Состав
Двоспіральна рибонуклеїнова кислота (дсРНК) Ларифан, масло вазелінове, ланолін, парафін, хлорид натрію, метилпарабен, пропілпарабен, пентаерітріта діолеат, вода.
Опис
МАЗЬ ДЛЯ ЗАХИСТУ ШКІРИ ТА СЛИЗОВИХ ОБОЛОНОК є превентивним засобом, який містить дсРНК Ларифан, що активує і мобілізує імунні клітини, в результаті чого зростає фагоцитарна активність, противірусна дія і поліпшуються регенераційні властивості клітин, особливо в місцях нанесення мазі.
Показания
Для догляду за шкірою і слизовими оболонками для зменшення ризику потрапляння до організму різних респіраторних вірусів (в тому числі грипу). Перешкоджає виникненню та розповсюдженню герпетичних інфекцій. У ситуаціях, які загрожують спровокувати герпетичну інфекцію (перебування у вітряному, сирому і холодному середовищі або при перегріванні і надмірному впливі сонячних променів), особливо людям, схильним до маніфестацій проявів герпетичної інфекції, застосовувати кілька разів на день для догляду за шкірою та слизовими оболонками.
Способ применения и дозы
В передепідемічний період та під час епідемій респіраторних інфекцій (включаючи грип) з профілактичною метою наносити мазь на слизову оболонку носу 1-2 рази на день, особам, що мають контакти з хворими — 3-4 рази на день, хворим — 5-6 разів на день.
Щоб обмежити подальше поширення бородавок, змащувати їх регулярно 1-2 рази на день. При подразненні шкіри у разі термічного або травматичного пошкодження, а також для профілактики мозолів, застосовувати негайно і продовжувати застосування 3 — 4 рази на день.
Условия хранения
Для зовнішнього застосування.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Войти
Изучение эффективности Ларифана® при экспериментальной форме тяжёлого острого респираторного синдрома
https://doi.org/10.24411/0235-2990-2019-100025
Полный текст:
- Аннотация
- Об авторах
Аннотация
Проведены исследования по изучению эффективности высокомолекулярного индуктора интерферона Ларифана® в отношении экспериментальной формы тяжёлого острого респираторного синдрома у сирийских хомяков. Показано, что Ларифан эффективен при применении его по профилактической схеме и схеме экстренной профилактики. Коэффициент лечебного действия по вирусологическим, гематологическим и биохимическим показателям составил 57,5 и 65,0%, соответственно (р<0,05 и р<0,01).
Ключевые слова
Об авторах
С. Я. Логинова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации
Россия
В. Н. Щукина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации
Россия
С. В. Борисевич
Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации
Россия
Р. А. Хамитов
Общество с ограниченной ответственностью «Международный биотехнологический центр «Генериум»
Россия
В. А. Максимов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Логинова С.Я., Щукина В.Н., Борисевич С.В., Хамитов Р.А., Максимов В.А. Изучение эффективности Ларифана® при экспериментальной форме тяжёлого острого респираторного синдрома. Антибиотики и Химиотерапия. 2019;64(5-6):13-17. https://doi.org/10.24411/0235-2990-2019-100025
For citation:
Loginova S.Y., Shchukina V.N., Borisevich S.V., Hamitov R.A., Maksimov V.A. Studying the Effectiveness of Lariphan® in the Experimental Form Severe Acute Respiratory Syndrome. Antibiotics and Chemotherapy. 2019;64(5-6):13-17.
(In Russ.)
https://doi.org/10.24411/0235-2990-2019-100025
Просмотров: 4427
Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций
Статьи
Опубликовано в журнале:
«АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ»; № 54; 2009; стр. 3-4.
С. Я. ЛОГИНОВА, С. В. БОРИСЕВИЧ, В. А. МАКСИМОВ, В. П. БОНДАРЕВ
Филиал ФГУ «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации» — «Вирусологический центр», Сергиев Посад
Изучение цитотоксичности химиопрепаратов (Рибавирина® , Ремантадина® и Ингавирина® ), интерферона (Реальдирона® ) и индукторов интерферона (Ларифан® , Ридостина® , Арбидола® и Цитарабина® ) в постоянных и диплоидной культурах клеток показало, что наименее токсичными из группы химиопрепаратов являются Ингавирин® и Рибавирин® , а из группы индукторов интерферона — Ларифан® и Ридостин® . Реальдирон в максимальных концентрациях (≥106 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток. Результаты изучения острой токсичности in vivo свидетельствуют о том, что Реальдирон® не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 106 МЕ/кг массы животного. Максимально переносимые дозы Ингавирина® для белых мышей составляет ≥ 3000 мг/кг, Арбидола® — 401,25 мг/кг, Рибавирина® — 170 мг/кг, Ларифана® — ≥ 100 мг/кг и Ридостина® — ≥ 100 мг/кг.
Ключевые слова: цитотоксичность, острая токсичность, максимально переносимая доза, максимально переносимая концентрация, химиопрепараты, интерферон, индукторы интерферона.
Toxicity Estimation of Unspecific Medicinal Antiviral Agents for Prophylaxis and Therapy of Hazard and Especially Hazard Viral Infections
S. YA. LOGI NOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV
Branch of Central Research Institute No. 48, Ministry of Defense of the Russian Federation, Virological Centre, Sergiev Posad
Cytotoxicity of chemotherapeutics (Ribavirin® , Remantadin® and Ingavirin® ), interferon (Realdiron® ) and interferon inductors (Larifan® , Ridostin® , Arbidol® and Cytarabin® ) was investigated with the use of persistent and diploid cell cultures. Ingavirin® and Ribavirin® from the group of the chemotherapeutics and Razifan® and Ridostin® from the group of the interferon inducrors showed the lowest toxicity. Light microscopy revealed no visible cytopathic changes in the investigation cell cultures exposed to maximum concentrations (≥106 IU) of Realdiron® . In vivo acute toxicity investigation demonstrated that in a concentration of 10 6 IU per animal weight Realdiron® was not toxic for the albino mice and chinchilla rabbits. The maximum tolerance doses for the albino mice were the following: >3000 mg/kg of Ingavirin® , 401.25 mg/kg of Arbidol® , 170 mg/kg of Ribavirin® , ≥100 mg/k of Larifan® and ≥100 mg/kg of Ridostin® .
Key words: cytotoxicity, acute toxicity, maximum tolerance dose, maximum tolerance concentration, chemotherapeutics, interferon, interferon inductors.
