Ламивудин инструкция по применению при вич

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Ламивудин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Ламивудин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Ламивудин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Ламивудин

(2R-цис)-4-Амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-2(1Н)-пиримидинон

—

ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противовирусное.

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозида, обладающего активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В (ВГВ). Ламивудин представляет собой (-)энантиомер дидезокси аналога цитидина. Ламивудин также упоминается как (-) 2 ‘, 3′-дидезокси, 3’-тиацитидин. Он имеет молекулярную формулу C₈H₁₁N₃O₃S и молекулярную массу 229,3 Да.

Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое соединение от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде приблизительно 70 мг/мл при 20°C.

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5′-трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.

Противовирусная активность

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС₅₀ (полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC₅₀ ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A–G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа B) соответственно. Значения EC₅₀ в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.

Резистентность

В культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.

Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследовании ARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Перекрестная резистентность

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).

Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC_24ss в плазме крови; однако C_max,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC_24,ss и C_max24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с C_min ламивудина в плазме крови.

Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC_0–12 составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, а C_max — 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.

Абсорбция и биодоступность

Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1 C_max ламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). AUC и C_max ламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.

Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.

Влияние пищи на всасывание в ЖКТ

Ламивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (T_max — (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (T_max — (0,9±0,3) ч); C_max в состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC_∞) в состоянии после еды и натощак.

Распределение

Кажущийся V_d после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство. V_d не зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследования in vitro показали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.

Метаболизм

Метаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.

В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый средний T_1/2 составлял от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс и T_1/2 после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у небольшой группы ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с нарушением функции почек (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) после однократного перорального приема 300 мг ламивудина у 3 групп взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек

Функция почек существенно не влияла на T_max. На основании этих наблюдений рекомендуется изменить дозу ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

На основании результатов исследования с участием пациентов с нарушением функции почек и без нарушений по другим показаниям гемодиализ увеличивал клиренс ламивудина в среднем с 64 до 88 мл/мин; однако продолжительность гемодиализа (4 ч) была недостаточной, чтобы значительно изменить среднюю экспозицию ламивудина в плазме крови после введения однократной дозы. Непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматизированный перитонеальный диализ незначительно влияют на клиренс ламивудина. Таким образом, после коррекции дозы для изменения клиренса креатинина рекомендуется не проводить никаких дополнительных модификаций дозы после рутинного гемодиализа или перитонеального диализа.

О влиянии почечной недостаточности на фармакокинетику ламивудина у детей неизвестно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у взрослых пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры не изменялись при снижении функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при наличии декомпенсированного заболевания печени (декомпенсированный цирроз) не установлены.

Беременные пациентки. Фармакокинетика ламивудина изучалась у 36 беременных пациенток в ходе 2 клинических испытаний, проведенных в Южной Африке. Фармакокинетика ламивудина у беременных пациенток была аналогична фармакокинетике у небеременных взрослых пациенток и женщин в послеродовом периоде. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми.

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина изучалась после однократного или повторного применения ламивудина у 210 педиатрических пациентов. У детей, получавших раствор ламивудина для приема внутрь (примерно 8 мг/кг в день), концентрация ламивудина в плазме крови была примерно на 25% ниже, чем у взрослых, инфицированных ВИЧ-1. У детей, получавших ламивудин в таблетках для перорального применения, концентрация в плазме крови была сопоставима или немного выше, чем у взрослых. Абсолютная биодоступность ламивудина в виде таблеток для приема внутрь, так и раствора для приема внутрь у детей была ниже, чем у взрослых. У педиатрических пациентов относительная биодоступность раствора ламивудина для приема внутрь примерно на 40% ниже, чем у содержащих ламивудин таблеток, несмотря на отсутствие такого различия у взрослых. Более низкая экспозиция ламивудина у детей, получающих пероральный раствор, вероятно, связана с взаимодействием ламивудина и сопутствующими растворами, содержащими сорбитол. Моделирование фармакокинетических данных позволяет предположить, что для достижения достаточных концентраций необходимо увеличение дозы перорального раствора ламивудина до 5 мг/кг при пероральном приеме два раза в день или 10 мг/кг при пероральном приеме один раз в день (максимум до 300 мг в день) (см. «Способ применения и дозы»). Нет клинических данных о ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентах, которые одновременно принимали ламивудин в этой дозе вместе с сорбитолом.

