Лавин н эндокринология практическое руководство - RukovodstvoRus.ru

Эндокринология, Лавин Н., 1999.

Второе издание книги «Эндокринология» — это свод современных представлений о природе, диагностике и лечении эндокринных и метаболических заболеваний. Книга задумана прежде всего как руководство для студентов-медиков, ординаторов и врачей общей практики, поэтому основное внимание уделено именно диагностике и терапии. Вместе с тем, чтобы врачу было легче понять сущность болезней, в сжатом виде приведены концепции их этиологии и патогенеза.
В приложениях к книге приведены методики стимуляционных и супрессивных проб, наиболее широко используемых в клинической эндокринологии, а также нормальные концентрации гормонов и некоторых метаболитов в биологических жидкостях.

Резистентность к гормонам.
А. Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез (эндокринный механизм действия гормонов). Сейчас известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами вырабатываются (аутокринный механизм). Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.

Б. Факторы роста, такие, как фактор роста нервов, тромбоцитарный фактор роста или эпидермальный фактор роста, обычно не относят к гормонам. Однако это разграничение лишено смысла, поскольку факторы роста регулируют не только клеточную пролиферацию и дифференцировку, но и обмен веществ в клетках-мишенях. В свою очередь, многие гормоны (например, инсулин и СТГ) обладают как метаболическими, так и рост-регулирующими эффектами.

В. Формы резистентности к гормонам. Принято различать три формы резистентности: пререцепторную (вызванную факторами, присутствующими в крови), рецепторную (обусловленную нарушениями связывания гормона с рецептором) и пострецепторную (обусловленную нарушениями внутриклеточной передачи сигнала, возникающего при связывании гормона с рецептором). Эта классификация слишком схематична и, более того, неверна, так как присутствующие в крови факторы способны влиять как на функцию рецепторов, так и на пострецепторные процессы. Мы предлагаем иную классификацию, согласно которой нарушения чувствительности к гормонам могут быть разделены на внутренние и внешние.

Оглавление.
Авторы.
Предисловие.
Глава 1. Радиоиммунологический анализ.
Глава 2. Резистентность к гормонам.
Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы.
Глава 4. Генетика эндокринных болезней.
Глава 5. Молекулярная биология и клиническая эндокринология.
II. Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы.
Глава 6. Болезни аденогипофиза.
Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона.
Глава 8. Болезни гипофиза у детей.
Глава 9. Болезни аденогипофиза и задержка роста.
Глава 10. Нарушения секреции пролактина.
Глава 11. Нервная анорексия.
III. Болезни надпочечников.
Глава 12. Болезни коры надпочечников.
Глава 13. Феохромоцитома.
Глава 14. Нейробластома.
Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников.
Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей.
Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей.
Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей.
IV.Болезни половой системы.
Глава 19. Нарушения половой дифференцировки.
Глава 20. Нарушения полового развития у девочек.
Глава 21. Нарушения половой функции у женщин.
Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков.
Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин.
V.Нарушения минерального обмена.
Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых.
Глава 25. Метаболические болезни костей.
Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обмена удетей.
VI.Болезни щитовидной железы.
Глава 27. Оценка функции щитовидной железы.
Глава 28. Тиреоидит.
Глава 29. Гипотиреоз и тиреотоксикоз.
Глава 30. Опухоли щитовидной железы у взрослых.
Глава 31. Болезни щитовидной железы новорожденных Программы профилактики гипотиреоза.
Глава 32. Болезни щитовидной железы у детей.
VII.Нарушения обмена веществ.
Глава 33. Гипогликемия у детей.
Глава 34. Гипогликемия у взрослых.
Глава 35. Дислипопротеидемии.
VIII.Наследственные нарушения обмена веществ.
Глава 36. Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ.
Глава 37. Гликогенозы.
IX.Сахарный диабет.
Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология патогенез и принципы терапии.
Глава 39. Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение.
Глава 40. Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома.
Глава 41. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение.
Глава 42. Сахарный диабет и беременность.
Глава 43. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета.
X.Отдельные вопросы клинической эндокринологии.
Глава 44. АПУДомы.
Глава 45. Множественная эндокринная неоплазия.
Глава 46. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии.
Глава 47. Хирургическое лечение эндокринных болезней.
Глава 48. Поражения кожи при эндокринных болезнях.
Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы.
Глава 50. Лечение гормонально-зависимых опухолей.
Приложения.
Приложение А. Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб.
Приложение Б. Нормальные концентрации гормонов, их метаболитов и некоторых других веществ в биологических жидкостях.
Приложение В. Ферменты, упоминающиеся в книге.
Таблицы и рисунки.
Глава 2. Резистентность к гормонам.
Глава 3. Адренорецепторы их стимуляторы и блокаторы.
Глава 4. Генетика эндокринных болезней.
Глава 5. Молекулярная биология и клиническая эндокринология.
Глава 6. Болезни аденогипофиза.
Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона.
Глава 8. Болезни гипофизау детей.
Глава 10. Нарушения секреции пролактина.
Глава 12. Болезни коры надпочечников.
Глава 13. Феохромоцитома.
Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников.
Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях сгероидогенеза у детей.
Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей.
Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей.
Глава 19. Нарушения половой дифференцировки.
Глава 20. Нарушения полового развития у девочек.
Глава 21. Нарушения половой функции у женщин.
Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков.
Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин.
Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфорау взрослых.
Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обменау детей.
Глава 27. Оценка функции щитовидной железы.
Глава 28. Тиреоидит.
Глава 29. Гипотиреоз и тиреотоксикоз.
Глава 30. Опухоли щитовидной железы у взрослых.
Глава 31. Болезни щитовидной железы у новорожденных.
Глава 32. Болезни щитовидной железы у детей.
Глава 33. Гипогликемия у детей.
Глава 34. Гипогликемия у взрослых.
Глава 35. Дислипопротеидемии.
Глава 36. Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ.
Глава 37. Гликогенозы.
Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология патогенез и принципы терапии.
Глава 39. Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение.
Глава 40. Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома.
Глава 41. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение.
Глава 42. Сахарный диабет и беременность.
Глава 43. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета.
Глава 44. АПУДомы.
Глава 46. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии.
Глава 47. Хирургическое лечение эндокринных болезней.
Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы.
Глава 50. Лечение гормонально-зависимых опухолей.
Приложение А. Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб.

Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать:

Скачать книгу Эндокринология, Лавин Н., 1999 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.

Скачать doc
Ниже можно купить эту книгу по лучшей цене со скидкой с доставкой по всей России.Купить эту книгу

Скачать
— doc — Яндекс.Диск.

Дата публикации: 25.10.2020 08:49 UTC

Теги:

учебник по медицине :: медицина :: Лавин

Следующие учебники и книги:

Гипертония, Нестерова Д.В., 2014
Фтизиопульмонология, Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Митронин А.В., 2007
Медицинская микробиология, иммунология и вирусология, Коротяев А.И., Бабичев С.А., 2008
Эхокардиография в практике кардиолога, Резник Е.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., 2013

Предыдущие статьи:

Гипотония, Красичкова А.Г., 2014
Эндокринология, Национальное руководство, Краткое издание, Дедова И.И., Мельниченко Г.А., 2013
Атлас по оториноларингологии, Гортань, Том 2, Томассин Д.М.
Амбулаторная хирургия, Романов

Источник

Автор: Н. Лавин

Описание: Практическое руководство «Эндокринология» — это свод современных представлений о природе, диагностике и лечении эндокринных и метаболических заболеваний. Книга задумана прежде всего как руководство для студентов-медиков, ординаторов и врачей общей практики, поэтому основное внимание уделено именно диагностике и терапии. Вместе с тем, чтобы врачу было легче понять сущность болезней, в сжатом виде приведены концепции их этиологии и патогенеза.

Во многих разделах, посвященных определенным группам болезней, есть отдельные главы, где речь идет об особенностях течения, диагностики и терапии этих болезней у детей. В этом заключается принципиальное отличие нашей «Эндокринологии» от большинства других руководств, в которых речь идет только об одной возрастной группе.

Во втором издании книги «Эндокринология» я не изменил своему стремлению объединять практические рекомендации с новыми данными экспериментальных и клинических исследований. Поэтому все разделы были существенно переработаны. Появились две новые главы: по молекулярной эндокринологии и применению изотопных методов в эндокринологии. В то же время пришлось исключить несколько глав, посвященных нарушениям обмена веществ. Это трудное решение было продиктовано необходимостью сохранить разумный объем книги не в ущерб качеству изложения и новизне материала.

Руководство «Эндокринология» разделено на 10 частей; каждая включает ряд глав по близким темам. Часть I содержит главным образом теоретические сведения, в частности — о генетике эндокринных заболеваний и о рецепторах гормонов. Сюда же включена методическая глава «Радиоиммунологический анализ», написанная нобелевским лауреатом Розалин С. Ялоу — основоположницей метода РИА.

Во II части рассматриваются заболевания гипофиза и гипоталамуса, причем отдельная глава посвящена пролактину. Дефицит или избыток этого гормона приводит не только к нарушениям лактации (как считали ранее), но и ко многим другим заболеваниям. Во II часть включена и глава по нервной анорексии — распространенной, но малоизученной болезни.

Часть III содержит описание болезней надпочечников. Особое внимание уделено болезням надпочечников у детей и врожденной гиперплазии коры надпочечников.