В решении проблемы направленного подавления репродукции возбудителей опасных и особо опасных инфекционных заболеваний, важное значение имеет поиск лекарственных препаратов, характеризующихся низкой токсичностью и широким спектром противовирусного действия. Учитывая, что вирусы являются строго внутриклеточными паразитам и, одним из основных требований, предъявляемых к антивирусным ингибиторам, является избирательное подавление репродукции вируса без побочного действия на жизненные функции клеток хозяина.
В системе доклинического исследования лекарственных препаратов первым этапом является оценка токсичности соединения для культуры клеток и лабораторных животных [ 1 ].
Как правило, в процессе исследования токсичности соединений изучают влияние различных концентраций препарата на морфологию клеток. Однако в связи с тем, что различные типы и линии клеток неодинаково чувствительны к воздействию противовирусных препаратов, оценку их эффективности нередко проводят с использованием нескольких типов и линий клеток [1]. Использование нескольких культур клеток позволяет более достоверно осуществлять оценку токсичности существующих и новых лекарственных соединений.
Особую значимость это приобретает при изучении препаратов интерферона и его индукторов, так как одним из важных биологических свойств является их выраженная видовая специфичность [2]. Так, при исследованиях в гетерологичных культурах клеток препараты интерферона проявляют значительно меньшую активность, чем в гомологичных. Вместе с тем это свойство не всегда является абсолютным. Постоянные линии клеток являются менее чувствительными к действию препаратов интерферона и обладают меньшей способностью к продукции интерферонов, чем первичные и диплоидные культуры клеток [2].
Следует отметить, что большинство токсических агентов действует на клетку путем вмешательства в молекулярные механизмы гомеостаза. Это действие может выражаться в целом наборе эффектов, которые включают изменения фундаментальных клеточных реакций, определяющих, в свою очередь, функции конкретного органа-мишени. Мембраны клеток являются закономерной мишенью повреждающего действия токсикантов, а увеличение проницаемости плазматической мембраны, приводящее к деструктивным изменениям, является универсальным механизмом цитотоксичности [3]. Поэтому, наиболее простым и доступным методом оценки цитотоксичности является визуальное наблюдение за состоянием клеток с помощью светового микроскопа при малом увеличении.
Целью настоящей работы является оценка цитотоксичности и острой токсичности существующих и новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций.
Материал и методы
Культуры клеток. Использовали постоянные культуры клеток почек зеленых мартышек — GМК-АН-1(Д), Vero-E6, почек свиньи — СПЭВ, почек собаки — MDCK, HeLa, НеР-2, а также диплоидную культуру клеток ДК ЛЭЧ KЛ-17 с плотностью 200-250 тыс./мл.
В качестве ростовой среды и среды поддержания использовали полусинтетическую среду (ПС-4) на растворе Хенкса, содержащую 7,5 и 2% сыворотки крупного рогатого скота соответственно. По окончании формирования сплошного монослоя клеток, ростовую среду удаляли, вносили свежую питательную среду, содержащую различные концентрации исследуемых препаратов, и помещали в термостат для наблюдения в течение 5 суток при температуре (37,0±0,5)°С. С использованием светового микроскопа наблюдали за состоянием монослоя клеток: частичная или полная деструкция монослоя клеток, повреждение отдельных клеток, образование клеточного синцития. Контролем являлись пробирки с монослоем, в которые была внесена поддерживающая среда без препарата.
Лабораторные животные. Для оценки острой токсичности препаратов использовали кроликов породы шиншилла, массой 2,0-2,5 кг и белых мышей массой 6-8 г, полученных из вивария филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».
Исследуемые препараты. Химиопрепарат Ингавирин® (витаглутам) производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия. Химиопрепарат Рибавирин® производства ЗАО «ВЕРОФАРМ», Россия. Химиопрепарат Ремантадин® производства ООО «РОЗФАРМ», Россия. Реальдирон® генно-инженерный лейкоцитарный человеческий а2-интерферон, производства НПО «Фермент», «Санитас». Низкомолекулярный индуктор интерферона Арбидол® производства ЗАО «Мастерлек». Высокомолекулярный индуктор интерферона ларифан® производства Института микробиологии им. Кирхенштейна, Латвия. Высокомолекулярный индуктор интерферона Ридостин® , производства ЗАО «Вектор-Медика», Россия. Низкомолекулярный индуктор интерферона циклоферон® производства «Полисан», Россия.
Оценка противовирусной эффективности in vitro и in vivo используемых лекарственных препаратов осуществлена в соответствии с требованиями Фармакологического государственного комитета Российской Федерации [1].
Оценка цитотоксичности препаратов. В качестве показателя токсичности каждого соединения для избранной культуры клеток служила максимально переносимая концентрация (МПК), которая составляет 1/2 максимальной концентрации препарата, не оказывающей на клетки токсичного действия (по данным прижизненного морфологического исследования и нарушения поглощения клетками витального красителя) [4]. Как правило, оптимальный срок контакта изучаемого соединения с культурой клеток при определении МПК соответствует периоду максимального функционирования клеточных структур (в среднем 4-5 суток) [5].
Оценка токсичности препаратов на лабораторных животных. Общая продолжительность наблюдения за животными составляла 2 недели, причем в первые сутки после введения животные находились под непрерывным наблюдением. Регулярно фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова, положение хвоста, потребление корма и воды, изменение массы тела. Регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных.
Рибавирин® , Ингавирин® , реальдирон® , ларифан® и Ридостин® вводили животным однократно, внутрибрюшинно, а Арбидол® — однократно, перорально.
Результаты и обсуждение
Результаты оценки цитотоксичности 8 противовирусных препаратов для 7 различных культур клеток, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что высокомолекулярный индуктор интерферона Ридостин® в исследуемых концентрациях не токсичен практически для всех используемых культур клеток, МПД составила ≥1000 мкг/мл. Исключением является культура клеток СПЭВ, для которой МПД Ридостина® составила 125 мкг/мл.
Таблица 1.