Фармакокинетику ламивудина, принимаемого один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет, оценивали в 3-х исследованиях (PENTA-15 (n=17), PENTA 13 (n=19) и ARROW PK (n=35). Все 3 исследования представляли собой двухпериодные, перекрестные, открытые фармакокинетические исследования, в которых изучались дозы абакавира и ламивудина, принимаемые два раза в сутки или один раз в сутки. Эти 3 исследования продемонстрировали, что прием ламивудина один раз в сутки обеспечивает AUC_0–24, аналогичную таковой после приема ламивудина два раза в день при одинаковой общей суточной дозе при сравнении режимов дозирования в одной и той же лекарственной форме. Средняя C_max была приблизительно на 80–90% выше при приеме ламивудина один раз в сутки по сравнению с дозировкой два раза в сутки (таблица 2).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры (среднее геометрическое (95% ДИ) после повторного применения ламивудина в 3 исследованиях у педиатрических паиентов

¹n=16 для PENTA-15 C_max.

²Раствор дозировали по 8 мг/кг/сут.

³Пять участников исследования PENTA-13 получали ламивудин в таблетках.

Распределение ламивудина в спинномозговой жидкости оценивали у 38 педиатрических пациентов после многократного перорального приема ламивудина. Образцы спинномозговой жидкости собирали между 2 и 4 ч после приема дозы. При дозе 8 мг/кг в день концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости у 8 педиатрических пациентов варьировали от 5,6 до 30,9% (среднее ± стандартное отклонение 14,2±7,9%) от концентрации в сыворотке крови, при этом концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости колебались от от 0,04 до 0,3 мкг/мл.

Имеются ограниченные неконтролируемые данные о фармакокинетике и безопасности при применении ламивудина (и зидовудина) у 36 педиатрических пациентов в возрасте до 1 нед в 2 исследованиях, проведенных в Южной Африке. В этих исследованиях клиренс ламивудина был значительно снижен у новорожденных в возрасте 1 нед по сравнению с этим показателем у детей старше 3 мес, изученных ранее. Недостаточно информации, чтобы установить временной ход изменений клиренса между непосредственно неонатальным периодом и возрастными диапазонами старше 3 мес (см. «Побочные действия»).

Гериатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина после его применения у гериатрических пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты мужского и женского пола. Значимых или клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике ламивудина нет.

Расовые группы пациентов. Значимых или клинически значимых расовых различий в фармакокинетике ламивудина нет.

Клинические исследования

Применение ламивудина основано на результатах клинических испытаний у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинированных схемах с другими антиретровирусными ЛС. Информация из этих испытаний с клиническими конечными точками или сочетанием определения количества клеток CD4+ и измерений РНК ВИЧ-1 приведена ниже в качестве подтверждения вклада ламивудина в комбинированный режим в контролируемых исследованиях.

Взрослые пациенты

Клиническое испытание по конечной точке

NUCB3007 (CAESAR) — многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали продолжающуюся обычную терапию (только зидовудин (62% участников) или зидовудин с диданозином или зальцитабином (38% участников) с добавлением ламивудина или ламивудина плюс исследуемый ННИОТ, рандомизированные 1:2:1. В общей сложности было включено 1816 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с количеством CD4+ клеток от 25 до 250 клеток/мм³ (медиана = 122 клетки/мм³) на исходном уровне: средний возраст составлял 36 лет, 87% пациентов были мужчинами, 84% имели опыт применения нуклеозидов и 16% не получали терапии. Средняя продолжительность клинического исследования составила 12 мес. Результаты обобщены в таблице 3.

Таблица 3

Количество пациентов по крайней мере с одним случаем прогрессирования заболевания ВИЧ-1 или летальным исходом, %

¹Исследуемый ННИОТ не одобрен FDA (США).

Испытания по суррогатной конечной точке

Двойные испытания аналогов нуклеозидов. В основных клинических испытаниях начальной разработки ламивудина сравнивали комбинацию ламивудин + зидовудин с монотерапией зидовудином или с зидовудином + залцитабином. Эти испытания продемонстрировали противовирусный эффект ламивудина в комбинации из двух ЛС. Более поздние применения ламивудина для лечения инфекции ВИЧ-1 включают его в многокомпонентные схемы, содержащие не менее 3-х антиретровирусных ЛС для усиления вирусной супрессии.