IV часть посвящена болезням половой системы. За последние годы в этой области эндокринологии были достигнуты большие успехи. Выяснение механизмов регуляции в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе способствовало улучшению методов диагностики и лечения гипогонадизма. Примером может служить лечение вторичного гипогонадизма гонадолиберином.

В V части детально описаны нарушения кальциевого обмена, метаболические болезни костей и новые подходы к их лечению.

В VI части речь идет о заболеваниях щитовидной железы. Сюда включена специальная методическая глава, в которой описаны способы оценки функции щитовидной железы, а также главы по тиреоидиту, гипотиреозу, тиреотоксикозу и новообразованиям щитовидной железы у взрослых и глава о болезнях щитовидной железы у детей. В отдельной главе обсуждаются вопросы прогнозирования, ранней диагностики и терапии гипотиреоза у новорожденных.

VII часть посвящена распространенным метаболическим нарушениям — гипогликемии у детей и взрослых и дислипопротеидемиям.

В VIII части содержится краткое описание врожденных нарушений обмена веществ. Основное внимание уделяется общим подходам к диагностике и лечению таких нарушений.

В IX части подробно рассмотрена одна из важнейших проблем современной медицины — сахарный диабет. В двух главах приведены новые сведения об этиологии и патогенезе инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета. Однако главная цель этой части книги «Эндокринология» — сформировать у читателя четкие представления о диагностике и лечении сахарного диабета и его осложнений. Эти представления абсолютно необходимы не только эндокринологам, но и всем врачам, несущим бремя ответственности за помощь больным сахарным диабетом. Кроме глав, посвященных инсулинозависимому и инсулинонезависимому сахарному диабету, IX часть включает главу, касающуюся острых осложнений сахарного диабета — диабетического кетоацидоза и гиперосмолярной комы, а также главу о сахарном диабете у беременных.

В X части обсуждаются отдельные вопросы эндокринологии, в том числе диагностика и лечение синдромов МЭН, АПУДом, аутоиммунных эндокринных заболеваний и поражений кожи при эндокринных болезнях. Эти «частные» вопросы в других книгах обычно рассматриваются весьма поверхностно, однако именно они вызывают наибольшие затруднения у эндокринологов и врачей общей практики. В X часть включены также глава о хирургическом лечении эндокринных болезней и глава о применении аналогов гонадолиберина, написанная с участием нобелевского лауреата, первооткрывателя гонадолиберина — Эндрью В. Скали.

В приложениях к книге «Эндокринология» приведены методики стимуляционных и супрессивных проб, наиболее широко используемых в клинической эндокринологии, а также нормальные концентрации гормонов и некоторых метаболитов в биологических жидкостях.

Книга «Эндокринология» — это плод коллективного труда опытных врачей, преподавателей и экспериментаторов, объединивших свои усилия для создания четких и ясных рекомендаций по диагностике и лечению эндокринных и метаболических нарушений. Если книга будет полезна врачу в повседневной практике, поможет ему лучше распознавать и лечить болезни и познакомит его с новыми этиологическими и патогенетическими концепциями, значит, наши усилия были не напрасны.

Содержание книги

«Эндокринология»

Радиоиммунологический анализ
Резистентность к гормонам
Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
Генетика эндокринных болезней
Молекулярная биология и клиническая эндокринология
Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы
Болезни аденогипофиза
Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона
Болезни гипофиза у детей
Болезни аденогипофиза и задержка роста
Нарушения секреции пролактина
Нервная анорексия
Болезни надпочечников
Болезни коры надпочечников
Феохромоцитома
Нейробластома
Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей
Избыток кортикостероидов у детей
Надпочечниковая недостаточность у детей
Болезни половой системы
Нарушения половой дифференцировки
Нарушения полового развития у девочек
Нарушения половой функции у женщин
Нарушения полового развития у мальчиков
Нарушения половой функции у мужчин
Нарушения минерального обмена
Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых
Метаболические болезни костей
Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей
Болезни щитовидной железы
Оценка функции щитовидной железы
Тиреоидит
Гипотиреоз и тиреотоксикоз
Опухоли щитовидной железы у взрослых
Болезни щитовидной железы новорожденных. Программы профилактики гипотиреоза
Болезни щитовидной железы у детей
Нарушения обмена веществ
Гипогликемия у детей
Гипогликемия у взрослых
Дислипопротеидемии
Наследственные нарушения обмена веществ
Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ
Гликогенозы
Сахарный диабет
Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии
Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома
Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
Сахарный диабет и беременность
Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета
Отдельные вопросы клинической эндокринологии
АПУДомы
Множественная эндокринная неоплазия
Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии
Хирургическое лечение эндокринных болезней
Поражения кожи при эндокринных болезнях
Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Лечение гормонально-зависимых опухолей
Приложения
Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб
Нормальные концентрации гормонов, их метаболитов и некоторых других веществ в биологических жидкостях
Ферменты, упоминающиеся в книге
Резистентность к гормонам
Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
Генетика эндокринных болезней
Молекулярная биология и клиническая эндокринология
Болезни аденогипофиза
Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона
Болезни гипофиза у детей
Нарушения секреции пролактина
Болезни коры надпочечников
Феохромоцитома
Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей
Избыток кортикостероидов у детей
Надпочечниковая недостаточность у детей
Нарушения половой дифференцировки
Нарушения полового развития у девочек
Нарушения половой функции у женщин
Нарушения полового развития у мальчиков
Нарушения половой функции у мужчин
Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых
Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей
Оценка функции щитовидной железы
Тиреоидит
Гипотиреоз и тиреотоксикоз
Опухоли щитовидной железы у взрослых
Болезни щитовидной железы у новорожденных
Болезни щитовидной железы у детей
Гипогликемия у детей
Гипогликемия у взрослых
Дислипопротеидемии
Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ
Гликогенозы
Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии
Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома
Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
Сахарный диабет и беременность
Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета
АПУДомы
Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии
Хирургическое лечение эндокринных болезней
Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Лечение гормонально-зависимых опухолей
ЛИТЕРАТУРА

удалена по просьбе правообладателя

Источник

Лавин Н. (ред.) Эндокринология. Практическое руководство — файл n1.doc

приобрести
Лавин Н. (ред.) Эндокринология. Практическое руководство
скачать (7882.5 kb.)
Доступные файлы (1):

Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология (Документ)
Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.) Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии (Документ)
Кауфман М., Сидман А. Практическое руководство по расчётам схем в радиоэлектронике. Справочник. Том 2 (Документ)
Муравьев А.Г.(ред.) Руководство по анализу воды. Питьевая и природная вода, почвенные вытяжки (Документ)
Яцык Г.В. Практическое руководство по неонатологии (Документ)
Лихванцев В.В. Практическое руководство по анестезиологии (Документ)
Хессенберг К. Скульптура для начинающих (Документ)
Гарри К. Макивой. Метание ножей. Практическое руководство (Документ)
Справочник спасателя. Часть 3. Спасательные работы при ликвидации последствий обвалов, оползней, селей, снежных лавин (Справочник)
Шпаар Д.(ред.) Кукуруза (Выращивание, уборка, доработка, использование) (Документ)
Недялков С., Бижев Б. (ред.) и др. Практическое пчеловодство (Документ)
Дибарт С., Карима М. Практическое руководство по пластической пародонтологической хирургии (Документ)

n1.doc

Н. Лавин (ред.)

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Перевод с английского: В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т. Г. Горлина.

Редактор перевода: к. б. н. А. В. Тимофеев.
Москва, «Практика», 1999
Оглавление

Авторы

Д. Айзенбарт
George S. Eisenbarth, M.D., Ph.D.
Professor of Pediatrics and Medicine, University of Colorado School of Medicine.
Executive Director, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Denver

Р. Близард
Robert M. Blizzard, M.D.
Professor of Pediatrics, University of Virginia School of Medicine.
Director Emeritus, University of Virginia Kluge Children’s Rehabilitation Center, Charlottesville, Virginia

А. Блюминг
Avrum Bluming, M.D.
Clinical Professor of Medicine, University of Southern California School of Medicine.
Senior Attending Physician, LAC-USC Medical Center, Los Angeles

А. Брикман
Arnold S. Brickman, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Vice Chairman, Medicine Service, UCLA-San Fernando Medical Program, Sepulveda Veterans Administration Medical Center, Sepulveda, California

С. Бринк
Stuart J. Brink, M.D.
Clinical Instructor in Pediatrics, Harvard Medical School, Boston.
Senior Pediatric Endocrinologist, New England Diabetes and Endocrinology Center, Chestnut Hill, Massachusetts

Ш. Бхасин
Shalender Bhasin, M.D.
Associate Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Attending Physician, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, California

А. Ван Херле
Andre J. Van Herle, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Attending Physician, UCLA Center for the Health Sciences, Los Angeles, California

К. Вонг
Christina Wang, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles, California.
Attending Physician, Divisions of Endocrinology and Reproductive Endocrinology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles

С.-Я. Ву
Sing-yung Wu, M.D., Ph.D
Professor of Radiology and Medicine, University of California, Jrvine, College of Medicine, Jrvine, California.
Staff Physician and Chief of Consultation, Nuclear Medicine Service, Veterans Administration Medical Center, Long Beach, California

Д. Вулфсдорф
Joseph I. Wolfsdorf, M.B., B.Ch.
Assistant Professor of Pediatrics, Harvard Medical School.
Associate in Endocrinology, The Children’s Hospital, and Chief of Pediatrics, Joslin Diabetes Center, Boston

