.

В.В. Крылов акцентировал внимание на критериях отбора пациентов для проведения радионуклидной терапии препаратом на основе Ra-223. Терапия на основе этого препарата показана прежде всего больным КРРПЖ с костными метастазами и отсутствием подтвержденных висцеральных метастазов. Перед проведением терапии необходима оценка функции печени и почек. Непременное условие использования радионуклидного метода – мониторинг состояния пациентов между циклами терапии.

Для выявления и оценки метастатических костных поражений используют сцинтиграфию, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), КТ, МРТ и рентгенологическое исследование. Исходя из критериев RECIST, сцинтиграфия, ПЭТ и рентгенограммы непригодны для адекватного измерения размеров костных очагов. Однако эти методы могут использоваться для отслеживания количества очагов метастазирования. Литические или смешанные метастазы с определяемыми мягкотканными компонентами, по данным КТ и МРТ, могут применяться для оценки динамики на основании изменений размеров определяемого мягкотканного компонента. Бластические костные метастазы неизмеримы.

Рекомендуемый алгоритм оценки динамики костных очагов у больных КРРПЖ включает изучение уровней ПСА, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы в крови и клиническую оценку симптомов перед проведением очередного цикла терапии (один раз в три-четыре недели). Каждые 12 недель больным необходимо выполнять диагностическую сцинтиграфию костей, КТ или МРТ.

Таким образом, динамика костных метастазов определяется по трем параметрам – клиническим симптомам, биохимическим маркерам и радиологическим изменениям (МРТ, КТ и др.). О наличии той или иной динамики можно судить по изменениям двух-трех параметров оценки состояния больных с костными метастазами. Такой подход обеспечивает более точные представления о динамике заболевания и позволяет дифференцировать эффект обострения от прогрессирования.

Докладчик привел клинический случай.

Пациент 1959 года рождения с метастатическим КРРПЖ. При проведении 2 октября 2012 г. биопсии выявлена аденокарцинома предстательной железы – 8 (4 + 4) баллов по шкале Глисона. По данным мультиспиральной КТ – тотальное метастатическое поражение костей по склеротическому типу. С октября 2012 г. по июль 2014 г. пациент получал Элигард 22,5 мг три месяца, бикалутамид 150 мг/сут. С февраля 2014 г. отмечалось прогрессирование заболевания. Уровень ПСА – 63,2 нг/мл. Результаты спиральной КТ подтвердили наличие множественных диффузных метастазов во всех отделах скелета, рак предстательной железы Т3b без поражения лимфоузлов и висцеральных органов. Болевой синдром умеренной интенсивности. Больному назначены ибупрофен 800 мг/сут и терапия Ra-223. После первых циклов терапии Ra-223 наблюдался выраженный эффект – частичный метаболический ответ, по данным остеосцинтиграфии, полный биохимический ответ. Время до прогрессирования заболевания по завершении терапии – полтора года. При этом перерыв в лечении между вторым и третьим циклами составил 5,5 месяца, что не оказало негативного влияния на результаты лечения. Кроме того, вынужденный перерыв в лечении позволил восстановить процесс кроветворения, снизив тем самым риск гематологических осложнений. В результате удалось провести все шесть циклов терапии Ra-223.

Таким образом, один из наиболее простых в использовании и безопасных современных остеотропных радиофармпрепаратов Ra-223 (Ксофиго) увеличивает продолжительность жизни пациентов с метастатическим КРРПЖ.

Заключение

Для больных КРРПЖ с множественными симптомными метастазами в кости скелета разработан новый радиофармацевтический препарат дихлорид радия-223 – Ксофиго (компания «Байер»). Это таргетный радиофармпрепарат, альфа-излучающий изотоп щелочноземельного металла радия. Применение Ксофиго способствует «поломкам» в структуре ДНК опухолевых клеток и приводит к выраженному местному цитотоксическому эффекту на метастатические очаги. Препарат имитирует кальций и образует соединения с гидро­ксиапатитом в участках ремоделирования костей при метастазах в костной ткани.

По данным крупномасштабных рандомизированных исследований III фазы, терапия Ra-223 характеризуется низким уровнем миелотоксичности и незначительным количеством побочных эффектов по сравнению с плацебо. Терапия препаратом на основе Ra-223 Ксофиго позволяет не только увеличить продолжительность жизни больных метастатическим КРРПЖ с метастазами в кости скелета, но и улучшить качество их жизни.

Европейское Медицинское Агентство (ЕМА) не рекомендует совместное применение препарата для лечения рака предстательной железы Ксофиго (радия дихлорид [223Ra]) с антиандрогенным препаратом Зитига (абиратерона ацетат) и преднизолоном. Это связано с повышением риска смерти и переломов.

Анализ безопасности

• Европейский фармакологический комитет (PRAC) проанализировал данные проводящихся в настоящее время клинических исследований у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Оказалось, что 34,7% больных, получавших комбинированную терапию, уже умерли, по сравнению с 28,2% больных из группы плацебо + Зитига + преднизолон. Частота переломов также была выше на фоне терапии радия дихлорида (26% vs. 8,1%).

Учитывая высокую частоту нежелательных явлений, PRAC вводит временный запрет на использование препарата Ксотиго в комбинации с Зитигой и преднизолоном. Одновременно с этим, эксперты проведут детальный анализ безопасности, чтобы сделать вывод о рисках/пользе терапии. 

Ограничения по использованию препарата 

Необходимо отметить, что Ксотиго на данный момент проходит исследования у пациентов с метастатическим раком предстательной железы, которые ранее не получали химиотерапию и у которых нет симптомов (в частности, боли), или симптомы не сильно выражены. 

• PRAC рекомендовал временно прекратить использование комбинации Ксотиго с антиандрогенным препаратом Зитига и преднизолоном. Помимо этого следует с осторожностью отнестись к комбинации Ксотиго с антагонистом рецепторов андрогена второго поколения, к примеру, Кстанди (энзалутамид). 

Источник: Prostate cancer medicine Xofigo must not be used with Zytiga and prednisone/prednisolone. 09/03/2018. http://www.ema.europa.eu. 

Skip to content

We use cookies on our website to give you the most relevant experience by remembering your preferences and repeat visits. By clicking “Accept All”, you consent to the use of ALL the cookies. However, you may visit «Cookie Settings» to provide a controlled consent.