Результаты оценки цитотоксичности противовирусных препаратов для культур клеток
| Препарат | Максимально переносимая концентрация препаратов для культур клеток, мкг/мл | ||||||
| СПЭВ | GМК-АH-1(Д) | VеrоЕ6 | HeLa | ДК ЛЭЧ КЛ-17 | НеР2 | MDCK | |
| Химиопрепараты | |||||||
| Рибавирин | ≥2000 | ≥2000 | ≥2000 | 1000 | 125 | 1000 | ≥2000 |
| Ингавирин ® | 1000 | 1000 | 1000 | н. д. | 1000 | н. д. | 1000 |
| Ремантадин ® | 100 | 50 | 25 | 25 | 25 | 12,5 | 100 |
| Интерферон | |||||||
| Реальдирон ® | ≥106 | ≥106 | ≥106 | ≥106 | ≥106 | ≥106 | ≥106 |
| Индукторы интерферона | |||||||
| Ридостин ® | 125 | ≥ 1000 | ≥ 1000 | ≥1000 | ≥1000 | ≥ 1000 | ≥ 1000 |
| Ларифан ® | 500 | ≥ 1000 | ≥ 1000 | 500 | ≥1000 | 500 | ≥ 1000 |
| Цитарабин ® | 400 | ≥ 800 | 400 | 400 | ≥ 800 | 400 | 400 |
| Арбидол ® | 50 | 25 | 50 | 25 | 25 | 12,5 | 25 |
Более токсичным для культур клеток оказался другой высокомолекулярный индуктор интерферона — ларифан® . МПД для культур клеток СПЭВ, HeLa и НеР 2 составила 500 мкг/мл; GМК-АН-1(Д) Vero Е6 и ДК ЛЭЧ КЛ-17 — ≥ 1000 мкг/мл.
Низкой токсичностью для всех изученных культур клеток обладает цитарабин® , величина МПД этого препарата колебалась в пределах 400-≥800 мкг/мл.
Низкомолекулярный индуктор интерферона Арбидол® в концентрации 100 мкг/мл полностью разрушал монослой всех изученных культур клеток. В концентрации 25 мкг/мл он оказывал токсическое действие только в культуре клеток НеР-2. Величина МПД Арбидола® для культур клеток СПЭВ и Vero Е6 составила 50 мкг/мл; HeLa, GMK-AH-КД) и ДК ЛЭЧ КЛ-17-25 мкг/мл; НеР-2 — 12,5 мкг/мл. Следовательно, Арбидол® обладает большей токсичностью для культур клеток, чем высокомолекулярные индукторы интерферона: Ридостин® и ларифан® .
Генно-инженерный человеческий лейкоцитарный а2 -интерферон (реальдирон® ) в максимальных концентрациях (≥10 6 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток.
Наиболее токсичным Рибавирин® оказался для культуры клеток ДК ЛЭЧ КЛ-17, величина МПД составила 125 мкг/мл; на другие виды клеток препарат висследуемыхконцентрациях практически не оказывал цитотоксического действия.
Новый отечественный противогриппозный химиопрепарат Ингавирин® в концентрациях от 20 до 1000 мкг/мл не вызывал визуально наблюдаемых изменений во всех использованных культур клеток. В концентрации 2000 мкг/мл наблюдались деструктивные изменения в 25% культур клеток, а в дозе 4000 мкг/мл наблюдалась полная деструкция монослоя. Таким образом, МПК Ингавирина® для исследуемых культур клеток составила 1000 мкг/мл.
Результаты оценки острой токсичности лекарственных средств, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что при применении Арбидола® в дозе выше 500 мг/кг наблюдали спорадическую гибель животных, а в концентрации 1100 мг/кг препарат вызывал 100% гибель всех белых мышей. При использовании высоких доз Арбидола® гибель белых мышей наступала уже в первые сутки. У животных, получавших Арбидол® в дозе 250 мг/кг и ниже, не наблюдали отклонения в поведении, потреблении пищи.
Таблица 2.
Показатели острой токсичности противовирусных препаратов
| Препарат | Максимально переносимая доза препарата, мг/кг массы животного | |
| белые мыши, масса 6-8 г | кролики породы шиншилла, масса 2,0-2,5 кг | |
| Химиопрепараты | ||
| Ингавирин ® | ≥ 3000 | ≥ 10000 |
| Рибавирин ® | 170,7 | 700 |
| Интерферон | ||
| Реаферон ® | ≥106 | ≥106 |
| Индукторы интерферона | ||
| Арбидол ® | 401,25 | ≥1400 |
| Ларифан ® | ≥ 100 | ≥100 |
| Ридостин ® | ≥ 100 | ≥ 100 |
Кролики породы шиншилла менее чувствительны к действию Арбидола® , чем белые мыши. В исследуемых концентрациях препарат не вызывал гибели животных и каких либо значимых изменений в поведении кроликов.
Результаты оценки острой токсичности реаферона® , представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что рекомбинантный интерферон не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 10 6 МЕ/кг массы животного.
Рибавирин® в концентрации 100 мг/кг оказывал токсическое действие на белых мышей при однократном введении. ЛД50 для белых мышей составила 341,3 мг/кг. В высоких концентрациях Рибавирин® вызывал диспепсию, потерю веса у белых мышей. МПД для кроликов составила 700 мг/кг массы животного. В концентрациях, превышающих 1000 мг/кг, у кроликов наблюдали ярко выраженную диспепсию, дистрофию, вздутие кишечника.
Высокомолекулярные индукторы интерферона ларифан® и Ридостин® в концентрациях от 1 до 100 мг/кг не вызывали гибели ни белых мышей, ни кроликов при однократном введении.
При изучении токсичности Ингавирина® установлено, что интоксикация не наблюдалась при введении вещества белым мышам в дозах, превышающих 3000 мг/кг.
Таким образом, в результате изучения цитотоксичности 3 химиопрепаратов (Рибавирина® , Ремантадина® , Ингавирина® ), интерферона (реальдирона® ) и 4 индукторов интерферона (ларифана. Ридостина, Арбидола, цитарабина) в культурах клеток GMK-AH-1(Д), Vero Е6, СПЭВ, MDCK, HeLa, НеР-2,ДК ЛЭЧ КЛ-17, установлено, что наименее токсичными из группы химиопрепаратов являются Ингавирин® и Рибавирин® , а из группы индукторов интерферона — ларифан® и Ридостин® . Реальдирон® в максимальных концентрациях (≥10 6 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток.
Результаты изучения острой токсичности in vivo свидетельствуют о том, что реальдирон® не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 106 МЕ/кг массы животного. Химиопрепарат Ингавирин® (МПД для белых мышей — ≥ 3000 мг/кг) менее токсичен по сравнению с Рибавирином® (МПД для белых мышей — 170 мг/кг). Высокомолекулярные индукторы интерферона ларифан® и Ридостин® в 4 раза менее токсичны для белых мышей (МПД ≥ 100 мг/кг), чем индуктор интерферона — Арбидол® (МПД 401,25 мг/кг).
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. M., 2005.
2. Соловьев В. Д., Бектемиров Т. А. Интерферон в теории и практике медицины. M., 1981.