О. Ганда
Om P. Ganda, M.D.
Associate Clinical Professor of Medicine, Harvard Medical School.
Senior Physician, Joslin Diabetes Center, Boston

Д. Гертнер
Joseph M. Gertner, M.B., M.R.C.P.
Professor of Pediatrics, Cornell University Medical College.
Attending Physician, Division of Pediatric Endocrinology, New York Hospital-Cornell Medical Center, New York

Д. Гершман
Jerome M. Hershman, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Chief, Endocrinology and Metabolism Section, West Los Angeles Veterans Administration Medical Center, Los Angeles

М. Геффнер
Mitchell E. Geffner, M.D.
Associate Professor of Pediatrics, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Attending Physician, Department of Pediatrics, UCLA Medical Center, Los Angeles

Д. Гивенс
James R. Givens, M.D.
Professor Emeritus, Departments of Medicine and Obstetrics and in Adults Gynecology, University of Tennessee, Memphis, College of Medicine, Memphis, Tennessee

Д. Гриффин
Dennis Griffin, M.S.
Vice President, Endocrine Sciences, Calabasas Hills, California

Л. Гэвин
Laurence A. Gavin, M.D.
Clinical Professor of Medicine, University of California, San Francisco, School of Medicine, San Francisco

А. Джекобсон
Alan M. Jacobson, M.D.
Associate Professor in Psychiatry, Harvard Medical School.
Director, Mental Health Unit, Joslin Diabetes Center, Boston

Д. Доннелл
George N. Donnell, M.D.
Professor Emeritus, Department of Pediatrics, University of Southern California School of Medicine.
Attending Physician, Department of Pediatrics, Children’s Hospital of Los Angeles, Los Angeles

М. Дэвидсон
Mayer B. Davidson, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Director, Diabetes Program, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles

А. Дэш
Alfred M. Dashe, M.D.
Clinical Professor of Medicine and Endocrinology, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles

Х. Имам
Khaled Imam, M.D.
Assistant Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Wayne State University School of Medicine, Detroit.
Chief of Geriatric Medicine, Veterans Administration Medical Center, Alien Park, Michigan

Х. Карлсон
Harold E. Carlson, M.D.
Professor of Medicine, State University of New York at Stony Brook Health Sciences Center School of Medicine, Stony Brook, New York.
Chief of Endocrinology, Northport Veterans Administration Medical Center, Northport, New York

Д. Китцмиллер
John L. Kitzmiller, M.D.
Clinical Professor of Obstetrics, University of California, San Francisco, School of Medicine, San Francisco.
Director, Maternal-Fetal Medicine, Good Samaritan Hospital, San Jose, California

О. Кларк
Orlo H. Clark, M.D.
Vice Chair and Professor of Surgery, University of California, San Francisco, School of Medicine.
Chief of Surgery, Medical Center at the University of California, San Francisco, and Mount Zion Medical Center, San Francisco

А. Комару—Скали
Ana Maria Comaru-Schally, M.D.
Professor of Medicine, Tulane University School of Medicine; Consulting Physician in Endocrinology, Veterans Administration Medical Center, New Orleans

Д. Криглер—младший
John F. Crigler, Jr., M.D.
Associate Professor of Pediatrics, Harvard Medical School.
Chief Emeritus, Division of Endocrinology, The Children’s Hospital, Boston

Н. Лавин
Norman Lavin, M.D.
Clinical Professor of Endocrinology and Pediatrics, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Director of Perinatal Research, Endocrine Sciences Laboratory, Agoura Hills, California.
Director of Medical Education, Encino-Tarzana Regional Medical Center, Tarzana, California.
Medical Director, Diabetes Treatment Centers of America, Nashville, Tennessee

Э. Лаки
Anne W. Lucky, M.D.
Adjunct Associate Professor of Dermatology and Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine.
Director, Dermatology Clinic, Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati

С. Лафранчи
Stephen LaFranchi, M.D.
Professor of Pediatrics, Oregon Health Sciences University School of Medicine.
Head of Pediatric Endocrinology, Doernbecher Memorial Hospital for Children, Portland, Oregon

Д. Леви
Joseph V. Levy, Ph.D.
Professor and Chairman, Department of Physiology, University of the Pacific School of Dentistry; Pharmacologist, California Pacific Medical Center, San Francisco

Л. Левин
Lenore S. Levine, M.D.
Professor of Pediatrics, Columbia University College of Physicians and Surgeons.
Deputy Director of Pediatrics, St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, New York

П. Ли
Peter A. Lee, M.D., Ph.D.
Professor of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine.
Attending Physician, Department of Pediatrics, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh

Б. Липпе
Barbara M. Lippe, M.D.
Professor of Pediatrics, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Chief, Division of Pediatric Endocrinology, UCLA Medical Center, Los Angeles

Л. Лоу
Louis C.K. Low, M.S., Ch.B., F.R.C.P. (Edin.), F.R.C.P. (Glasg.)
Reader, Department of Paediatrics, University of Hong Kong.
Honorary Consultant in Paediatrics, Queen Mary Hospital, Hong Kong

Д. Моррис
Denise A. Morris, M.D.
Fellow, Department of Endocrinology and Metabolism, Wayne State University School of Medicine, Detroit

М. Нью
Maria I. New, M.D.
Professor and Chairman, Department of Pediatrics, Cornell University Medical College.
Pediatrician-in-Chief, The New York Hospital, New York

Л. Саланс
Lester B. Salans, M.D.
Clinical Professor of Medicine, Mount Sinai School of Medicine of the City University of New York, New York.
Vice President, Sandoz Research Institute, East Hanover, New Jersey

Д. Сауэрс
James R. Sowers, M.D.
Professor of Medicine and Physiology, Division of Endocrinology and Hypertension, Wayne State University School of Medicine, Detroit

Р. Свердлофф
Ronald Swerdloff, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Chief of Endocrinology, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, California

П. Сингер
Peter A. Singer, M.D.
Professor of Clinical Medicine and Chief of Clinical Endocrinology, University of Southern California School of Medicine.
Attending Physician, LAC-USC Medical Center, Los Angeles

Д. Скайлер
Jay S. Skyler, M.D.
Professor of Medicine, Pediatrics, and Psychology, University of Miami School of Medicine, Miami

Э. Скали
Andrew V. Schally, Ph.D., M.D.h.c., D.Sc.h.c.
Nobel Laureate in Medicine; Professor of Medicine and Head, Section of Experimental Medicine, Tulane University School of Medicine.
Chief and Senior Medical Investigator, Endocrine, Polypeptide, and Cancer Institute, Veterans Administration Medical Center, New Orleans

Р. Спарк
Richard F. Spark, M.D.
Associate Clinical Professor of Medicine, Harvard Medical School.
Director, Steroid Research Laboratory, Beth Israel Hospital, Boston

Ф. Спейсер
Phyllis W. Speiser, M.D.
Associate Professor of Pediatrics, Cornell University Medical College.
Associate Program Director, Children’s Clinical Research Center, The New York Hospital, New York

М. Так
Michael Tuck, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Chief of Endocrinology and Metabolism, UCLA-San Fernando Medical Program, Sepulveda Veterans Administration Medical Center, Sepulveda, California

Т. Уилсон
Thomas A. Wilson, M.D.
Associate Professor of Pediatrics, State University of New York at Stony Brook Health Sciences Center School of Medicine.
Director of Pediatric Endocrinology, The University Hospital at Stony Brook, Stony Brook, New York

Б. Фасс
Benjamin Fass, M.D.
Assistant Clinical Professor of Pediatrics, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Director of Pediatric Endocrinology, Southern California Permanente Medical Group, West Los Angeles

Р. Фок
Rena Ellen Falk, M.D.
Associate Professor of Clinical Pediatrics, University of Southern California School of Medicine.
Head, Clinical Genetics Section, Division of Medical Genetics, Children’s Hospital of Los Angeles, Los Angeles

Т. Хан
Theodore J. Hahn, M.D.
Professor of Medicine, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Chief of Geriatric Medicine and Director, Geriatric Research, Education, and Clinical Center, West Los Angeles Veterans Administration Medical Center, Los Angeles

Р. Хинц
Raymond L. Hintz, M.D.
Professor of Pediatrics, Stanford The University School of Medicine.
Chief of Endocrinology, Lucile Salter Packard Children’s Hospital at Stanford, Stanford, California

С. Цедербаум
Stephen D. Cederbaum, M.D.
Professor of Psychiatry and Pediatrics, University of California, Los Angeles, UCLA School of Medicine.
Attending Pediatrician, UCLA Medical Center, Los Angeles

У. Чин
William W. Chin, M.D.
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School.
Chief and Senior Physician, Division of Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Boston

М. Шперлинг
Mark A. Sperling, M.D.
Professor and Chairman, Department of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine.
Pediatrician-in-Chief, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh

Н. Штерн
Naftali Stern, M.D.
Chief of Endocrinology, Tel Aviv Medical Center, Ichilov, Tel Aviv, Israel

С. Эйдельман
Steven V. Edelman, M.D.
Assistant Professor of Medicine, University of California, San Diego, School of Medicine.
Attending Endocrinologist, Division of Diabetes and Metabolism, UCSD Medical Center and Veterans Administration Hospital, San Diego

Р. Ялоу
Rosalyn S. Yalow, Ph.D.
Nobel Laureate in Physiology and Medicine.
Solomon A. Berson Distinguished Professor-at-Large, Mount Sinai School of Medicine of the City University of New York, New York.
Senior Medical Investigator, Veterans Administration Hospital, Bronx, New York

http://www.bestmedbook.com/

Предисловие

Во втором издании я не изменил своему стремлению объединять практические рекомендации с новыми данными экспериментальных и клинических исследований. Поэтому все разделы были существенно переработаны. Появились две новые главы: по молекулярной эндокринологии и применению изотопных методов в эндокринологии. В то же время пришлось исключить несколько глав, посвященных нарушениям обмена веществ. Это трудное решение было продиктовано необходимостью сохранить разумный объем книги не в ущерб качеству изложения и новизне материала.

