Кстанди 40 мг инструкция к применению таблетки

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 20.07.2016

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Антиандрогенное средство.

RxList

Белое кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 464,44.

Фармакодинамика

Механизм действия. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является сильным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии (при использовании аналогов ГнРГ или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие химиотерапию; в исследовании AFFIRM — пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ГнРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию). 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=872) либо плацебо 1 раз в день (N=845).

Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости показал, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% (отношение рисков (ОР)=0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001). На момент проведения промежуточного анализа умерли 27,6% (241 из 872) пациентов в группе получавших энзалутамид и 35,4% (299 из 845) пациентов, получавших плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 мес (95% ДИ: 30,1; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и 30,2 мес (95% ДИ: 28; не достигнута) — в группе получавших плацебо. Кроме того 40% пациентов в группе получавших энзалутамид и 70% — в группе получавших плацебо назначали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.

Анализ беспрогрессивной выживаемости по радиологическим критериям (рБПВ) продемонстрировал статистически достоверное улучшение между группами пациентов со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,186 (95% ДИ: 0,149; 0,231), р <0,0001). Прогрессия отмечалась у 118 (14%) пациентов в группе получавших энзалутамид и 321 (40%) пациентов в группе получавших плацебо. Медиана рБПВ не достигнута (95% ДИ: 13,8; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и составила 3,9 мес (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе получавших плацебо. Одинаковое повышение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии, продемонстрировано статистически достоверное снижение риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,307 (95% ДИ: 0,267; 0,353), р <0,0001). Медиана рБПВ составила 19,7 мес в группе получавших энзалутамид и 5,4 мес в группе получавших плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 мес в группе получавших энзалутамид и 10,8 мес в группе получавших плацебо (ОР=0,350 (95% ДИ: 0,303; 0,403), р <0,0001).
Доля пациентов в группе получавших энзалутамид с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составила 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3; 7,7) у пациентов получавших плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%; 59,1%), р <0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо; частичный ответ был отмечен у 39,1% пациентов в группе получавших энзалутамид против 3,9% пациентов в группе получавших плацебо.
Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% (ОР=0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,844), р <0,0001). У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение >50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, — 78 против 3,5% (различие 74,5%, р <0,0001).

Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11,2 мес для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 мес для пациентов в группе плацебо (ОР=0,169, (95% ДИ: 0,147; 0,195), р <0,0001).
Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р <0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 мес в группе получавших энзалутамида и 5,6 мес — в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ГнРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=800) либо плацебо 1 раз в день (N=399).

Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 мес соответственно (ОР=0,631 (95% ДИ: 0,529; 0,752), р <0,0001).

рБПВ (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1,1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,404 (95% ДИ: 0,35; 0,466), р <0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 или 90% наблюдалось у 54 и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5 и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 мес у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3 мес у пациентов из группы плацебо (ОР=0,248 (95% ДИ: 0,204; 0,303), р <0,0001).

Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688 (95% ДИ: 0,566; 0,835), р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.

Пожилые люди. Среди 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых и более молодых пациентов не отмечалось каких- либо различий в безопасности и эффективности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (диапазон 2,8–10,2), а C_ss достигается примерно через 1 мес. При ежедневном пероральном применении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раза быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который аналогичен по активности энзалутамиду и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция. С_max энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1–2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается по меньшей мере на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_max энзалутамида и его активного метаболита составляют 16,6 пг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значимое влияние на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применялся независимо от приема пищи.

Распределение. Средний V_d энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). V_d энзалутамида больше, чем общий объем жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через ГЭБ.

Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимое влияние на фермент CYP2C8.

Выведение. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,52 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71% — почками (в первую очередь в виде неактивного метаболита с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% — через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1 и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для P-gp и BCRP.

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты при клинически значимых концентрациях не ингибируют транспортеры ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня C_min энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, у пациентов со значениями Cl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N=6) или умеренной (N=8) печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и С_max энзалутамида у пациентов с легкой печеночной недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличились на 29% и снизились на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит значения AUC и С_max у пациентов с легкими нарушениями функции печени увеличились на 14 и 19% соответственно, a у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17% соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, ПВ), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может быть выше.

Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд- Пью) были исключены из клинических исследований.

Раса. Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди. Не было отмечено клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние энзалутамида в дозе 160 мг/сут в состоянии равновесия на интервал QTc оценивалось у 796 пациентов с метастатическим КРРПЖ. Не выявлено значительных различий (>20 мс) между средними изменениями интервала QT по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших энталузамид, и пациентов, получавших плацебо, при оценке по формуле Фредерика. Тем не менее нельзя исключить небольшое увеличение среднего интервала QTc (т.е. <10 мс) из-за ограничений в дизайне исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры энзалутамида и его основного активного метаболита N-десметилэнзалутамида оценивались у пациентов с метастатическим КРРПЖ и здоровых добровольцев (мужчин). Уровни энзалутамида в плазме крови адекватно описывались двухкамерной фармакокинетической моделью с абсорбцией первого порядка.