3. Еропкин М. Ю., Еропкина Е. М. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. СПб. 2003. 239.
4. Чижов Н.П., Носков Ф. С. Схема первичного отбора противовирусных препаратов // Молекулярная биология вирусов, химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций. Минск, 1974. 217-219.
5. Носков Ф. С., Демченко В. М., Соколова Е. Д. и др. // Методические вопросы научной разработки противовирусных средств. Минск, 1977. 49-55.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
- Авторы
- Резюме
- Файлы
Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л.
В статье описана группа препаратов, рекомендованных МЗ РФ к применению на территории РФ, охарактеризованная как иммуномодуляторы с противовирусной активностью. Представлены их биологические эффекты, дана характеристика препаратов и описана их клиническачя значимость. Акцентируется внимание на преимуществах этой группы препаратов и указаны их недостатки. Подробно описаны результаты фармакотерапевтической эффективности клинически перспективного, ориентированного в педиатрическую практику, метилглюкамина акридонацетата ( циклоферона). Показана его эффектив-ность, изученная в плацебо-контролируемых и сравнительно-контролируемых исследованиях при социально-значимых заболеваниях у детей (ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, респираторные инфекции, кишечные инфекции). Обсуждаются полученные результаты фармакотерапевтической эффективности препарата на этапе пострегист-рационных исследований.
К иммуномодулирующим средствам И.С.Фрейдлин (1989) относит препараты химической и биологической природы, способные модулировать (угнетать или стимулировать) реакции иммунитета. Они (препараты) воздействуют на иммунокомпетентные клетки, на процессы созревания, миграции, кооперации, а также на взаимодействие этих клеток и их продуктов ( цитокинов) с соответствующими мишенями [21]. Следовательно, лечение той или иной патологии иммунотропными средствами есть иммунотерапия; кроме того, к иммунотерапии необходимо относить методы лечения заболеваний, направленные на нормализацию нарушений в иммунной системе и основанные на использовании иммунотропных средств при заболеваниях, в патогенезе которых имеются нарушения, затрагивающие систему иммунитета[ 22]
По мнению Хаитова Р.М.(2003), основным критерием для назначения иммуномодуляторов является клиническая картина заболевания, проявляющаяся хроническим инфекционно-воспали-тельным процессом, трудно поддающимся адекватному антиинфекционному лечению [23 ].
К лекарственным препаратам с выраженными иммуномодулирующими средствами следует отнести интерфероны и их индукторы поскольку главное фармакологическое свойство этих препаратов — противовирусное, но интерферон как составляющая часть цитокиновой сети организма является иммунорегуляторной молекулой, оказывающей действие на все клетки иммунной системы [ 10, 23].
Таблица 1. Классификация индукторов интерферона [цит.по 10]
|
Синтетические соединения |
Двуспиральные РНК Акриданоны Флюореноны |
|
Природные соединения |
Двуспиральные РНК Полифенолы |
|
Индукторы интерферонов разных групп |
Метилксантины Бизофураны Имидазолы Изохинолины |
Изучение эффективности индукторов при различных экспериментальных вирусных инфекциях выявило спектр активности этих препаратов и позволило наметить основные пути их дальнейшего клинического применения [ 8,9,14].
Таблица 2. Клиническое значение индукторов интерферона, разрешенных к применению МЗРФ (цит.по 8,14)
|
Название препарата |
Показания |
|
Амиксин |
Вирусные гепатиты; Респираторные инфекции; Энтеровирусные инфекции |
|
Кагоцел |
Респиратрно-вирусные инфекции; Генитальный герпес |
|
Неовир |
Герпесвирусные инфекции; Урохламидиоз; |
|
Полудан |
Герпетический кератит и кератоконъюктивит икератоконьюнктивит |
|
Ридостин |
Герпес; Хламидиоз; Бактериальные инфекции |
Они обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности, (этиотропный эффект) и выраженным иммуномодулирующим действием. Широкое системное использование индукторов интерферона различной природы показало, что их активность совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных интерферонов. Индукторы интерферона вызывают при введении в организм ряд неспецифических и специфических эффектов. Неспецифические эффекты связаны с ингибицией роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов, специфические — с действием на различные звенья системы иммунитета. Подобно действию интерферона, оно выражается в активации макрофагов, цитотоксических Т-клеток, антител-образующих В-клеток, естественных киллеров и др. Специфическое действие индукторов осуществляется в комплексе с другими медиаторами воспалительных и иммунных ответов (цитокинов), а также совместно с гормонами и нейромедиаторами. Индукторы интерферонов, обладая теми же иммуномодулирующими свойствами, что и собственно интерферон, стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга, используя механизмы врожденного и адаптивного иммунитета [9].
Известно, что одним из свойств индукторов интерферона является формирование в организме стойкой неспецифической резистентности длительный период времени после их введения, который может продолжаться иногда неделями. Сформировавшаяся резистентность не может быть объяснена только действием эндогенного интерферона, синтезированного в ответ на введение индуктора, так как этот интерферон выводится из организма гораздо раньше. Резистентность, по-видимому, является следствием непосредственного влияния индукторов интерферона на клеточный и гуморальный иммунитет, что требует углубленного и детального изучения [9].
Применяемые в клинике индукторы интерферона, индуцируют синтез смеси альфа, бета, гамма- интерферонов в разных пропорциях. Они хорошо сочетаются с другими индукторами, интерферонами разных типов, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Важно особо подчеркнуть, что комбинированное их введение с другими препаратами часто приводит к синергидному эффекту.
Хотя активность индукторов практически аналогична активности интерферонов, но они ( индукторы) имеют свои «точки приложения» в иммунной системе.
Например, амиксин вызывает медленную продукцию интерферона Т-лимфоцитами, а циклоферон вызывает быструю продукцию интерферона В-лимфоцитами.
Заметно отличаются индукторы и по способности «включать» синтез интерферона в различных органах (мозг, легкие, печень, селезенка и др.), что определяет тактику их использования при различных вариантах органной патологии. Так низкомолекулярные препараты (циклоферон, амиксин) способны преодолевать гематоэнцефаличесий барьер, поэтому активны при вирусных энцефалитах.
У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только «включения» системы интерферона. Как недавно показано в наших исследованиях, циклоферон вызывает образование ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Это очень важное обстоятельство позволяет рассматривать данный препарат как биорегулятор цитокиновой сети.
Необходимо отметить и некоторые преимущества [9,10] индукторов интерферона:
- в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных интерферонов они не обладают антигенность ;
- синтез ИФН при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке ИФН;
- даже однократное введение индукторов приводит к длительной продукции ИФН в терапевтических дозах, тогда как срок полужизни этих препаратов составляет 20 минут.