Руководство разделено на 10 частей; каждая включает ряд глав по близким темам. Часть I содержит главным образом теоретические сведения, в частности — о генетике эндокринных заболеваний и о рецепторах гормонов. Сюда же включена методическая глава «Радиоиммунологический анализ», написанная нобелевским лауреатом Розалин С. Ялоу — основоположницей метода РИА.

В IX части подробно рассмотрена одна из важнейших проблем современной медицины — сахарный диабет. В двух главах приведены новые сведения об этиологии и патогенезе инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета. Однако главная цель этой части книги — сформировать у читателя четкие представления о диагностике и лечении сахарного диабета и его осложнений. Эти представления абсолютно необходимы не только эндокринологам, но и всем врачам, несущим бремя ответственности за помощь больным сахарным диабетом. Кроме глав, посвященных инсулинозависимому и инсулинонезависимому сахарному диабету, IX часть включает главу, касающуюся острых осложнений сахарного диабета — диабетического кетоацидоза и гиперосмолярной комы, а также главу о сахарном диабете у беременных.

В приложениях к книге приведены методики стимуляционных и супрессивных проб, наиболее широко используемых в клинической эндокринологии, а также нормальные концентрации гормонов и некоторых метаболитов в биологических жидкостях.

Норман Лавин

От редактора

При подготовке 2-го издания «Эндокринологии» я снова воспользовался неоценимыми советами, ободрением и поддержкой моих товарищей и сотрудников: Бернарда Коэна, Эла Силса, Бонни Кларк, Дороти Мак Элрой и Пэт Бимэн. Я сердечно благодарю авторов этого руководства — выдающихся врачей и исследователей, признанных авторитетов в своих областях знания. Я бесконечно признателен всем, но особенно моему верному другу, Бену Фассу. Этот талантливый врач и пытливый ученый, обладающий удивительной силой любви и сочувствия к больным, — один из самых замечательных детских эндокринологов нашего времени.

И, наконец, искренно благодарю редакторов и других сотрудников издательства Little, Brown and Company, которые терпеливо помогали мне все время, пока шла работа над книгой.

Норман Лавин

Компьютерная вёрстка: Микрюкова С.А.

специально для http://www.bestmedbook.com/

I. Теоретические основы клинической эндокринологии

Глава 1. Радиоиммунологический анализ

Р. Ялоу

Этот метод очень широко используется в лабораторной диагностике. С помощью РИА в биологических жидкостях определяют концентрации гормонов, факторов роста, ферментов, аутоантител, маркеров злокачественных новообразований и других веществ (например, лекарственных средств и наркотиков).

I. Принцип. В основе РИА лежит феномен конкуренции: связывание антител с антигеном, меченным радиоактивным изотопом, подавляется в присутствии немеченного антигена. Методика РИА проста и включает следующие основные этапы:

А. К раствору антител добавляют меченный антиген и пробу (содержащую неизвестное количество немеченного антигена). Концентрацию антител в реакционной смеси подбирают так, чтобы число мест связывания было намного меньше общего числа антигенов. Концентрация меченного антигена должна превышать максимальную возможную концентрацию антигена в пробе.

Б. Реакционную смесь инкубируют при определенной температуре. Меченный и немеченный антигены конкурентно связываются с антителами, при этом образуются иммунные комплексы, содержащие либо меченный, либо немеченный антиген. Таким образом, к концу инкубации в реакционной смеси присутствуют меченные и немеченные иммунные комплексы, а также свободные меченные и немеченные антигены. Количество меченных иммунных комплексов обратно пропорционально количеству немеченного антигена в пробе.

В. Чтобы оценить количество меченных иммунных комплексов, их надо отделить от свободного меченного антигена. Наиболее распространены два способа разделения:

1. К реакционной смеси добавляют вещество, повышающее ее плотность, например полиэтиленгликоль.

2. К реакционной смеси добавляют вещество с большой молекулярной массой, которое специфически связывается с антителами в составе иммунных комплексов. Для этого используют вторые антитела либо стафилококковый белок A.

В обоих случаях иммунные комплексы, имеющие большую молекулярную массу, чем свободные антигены, осаждают центрифугированием и измеряют радиоактивность осадка.

Г. Определяют концентрацию антигена в пробе по калибровочной кривой. Для ее построения используют несколько стандартных калибровочных растворов с известными концентрациями немеченного антигена.

Разработано множество вариантов РИА. Методика, описанная выше, называется жидкофазным РИА (все реагенты находятся в растворенном состоянии). Существует и твердофазный РИА, в котором антитела иммобилизируются на водонерастворимом носителе, например на полистироле. Особая разновидность метода — иммунорадиометрический анализ, в котором используются меченные антитела, а не меченный антиген.

Принцип РИА распространяется и на другие иммунохимические и неиммунохимические методы анализа. Например, в ИФА вместо радиоактивного изотопа в качестве метки используют ферменты, а в иммунофлюориметрическом анализе — флуоресцирующие вещества. В неиммунохимических методах роль антител выполняют реагенты, специфически связывающие определяемое вещество. Этими реагентами могут быть рецепторы гормонов или связывающие белки плазмы. Так, в радиорецепторном анализе тиреостимулирующих и тиреоблокирующих аутоантител используются очищенные рецепторы ТТГ, а для измерения уровня свободного T₄ иногда применяется тироксинсвязывающий глобулин.

Все эти методы анализа называют методами конкурентного связывания.

II. Оценка результатов. В отличие от биологических методов анализа, РИА является количественным иммунохимическим методом и дает возможность точно измерить содержание вещества (антигена) в пробе. Результат РИА зависит только от соотношения компонентов реакции антиген—антитело.

А. Условия надежности результата РИА

1. При разведении пробы измеренная концентрация вещества должна уменьшаться пропорционально степени разведения.

2. Кривая зависимости уровня связывания антител с меченным антигеном от концентрации антигена в пробе должна совпадать с калибровочной кривой.

Если эти условия не выполняются, можно предположить, что на иммунохимическую реакцию влияют факторы, перечисленные ниже. Надо отметить, что правильно интерпретированный результат РИА может иметь диагностическое значение, даже если он не удовлетворяет формальным критериям надежности (например, из-за иммунохимических различий между стандартом и пробой).

Б. Факторы, неспецифически влияющие на иммунохимическую реакцию

1. pH. Скорость реакции антиген—антитело и стабильность иммунных комплексов обычно не зависят от pH в интервале 7,0—8,5. Как правило, в очень кислой или очень щелочной среде иммунные комплексы диссоциируют, хотя некоторые белки с основными свойствами лучше всего взаимодействуют с антителами при pH 4,0—6,0. Поэтому для каждой системы РИА подбирают оптимальный pH.

2. Состав реакционной смеси также влияет на реакцию антиген—антитело. Энергия взаимодействия антигена с антителом уменьшается при высокой концентрации солей в пробе или в реакционной смеси. Некоторые лекарственные средства (гепарин) и бактерицидные препараты (тиомерсал) подавляют иммунохимическую реакцию. Поэтому для разведения стандартов и проб используют один и тот же буферный раствор и учитывают возможные эффекты компонентов реакционной смеси.

В. Перекрестная иммунореактивность веществ со сходным строением

1. Гетерогенность молекулярных форм пептидных гормонов

а. Пептидные гормоны синтезируются в виде белков-предшественников, которые перед выбросом в кровь подвергаются процессингу. При этом образуется одна или несколько форм гормона, обладающих или не обладающих биологической активностью. Например, при процессинге секретина и ВИП образуется только по одной биологически активной форме каждого гормона. Напротив, гастрин, синтезируемый клетками антрального отдела привратника, поступает в кровь как в виде зрелого гормона, состоящего из 17 аминокислот, так и в виде биологически активного предшественника, содержащего 34 аминокислоты. Оба пептида определяются в одной и той же системе РИА.

б. На результаты РИА влияют биологически неактивные молекулярные фрагменты гормонов, такие, как C-концевой фрагмент ПТГ. Концентрация этого фрагмента в сыворотке в норме превышает концентрацию зрелого ПТГ (ПТГ_1—84), а при болезнях почек существенно увеличивается (даже у больных без вторичного гиперпаратиреоза). Поскольку для определения ПТГ обычно используют антитела к C-концевому фрагменту, правильная интерпретация результата требует оценки функции почек. Концентрацию ПТГ_1—84 в плазме можно определить с помощью высокочувствительного иммунорадиометрического метода, основанного на использовании двух разных антител: к C- и N-концевому фрагментам ПТГ. Антитела к C-концевому фрагменту иммобилизируют на полимерном носителе. Затем добавляют пробы или стандарты (растворы ПТГ_1—84 в сыворотке, предварительно очищенной от ПТГ и его фрагментов) и меченные ¹²⁵I антитела к N-концевому фрагменту ПТГ. Антитела, иммобилизированные на носителе, связывают как C-концевой фрагмент, так и ПТГ_1—84, но антитела к N-концевому фрагменту связываются только с ПТГ_1—84. Такой подход используют и в других случаях, когда в пробе присутствуют молекулярные фрагменты гормона.