Абсорбция. После перорального применения энзалутамида в дозе 160 мг/сут у пациентов с метастатическим КРРПЖ среднее T_max в пламе крови составляет 1 ч (диапазон 0,5–3 ч). В состоянии равновесия cредние значения C_max энзалутамида и N-десметилэнзалутамида в плазме крови составляют 16,6 (коэффициент вариации 23%) и 12,7 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно; C_min перед введением следующей дозы — 11,4 (коэффициент вариации 26%) и 13 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно.

В режиме ежесуточного дозирования состояние равновесия достигается к 28-му дню, и кумуляция энзалутамида приблизительно в 8,3 раза выше по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания плазменной концентрации энзалутамида низкие (соотношение С_max и C_min 1,25). В состоянии равновесия фармакокинетические параметры энзалутамида приблизительно пропорциональны дозе в интервале доз 30–360 мг).

Разовую дозу энзалутамида 160 мг получали здоровые добровольцы вместе с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида.

Распределение. Средний кажущийся V_d энзалутамида у пациентов после однократной дозы составляет 110 л (коэффициент вариации 29%).

Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание N-десметилэнзалутамида с белками плазмы — 95%. В исследованиях in vitro не выявлено вытеснение из связи с белками между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связью с белками плазмы (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота) в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг ¹⁴C-энзалутамида образцы плазмы анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов в течение 77 дней после приема. Энзалутамид, N-десметилэнзалутамид и основной неактивный метаболит в виде карбоновой кислоты составляли 88% радиоактивности в плазме, занимая соответственно 30, 49 и 10% общей ¹⁴C-AUC_0–inf.

В метаболизме энзалутамида in vitro участвуют CYP2C8 и CYP3A4 человека. По данным in vivo и in vitro исследований, основным ферментом, ответственным за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамид), является CYP2C8.

По данным исследований in vitro N-десметилэнзалутамид не является субстратом CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Выведение. Основным путем выведения энзалутамида является печеночный метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг ¹⁴C-энзалутамида 85% радиоактивности выводится к 77-му дню после приема, из них 77% с мочой (включая только следы энзалутамида и N-десметилэнзалутамида) и 14% с фекалиями (0,4% введенной дозы в виде неизмененного энзалутамида и 1% — в виде N-десметилэнзалутамида). Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 0,56 л/ч (диапазон 0,33–1,01 л/ч).

Средний конечный T_1/2 энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 5,8 дня (диапазон 2,8–10,2 дня). После применения однократной пероральной дозы энзалутамида 160 мг у здоровых добровольцев средний конечный T_1/2 N-десметилэнзалутамида составляет приблизительно 7,8–8,6 дня).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ (основанный на сведениях о исходном состоянии функции почек) был выполнен по данным от 59 здоровых добровольцев (мужчин) и 296 пациентов с метастатическим КРРПЖ, включенных в клинические испытания, в т.ч. 512 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), 332 пациента с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60–90 мл/мин), 88 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–60 мл/мин) и 1 пациент с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Кажущийся клиренс энзалутамида был аналогичным у пациентов с исходной легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–90 мл/мин) и нормальной функцией почек. Потенциальное влияние тяжелой или терминальной почечной недостаточности на фармакокинетические параметры энзалутамида оценить было невозможно, т.к. были доступны клинические и фармакокинетические данные только одного пациента.

Печеночная недостаточность. Плазменные фармакокинетические параметры энзалутамида и N-десметилэнзалутамида оценивали у добровольцев с нормальной функцией печени (N=22) и исходной легкой (N=8, класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (N=8, класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (N=8, класс C по шкале Чайлд-Пью) почечной недостаточностью. Энзалутамид применяли в разовой дозе 160 мг. Суммарный AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида был аналогичным у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой исходной печеночной недостаточностью и добровольцев с нормальной функцией печени.

Масса тела и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела (диапазон 46–163 кг) и возраст (диапазон 41–92 года) не оказывали клинически значимое влияние на экспозицию энзалутамида.

Пол. Влияние пола на фармакокинетику энзалутамида не оценивалось.

Раса. Большая часть пациентов, включенных в рандомизированные клинические испытания были европеоидной расы (85%). Фармакокинетические данные японцев с раком предстательной железы показали, что отсутствуют клинически значимые различия в экспозиции между японцами и лицами европеоидной расы. Отсутствуют достаточные данные для оценки возможных различий в фармакокинетических параметрах энзалутамида у других рас.

Риск развития судорог. Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности.

Синдром обратимой задней энцефалопатии. В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии — редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.

Одновременное применение с другими ЛС. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.

Почечная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

Печеночная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении энзалутамида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится главным образом через печень, его не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA, за исключением пациентов с ФВЛЖ >45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принимать во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Сопутствующая химиотерапия. Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.

Нет данных о применении энзалутамида у женщин во время беременности, т.к. он не предназначен для использования у женщин детородного возраста.

Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.

Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива, наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность энзалутамида.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/повышенная утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и 0,1% пациентов в группе плацебо.

Ниже приведены распределенные по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — отек языка, губ, глотки.

Системные нарушения: очень часто — астения/усталость.

Нарушения психики: часто — чувство страха; нечасто — визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто — когнитивные расстройства, судороги; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: часто — гинекомастия.

Со стороны ССС: очень часто — приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — удлинение интервала QT.

Со стороны ЖКТ: неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — переломы (любые переломы, за исключением патологических); неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто — падения.

Судороги. В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1%), из получавших плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8%), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1%), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо.

Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

RxList

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:

— судороги (см. Меры предосторожности);

— синдром обратимой задней энцефалопатии (см. «Меры предосторожности»).

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Были проведены 2 рандомизированные клинические испытания с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы, который прогрессировал на фоне проведения антиандрогенной терапии (терапия ГнРГ или билатеральная орхиэктомия) и получил определение как метастатический КРРПЖ. В обоих исследованиях пациенты получали перорально энзалутамид в дозе 160 мг 1 раз в сутки в основной группе и плацебо — в контрольной. Все пациенты продолжали антиандрогенную терапию. Пациентам разрешалось, но не требовалось, получать ГКС.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%), которые возникали чаще в группе пациентов, получавших энзалутамид (≥2% выше чем в группе плацебо), в этих двух рандомизированных клинических испытаниях были астения/повышенная утомляемость, боль в спине, снижение аппетита, запор, артралгия, диарея, приливы, инфекция верхних дыхательных путей, периферический отек, одышка, скелетно-мышечная боль, понижение массы тела, головная боль, гипертензия и головокружение/вертиго.

Исследование 1: метастатический КРРПЖ после получения химиотерапии

В исследование 1 были включены 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 мес в основной группе получавших энзалутамид и 3 мес в контрольной группе плацебо. В период испытания 48% пациентов основной группы и 46 пациентов группы плацебо получали ГКС.

Побочные реакции степени тяжести 3 и выше отмечались у 47% пациентов в основной группе и 53% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 16% пациентов в группе получавших энзалутамид и 18% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как судороги, которые возникали у 0,9% пациентов в основной группе и 0% — в группе плацебо. Ниже перечислены побочные реакции, которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо; данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра — побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации CTCAE, версия 4), отмеченные в основной группе (N=800), вторая — в группе плацебо (N=399); в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3–4.

Общие расстройства: астенические состояния¹ 50,6% (9%) и 44,4% (9,3%); периферический отек 15,4% (1%) и 13,3% (0,8%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 26,4% (5,3%) и 24,3% (4%); артралгия 20,5% (2,5%) и 17,3% (1,8%); скелетно-мышечная боль 15% (1,3%) и 11,5% (0,3%); мышечная слабость 9,8% (1,5%) и 6,8% (1,8%); скелетно-мышечная ригидность 2,6% (0,3%) и 0,3% (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея 21,8% (1,1%) и 17,5% (0,3%).

Со стороны сосудов: приливы 20,3% (0%) и 10,3% (0%); гипертензия 6,4% (2,1%) и 2,8% (1,3%).

Со стороны нервной системы: головная боль 12,1% (0,9%) и 5,5% (0%); головокружение² 9,5% (0,5%) и 7,5% (0,5%); компрессия спинного мозга и синдром конского хвоста 7,4% (6,6%) и 4,5% (3,8%); парестезия 6,6% (0%) и 4,5% (0%); психические расстройства³ 4,3% (0,3%) и 1,8% (0%); гипестезия 4% (0,3%) и 1,8% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей⁴ 10,9% (0%) и 6,5% (0,3%); инфекция нижних дыхательных путей и легких⁵ 8,5% (2,4%) и 4,8% (1,3%).

Нарушения психики: бессонница 8,8% (0%) и 6% (0,5%); чувство страха 6,5% (0,3%) и 4% (0%).

Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 6,9% (1,8%) и 4,5% (1%); поллакиурия 4,8% (0%) и 2,5% (0%).

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 4,6% (0,3%) и 1,3% (0%); непатологические переломы 4% (1,4%) и 0,8% (0,3%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 3,8% (0%) 1,3% (0%); сухость кожи 3,5% (0%) и 1,3% (0%).

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение 3,3% (0,1%) и 1,3% (0,3%).

¹Включая астению и повышенную утомляемость.

²Включая головокружение и вертиго.

³Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.

⁴Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.

⁵Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.

Исследование 2: метастатический КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию

В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 пациентов получили по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 мес в группе получавших энзалутамид и 4,6 мес — в группе плацебо. Побочные реакции степени тяжести 3–4 отмечались у 44% пациентов в основной группе и 37% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 6% пациентов в группе получавших энзалутамид и 6% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как повышенная утомляемость/астения, которые возникали у 1% пациентов в каждой из исследуемых групп. Ниже перечислены побочные реакции, отмеченные в исследовании 2, которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо; данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра — побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации CTCAE, версия 4), отмеченные в основной группе (N=871), вторая — в группе плацебо (N=844); в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3–4.