Наконец, некоторые индукторы интерферона обладают уникальной способностью «включать» синтез интерферона в определенных популяциях клеток и органов, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонами.
Эта группа препаратов не лишена и недостатков:
- в отдельных случаях их применение не сопровождается синтезом эндогенного продукта вследствии гипореактивности;
- относительно высокая токсичность амиксина, образование устойчивых комплексов с ДНК;
- невозможность преодоления гематоэнцефалического барьера ларифаном и ридостином, невозможность синтеза эндогенного продукта при пероральном применении;
Основными условиями для медицинского применения индукторов интерферона служат:
- специфическая активность;
- низкая токсичность;
- отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности.
Для правильного использования индукторов интерферона, когда их биологические эффекты выявляются наиболее полно, необходимо знать:
- какие клетки продуцируют интерферон в ответ на введение индуктора,
- какой тип интерферона индуцируется в органах-мишенях [9].
Характеристика индукторов интерферона ( цит.по 8,14)
Амиксин— стимулирует образование альфа/бета и гамма интерферонов, усиливает антителообразование,обладает антибактериальным и противовирусным действием.Пик накопления интерферона в крови (60-120 МЕ/мл) отмечается через 12-18 часов после приема, затем полностью исчезает из кровотока к 72 часам.В лейкоцитах человека индуцированный интерферон не превышает 120 МЕ/мл.
Противопоказания: болезни почек, аллергические заболевания
Ридостин — стимулирует продукцию раннего интерферона альфа/бета типов, отмечается два пика продукции: ранний через 4 часа, поздний — к 48 часам. Уровень интерферона снижается к 72 часам от момента введения препарата.
Наибольшей чувствительностью к препарату обладают лейкоциты больных гриппом, генитальным герпесом.
Кагоцел — индуцирует поздний тип интерферона, пик продукции которого приходится на 48-72 часа, уровень его медленно снижается к 120 часам от момента введения препарата.
Наибольшей чувствительностью к препарату обладают лейкоциты больных генитальным герпесом, гриппом, ангиной, ОРВИ.
Арбидол — противовирусный препарат с интерферониндуцирующей активностью,оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа А,В; стимулирует фагоцитоз и антителообразование,Стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета.
Клинически наиболее перспективными классами соединений среди ароматических углеводородов оказались низкомолекулярные производные акридина — акридона — препарат циклоферон — метилглюкамина акридонацетат [3 ].
ЦИКЛОФЕРОН
Метилглюкамина акридонацетат
CH3 N+H2 ¾ CH2 ¾ (CHOH)4 ¾ CH2OH
ДОЗА ДЛЯ ДЕТЕЙ -10 мг/кг массы тела.
Клинические исследования эффективности циклоферона проводились у детей и включали плацебо-контролируемые, сравнительно-контро-лируемые исследования. Мы приводим ниже основные результаты, полученные при исследовании эффективности препаратов циклоферона при различной патологии.
Вирусные гепатиты. Исследования проводились у детей, страдающих вирусными хроническими гепатитами с парентеральным механизмом заражения. В результате законченных исследований, установлено, что первичная ремиссия наблюдалась у 47,2%, а стабильная ремиссия у 55,4%, причем полная ремиссия установилась у 44,4% больных, рецидивы заболевания регистрировались лишь в 5,6% случаев.
У наркозависимых подростков с хроническим гепатитом С наблюдалась нормализация иммунного дисбаланса. Клиническое улучшение отмечено у 85% пролеченных лиц. Это проявилось в нормализации пигментного обмена, размеров печени, купированием болевого синдрома и цитолиза. Репликативная активность вируса сохранялась после 4-х месячного курса лечения, но у 58% пациентов уровень виремии снижался от 2-х до 7 раз. Максимальное снижение идет у больных с умеренной и низкой «нагрузкой» (до 600 000 копий), более низкий эффект у больных с высокой виремией (до 1-8 млн. копий) [2,6,7,18].
При ВИЧ-инфекции установлен выраженный лечебный эффект на стадиях IIБ,IIB — IIIА за счет стабилизации иммунного статуса и снижения репликативной активности вируса ( менее 200 копий РНК/ВИЧ в мл).Препарат оказывал наилучшее иммуномодулирующее действие при числе СD4 менее 500, но не ниже 200, при уровне вирусной нагрузке до 30 тысяч копий в 1 мл.
Повышение эффективности лечения гастродуоденальной патологии ( хронический гастродуоденит) с использованием циклоферона увеличилось на 20%. Терапия была направлена на элиминацию H.pylori, а также повышение иммунной защиты организма.
При наблюдении в катамнезе за детьми, страдающими хроническими эрозивными гастродуоденитами, после терапии циклофероном, отмечен рецидив у 6.0% больных, против 17-20.0% больных, получавших стандартный курс терапии [11].
Респираторные заболевания. При проведении многоцентровых плацебо-контролируемых исследований ( «эпидемиологический опыт») у детей и подростков, относящихся к категории часто и длительно болеющих отмечено снижение респираторной заболеваемости в 2.6-2.9 раза, установлен уровень защиты от 41 до 61%. При атопических состояниях наблюдалось снижение уровня Ig E и уменьшение в 2.4 раза частоты рецидивов и повторных обструктивных синдромов. При лечении бронхитов снижается частота и длительность рецидивов заболевания, за счет нормализации параметров иммунного ответа [4,5,15,17].
Результаты, вызывающие определенный интерес отмечены при использовании таблетированной лекарственной формы циклоферона в комплексной терапии острых кишечных инфекций [12,19,20].
Микробиологическая санация организма регистрировалась у 90,3% больных получавших циклоферон при дизентерии, сальмонеллезе, а применение циклоферона при сальмонеллезной инфекции обеспечило нормализацию микроэкологии просвета толстой кишки, увеличение индигенной анаэробной и факультативно-анаэробной флоры, элиминацию возбудителя и условно-патогенной микрофлоры, повышение уровня местного секреторного иммуноглобулина А. Включение циклоферона в терапию ротавирусных инфекций у детей приводило к стимуляции синтеза противоротавирусных антител ( до 0.58 отн.ед., против 0.36-0.39 до начала терапии и у больных группы сравнения), обеспечивая быструю санацию кишечника от возбудителя.