Сравнение режимов дозирования в испытаниях по суррогатным конечным точкам у взрослых, ранее не получавших терапию. Испытание EPV20001 было многоцентровым двойным слепым контролируемым исследованием, в котором пациенты были рандомизированы 1:1 для приема ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки в комбинации с зидовудином в дозе 300 мг два раза в сутки и эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки. Всего было рандомизировано 554 ВИЧ-инфицированных взрослых пациента, ранее не получавших антиретровирусное лечение: мужчины (79%), представители белой расы (50%), средний возраст 35 лет, исходное количество клеток CD4+ от 69 до 1089 клеток/мм³ (медиана = 362 клетки/мм³), а медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляет 4,66 log₁₀ копий на мл. Результаты лечения в течение 48 нед представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты рандомизированного лечения в течение 48 нед (Intention To Treat – ITT – выборка: все пациенты, начавшие лечение)

¹Достигнуто подтвержденное содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови менее 400 копий на мл, которое сохраняется в течение 48 нед.

²Достигнута супрессия, но произошло восстановление уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови к 48-й нед, прекращено из-за вирусологического неуспеха, недостаточного вирусологического ответа, по мнению исследователя, или не было подавлено до 48-й нед.

³Включает отзыв согласия, потерю для последующего наблюдения, нарушение протокола, данные, выходящие за рамки установленного в исследовании графика, и рандомизированные, но так и не начавшие лечение пациенты.

Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл (с помощью анализа Roche Ultrasensitive) до 48-й нед исследования составила 61% от всех пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 63% пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день.

Среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 144 клетки/мм³ на 48-й нед у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 146 клеток/мм³ у пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день. В Таиланде было проведено небольшое рандомизированное открытое пилотное исследование EPV40001. В общей сложности в него было включено 159 взрослых субъектов, ранее не получавших лечения (32% мужчин, 100% азиатской расы, средний возраст 30 лет, исходное среднее число клеток CD4+ 380 клеток/мм³, среднее значение РНК ВИЧ-1 в плазме 4,8 log₁₀ копий/мл). В двух группах лечения в этом исследовании сравнивали результаты применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=54) и ламивудина в дозе 150 мг 2 раза в сутки (n=52), каждая в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки и абакавиром 300 мг 2 раза в сутки. При анализе данных за 48 нед, доля пациентов, направленных на лечение, с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл составила 61% (33 из 54) в группе, рандомизированной для приема ламивудина один раз в день, и 75% (39 из 52) в группе, рандомизированной на прием всех 3 ЛС 2 раза в сутки; доля РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл составила 54% (29 из 54) в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 67% (35 из 52) в группе, принимавшей все ЛС два раза в день; и среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 166 клеток/мм³ в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 216 клеток/мм³ в группе, принимавшей все два раза в день.

Педиатрические пациенты

Клиническое испытание по конечной точке

ACTG300 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали лечение комбинацией ламивудин + зидовудин с монотерапией диданозином. Всего в эти 2 лечебные группы был включен 471 ВИЧ-1-инфицированный педиатрический пациент с симптомами заболевания, ранее не получавший антиретровирусной терапии (менее или равно 56 дням антиретровирусной терапии). Средний возраст пациента составлял 2,7 года (диапазон от 6 нед до 14 лет), 58% пациентов были женского пола, а 86% были небелой расы. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 868 клеток/мм³ (среднее значение: 1060 клеток/мм³, диапазон: от 0 до 4650 клеток/мм³ для детей в возрасте до 5 лет; среднее значение: 419 клеток/мм³, диапазон: от 0 до 1555 клеток/мм³ для педиатрических пациентов старше 5 лет), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 5 log₁₀ копий/мл. Средняя продолжительность исследования составила 10,1 мес для пациентов, получавших ламивудин + зидовудин, и 9,2 мес для пациентов, получавших монотерапию диданозином. Результаты обобщены в таблице 5.

Таблица 5

Количество пациентов, достигших первичной клинической конечной точки (прогрессирование заболевания или смерть), %

¹CDC (USA) —  Centers for Control and Prevention — Центры по контролю и профилактике заболеваний, клиническая категория С — тяжелые симптомы.