Общие расстройства: астенические состояния¹ 46,9% (3,4%) и 33% (2,8%); периферический отек 11,5% (0,2%) и 8,2% (0,4%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 28,6% (2,5%) и 22,4% (3%); артралгия 21,4% (1,6%) и 16,1% (1,1%).

Со стороны ЖКТ: запор 23,2% (0,7%) и 17,3% (0,4%); диарея 16,8% (0,3%) и 14,3% (0,4%).

Со стороны сосудов: приливы 18% (0,1%) и 7,8% (0%); гипертензия 14,2% (7,2%) и 4,1% (2,3%).

Со стороны нервной системы: головокружение² 11,3% (0,3%) и 7,1% (0%); головная боль 11% (0,2%) и 7% (0,4%); дисгевзия 7,6% (0,1%) и 3,7% (0%); психические расстройства³ 5,7% (0%) и 1,3% (0,1%); синдром беспокойных ног 2,1% (0,1%) и 0,4% (0%).

Со стороны органов дыхания: одышка⁴ 11% (0,6%) и 8,5% (0,6%).

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей⁵; инфекция нижних дыхательных путей и легких⁶ 7,9% (1,5%) и 4,7% (1,1%).

Нарушения психики: бессонница 8,2% (0,1%) и 5,7% (0%).

Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 8,8% (1,3%) и 5,8% (1,3%).

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 12,7% (1,6%) и 5,3% (0,7%); непатологические переломы 8,8% (2,1%) и 3% (1,1%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18,9% (0,3%) и 16,4% (0,7%).

Нарушения, выявленные в ходе обследования: уменьшение массы тела 12,4% (0,8%) и 8,5% (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: гинекомастия 3,4% (0%) и 1,4% (0%).

¹Включая астению и повышенную утомляемость.

²Включая головокружение и вертиго.

³Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.

⁴Включая одышку, в т. ч. при физической нагрузке и в покое.

⁵Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.

⁶Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.

Отклонения лабораторных показателей. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1–4 возникала у 15% пациентов, получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3–4), и 6% пациентов, получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3–4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1–4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3–4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3–4). Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1–4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3–4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3–4), а увеличение уровня билирубина — у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно.

Инфекции. Исследование 1: умерли от инфекций или сепсиса 1% пациентов, получавших энзалутамид, 0,3% пациентов, получавших плацебо. Исследование 2: в каждой из групп 1 пациент (0,1%) имел инфекцию, приведшую к смерти.

Падения и травмы, связанные с падением. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний падения, включая травмы, связанные с падением, случались у 9% пациентов в группе получавших энзалутамид, по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Травмы, связанные с падением, были более серьезными у пациентов, получавших энзалутамид, и включали непатологические переломы, травмы суставов и гематомы.

Гипертензия. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний гипертензия отмечалась у 11% пациентов, получавших энзалутамид, и 4% пациентов контрольной группы. Гипертензивный криз не зарегистрирован ни у одного из пациентов. Частота гипертонии была сопоставимой в обеих исследуемых группах. Гипертензия привела к отмене лечения у <1% пациентов в каждой группе.

Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения энзалутамида к медицинскому применению идентифицирована дополнительная неврологическая побочная реакция — синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как сообщения об этой реакции поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не представляется возможным реально оценить частоту этой побочной реакции или установить причинно-следственную связь с применением энзалутамида.

Ингибиторы и индукторы CYP2C8. Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза в день) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max уменьшилась на 18%. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например гемфиброзил) или индукторов (например рифампицин) фермента CYP2C8 или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз в день.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4. Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как С_max не изменилась. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит AUC увеличилась на 27%, тогда как С_max снова осталась без изменений. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукция ферментов. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными ЛС, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и UGT1A1. Также возможна индукция транспортного белка Р-gp и других транспортеров, а также, например MRP2, BCRP и ОАТР1В1.

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием энзалутамида (160 мг 1 раз в день) не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 нед). AUC доцетаксела снизилась на 12% (среднее геометрическое отношение (СГО)=0,882 (90% ДИ: 0,767; 1,02), тогда как С_max снизилась на 4% (СГО=0,963 (90% ДИ: 0,834; 1,11).

Энзалутамид также взаимодействует с определенными ЛС, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме невозможна, приема этих ЛС следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К ЛС, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся: анальгетики (например фентанил, трамадол), антибиотики (например кларитромицин, доксициклин), противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел), антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин), противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота), нейролептики (например галоперидол), бета-адреноблокаторы (например бисопролол, пропранолол), БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил), сердечные гликозиды (например дигоксин), ГКС (например дексаметазон, преднизолон), противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир), снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем), статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин), тиреоидные ЛС (например левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 мес после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих ЛС, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный T_1/2 энзалутамида (5,8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 мес и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих ЛС.