в. У животных разных видов первичные структуры одного и того же пептидного гормона могут быть идентичными, но чаще различаются по одной или нескольким аминокислотам. Аминокислотные замены возникают в результате мутаций и, как правило, локализуются в участках молекулы гормона, не играющих первостепенной роли в его биологической активности. Различия в первичной структуре определяют иммунореактивность гормона.

2. Гетерогенность других соединений

а. Лекарственные средства и наркотики. Вещества, структурно сходные с препаратом, и его метаболиты могут связываться или не связываться с антителами. Если измеряют содержание токсичного препарата, то необходимо знать, выявляет ли данная методика только активную форму препарата. Напротив, если требуется доказать употребление наркотика, то различия в иммунореактивности между самим наркотиком и его метаболитами можно не учитывать. Таким образом, требования к специфичности РИА зависят от цели анализа.

б. Ферменты. РИА позволяет измерять содержание фермента, но не его активность. Ингибиторы и активаторы фермента и присутствие субстрата не влияют на результат. В одной и той же системе можно определять как сам фермент, так и профермент и другие неактивные формы фермента. В зависимости от задач исследования эти особенности метода могут играть положительную или отрицательную роль, поскольку многие ферменты обладают видовой специфичностью, а биологическая активность фермента необязательно коррелирует с его иммунохимической реактивностью. Поэтому РИА следует рассматривать как дополнение к методам анализа ферментов, основанным на определении их активности, а не как замену этих методов.

Источник

О Г Л А В Л Е Н И Е
Глава 1. Радиоиммунологический анализ…………………………………………………………………………	3
Глава 2. Резистентность к гормонам…………………………………………………………………………………	6
Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы………………………………………………	15
Глава 4. Генетика эндокринных болезней……………………………………………………………………….	18
Глава 5. Молекулярная биология и клиническая эндокринология…………………………………	27
Глава 6. Болезни аденогипофиза……………………………………………………………………………………..	29
Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона…………………………	39
Глава 8. Болезни гипофиза у детей………………………………………………………………………………….	47
Глава 9. Болезни аденогипофиза и задержка роста………………………………………………………….	55
Глава 10. Нарушения секреции пролактина……………………………………………………………………	58
Глава 11. Нервная анорексия………………………………………………………………………………………….	62
Глава 12. Болезни коры надпочечников………………………………………………………………………….	65
Глава 13. Феохромоцитома……………………………………………………………………………………………..	78
Глава 14. Нейробластома………………………………………………………………………………………………..	83
Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников ………………………………………………	85
Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей………………..	93
Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей …………………………………………………………………	99
Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей……………………………………………………	103
Глава 19. Нарушения половой дифференцировки…………………………………………………………	106
Глава 20. Нарушения полового развития у девочек ………………………………………………………	111
Глава 21. Нарушения половой функции у женщин ……………………………………………………….	121
Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков………………………………………………….	128
Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин………………………………………………………..	138
Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых……………………………………….	153
Глава 25. Метаболические болезни костей…………………………………………………………………….	170
Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей…………………………..	182
Глава 27. Оценка функции щитовидной железы……………………………………………………………	194
Глава 28. Тиреоидит ……………………………………………………………………………………………………..	199
Глава 29. Гипотиреоз и тиреотоксикоз ………………………………………………………………………….	205
Глава 31. Болезни щитовидной железы у новорожденных. Программы профилактики
гипотиреоза…………………………………………………………………………………………………….	214
Глава 32. Болезни щитовидной железы у детей……………………………………………………………..	226
Глава 33. Гипогликемия у детей……………………………………………………………………………………	244
Глава 34. Гипогликемия у взрослых……………………………………………………………………………..	251

Глава 35. Дислипопротеидемии …………………………………………………………………………………….	260
Глава 36. Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ
	……………………………………………………………………………………………………………………….	269
Глава 37. ………………………………………………………………………………………………….Гликогенозы	273
Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы
терапии…………………………………………………………………………………………………………..	279
Глава 39. ……………………..Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение	288
Глава 40. ……………………………………..Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома	300
Глава 41. ………………….Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение	308
Глава 42. …………………………………………………………………..Сахарный диабет и беременность	318
Глава 43. ……………………………….Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета	322
Глава 44. ………………………………………………………………………………………………………АПУДомы	330
Глава 45. ………………………………………………………..Множественная эндокринная неоплазия	337
Глава 46. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической
эндокринологии………………………………………………………………………………………………	341
Глава 47. ……………………………………………..	Хирургическое лечение эндокринных болезней	346
Глава 48. …………………………………………………	Поражения кожи при эндокринных болезнях	358
Глава 49. ……………………………………………….	Аутоиммунные полигландулярные синдромы	362
Глава 50. …………………………………………………..	Лечение гормонально зависимых опухолей	366

Приложение А Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб ………………………………………………………………371

Приложение Б Нормальные концентрации гормонов, их метаболитов и некоторых других веществ в биологических жидкостях…………………………………………387

Пиложение В Ферменты, упоминающиеся в книге………………………………………….395

Глава 1. Радиоиммунологический анализ

Р. Ялоу

I. Принцип. В основе РИА лежит феномен конкуренции: связывание антител с антигеном, меченным радиоактивным изотопом, подавляется в присутствии немеченного антигена. Методика РИА проста и включает следующие основные этапы:

1.К реакционной смеси добавляют вещество, повышающее ее плотность, например полиэтиленгликоль.

2.К реакционной смеси добавляют вещество с большой молекулярной массой, которое специфически связывается с антителами в составе иммунных комплексов. Для этого используют вторые антитела либо стафилококковый белок A.

Принцип РИА распространяется и на другие иммунохимические и неиммунохимические методы анализа. Например, в ИФА вместо радиоактивного изотопа в качестве метки используют ферменты, а в иммунофлюориметрическом анализе — флуоресцирующие вещества. В неиммунохимических методах роль антител выполняют реагенты, специфически связывающие определяемое вещество. Этими реагентами могут быть рецепторы гормонов или связывающие белки плазмы. Так, в радиорецепторном анализе тиреостимулирующих и тиреоблокирующих аутоантител используются очищенные рецепторы ТТГ, а для измерения уровня свободного T4 иногда применяется тироксинсвязывающий глобулин.

Все эти методы анализа называют методами конкурентного связывания.

II. Оценка результатов. В отличие от биологических методов анализа, РИА является количественным иммунохимическим методом и дает возможность точно измерить содержание вещества (антигена) в пробе. Результат РИА зависит только от соотношения компонентов реакции антиген—антитело.

А. Условия надежности результата РИА

1.При разведении пробы измеренная концентрация вещества должна уменьшаться пропорционально степени разведения.

2.Кривая зависимости уровня связывания антител с меченным антигеном от концентрации антигена в пробе должна совпадать с калибровочной кривой.

Если эти условия не выполняются, можно предположить, что на иммунохимическую реакцию влияют факторы, перечисленные ниже. Надо отметить, что правильно интерпретированный результат РИА может иметь диагностическое значение, даже если он не удовлетворяет формальным критериям надежности (например, изза иммунохимических различий между стандартом и пробой).

Б. Факторы, неспецифически влияющие на иммунохимическую реакцию

1.pH. Скорость реакции антиген—антитело и стабильность иммунных комплексов обычно не зависят от pH в интервале 7,0—8,5. Как правило, в очень кислой или очень щелочной среде иммунные комплексы диссоциируют, хотя некоторые белки с основными свойствами лучше всего взаимодействуют с антителами при pH 4,0—6,0. Поэтому для каждой системы РИА подбирают оптимальный pH.

2.Состав реакционной смеси также влияет на реакцию антиген—антитело. Энергия взаимодействия антигена с антителом уменьшается при высокой концентрации солей в пробе или в реакционной смеси. Некоторые лекарственные средства (гепарин) и бактерицидные препараты (тиомерсал) подавляют иммунохимическую реакцию. Поэтому для разведения стандартов и проб используют один и тот же буферный раствор и учитывают возможные эффекты компонентов реакционной смеси.

В. Перекрестная иммунореактивность веществ со сходным строением

1.Гетерогенность молекулярных форм пептидных гормонов

а. Пептидные гормоны синтезируются в виде белковпредшественников, которые перед выбросом в кровь подвергаются процессингу. При этом образуется одна или несколько форм гормона, обладающих или не обладающих биологической активностью. Например, при процессинге секретина и ВИП образуется только по одной биологически активной форме каждого гормона. Напротив, гастрин, синтезируемый клетками антрального отдела привратника, поступает в кровь как в виде зрелого гормона, состоящего из 17 аминокислот, так и в виде биологически активного предшественника, содержащего 34 аминокислоты. Оба пептида определяются в одной и той же системе РИА.