Исследование ARROW (COL105677) с ежедневным дозированием представляло собой 5-летнее рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивались различные аспекты клинического ведения ВИЧ-1-инфекции у детей. ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие лечения пациенты в возрасте от 3 мес до 17 лет были включены в исследование и получали лечение по схеме первой линии, содержащей ламивудин и абакавир два раза в день, в соответствии с рекомендациями ВОЗ. После как минимум 36 нед лечения испытуемым была предоставлена возможность принять участие в рандомизации 3 исследования ARROW, в котором сравнивалась безопасность и эффективность однократного и двукратного приема ламивудина и абакавира в сочетании с третьим антиретровирусным ЛС в течение дополнительных 96 нед. Из 1206 исходных пациентов ARROW 669 участвовали в рандомизации 3. Вирусологическая супрессия не была требованием для участия: на исходном уровне для рандомизации 3 (после минимум 36 нед лечения два раза в день) у 75% пациентов в группе два раза в день наблюдалась вирусологическая супрессия, по сравнению с 71% пациентов в группе с приемом препарата один раз в день.

Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 80 копий/мл в течение 96 нед показана в таблице 6. Различия между вирусологическими ответами в двух группах лечения были сопоставимы по исходным характеристикам пола и возраста.

Таблица 6

Вирусологический результат лечения на неделе 96¹ (ARROW Randomization 3) у рандомизированных пациентов

¹Анализы основывались на последних наблюдаемых данных о вирусной нагрузке в течение окна 96-й нед.

²Прогнозируемая разница (95% ДИ) частоты ответов составляет −4,5% (от −11% до 2%) на 96-й нед.

³Включает пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия или потери эффективности или по причинам, отличным от нежелательного явления или смерти, и имеющих значение вирусной нагрузки ≥80 копий/мл, или пациентов, у которых был переход на фоновый режим, который не был запротоколирован.

⁴Прочее включает такие причины, как отзыв согласия, невозможность дальнейшего наблюдения и т.д., а также наличие последней доступной РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл (или ее отсутствие).

Анализы по составу терапии показали, что доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл на 96-й нед была выше у педиатрических пациентов, которые принимали таблетки ламивудина и абакавира (75%, 458/610, и 72% (434/601), чем у тех, кто получал ЛС в виде раствора (с раствором ламивудина, принимавшихся в дозах, основанных на весовом диапазоне, приблизительно 8 мг/кг в день) в любое время (52% (29/56) и 54% (30/56), соответственно (см. «Меры предосторожности»). Эти различия наблюдались в каждой оцениваемой возрастной группе.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Реестр беременных

В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в т.ч. ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry — APR).

Обзор рисков

Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program — MACDP) (см. «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при C_max в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось (см. «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).

Результаты

Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в т.ч. более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.

Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).

Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности — крыса, и с 8-го по 20-й день — кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (C_max), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (C_max), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в т.ч. на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.

Кормление грудью

Обзор рисков

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.

Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:

— обострение гепатита В (см. «Меры предосторожности»);

— лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

— декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»);

— панкреатит (см. «Меры предосторожности»);

— синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.

Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, тошнота, недомогание, утомляемость, назальные признаки и симптомы, диарея и кашель.

В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.

Таблица 9

Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002)

¹Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.

Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%), принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001, NUCA3001, NUCB3001, NUCA3002, NUCB3002 и NUCB3007 (см. «Меры предосторожности»).

Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.

Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.

Таблица 10

Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3–4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007)

¹Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.

²Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.

³Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.

НД — нет данных.

Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001), была одинаковой.

Результаты клинических испытаний в педиатрии

Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.

Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения, возникающие с частотой, превышающей или равной 5%, во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м² 3 раза в день у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 11.

Таблица 11

Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300

¹Включают боль, выделения, эритему или отек уха.

Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в т.ч. ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином (см. «Меры предосторожности»).

Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.

Таблица 12

Частота отдельных отклонений 3–4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300

Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование COL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь, а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.

Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных, получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери, начиная с 38-й или 36-й нед беременности (см. «Фармакология»). Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось у этих новорожденных, включали повышение значений функциональных проб печени, анемию, диарею, электролитные нарушения, гипогликемию, желтуху и гепатомегалию, сыпь, респираторные инфекции и сепсис; умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами, 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в т.ч. 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи, но следует предположить, что у младенцев, подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином, может быть риск развития побочных реакций, сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших комбинированные схемы, содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.