Субстраты CYP2C8. Энзалутамид (160 мг 1 раз в день) не вызывает клинически значимых изменений AUC или С_max пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, в то время как С_max снижается на 18%. Если субстрат CYP2C8 применяют совместно с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.

Субстраты Р-gp. Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-gp. Действие энзалутамида на субстраты Р-gp in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-gp через активацию ядерного прегнанрецептора (прегнан-Х-рецептор). ЛС с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами Р-gp (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), следует с осторожностью применять одновременно с энзалутамидом, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты BCRP, MRP2, транспортеры ОАТ3 и ОСТ1. На основе данных лабораторных исследований нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров ОАТ3 и ОСТ1 (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

ЛС, удлиняющие интервал QT. В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение энзалутамида с ЛС, удлиняющими интервал QT, а также с ЛС, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например хинидин, дизопирамид) или III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Влияние пищи на воздействие энзалутамида. Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применяли независимо от приема пищи.

RxList

ЛС-ингибиторы CYP2C8

Совместное применение сильного ингибитора CYP2C8 (гемфиброзил) увеличивает составную AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида в 2,2 раза. По возможности следует избегать совместного применения энзалутамида с сильными ингибиторами CYP2C8. Если такого применения нельзя избежать, необходимо уменьшить дозу энзалутамида.

ЛС-индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина (сильный индуктор CYP3A4 и умереннный индуктор CYP2С8) уменьшает составную AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида на 37%. По возможности следует избегать совместного применения индукторов CYP3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, рифапентин) с энзалутамидом. Зверобой может уменьшить экспозицию энзалутамида, и их совместное применение противопоказано. Если совместного применения сильного индуктора CYP3A4 и энзалутамида нельзя избежать, следует увеличить дозу энзалутамида.

Влияние энзалутамида на ферменты, участвующие в метаболизме ЛС

Энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19 у людей. В равновесном состоянии энзалутамид уменьшал плазменную концентрацию мидазолама (субстрат CYP3A4), варфарина (субстрат CYP2C9) и омепразола (субстрат CYP2C19). Следует избегать совместного применения энзалутамида с ЛС, имеющими узкий терапевтический индекс, которые метаболизируются CYP3A4 (например алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), CYP2C9 (например фенитоин, варфарин) и CYP2C19 (например S-мефенитоин), т.к. энзалутамид может уменьшить их экспозицию. Если совместного применения с варфарином нельзя избежать, необходимо проводить дополнтельный контроль МНО.

Антидотов энзалутамида не существует.

В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом T_1/2 5,8 сут. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.

RxList

В случае передозировки следует прекратить лечение энзалутамидом и начать общие поддерживающие мероприятия с учетом T_1/2 5,8 сут. В исследовании с увеличением дозы не было отмечено развитие судорог в дозе ≤240 мг/сут, тогда как 3 случая развития судорог были отмечены при дозах 360, 480 и 600 мг/сут, по одному в каждой дозе. При передозировке существует повышеный риск развития судорог.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

RxList

Судороги

В исследовании 1, в которое были включены пациенты, предварительно получавшие доцетаксел, у 7 из 800 (0,9%) пациентов, получавших энзалутамид, отмечались судороги; в контрольной группе плацебо такие случаи не были зарегистрированы. Судороги возникали в период от 31 до 603 дней после начала применения энзалутамида. В исследовании 2 с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, судороги отмечались у 1 из 871 (0,1%) пациента в группе получавших энзалутамид и 1 из 844 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Пациентам, у которых случились судороги, была перманентно отменена терапия энзалутамидом, и все случаи судорог были разрешены. Клинический опыт повторного применения энзалутамида у пациентов, перенесших судороги, отсутствует.

Данные по безопасности применения энзалутамида у пациентов с предрасполагающими факторами риска развития судорог отсутствуют, т.к. такие пациенты исключались из испытаний. Критерии исключения включали судороги в анамнезе, сопутствующее повреждение головного мозга с потерей сознания, транзиторные ишемические атаки в течение последних 12 мес, цереброваскулярные нарушения, метастазы в головной мозг и артериовенозную мальформацию головного мозга. В исследовании 1 исключалось сопутствующее применение ЛС, способных снижать порог судорожной готовности, в то время как в исследовании 2 применение подобных ЛС разрешалось.

Ввиду возможности развития судорог, связанных с применением энзалутамида, пациентов следует предупреждать о риске вовлечения в любую деятельность, в которой внезапная потеря сознания может нанести серьезный ущерб им самим или окружающим их лицам. Пациентам, у которых во время лечения отмечено развитие судорог, необходимо перманентно отменить лечение энзалутамидом.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших энзалутамид, отмечались случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (см. «Побочные действия»). Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, которое характеризуется быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, апатия, смятение, слепота, и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями, сопровождающимися или не сопровождающимися гипертензией. Диагноз требует подтверждения путем получения изображения мозга, предпочтительно методом МРТ. Необходимо отменить энзалутамид при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Действующим веществом препарата Кстанди является энзалутамид.