б. На результаты РИА влияют биологически неактивные молекулярные фрагменты гормонов, такие, как C концевой фрагмент ПТГ. Концентрация этого фрагмента в сыворотке в норме превышает концентрацию зрелого ПТГ (ПТГ1—84), а при болезнях почек существенно увеличивается (даже у больных без вторичного гиперпаратиреоза). Поскольку для определения ПТГ обычно используют антитела к Cконцевому фрагменту, правильная интерпретация результата требует оценки функции почек. Концентрацию ПТГ1—84 в плазме можно определить с помощью высокочувствительного иммунорадиометрического метода, основанного на использовании двух разных антител: к C и Nконцевому фрагментам ПТГ. Антитела к Cконцевому фрагменту иммобилизируют на полимерном носителе. Затем добавляют пробы или стандарты (растворы ПТГ1—84 в сыворотке, предварительно очищенной от ПТГ и его фрагментов) и меченные 125I антитела к Nконцевому фрагменту ПТГ. Антитела, иммобилизированные на носителе, связывают как Cконцевой фрагмент, так и ПТГ1—84, но антитела к Nконцевому фрагменту связываются только с ПТГ1—84. Такой подход используют и в других случаях, когда в пробе присутствуют молекулярные фрагменты гормона.

в. У животных разных видов первичные структуры одного и того же пептидного гормона могут быть идентичными, но чаще различаются по одной или нескольким аминокислотам. Аминокислотные замены возникают

врезультате мутаций и, как правило, локализуются в участках молекулы гормона, не играющих первостепенной роли

вего биологической активности. Различия в первичной структуре определяют иммунореактивность гормона.

2. Гетерогенность других соединений а. Лекарственные средства и наркотики. Вещества, структурно сходные с препаратом, и его метаболиты могут

связываться или не связываться с антителами. Если измеряют содержание токсичного препарата, то необходимо знать, выявляет ли данная методика только активную форму препарата. Напротив, если требуется доказать употребление наркотика, то различия в иммунореактивности между самим наркотиком и его метаболитами можно не учитывать. Таким образом, требования к специфичности РИА зависят от цели анализа.

б. Ферменты. РИА позволяет измерять содержание фермента, но не его активность. Ингибиторы и активаторы фермента и присутствие субстрата не влияют на результат. В одной и той же системе можно определять как сам фермент, так и профермент и другие неактивные формы фермента. В зависимости от задач исследования эти особенности метода могут играть положительную или отрицательную роль, поскольку многие ферменты обладают видовой специфичностью, а биологическая активность фермента необязательно коррелирует с его иммунохимической реактивностью. Поэтому РИА следует рассматривать как дополнение к методам анализа ферментов, основанным на определении их активности, а не как замену этих методов.

III. Чувствительность и специфичность РИА

А. Чувствительность РИА очень высока. Некоторые методики выявляют очень низкие концентрации веществ, такие, как 10–14 моль/л. Чувствительность особенно важна при измерении базальных концентраций пептидных гормонов (эти концентрации обычно находятся в пределах от 10–13 до 10–10 моль/л), а также при определении гормонов непептидной природы, наркотиков и лекарственных средств, ферментов, бактериальных и вирусных антигенов.

Б. Специфичность РИА определяется специфичностью антител и может быть чрезвычайно высокой. Получены антитела и разработаны методики РИА, позволяющие дифференцировать антигены с малейшими структурными различиями, в том числе:

1.T3 и T4 (различаются одним атомом йода).

2.Кортизол и кортикостерон (различаются одним гидроксильным радикалом).

3.Инсулины человека и свиньи (различаются концевой аминокислотой Bцепи).

4.Инсулины свиньи, кашалота и собаки (имеют одинаковую последовательность аминокислот, но разную конформацию).

IV. Особенности применения РИА в клинике. В основе определения многих сотен эндогенных и экзогенных веществ лежит общий принцип, но требования к чувствительности метода и диагностическое значение результатов различаются.

А. Концентрации некоторых пептидных гормонов у одного человека меняются в очень широких пределах: под влиянием стимуляторов или ингибиторов секреции и в зависимости от времени суток уровень гормона может изменяться на 1—2 порядка. В таких случаях результаты РИА сами по себе не имеют первостепенного значения для диагноза. Пример: базальная концентрация гастрина в плазме у здоровых людей обычно < 50 пг/мл. У больных со сниженной кислотностью желудочного содержимого, с гастриномами (синдром Золлингера—Эллисона) или с нарушением регуляции продукции гастрина в привратнике (неопухолевая гипергастринемическая гиперхлоргидрия) базальный уровень гастрина значительно повышен и находится в пределах от 100 до 5000 пг/мл. Чтобы установить причину гипергастринемии, необходимо исследовать желудочную секрецию и провести дифференциальную диагностику синдрома Золлингера—Эллисона и неопухолевой гипергастринемической гиперхлоргидрии. Для дифференциальной диагностики применяют стимуляционные пробы с секретином или с пищевой нагрузкой. В/в введение секретина вызывает выброс гастрина из опухоли, но не из нормальных клеток привратника. Напротив, пищевая нагрузка стимулирует секрецию гастрина в клетках привратника, но не в клетках гастриномы. Стимуляционные и супрессивные пробы могут потребоваться и в других подобных случаях.

Б. Концентрацию гормона следует сопоставлять с концентрациями веществ, метаболизм которых регулируется данным гормоном, и веществ, регулирующих его секрецию. Например, продукция инсулина усиливается при повышении концентрации глюкозы и некоторых аминокислот в крови и снижается при гипогликемии. Уровень СТГ возрастает при стрессе и гипогликемии и снижается при гипергликемии. Высокий уровень АКТГ в плазме на фоне сниженного уровня кортикостероидов свидетельствует о первичной надпочечниковой недостаточности; если же содержание кортикостероидов повышено, следует заподозрить гипофизарный синдром Кушинга. Для уточнения результатов РИА нередко требуются стимуляционные и супрессивные пробы.

В. При определении непептидных гормонов (в частности, стероидных и тиреоидных) чувствительность метода очень важна, поскольку в норме концентрации этих гормонов очень низкие.

Г. При определении концентраций лекарственных средств, особенно препаратов с узким терапевтическим диапазоном, также требуется высокая чувствительность РИА.

Д. При определении антигенов вирусов и микроорганизмов (таких, как антиген вируса гепатита B или туберкулопротеид) надо учитывать, что их абсолютная концентрация в какойлибо биологической жидкости зависит не только от тяжести инфекции, но и от других факторов, например — от способа получения материала.

Е. Биологическая активность гормона, его фрагмента или аналога далеко не всегда соответствует его иммунохимической реактивности. Чтобы по результатам РИА судить о биологической активности гормона, нужно знать, в каких молекулярных формах существует гормон и какие из них можно определить с помощью данной методики РИА. Например, гастрин присутствует в сыворотке в виде зрелого гормона, состоящего из 17 аминокислот (Г17), и в виде биологически активного предшественника, содержащего 34 аминокислоты (Г34). Поскольку Г17 метаболизируется значительно быстрее, чем Г34, в плазме преобладает Г34. Обе формы гастрина стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке, причем относительная активность Г17 в 3—5 раз превышает активность Г34. После в/в введения собакам эквимолярных количеств Г17 и Г34 общий объем выделившейся кислоты одинаков, хотя уровень Г34 в плазме в 3—5 раз выше уровня Г17. Таким образом, результат определения биологической активности гастрина зависит от методики анализа.

V. Заключение. Роль РИА и других иммунохимических методов анализа в диагностике болезней и в фундаментальных медикобиологических исследованиях трудно переоценить. Тем не менее при планировании и оценке результатов иммунохимических исследований надо принимать во внимание все их особенности и тонкости и ставить диагностические задачи с учетом реальных возможностей метода.

Литература

1.Nussbaum SR, et al. Highly sensitive twosite immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem 33:1364, 1987.

2.Yalow RS. Radioimmunoassay. Annu Rev Biophys Bioeng 9:327, 1980.

3.Yalow RS. Heterogeneity of peptide hormones: Its relevance in clinical radioimmunoassay. Adv Clin Chem 20:1, 1978.

4.Yalow RS. Heterogeneity of peptide hormones. Recent Prog Horm Res 30:597, 1974.

5.Yalow RS. Radioimmunoassay: Practices and pitfalls. Circ Res 32, 33(Suppl 1):1, 1973.

6.Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 39:1157, 1960.

***********************************

Глава 2. Резистентность к гормонам

М. Геффнер

I. Историческая справка. Представление о резистентности к гормонам как о причине эндокринных болезней было впервые сформулировано Ф. Олбрайтом с сотрудниками в 1942 г. применительно к псевдогипопаратиреозу, при котором ткани нечувствительны к ПТГ. К настоящему времени известно множество синдромов резистентности и к другим гормонам.

II. Общие сведения

А. Ранее считали, что гормоны влияют только на клеткимишени, удаленные от эндокринных желез (эндокринный механизм действия гормонов). Сейчас известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами вырабатываются (аутокринный механизм). Резистентными к гормону могут быть любая из клетокмишеней или все эти клетки.

Б. Факторы роста, такие, как фактор роста нервов, тромбоцитарный фактор роста или эпидермальный фактор роста, обычно не относят к гормонам. Однако это разграничение лишено смысла, поскольку факторы роста регулируют не только клеточную пролиферацию и дифференцировку, но и обмен веществ в клеткахмишенях. В свою очередь, многие гормоны (например, инсулин и СТГ) обладают как метаболическими, так и рострегулирующими эффектами.