Постмаркетинговые наблюдения

Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.

Со стороны организма в целом: перераспределение/накопление жира в организме, слабость.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: гипергликемия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в т.ч. чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).

Со стороны печени и поджелудочной желзы: лактат-ацидоз, стеатоз печени (см. «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность: анафилаксия, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.

Со стороны кожи и пдкожных тканей: алопеция, зуд.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других ЛС

На основании результатов исследования in vitro ожидается, что ламивудин при его терапевтической экспозиции не будет влиять на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами следующих транспортеров: полипептида — переносчика органических анионов 1B1/3 (OATP1B1/3), BCRP, P-gp, экструзионный белок 1 для множества ЛС и токсинов (MATE1) и MATE2-K, переносчиков органических катионов OCT1, OCT2 или OCT3.

Влияние других ЛС на фармакокинетику ламивудина

Ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2 in vitro. Было показано, что триметоприм (ингибитор этих переносчиков ЛС) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Это взаимодействие не считается клинически значимым, поскольку коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин является субстратом P-gp и BCRP; однако, учитывая его абсолютную биодоступность (87%), маловероятно, что эти переносчики играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременный прием ЛС, являющихся ингибиторами этих транспортеров оттока, повлияет на утилизацию и выведение ламивудина.

Интерферон альфа

Не было значительного фармакокинетического взаимодействияи ламивудина и интерферона альфа в исследовании 19 здоровых мужчин (см. «Меры предосторожности»).

Рибавирин

Данные in vitro показывают, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако при применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) не наблюдалось фармакокинетического (например, изменение концентрации в плазме крови ламивудина или внутриклеточной концентрации трифосфорилированного активного метаболита ламивудина) или фармакодинамического (например, потеря подавления вирусов ВИЧ-1/ВГС) взаимодействия, или при совместном применении зидовудина (n=6) в рамках схемы приема нескольких ЛС пациентам с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Меры предосторожности»).

Сорбитол (вспомогательное средство)

Растворы ламивудина и сорбитола одновременно применяли у 16 здоровых взрослых добровольцев в ходе открытого перекрестного исследования с рандомизированной последовательностью, состоящего из 4 периодов. Каждый пациент получил однократную дозу 300 мг перорального раствора ламивудина отдельно или совместно с однократной дозой 3,2, 10,2 или 13,4 г сорбитола в растворе. Совместное применение ламивудина с сорбитолом приводило к дозозависимому снижению AUC_0–24 ламивудина на 20, 39 и 44% соответственно, AUC_∞ ламивудина на 14, 32 и 36% и C_max ламивудина на 28, 52 и 55% соответственно.

Триметоприм + Сульфаметоксазол (TMP + SMX)

Ламивудин и комбинацию TMP + SMX применяли совместно у 14 ВИЧ-1-положительных пациентов в одноцентровом открытом рандомизированном перекрестном исследовании. Каждый пациент получал лечение однократной дозой ламивудина 300 мг и ТМП + СМХ (160 + 800) мг один раз в день в течение 5 дней с одновременным применением 300 мг с пятой дозой в перекрестном дизайне. Совместное применение TMP + SMX с ламивудином приводило к увеличению на (43±23)% (среднее ± стандартное отклонение) AUC_∞ ламивудина, снижению на 29±13% перорального клиренса ламивудина и снижению на (30±36)% почечного клиренса ламивудина. Фармакокинетические свойства TMP и SMX не изменялись при одновременном применении с ламивудином. Нет информации о влиянии на фармакокинетику ламивудина более высоких доз TMP + SMX, таких как те, которые используются для лечения пневмоцистной пневмонии.

Зидовудин

Клинически значимых изменений фармакокинетики ламивудина или зидовудина не наблюдалось у 12 бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших однократную дозу зидовудина (200 мг) в сочетании с многократными дозами ламивудина (300 мг каждые 12 ч).

Внутрь.

Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза ламивудина для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, составляет 300 мг/день, и применяется либо по 150 мг перорально два раза в день, либо по 300 мг перорально один раз в день независимо от приема пищи. Если ламивудин назначают пациенту, инфицированному ВИЧ-1 и ВГВ, дозу, указанную для терапии ВИЧ-1, следует использовать как часть соответствующего комбинированного режима (см. «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентов

Ламивудин в виде таблеток с рисками являются предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма. Перед назначением ламивудина в виде таблеток с риской у детей следует оценить способность глотать таблетки. Педиатрическим пациентам, которые не могут безопасно и надежно проглотить таблетку, может быть назначен раствор для приема внутрь (см. «Меры предосторожности»). Рекомендуемая пероральная доза ламивудина в виде таблеток для детей, инфицированных ВИЧ-1, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде таблеток (150 мг) с риской для педиатрических пациентов

¹Данные об эффективности приема один раз в день включают только показатели пациентов, которые перешли с приема два раза в день на прием один раз в день после 36 нед лечения (см. «Фармакология», Клинические исследования).

²В качестве альтернативы пациенты могут принять одну таблетку 300 мг, применение которой не учитывается.

Раствор для перорального применения. Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде раствора для перорального применения при лечении ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 мес и старше составляет 5 мг/кг два раза в день или 10 мг/кг один раз в день (максимум до 300 мг ламивудина в день) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС (см. «Фармакология»). Следует учитывать вирусную нагрузку ВИЧ-1 и количество/процент клеток CD4+ при выборе интервала дозирования для пациентов, начинающих лечение пероральным раствором (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозировку ламивудина следует подбирать в соответствии с функцией почек. Виды коррекции дозы перечислены в таблице 8 (см. «Фармакология»).

Таблица 8

Коррекция дозы ламивудина у взрослых и подростков (с весом ≥25 кг) в соответствии с Cl креатинина

После рутинного (4-часового) гемодиализа или перитонеального диализа дополнительная доза ламивудина не требуется.

Хотя недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную коррекцию дозы ламивудина у детей с почечной недостаточностью, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или увеличении интервала дозирования.

Пациенты с коинфекцией ВГВ

Обострения гепатита после лечения. Клинические и лабораторные признаки обострения ВГВ возникали после прекращения приема ламивудина. Эти обострения были обнаружены в основном по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови в дополнение к повторному появлению в крови ДНК ВГВ. Хотя большинство событий, по-видимому, были самокупирующимися, в некоторых случаях сообщалось о летальных исходах. Аналогичные события были зарегистрированы в пострегистрационном периоде после смены схем лечения ВИЧ-1, содержащих ламивудин, на схемы, не содержащие ламивудин, у пациентов, инфицированных как ВИЧ-1, так и ВГВ. Причинно-следственная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов, включая ламивудин. Большинство этих случаев было у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов. Лечение ламивудином следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы и/или ухудшаются лабораторные показатели, свидетельствующие о лактат-ацидозе или выраженной гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня активности трансаминаз.

Применение со схемами на основе интерферона и рибавирина

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как ламивудин. Несмотря на отсутствие признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/ВГС при одновременном применении рибавирина с ламивудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Фармакология»), наблюдалось развитие декомпенсированного цирроза печени (иногда со смертельным исходом) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС, получавших комбинированную антиретровирусную терапию для ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без него. Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином или без него и ламивудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития токсичности, связанной с лечением, особенно развитием печеночной декомпенсации. Прекращение приема ламивудина следует рассматривать как целесообразное с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмена интерферона альфа, рибавирина или того и другого также следует рассмотреть, если наблюдается ухудшение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, по шкале Чайлд-Пью выше 6).

Панкреатит

У педиатрических пациентов с предшествующим воздействием антиретровирусных нуклеозидов в анамнезе, панкреатитом в анамнезе или другими значительными факторами риска развития панкреатита ламивудин следует применять с осторожностью. Терапию ламивудином следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о панкреатите (см. «Побочные действия»).

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая ламивудин. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с реакцией иммунной системы может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также возникают на фоне восстановления иммунитета, однако время их возникновения более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Более низкие показатели вирусологической супрессии и повышенный риск развития вирусной резистентности при приеме перорального раствора ламивудина

У педиатрических пациентов, получавших пероральный раствор ламивудина (в дозах, основанных на весовой категории, приблизительно 8 мг/кг в день) одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами в любое время в исследовании ARROW, наблюдались более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови и развитие резистентности вирусной инфекции, чем при применении ламивудина в виде таблеток (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Ламивудин в виде пероральных таблеток (с насечками) является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез. Длительные исследования канцерогенности ламивудина у мышей и крыс не выявили признаков канцерогенного потенциала при экспозиции в 10 раз (мыши) и в 58 раз (крысы) большей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 300 мг.