Лекарственный препарат Кстанди применяется для лечения рака предстательной железы у взрослых мужчин, который:

— больше не реагирует на гормональную терапию или хирургическое лечение, направленные на снижение уровня тестостерона

или

— распространился на другие части тела и реагирует на гормональную терапию или хирургическое лечение, направленные на снижение уровня тестостерона.

Механизм действия препарата Кстанди

Кстанди представляет собой лекарственный препарат, блокирующий действие гормонов под названием «андрогены» (такие как тестостерон). Блокируя андрогены, энзалутамид прекращает рост и деление клеток рака предстательной железы.

— Если у Вас аллергия на энзалутамид или на любые другие вспомогательные вещества данного лекарственного препарата (перечисленные в разделе «Состав» листка-вкладыша);

— Если Вы беременны или можете забеременеть (см. «Беременность, грудное вскармливание, фертильность»)

Судороги

О развитии судорог сообщалось у 5 из 1000 человек, принимавших препарат Кстанди, и менее чем у одного из 1000 человек, принимавших плацебо (см. «Взаимодействие препарата Кстанди с другими лекарственными препаратами» ниже и раздел «Возможные нежелательные реакции»).

Если Вы принимаете лекарственный препарат, который может вызвать судороги или может повысить предрасположенность к судорогам: см. «Взаимодействие препарата с другими лекарственными препаратами» ниже.

Если у Вас возникают судороги во время лечения: обратитесь к врачу как можно скорее. Возможно, лечащий врач примет решение о прекращении приема препарата Кстанди.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

У пациентов, получавших лекарственный препарат Кстанди, были зарегистрированы редкие случаи возникновения синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), редкого обратимого состоянии, поражающего мозг.

При возникновении судорог, усиливающейся головной боли, спутанности сознания, слепоты или других нарушений зрения, как можно скорее обратитесь к врачу. Также см. раздел «Возможные нежелательные реакции».

Риск возникновения нового рака (вторых основных злокачественных новообразований)

Поступали сообщения о случаях возникновения нового (второго) рака, включая рак мочевого пузыря и прямой кишки, у пациентов, которые лечились препаратом Кстанди.

Если при приеме препарата Кстанди Вы заметите у себя признаки желудочно-кишечного кровотечения, кровь в моче или частые позывы к мочеиспусканию, как можно скорее обратитесь к своему врачу.

Перед началом приема препарата Кстанди проконсультируйтесь с лечащим врачом

— Если Вы принимаете какие-либо лекарственные препараты для предотвращения образования тромбов (например, варфарин, аценокумарол, клопидогрел)

— Если Вы проходите химиотерапию, например, доцетакселом

— Если у Вас имеются нарушения функции печени

— Если у Вас имеются нарушения функции почек

Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас наблюдаются следующие состояния:

Заболевания сердца или кровеносных сосудов, в том числе нарушение сердечного ритма (аритмия), или Вы принимаете какие-либо лекарственные препараты для лечения данных состояний. Риск возникновения осложнений, связанных с нарушением сердечного ритма, может повышаться при применении препарата Кстанди.

Если у Вас аллергия на энзалутамид, это может вызвать сыпь или отек лица, языка, губ или гортани. Если у Вас аллергия на энзалутамид или на другие вещества, перечисленные в разделе «Состав» данного листка-вкладыша, не принимайте препарат Кстанди.

Сообщалось о случаях возникновения выраженной кожной сыпи или шелушения кожи, пузырчатой сыпи и/или язв в полости рта, которые сопровождали лечение препаратом Кстанди. Если Вы заметите у себя какой- либо из этих симптомов, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если что-либо из вышеперечисленного применимо к Вам (или у Вас есть сомнения), проконсультируйтесь с лечащим врачом, прежде чем начать прием данного препарата.

Применение у детей и подростков

Данный лекарственный препарат не предназначен для применения у детей и подростков.

Лекарственный препарат Кстанди содержит сорбитол

Данный лекарственный препарат содержит 57,8 мг сорбитола (тип сахара) в одной мягкой капсуле. При диагностированной непереносимости некоторых сахаров обратитесь к лечащему врачу до начала приема данного лекарственного препарата

Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. Вам следует знать названия принимаемых Вами лекарственных препаратов. Имейте при себе их список, чтобы показать врачу в случае назначения Вам нового лекарственного препарата. Вы не должны начинать или прекращать прием каких-либо препаратов, пока не проконсультируетесь с врачом, назначившим препарат Кстанди.

Сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете какие-либо из нижеперечисленных лекарственных препаратов. При одновременном приеме с препаратом Кстанди эти лекарственные препараты могут повысить риск развития судорог:

— Некоторые лекарственные препараты, используемые для лечения астмы и других респираторных заболеваний (например, аминофиллин, теофиллин).