В. Формы резистентности к гормонам. Принято различать три формы резистентности: пререцепторную

(вызванную факторами, присутствующими в крови), рецепторную (обусловленную нарушениями связывания гормона с рецептором) и пострецепторную (обусловленную нарушениями внутриклеточной передачи сигнала, возникающего при связывании гормона с рецептором). Эта классификация слишком схематична и, более того, неверна, так как присутствующие в крови факторы способны влиять как на функцию рецепторов, так и на пострецепторные процессы. Мы предлагаем иную классификацию, согласно которой нарушения чувствительности к гормонам могут быть разделены на внутренние и внешние.

1.Внутренние, или первичные, нарушения вызваны генетическими дефектами клетокмишеней и сохраняются при культивировании этих клеток in vitro. Примером может служить инсулинорезистентность, обусловленная точечными мутациями гена рецептора инсулина. Обнаружено около 30 разных мутаций, которые нарушают связывание инсулина с рецептором, интернализацию гормонрецепторного комплекса, аутофосфорилирование бета субъединицы рецептора или фосфорилирование других белковых субстратов.

2.Внешние, или вторичные, нарушения обусловлены факторами, присутствующими в крови, исчезают после удаления этих факторов и не воспроизводятся in vitro. В качестве примера опять приведем некоторые формы инсулинорезистентности. К внешним факторам, ослабляющим действие инсулина, относятся: избыток контринсулярных гормонов, аутоантитела, блокирующие рецепторы инсулина, уремия. Приобретенная инсулинорезистентность при ожирении и инсулинонезависимом сахарном диабете чаще всего вызвана именно внешними факторами. На это указывает восстановление чувствительности к инсулину после диетотерапии и медикаментозного лечения. Существуют и наследственные формы инсулинорезистентности, обусловленной внешними нарушениями. Об этом свидетельствуют семейные исследования в популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета (например, в племени индейцев Пима). В таких популяциях инсулинорезистентность является главным фактором риска инсулинонезависимого сахарного диабета. Вероятно, существует генетический дефект, который вызывает изменение состава сыворотки, приводящее к снижению чувствительности клетокмишеней к инсулину. В табл. 2.1 внутренние и внешние причины инсулинорезистентности перечислены более подробно.

Г. Молекулярнобиологические исследования. За последнее десятилетие удалось локализовать и клонировать гены почти всех известных гормонов и факторов роста, их рецепторов и отдельных структурных звеньев пострецепторных сигнальных механизмов (см. табл. 2.2). Были открыты три универсальных механизма внутриклеточной передачи сигналов пептидных гормонов и доказано существование семейств рецепторов гормонов.

1.Внутриклеточная передача сигналов пептидных гормонов а. Аутофосфорилирование рецептора по остаткам тирозина (так называемая тирозинкиназная активность

рецептора) и фосфорилирование по тирозину других внутриклеточных белковых субстратов. С помощью этого механизма на клеткимишени действуют инсулин, ИФРI, эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Кроме того, сигналы инсулина и ИФРI могут передаваться внутрь клетки с помощью второго посредника — инозитфосфатгликана.

б. Система цАМФ (аденилатциклазная система). Рецепторы пептидных гормонов, для которых вторым посредником служит цАМФ, структурно и функционально сопряжены с Gбелками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды). Gбелки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц альфа, бета и гамма. Альфа субъединица любого Gбелка обеспечивает его связывание с рецептором, содержит ГТФсвязывающий участок и обладает ГТФазной активностью. Различают несколько разновидностей альфасубъединиц, в том числе — альфаs (Gsальфа) и альфаi (Giальфа), активирующие или инактивирующие внутриклеточный субстрат соответственно. Например, белок Gsальфа стимулирует аденилатциклазу, а белок Giальфа ингибирует этот фермент. Белок Gsальфа опосредует передачу сигналов ПТГ, ЛГ, ФСГ, ХГ, АКТГ, АДГ и глюкагона. Связывание этих гормонов с рецепторами приводит к фосфорилированию или дефосфорилированию многочисленных внутриклеточных белковмишеней, в том числе — белков, участвующих в специфических клеточных реакциях.

в. Фосфоинозитидная система. Передача сигналов от многих рецепторов, сопряженных с Gбелками, происходит с помощью инозитол1,4,5трифосфата и 1,2диацилглицерина. Эти вещества образуются при гидролизе мембранного липида — фосфатидилинозитол4,5дифосфата. Инозитол1,4,5трифосфат вызывает

высвобождение кальция из внутриклеточных структур, а 1,2диацилглицерин активирует протеинкиназу C. Инозитол1,4,5трифосфат и 1,2диацилглицерин участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки и опосредуют действие многих гормонов, в частности — АДГ (через рецепторы типа V1) и бомбезина.

2.Семейства рецепторов. Молекулярнобиологические исследования вскрыли гомологию аминокислотных последовательностей различных рецепторов, помогли понять эволюцию рецепторов и объединить их в семейства. Например, внеклеточный домен рецептора СТГ относится к семейству, включающему рецепторы пролактина, интерлейкинов2, 3, 4, 6, 7, эритропоэтина и гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора. Рецептор андрогенов локализуется внутри клетки и принадлежит к семейству лигандчувствительных регуляторов

транскрипции; это семейство включает также рецепторы ретиноевой кислоты, тиреоидных гормонов и 1,25(OH)2D3. После присоединения гормона к гормонсвязывающему домену такие рецепторы активируются и перемещаются в ядро. ДНКсвязывающий домен активированного рецептора распознает регуляторную последовательность гена мишени (так называемый лигандчувствительный элемент гена), взаимодействует с ней и стимулирует транскрипцию. Молекулярнобиологические исследования позволили охарактеризовать генетические дефекты рецепторов, лежащие в основе резистентности к гормонам (см. табл. 2.2).

Д. Нарушения специфичности взаимодействия гормона с рецептором. При резистентности к какомулибо гормону его концентрация в сыворотке, как правило, возрастает (иногда на несколько порядков) в соответствии с принципом отрицательной обратной связи. Постоянно повышенный уровень гормона может привести к запуску неспецифического механизма действия гормона (к срыву специфичности). Гормон, концентрация которого повышена, будет связываться не только со своими специфическими рецепторами, но и с рецепторами гомологичных гормонов или факторов роста. Срыв специфичности наблюдается не только при резистентности к гормонам. Например, при диабете беременных избыток инсулина вызывает макросомию плода, действуя через рецепторы ИФР I. Некоторые опухоли секретируют ИФРII, который связывается с рецепторами инсулина и вызывает гипогликемию. Избыток СТГ при акромегалии активирует рецепторы пролактина, что приводит к галакторее. Гиперинсулинемия при инсулинорезистентности вызывает гиперандрогению (синдром поликистозных яичников), acanthosis nigricans и гипертрофическую кардиомиопатию. Все эти эффекты инсулина опосредуются рецепторами ИФРI.

III. Резистентность к пептидным гормонам А. Инсулин

1.Ожирение и инсулинонезависимый сахарный диабет. Почти у всех больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и у всех лиц с ожирением имеется инсулинорезистентность, однако ее патогенез точно не установлен. Инсулинорезистентность при инсулинонезависимом сахарном диабете проявляется нарушениями центральных и периферических механизмов действия инсулина: он не подавляет гликогенолиз и глюконеогенез в печени и не стимулирует поглощение и утилизацию глюкозы в жировой и мышечной тканях. Периферическая инсулинорезистентность у лиц с ожирением выражена в меньшей степени, чем у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Число рецепторов инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении снижено, однако это снижение обусловлено постоянной гиперинсулинемией, имеет физиологический характер и не считается причиной инсулинорезистентности. При нормальном или сниженном уровне инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом число рецепторов инсулина не уменьшается. У лиц с ожирением и у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом выявлено обратимое нарушение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина в скелетных мышцах. Стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в мышцах и жировых клетках нарушен как при ожирении, так и при инсулинонезависимом сахарном диабете, однако количество чувствительного к инсулину мембранного белкапереносчика глюкозы GLUT4 в скелетных мышцах больных инсулинонезависимым сахарным диабетом остается нормальным. В племени индейцев Пима и в других популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета ведется поиск генетических дефектов, которые могли бы служить причиной предрасположенности: дефектов гена инсулина, гена рецептора инсулина, гена GLUT4. Этот поиск пока не дал существенных результатов. При обследовании семей, в которых наблюдаются случаи юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), были обнаружены мутации гена гексокиназы на 7й хромосоме (см. гл. 43, п. V.А.3). Некоторые аллельные варианты этого гена оказались тесно сцепленными с гипергликемией.

2.Синдром множественных метаболических нарушений (синоним: метаболический синдром X). Компоненты синдрома: инсулинорезистентность, дислипопротеидемия, атеросклероз и артериальная гипертония. Недавние эпидемиологические исследования показали, что гиперинсулинемия, обусловленная инсулинорезистентностью, является самостоятельным фактором риска атеросклероза. Патогенетическая роль гиперинсулинемии в развитии этих заболеваний не вызывает сомнений, поскольку известно, что инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, усиливает задержку натрия и воды почками, повышает симпатический тонус, увеличивает содержание холестерина ЛПОНП и уменьшает содержание холестерина ЛПВП. Механизм, посредством которого инсулин на фоне инсулинорезистентности вызывает все эти изменения, пока не открыт.