Мутагенез. Ламивудин был мутагенным в анализе мышиной лимфомы L5178Y и кластогенным в цитогенетическом анализе с использованием культивируемых лимфоцитов человека. Ламивудин не оказывал мутагенного действия в тесте на микробную мутагенность, в тесте на трансформацию клеток in vitro, в тесте микроядер на крысах, в цитогенетическом анализе костного мозга крыс и в тесте на внеплановый синтез ДНК в печени крыс. Ламивудин не показал признаков генотоксической активности in vivo у крыс при пероральном приеме доз до 2000 мг/кг, при этом уровни в плазме крови в 35–45 раз, чем у людей при дозах, рекомендованных для лечения ВИЧ-1.

Снижение фертильности. В исследовании репродуктивной функции применение ламивудина у крыс в дозах до 4000 мг/кг в день вызывало повышение уровней в плазме крови этого ДВ в 47–70 раз выше, чем у людей при терапевтических дозах. В этом случае у животных не было выявлено признаков нарушения фертильности и влияния на выживаемость, рост и развитие потомства.

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность ламивудина в сочетании с другими антиретровирусными ЛС были установлены у детей в возрасте от 3 мес и старше. Ламивудин в виде таблеток с насечками для перорального применения является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-1-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма, поскольку у детей, получавших пероральный раствор ламивудина, были более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови, и резистентность к вирусам развилась чаще, чем у тех, кто принимал ламивудин в виде таблеток в исследовании ARROW (см. «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности», «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Применение в гериатрии. Клинические испытания ламивудина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций у более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при назначении ламивудина пациентам пожилого возраста, что отражает бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или наличие другой лекарственной терапии (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозировки ламивудина (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

действующее вещество: 1 таблетка содержит ламивудина 150 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, опадри белый 13B58802 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, овальной формы, с оттиском «С» с одной стороны и «63» — с другой.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной нуклеозид-транскриптазы. Код АТХ J05A F05.

Фармакологические.

Основной механизм действия ламивудина — подавление обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro , он также активен в отношении устойчивых к зидовудина штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина по подавление репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к Ламивудина в устойчивых к зидовудина штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудина. In virto препарат оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальными клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широкий терапевтический индекс.

Фармакокинетика.

Всасывания. Биодоступность ламивудина составляет 80-85%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1:00 и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг / кг в сутки в 2 приема с интервалом 12:00) составляет 1-1,9 мкг / мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме с пищей, но биодоступность его не зависит от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения составляет 1,3 л / кг, период полувыведения составляет 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и СМЖ. Через 2-4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Вывод. Средний системный клиренс ламивудина — примерно 0,32 л / кг в час, выводится он главным образом почками (> 70%) путем активного канальцевой секреции, незначительно (<10%) — путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненный период полувыведения из клеток (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина (5-7 часов). Выведение ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это следствием болезни почек, или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизм, незначительное связывания с белками и почти полное выведение препарата в неизмененном виде.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом сходна с таковой у взрослых, однако биодоступность раствора для приема внутрь (55-65%) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня как у взрослых, около 12 лет (см. «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что однократное применение рекомендованной суточной дозы как таблеток Ламивудина, так и раствора для приема внутрь имеет такие же показатели AUC 0-24 , как и двукратное применение (эквивалентно к двукратному применения в отношении). При рекомендуемых режимах дозирования средние показатели AUC 0-24 составляют примерно 7,1-13,7, что сопоставимо с показателями при однократном режиме дозирования у взрослых пациентов.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудина или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) лишь частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Активные вещества, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или клубочковой фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимого взаимодействия с ламивудином.

Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28%) при одновременном назначении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. Раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).

Назначение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг / 800 мг (ко-тримаксозол) приводит к увеличению концентрации ламивудина на 40% в связи с наличием триметоприма в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, концентрация дозы ламивудина не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

Результаты одновременного применения Ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii , а также токсоплазмоза не изучали.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабином при одновременном применении этих препаратов. Поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Иn-vitrо ламивудин подавляет Фосфоритование кладрибина и может привести к снижению эффективности при одновременном применении. Некоторые клинические исследования также подтверждают вероятность взаимодействия между ламивудином и Кладрибин. Поэтому одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациенты должны осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся ламивудин или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому нужен пристальный надзор врача, имеющего опыт лечения пациентов с инфекциями, связанным с ВИЧ.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренным и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появление резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина, тенофовир дизопроксила фумарата и абакавиру, так же как и с тенофовир дизопроксила фумаратом и дидоназином в режиме дозирования 1 раз в день.