— Лекарственные препараты, используемые для лечения определенных психических расстройств, таких как депрессия и шизофрения (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, бупропион, литий, хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, миртазапин).

— Некоторые лекарственные препараты, предназначенные для лечения боли (например, петидин).

Сообщите своему врачу, если Вы принимаете какие-либо из нижеперечисленных лекарственных препаратов. Эти лекарственные препараты могут влиять на действие препарата Кстанди, или препарат Кстанди может влиять на действие этих лекарственных препаратов.

К ним относятся некоторые лекарственные препараты, используемые для:

— снижения уровня холестерина (например, гемфиброзил, аторвастатин, симвастатин)

— лечения боли (например, фентанил, трамадол)

— лечения рака (например, кабазитаксел)

— лечения эпилепсии (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

— лечения некоторых психических нарушений, таких как тяжелая тревожность или шизофрения (например, диазепам, мидазолам, галоперидол)

— лечения нарушений сна (например, золпидем)

— лечения сердечных заболеваний или снижения артериального давления (например, бисопролол, дигоксин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, пропранолол, верапамил)

— лечения серьезных заболеваний, связанных с воспалением (например, дексаметазон, преднизолон)

— лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)

— лечения бактериальных инфекций (например, кларитромицин, доксициклин)

— лечения заболеваний щитовидной железы (например, левотироксин)

— лечения подагры (например, колхицин)

— лечения заболеваний желудка (например, омепразол)

— предотвращения сердечных заболеваний или инсульта (например, дабигатрана этексилат)

— предотвращения отторжения органов (например, такролимус)

Лекарственный препарат Кстанди может взаимодействовать с некоторыми лекарственными препаратами, используемыми для лечения нарушений сердечного ритма (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном и соталолом), или может повышать риск развития нарушений сердечного ритма при использовании с некоторыми другими препаратами (например, метадоном, используемым для облегчения боли и в рамках детоксикации при наркозависимости), моксифлоксацином (антибиотик), нейролептиками, применяемыми при серьезных психических заболеваниях).

Сообщите своему врачу, если Вы принимаете какие-либо из лекарственных препаратов, перечисленных выше. Возможно, потребуется изменить дозу препарата Кстанди или других принимаемых Вами лекарственных препаратов.

— Лекарственный препарат Кстанди не предназначен для применения у женщин. В случае применения женщинами в период беременности, этот препарат может отрицательно повлиять на внутриутробное развитие плода или привести к потенциальной потере плода. Препарат Кстанди нельзя принимать беременным женщинам, женщинам, которые предположительно могут быть беременны, или женщинам в период лактации.

— Существует вероятность влияния препарата Кстанди на фертильность у мужчин.

— В ходе лечения этим препаратом и в течение 3 месяцев после его завершения используйте презерватив и другой эффективный метод контрацепции во время полового акта с женщиной детородного возраста. Во время полового акта с беременной женщиной следует использовать презерватив с целью защиты внутриутробного ребенка.

— Женщинам, осуществляющим уход за пациентами, для получения сведений по использованию и обращению с препаратом Кстанди следует обратиться к разделу «Применение препарата Кстанди».

Лекарственный препарат Кстанди может оказывать умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. У пациентов, принимающих препарат Кстанди, были зарегистрированы случаи возникновения судорог. Если у Вас имеется повышенный риск развития судорог, проконсультируйтесь с врачом.

Всегда принимайте препарат в строгом соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза составляет 160 мг (четыре мягких капсулы по 40 мг), которые принимают в одно и то же время один раз в сутки.

Рекомендации по применению препарата Кстанди

— Мягкую капсулу следует прогладывать целиком, запивая водой.

— Не разжевывайте, не растворяйте и не открывайте мягкие капсулы перед проглатыванием.

— Препарат Кстанди можно принимать независимо от приема пищи.

— Выполнять манипуляции с препаратом Кстанди следует только пациенту или лицу, осуществляющему уход за ним. Беременным женщинам или. женщинам детородного возраста не следует контактировать с поврежденными или открытыми капсулами Кстанди без средств защиты, например, перчаток.

Ваш врач может также назначить другие лекарственные препараты одновременно с приемом препарата Кстанди.

Если Вы приняли препарат Кстанди в дозе, которая превышает назначенную

В случае приема большего количества мягких капсул, чем Вам было назначено, прекратите прием препарата Кстанди и свяжитесь с врачом, так как возможно повышение риска развития судорог или других нежелательных реакций.

Если Вы забыли принять препарат Кстанди

— Если Вы забыли принять препарат Кстанди в обычное время, примите назначенную дозу, как только вспомните.

— Если Вы забыли принять препарат Кстанди в течение всего дня, примите назначенную дозу на следующий день.

— Если Вы забыли принять препарат Кстанди в течение нескольких дней, незамедлительно обратитесь к врачу.

— Не принимайте двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Если Вы прекратили прием препарата Кстанди

Не прекращайте принимать лекарственный препарат без предварительного согласования с Вашим лечащим врачом.