В настоящее время проводятся посттрегистрационные исследования эффективности циклоферона при нейроинфекциях.[1] Позитивные результаты получены при серозном менингите. Санация ликвора и длительность стационарного лечения были достоверно короче (11.7 дней, против 18.7), быстрее купировались менингеальные симптомы Цереброастенический синдром возникал гораздо реже, в сравнении с детьми, получавших стандартную терапию. При вирусных энцефалитах отмечали купирование судорожно-коматозного статуса, регресс очаговой неврологической симптоматики, формирование минимального органического дефицита на МРТ — только в случае раннего начала терапии.
При клещевых нейроинфекциях отмечено сокращение лихорадочного периода и сроков санации ликвора, что привело к сокращению длительности пребывания в стационаре, а также к быстрейшему купированию менингеальных симптомов. В катамнезе в течение года не отмечено хронизации процесса.
Анализ клинического течения заболевания при бактериальных менингитах не выявил особой разницы в группе больных, получавших циклоферон и в группе сравнения; Но в группе больных, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходило на фоне консервативной терапии, а в группе сравнения в половине случаев, пришлось прибегнуть к дренированию субдурального пространства.
Таким образом, фармакотерапевтическая эффективность циклоферона при столь широкой патологии обеспечивается его механизмом действия, включающим противовирусный, интерферониндуцирующий, иммунокорригирующий и противовоспалительный компоненты [17, с.99-109].
Список литературы:
- Баранова И .П., Романцов М. Г., Никольская М.В. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия циклофероном.Пособие для врачей.-Пенза.-2003.-29с.
- Баранова И.П. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№4.-С.160-162.
- Борисов А.А. Улучшение качества оказания медицинской посощи посредством внедрения в практику здравоохранения препарата с полифункциональной активностью // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№4.-С.179-181.
- Больбот Ю.К. Применение циклоферона при рецидивирующем бронхите у детей //Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.63-69.
- Ботвиньева В.В., Тазулахова Е.Б. Бронхиальная астма. Опыт применения циклоферона // Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.70-78.
- Горячева Л.Г. Вирусный гепатит С у детей: возможности терапии // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№1-2.-С.174-178.
- Горячева Л.Г.Лечение детей, больных вирусным гепатитом В индукторами интерферона // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.112-115.
- Ершов Ф.И. Антивирусные препараты:справочник.-М.-1998.-С.35-44;90-115.
- Ершов Ф.И.Состояние системы интерферона в норме и при патологии.-М.-1996.-С.196-238.
- Ершов Ф.И.Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций //Рациональная антимикробная химиотерапия.-Москва.-2003.-С.195-201.
- Корниенко Е.А. Применение индукторов интерферона — циклоферона при эрадикационной терапии у детей // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.120-123.
- Ныркова О.И.Клинико-лабораторная оценка интоксикационного синдрома при бактериальной дизентерии и новые подходы к терапии // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№3.-С.151-156.
- Игнатов П.Е. Особенности иммунного ответа при вирусных болезнях // Иммунитет и инфекция.-Москва.-2002.-С.212-219.
- Интерфероногены: перспективы клинического применения:Руководство для врачей / Под редакцией М.Г.Романцова.-Москва-1998.-35с.
- Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика:руководство для врачей / под ред. М. Г .Романцова. — Санкт-Петербург.-2002.-76с.
- Рахманова А.Г. Циклоферон. Применение в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний у детей ( методическое пособие).-Санкт-Петербург.-2004.-69с.
- Романцов М.Г.Респираторные заболевания у детей. — Москва. Издательский дом «Русский врач».-2003.-137с.
- Сологуб Т.В. Принципы лечения больных хроническим гепатитом: этапность, индивидуальность, комплексность // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.177-181.
- Тихомирова О.В. Бактериальная дизентерия у детей.Этапность терапии //Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№1-2.-С.170-174.
- Тихомирова О.В.Иммунотропное средство для терапии кишечных инфекций // Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.63-69.
- Фрейдлин И.С. Иммунотропные препараты: Учебное пособие.-Ленинград.-1989.-33с.
- Шабашова Н.В.Лекции по клинической иммунологии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.105-120.
- Хаитов Р.М. Современные представления об иммуномодуляторах //Врач.-2003.-№11.-С.3-7.
[1] М.В.Иванова (НИИДИ МЗ РФ)
Библиографическая ссылка
Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ: // Фундаментальные исследования. – 2004. – № 1.
– С. 29-33;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=1993 (дата обращения: 18.05.2023).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Лекарственный препарат Лорафен не следует применять у пациентов:
с повышенной чувствительностью к бензодиазепинам или к любому компоненту лекарственного препарата,
с тяжелой дыхательной недостаточностью,
с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью,
с миастенией,
с глаукомой,
с острой порфирией,
с отравлением алкоголем,
с синдромом ночного апноэ.
Когда следует соблюдать особую осторожность, применяя препарат Лорафен
Если через 7-14 дней лечения пациент не наблюдает улучшения или наступит рецидив бессонницы, должен сообщить об этом врачу.
Предостережения, касающиеся применения
Общая информация, касающаяся наблюдаемых эффектов при лечении бензодиазепинами и другими лекарственными препаратами, оказывающими подобное действие, которую следует учитывать при применении лекарственного препарата Лорафен.
Толерантность
Регулярное применение бензодиазепинов или препаратов подобного действия, в том числе лекарственного препарата Лорафен, в течение нескольких недель, может привести к уменьшению эффективности их действия.
Лекарственная зависимость
Применение лекарственного препарата Лорафен, так же как и других бензодиазепинов или препаратов подобного действия, может привести к развитию психической и физической лекарственной зависимости. Риск развития лекарственной зависимости увеличивается вместе с дозой и продолжительностью лечения, и возрастает у пациентов с алкогольной зависимостью, с зависимостью к наркотикам или лекарственным препаратам.
В случае развития лекарственной зависимости, резкое прекращение применения лекарственного препарата может привести к возникновению синдрома отмены. Характерными проявлениями являются: головная боль, мышечная боль, возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, состояния спутанности сознания и дезориентации, раздражительность, бессонница. В тяжелых случаях могут появиться дереализация, нарушения личности, тактильная, акустическая и световая гиперестезия, ощущение „ползания мурашек” и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог.
Антероградная амнезия
Лорафен, так же как другие бензодиазепины и подобные препараты, может вызвать антероградную амнезию. Такое состояние чаще всего возникает через несколько часов после приема лекарственного препарата, особенно в большой дозе. Если врач назначил прием раз в сутки, для уменьшения риска развития антероградной амнезии пациенты должны принимать лекарственный препарат за полчаса до сна и иметь обеспеченные условия для полного непрерывного 7-8 часового сна.