Панкреатит описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны они с применением препарата или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудин следует прекратить, пока не будет исключено диагноз панкреатита.

Лактоацидоз тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антеритровирусних аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактатацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельствами развития лактатацидоза, общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Ламивудина всем пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактат ацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалия и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудин необходимо прекратить.

Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили преходящий характер. Часто сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Есть неврологические нарушения преходящими или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением, а в случае появления соответствующих симптомов ребенка следует полностью обследовать на наличие митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение / накопление жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальний области (горб буйвола) и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует возможность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, в общем могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы различен.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-больного, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут проявлять синергический эффект.

Дальнейшие последствия вышеупомянутых побочных действий на данный момент не известны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci ( P. Carinii ) pneumonia . Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунной восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена — Барре), которые могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антиретровирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться в соответствующие Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с печеночной дисфункции, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. В случае появления признаков усиления болезни печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, возможно обострение гепатита в случае отмены лечения ламивудин, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Раствор Ламивудина нельзя назначать пациентам с исключительно наследственной интолерантности к глюкозе, поскольку он содержит в 15 мл (150 мг) раствора примерно 3 г сахарозы.

Раствор для приема внутрь содержит в своем составе метилпарабен (Е 218) и пропилпарабен (Е 216), которые могут привести к появлению аллергической реакции (она может быть отсроченной).

1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может вызвать симптомы, как при употреблении алкоголя.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или емприцитабин.

Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Хотя результаты исследования на животных не вполне показательны для человека, данные, полученные в исследовании на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбриона.

Сообщалось о легком преходящее повышение уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых повлияли нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы во время беременности или родов. Есть также единичные сообщения о задержке развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлен. Эти данные не касаются рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказываться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. После приема внутрь ламивудин выводится в грудное молоко в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1-8 мкг / мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые применяют ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Данные клинических исследований по такого воздействия отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-то негативного влияния. Однако, оценивая способность пациента управлять автомобилем и другими механизмами, следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Ламивудина.

Препарат применяют независимо от приема пищи. Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

С целью обеспечения приема определенной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, без дробления. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно применять препарат в форме раствора орального. Или же таблетку можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, которые следует предпринять сразу.

Взрослые и дети, масса тела которых составляет не менее 30 кг

Рекомендуемая доза — 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1 раз в сутки).

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза — пол таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза — пол таблетки 2 раза в день.

Дети с массой тела до 14 кг

Рекомендуется принимать препарат в форме раствора для приема внутрь.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Данных о применении препарата этой возрастной группе пациентов недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренным и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудина повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин. дозы нужно уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью дозу уменьшают в том же процентном соотношении.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Применять для детей с массой тела от 14 кг. Детям в возрасте от 3 месяцев применяют препарат в форме раствора орального.

Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных исходов не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки не выявлено.

В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Сообщалось об определенных побочные действия при лечении ВИЧ-инфекции с применением Ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях осталось невыясненным, связана побочное действие с применением препарата, или она является следствием самого заболевания.

Гематологические показатели.

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и нарушения пищеварения.

Гиперлактатемия, лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»).

Перераспределение / накопление жировых отложений на теле (см. Раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную комбинацию антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны пищеварительной системы.

Преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), гепатит.

Со стороны кожи.

Сыпь, алопеция, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Артралгия, мышечные расстройства, рабдомиолиз.

Другие.

Утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летальные, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Раствор для приема внутрь содержит в своем составе метилпарабен (Е 218) и пропилпарабен (Е 216), которые могут привести к появлению аллергической реакции (она может быть отсроченной) (см. Раздел «Особенности применения»).

1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может вызвать симптомы, как при употреблении алкоголя (см. Раздел «Особенности применения»).

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.

По 60 таблеток в пластиковом контейнере с крышечкой с контролем первого вскрытия, по 1 пластиковом контейнера в пачке из картона.

Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит ИИИ