При возникновении вопросов по применению данного лекарственного препарата, обратитесь к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат Кстанди может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Судороги

Появление судорог было зарегистрировано у 5 из 1000 человек, принимавших препарат Кстанди, и менее чем у 1 из 1000 человек, принимавших плацебо.

Вероятность возникновения судорог возрастает, если Вы принимаете больше рекомендованной дозы препарата Кстанди, если Вы принимаете другие лекарственные препараты или если у Вас имеется более высокий, чем обычно, риск возникновения судорог.

В случае возникновения судорог как можно скорее обратитесь к врачу. Возможно, лечащий врач примет решение о прекращении приема препарата Кстанди.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

У пациентов, получавших препарат Кстанди были зарегистрированы редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) (может возникать не более чем у 1 человека из 1000), редкого обратимого состояния, поражающего мозг. При возникновении судорог, усиливающаяся головной боли, спутанности сознания, слепоты или других нарушений зрения, как можно скорее обратитесь к врачу.

К другим возможным побочным реакциям относятся:

Очень частые (могут возникать более чем у 1 пациента из 10)

Утомляемость, падения, переломы, «приливы», высокое артериальное давление

Частые (могут возникать не более чем у 1 пациента из 10)

Головная боль, тревожность, сухость кожи, зуд, трудности с запоминанием, закупорка артерий в сердце (ишемическая болезнь сердца), увеличение молочной железы у мужчин (гинекомастия), синдром беспокойных ног (неконтролируемое желание пошевелить частью тела, обычно нога), снижение концентрации внимания, забывчивость, изменение вкусовых ощущений.

Нечастые (могут возникать не более чем у 1 пациента из 100)

Галлюцинации, трудности с ясным мышлением, низкое количество лейкоцитов

Частота неизвестна (частота не может быть установлена на основе доступных данных)

Боль в мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), расстройство желудка, включая тошноту, сыпь, тошнота (рвота), отек лица, губ, языка и/или гортани, снижение уровня тромбоцитов (что увеличивает риск возникновения кровотечения или образования синяков), диарея

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях (включая сообщения об отсутствии эффективности лекарственного препарата) напрямую в национальную базу сбора данных о нежелательных реакциях (эффектах) на лекарственные препараты в соответствии с рекомендациями УП «Центр экспертизы и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенными на сайте http://www.rceth.by. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы можете помочь получить больше сведений о безопасности данного лекарственного препарата.

Храните при температуре не выше 25°С.

Храните данный лекарственный препарат в недоступном и скрытом от глаз детей месте.

Не принимайте данный лекарственный препарат после истечения срока годности, указанного на картонном футляре и картонной пачке после надписи «ГОДЕН ДО». Датой истечения срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.

Не принимайте мягкие капсулы, если Вы заметили, что они протекают, повреждены или имеют признаки постороннего вмешательства.

Не выбрасывайте лекарственный препарат в канализацию и не утилизируйте с бытовыми отходами. Уточните у работника аптеки о порядке утилизации лекарственного препарата, который Вы больше не принимаете. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Препарат Кстанди содержит

— Действующим веществом является энзалутамид. Каждая капсула содержит 40 мг энзалутамида.

— Прочими ингредиентами капсулы являются каприлокапроил макроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е320) и бутилгидрокситолуол (Е321).

— В состав гелевой массы входят желатин, раствор сорбитола (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности» данного листка-вкладыша), глицерин, титана диоксид (Е171) и вода очищенная.

— Состав чернил: этанол безводный, этилацетат, пропиленгликоль, железа оксид черный (Е172), поливинилацетат фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, макрогол 400, раствор аммиака концентрированный (аммония гидрохлорид 28%).

Капсулы 40 мг.

По 28 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ/ ПХТФЭ/ алюминиевой фольги. По 1 контурной ячейковой упаковке (блистеру) в картонный футляр. По 4 картонных футляра (112 мягких капсул) вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) в картонной пачке.

По рецепту

Держатель регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В.. Нидерланды
(Сильвиусвег 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды)/
Astellas Pharma Europe В. V., The Netherlands
(Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, The Netherlands)
Выпуск серий
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
(Хогемат 2, 7942JG Меппель, Нидерланды)
Astellas Pharma Europe B.V., The Netherlands
(Hogemaat 2, Meppel, 7942JG, The Netherland)
Производитель
Каталент Фарма Солюшнс ЛЛС, США
2725 Шерер Драйв, Сент- Петерсберг, ФЛ 33716
Catalent Pharma Solutions, LLC., USA
(2725 Scherer Drive, St. Petersburg, FL 33716, USA)
Претензии по качеству следует направлять в
Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» (Astellas Pharma Europe B.V.) (Нидерланды) в г. Москве по адресу:
Россия, 109147 г. Москва, ул. Марксистская, 16,
Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, этаж 3
Тел.: +7 (495) 737-07-55; факс: +7 (495) 737-07-67