Бессонница по типу «рикошета»
После окончания лечения может наступить преходящий рецидив симптомов с их большей выраженностью, чем первоначально (так называемая бессонница по типу «рикошета»). Этим симптомам часто сопутствуют изменения настроения, тревога, беспокойство, повышенная двигательная активность.
Вероятность развития синдрома отмены или появления бессонницы по типу «рикошета» увеличивается при резком прекращении применения лекарственного препарата. Для того чтобы снизить риск, рекомендуется постепенное уменьшение дозы.
Парадоксальные реакции
Лорафен, так же как и другие бензодиазепины и подобные препараты, может вызывать парадоксальные реакции (противоположные ожидаемым), такие как двигательное беспокойство, возбуждение, раздражительность, агрессивность, враждебность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, нарушения личности, выраженная бессонница. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов или пациентов с алкогольной зависимостью.
В случае появления таких симптомов, необходимо обратиться к врачу.
Специальные группы пациентов
Пациенты в пожилом возрасте должны принимать меньшие дозы лекарственного препарата Лорафен (смотри пункт «Способ применения и дозировка»), в. связи с усилением побочных действий, главным образом нарушении ориентации и координации движений (падения, травмы).
Пациенты с печеночной, почечной или хронической дыхательной недостаточностью, перед применением лекарственного препарата Лорафен должны сообщить об этих заболеваниях врачу.
Применение при депрессии
Перед применением лекарственного препарата Лорафен, пациент должен сообщить врачу обо всех психических заболеваниях. Пациентам с симптомами эндогенной депрессии или тревоги, связанной с депрессией, врач должен назначить несколько лекарственных препаратов одновременно. Применение только лекарственного препарата Лорафен у пациентов с депрессией может повлечь усиление симптомов депрессии, в том числе суицидальных мыслей.
Пациенты с алкогольной зависимостью, а также с зависимостью к наркотикам или лекарственным препаратам перед применением препарата Лорафен должны сообщить врачу об этих вредных привычках. В этой группе пациентов вероятность привыкания и развития психической и физической зависимости является высокой. Поэтому такие пациенты должны принимать лекарственный препарат Лорафен только под строгим контролем врача.
Лорафен у пациентов с порфирией может приводить к усилению симптомов этого заболевания. Пациенты с порфирией перед лечением лекарственным препаратом Лорафен должны сообщить врачу об этом заболевании.
Пациенты с глаукомой, особенно с закрытоугольной формой, перед лечением лекарственным препаратом Лорафен должны проконсультироваться с врачом- окулистом.
При длительном применении лекарственного препарата Лорафен, врач должен назначить проведение периодических исследований крови (морфология с мазком) и анализа мочи.
Необходимо проконсультироваться с врачом, даже если вышеуказанные предостережения касаются ситуаций, наблюдаемых в прошлом.
Особые предостережения
Беременность
Перед применением любого лекарственного препарата необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.
Лекарственный препарат не следует применять у беременных женщин.
Кормление грудью
Перед применением любого лекарственного препарата необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.
Лоразепам проникает в молоко материи. Поэтому в случае, если возникает необходимость приема лекарственного препарата, следует прекратить вскармливание грудью.
Влияние на способность управлять автотранспортом и обслуживать механические устройства
При применении лекарственного препарата Лорафен и еще несколько дней после его завершения не следует управлять автотранспортом и обслуживать движущиеся механические устройства.
Лорафен, так же как все лекарственные препараты из группы бензодиазепинов, может влиять на скорость реакции в зависимости от дозы, пути введения и индивидуальной чувствительности пациента. Амнезия (нарушение памяти), снижение концентрации внимания и нарушения мышечной активности могут негативно отразиться на способности управлять автотранспортом и обслуживать механические устройства.
Важная информация о некоторых компонентах препарата Лорафен
Лорафен с дозировкой 1 мг и 2,5 мг содержит лактозу моногидрат и сахарозу. Если у пациента раньше выявлена непереносимость каких-либо сахаров, то перед приемом лекарственного препарата, пациент должен сообщить об этом врачу.
Лорафен с дозировкой 2,5 мг содержит еще дополнительно кошенилевый красный Е-124, который может вызывать аллергические реакции.
Во время лечения препаратом Лорафен и еще 3 дня после его завершения нельзя употреблять никаких спиртных напитков.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Необходимо сообщить врачу обо всех принимаемых в последнее время лекарственных препаратах, даже тех, которые отпускаются без рецепта.
Фармакокинетические взаимодействия
Метаболизм лоразепама происходит с участием ферментов цитохрома Р-450, главным образом с участием CYP3A. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на активность этих ферментов, могут модифицировать действие лоразепама.
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (например, циметидин, дисульфирам, флувоксамин, флуоксетин, омепразол, эритромицин, кетоконазол) замедляют биотрансформацию лоразепама и других бензодиазепинов и могут усиливать их действие.
Индукторы ферментов цитохрома Р-450 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин) ускоряют биотрансформацию лоразепама и других бензодиазепинов и могут ослаблять их действие.
Фармакодинамические взаимодействия
Усиление седативного действия, влияния на дыхательную систему и гемодинамические показатели наблюдается при одновременном применении бензодиазепинов с лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему, такими как нейролептики, антипсихотические препараты, анксиолитики/седативные препараты,анти депрессивные, снотворные, противоэпилептические препараты, наркотические анальгетики, анестетики, средства, применяемые для общей анестезии, оказывающие седативное действие антигистаминные препараты, миорелаксанты.
Наркотические обезболивающие препараты, применяемые одновременно с лоразепамом, могут потенцировать эйфорию, что может привести к более быстрому развитию психической зависимости.
Алкоголь усиливает угнетающее действие лоразепама на центральную нервную систему. Пациенты, применяющие лоразепам, не должны употреблять алкоголь.
Пероральные контрацептивы могут ослабить действие лоразепама.
Способ применения и дозировка
Препарат Лорафен следует всегда применять в соответствии с рекомендациями врача.
В случае сомнений необходимо обратиться к врачу.
Взрослые и дети старше 12 лет
При тревожных расстройствах сначала обычно назначают от 2 мг до 3 мг лоразепама в сутки, разделенные на 2 или 3 приема, а затем, при необходимости, увеличивают дозу лекарственного препарата до поддерживающей, которая чаще всего составляет от 2 мг до 6 мг в сутки, разделенные на 2 или 3 приема.
Дозу лоразепама следует увеличивать постепенно, начиная с увеличения дозы, принимаемой вечером. Максимально можно назначить до 10 мг/сутки.
При нарушениях сна, вызванных тревогой, обычно назначают раз в сутки перед сном от 2 мг до 4 мг лоразепама.
Дети до 12 лет
Не рекомендуется применять лоразепам у детей в возрасте до 12 лет.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста более чувствительны к лекарственным препаратам, действующим на центральную нервную систему. При применении лекарственного препарата Лорафен у этих пациентов, рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу. Обычно достаточным является применение половины дозы, рекомендованной младшим пациентам.
Пациенты с печеночной и (или) почечной недостаточностью
Дозировку врач подбирает индивидуально, в зависимости от степени недостаточности больного органа.
Если во время лечения пациенту кажется, что действие препарата слишком сильное или слабое, он должен обратиться к врачу.
Продолжительность лечения
Применение лекарственного препарата Лорафен должно быть как можно более коротким (от 7 до 14 дней).
В индивидуальных случаях, после оценки состояния пациента, врач может принять решение о продлении времени лечения.
Способ применения
Таблетки следует принимать внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.
Врач начнет лечение с как можно наименьших эффективных доз для купирования бессонницы, а при необходимости увеличит их постепенно.
Лекарственный препарат необходимо прекращать применять постепенно. Особенно это касается пациентов, принимающих Лорафен в течение длительного времени. Резкое прекращение применения лекарственного препарата, может вызвать нарушения сна, настроения и концентрации внимания. Способ отмены лекарственного препарата врач подберет индивидуально для каждого пациента.
В случае приема препарата Лорафен в дозе большей, чем назначено
Симптомы
В результате передозировки бензодиазепинов обычно могут появиться: сонливость, локомоторная атаксия, дизартрия и нистагм.
Передозировка лоразепама редко бывает опасной для жизни, если было применено только одно это лекарственное средство, однако может вызывать ослабление рефлексов, апноэ, снижение давления, угнетение кровообращения и дыхания, а также кому.
Угнетающее действие на дыхательную систему сильнее выражено у пациентов с заболеваниями дыхательной системы.
Принимаемые меры
Следует мониторировать жизненные показатели пациента, и включать в лечение вспомогательные средства, которых требует его клиническое состояние. В случае необходимости, при появлении симптомов дыхательной недостаточности или недостаточности кровообращения, следует применить симптоматическое лечение.
Дальнейшее всасывание лекарственного препарата можно предотвратить путем применения в течение 1-2 часов после приема препарата активированного угля. Спящим пациентам, которые приняли уголь, нужно обеспечить проходимость дыхательных путей.
В случае сильного угнетения ЦНС, следует рассмотреть введение антагониста бензодиазепинов — флумазенила, но только в строго контролируемых условиях. Флумазенил имеет короткий период полувыведения (примерно 1 час), поэтому пациенты, которые его приняли, нуждаются в наблюдении после окончания действия препарата. С большой осторожностью следует применять флумазенил при одновременном приеме лекарственных препаратов, снижающих судорожный порог (например, трициклических антидепрессантов). Для ознакомления с последующими рекомендациями по правильному применению флумазенила, следует ознакомиться с материалами, касающимися этого лекарственного препарата.
Если возникнут судороги, не следует применять барбитураты.
При лечении передозировки любого препарата, следует помнить, что пациент мог принять много разных лекарственных препаратов.
В случае приема препарата в дозе большей, чем рекомендованная, необходимо немедленно обратиться к врачу или фармацевту.
В случае пропуска приема дозы препарата Лорафен
При пропуске приема лекарственного препарата, необходимо его принять как можно быстрее, если времени до приема очередной дозы еще достаточно много, или продолжать регулярный прием лекарственного препарата.
Нельзя принимать двойную дозу с целью восполнения пропущенной.
Побочные действия
Побочные действия, если возникают, то, как правило, в начале лечения и исчезают по мере дальнейшего лечения, или после уменьшения дозы.
Наиболее часто сообщаемыми побочными действиями, связанными с приемом бензодиазепинов, являются сонливость в дневное время, головокружения, мышечная слабость и атаксия.
Количество и выраженность побочных действий зависит от индивидуальной чувствительности пациента и дозы.
Частоту побочных действий, появляющихся после применения лекарственного препарата, определяют следующим образом:
очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), иногда (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: нарушения морфологического состава крови.
Реакции повышенной чувствительности
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: кожные аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частота неизвестна: отсутствие аппетита.
Нарушения психики
Редко: дезориентация, эмоциональные расстройства, отсутствие самоконтроля, импульсивность, эйфория, расстройства сна, проявление имеющейся ранее недиагностированной депрессии.
Частота неизвестна: парадоксальные реакции — психомоторное возбуждение, бессонница, повышенная возбудимость и агрессивность, мышечный тремор, судороги. Парадоксальные реакции чаще всего наблюдаются после употребления алкоголя, у пациентов пожилого возраста и с психическими заболеваниями.
Частота неизвестна: суицидные мысли и попытки (могут возникать у пациентов с депрессией или тревогой, связанной с депрессией, леченых только одним препаратом), психическая и физическая зависимость (может развиться во время лечения лоразепамом в терапевтических дозах). Внезапное прекращение лечения может вызвать синдром отмены.
Пациенты, злоупотребляющие алкоголем или лекарственными препаратами, более предрасположены к развитию зависимости.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость, замедленная реакция.
Редко: головная боль и головокружение, состояния спутанности сознания и дезориентации, атаксия. Эти эффекты чаще всего наблюдаются в начале лечения, у пациентов пожилого возраста и, как правило, исчезают по мере дальнейшего лечения. В случае усиления этих реакций, соответствующее снижение дозы обычно уменьшает их выраженность и частоту.
Иногда, также как и в случае других бензодиазепинов, особенно при приеме больших доз, может появиться дизартрия с невнятной речью и неправильным произношением, нарушение памяти.
Очень редко: тремор, экстрапирамидные реакции, кома.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нарушения зрения (нечеткое, двойное зрение).
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: брадикардия, боль в грудной клетке.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: незначительное снижение артериального давления крови.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко: тошнота, диспепсические расстройства, чувство сухости во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: незначительное повышение активности аминотрансфераз, нарушения функции печени, сопровождающиеся желтухой.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: задержка мочи, недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна: нарушения менструального цикла, нарушение либидо.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частота неизвестна: общая слабость, обморок.
У некоторых пациентов во время применения лекарственного препарата Лорафен могут возникнуть другие побочные действия.
В случае появления любых из вышеперечисленных или других нежелательных явлений, не указанных в этой инструкции, необходимо сообщить о них врачу или фармацевту.