3.Внутренние (первичные) нарушения на уровне клетокмишеней, как правило, приводят к тяжелой инсулинорезистентности. Такие нарушения описаны при некоторых редких наследственных синдромах.

а. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А

1) Клиническая картина: acanthosis nigricans; у молодых женщин — вирилизация, обусловленная гиперандрогенией яичникового происхождения.

2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.

б. Синдром Рабсона—Менденхалла

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще дисплазию зубов, гиперплазию шишковидного тела и изменения других органов (например, дистрофию ногтей).

2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.

в. Псевдоакромегалия

1)Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще увеличение конечностей, огрубление черт лица, гипертрофию мышц, мышечные спазмы, увеличение межзубных промежутков и другие признаки акромегалии.

2)Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клетокмишеней.

г. Лепречаунизм (синдром Донохью)

1)Клиническая картина: синдром характерен для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомнорецессивное; внутриутробная и постнатальная задержка развития; низкорослость; гротескное лицо; липодистрофия; мышечная слабость; acanthosis nigricans; гиперандрогения яичникового происхождения; преждевременное половое развитие; гипертрофическая кардиомиопатия; смерть в молодом возрасте.

2)Этиология: мутации гена рецептора инсулина; возможно, в сочетании с дефектами рецепторов ИФРI и эпидермального фактора роста.

д. Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа—Лоуренса)

1)Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще атрофию жировой клетчатки по всему телу, спланхномегалию, гипертрофическую кардиомиопатию, акромегалию

игипертриглицеридемию.

2)Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клетокмишеней.

е. Сегментарная липодистрофия

1)Клиническая картина: сегментарная атрофия или гипертрофия жировой ткани; признаки, характерные для синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А; гепатоспленомегалия; гипертрофическая кардиомиопатия; признаки акромегалии; гипертриглицеридемия.

2)Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клетокмишеней.

4. Внешние (вторичные) нарушения а. Физиологические состояния: пубертатный период (инсулинорезистентность — следствие повышенной

секреции СТГ), беременность, пожилой возраст.

б. Эндокринные болезни: синдром Кушинга (глюкокортикоиды), акромегалия (СТГ), феохромоцитома (катехоламины), глюкагонома (глюкагон), тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз.

в. Другие патологические состояния: инфекция, стресс, голодание, уремия, цирроз печени, кетоацидоз.

г. Антитела, блокирующие рецепторы инсулина: обнаружены у лиц с аутоиммунными заболеваниями, в

частности — при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б и атаксиителеангиэктазии.

Б. СТГ

1. Общие сведения. Клонированы кДНК рецепторов СТГ человека, кролика, мыши, крысы, овцы, коровы и свиньи. Эти кДНК кодируют аминокислотную последовательность, включающую сигнальный пептид (18— 24 аминокислоты) и собственно рецептор (614—626 аминокислот). Зрелый рецептор СТГ состоит из внеклеточного гормонсвязывающего домена (содержит около 250 аминокислот), трансмембранного домена (10—20 аминокислот) и внутриклеточного домена (около 350 аминокислот). Nконцевая аминокислотная последовательность СТГ связывающего белка, присутствующего в крови, идентична последовательности гормонсвязывающего домена рецептора СТГ. Как образуется СТГсвязывающий белок — путем альтернативного сплайсинга мРНК рецептора СТГ или путем протеолиза зрелого рецептора, — неизвестно. У человека обнаружен один ген рецептора СТГ, он локализуется на 5й хромосоме и содержит не менее 87 000 нуклеотидов.

2. Внутренние (первичные) нарушения а. Карликовость Ларона

1)Клиническая картина: болезнь характерна для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомнорецессивное; задержка роста в постнатальном периоде и низкорослость у взрослых; диспропорции лица и черепа; высокий уровень СТГ в детском возрасте; низкий уровень ИФРI; почти всегда значительное снижение уровня СТГсвязывающего белка; лечение соматропином малоэффективно.

2)Этиология. В одном из исследований у 2 из 9 больных выявили крупные делеции в гене СТГ. В другом исследовании обнаружили замену одной аминокислоты в гормонсвязывающем домене рецептора СТГ. Известно 3 случая, когда выпадение нескольких аминокислот в гормонсвязывающем домене было обусловлено возвратными нонсенсмутациями гена рецептора СТГ. Еще один дефект выявлен у 36 из 37 больных из Эквадора: это мутация 180

го кодона в 6м экзоне гена рецептора СТГ, приводящая к нарушению сплайсинга мРНК рецептора и к выпадению 8 аминокислот из гормонсвязывающего домена. Наконец, описан больной, у которого имелись две аминокислотные замены во внутриклеточном домене рецептора СТГ.

б. Африканские пигмеи

1)Телосложение и обмен веществ. Очень низкий рост взрослых пигмеев, повидимому, является приспособлением для выживания в джунглях; определенную роль может играть периодическое голодание. У африканских пигмеев уровень СТГ в сыворотке не повышен, а содержание ИФРсвязывающего белка типа 3 и СТГ связывающего белка понижено. Bлимфоциты пигмеев, трансформированные вирусом Эпштейна—Барр in vitro, при стимуляции СТГ секретируют меньше ИФРI, чем трансформированные Bлимфоциты африканцев нормального роста. Низкий уровень СТГсвязывающего белка обнаружен также у представителей другой популяции низкорослых людей — жителей горы Ок (Папуа — Новая Гвинея).

2)Механизм. В двух популяциях пигмеев выявили полиморфизм длины рестрикционных фрагментов гена рецептора СТГ, редко встречающийся в других африканских популяциях. Однако недавние исследования показали,

что нуклеотидная последовательность гена рецептора СТГ у пигмеев не отличается от последовательности этого гена

улюдей нормального роста. Таким образом, механизм резистентности к СТГ у пигмеев остается невыясненным.

3.Внешние (вторичные) нарушения. Обратимая резистентность к СТГ иногда наблюдается при голодании. Эта форма резистентности к СТГ легко моделируется в опытах на крысах (при исключении белка из рациона).

В. ИФРI

1.Общие сведения. Основным источником ИФРI является печень. Продукция ИФРI в печени усиливается при повышении уровня СТГ. ИФРI опосредует ростстимулирующее действие СТГ и, таким образом, является типичным гормоном. Кроме того, ИФРI играет важнейшую роль в аутокринной и паракринной регуляции разных функций клеток. ИФРI и рецепторы ИФРI обнаружены во многих тканях. Как ИФРI, так и ИФРII связываются с рецепторами ИФРI, с рецепторами ИФРII/маннозо6фосфата, а также (хотя и в меньшей степени) с рецепторами инсулина и активируют все перечисленные рецепторы. Рецептор ИФРI сходен с рецептором инсулина и состоит из двух внеклеточных гормонсвязывающих альфасубъединиц, содержащих богатые цистеином домены, и двух трансмембранных бетасубъединиц, содержащих тирозинкиназные домены. ИФРI и ИФРII присутствуют в плазме преимущественно в виде комплексов со специфическими связывающими белками. Наиболее распространен ИФР связывающий белок типа 3. Синтез этого белка с молекулярной массой 150 000, содержащего три полипептидные цепи, регулируется СТГ. Роль ИФРсвязывающих белков не до конца ясна, хотя известно, что почти все они препятствуют связыванию ИФР с рецепторами и тем самым подавляют действие ИФР на клеткимишени.

2.Внутренние (первичные) нарушения а. При обследовании детей с задержкой роста (но без пороков развития) в двух случаях обнаружили

резистентность к ИФРI и повышение концентрации ИФРI в сыворотке. Чтобы установить причину резистентности к ИФРI, исследовали его связывание с аутологичными фибробластами. В одном случае уровень связывания ИФРI с аутологичными фибробластами был в 2 раза ниже, чем с фибробластами детей без задержки роста. Во втором случае аутологичные фибробласты оказались резистентными к ИФРI изза нарушений продукции ИФРIсвязывающих белков и их связывания с клетками.

б. У нескольких больных с внутриутробной или постнатальной задержкой развития обнаружили дистальные делеции в длинном плече 15й хромосомы либо кольцевую 15ю хромосому; в любом случае хромосомная аберрация захватывала локус, кодирующий рецептор ИФРI.

3.Внешние (вторичные) нарушения

а. Голодание приводит к обратимому снижению уровня ИФРI и развитию преходящей резистентности к ИФРI. Опыты на крысах показали, что при белковом голодании развивается резистентность как к ИФРI, так и к СТГ.

б. Одной из причин задержки роста при ХПН является резистентность к ИФРI, обусловленная повышением уровня ИФРсвязывающих белков. В таких случаях резистентность к ИФРI удается преодолеть с помощью высоких доз соматропина.

в. Сахарный диабет. В сыворотке детей, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, обнаружено вещество, подавляющее действие ИФРI. Предполагают, что резистентность к ИФРI, вызванная этим веществом, служит причиной синдрома Мориака (задержки роста у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом). При инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении наблюдается резистентность мышечной ткани к ИФРI: поглощение глюкозы мышечными клетками in vitro не усиливается в присутствии ИФРI.

Г. АКТГ

1. Общие сведения. Клонированы кДНК человеческого рецептора АКТГ и кДНК рецепторов МСГ — гормона, сходного с АКТГ. Ген рецептора АКТГ ACTHR/MC2R локализуется на 18й хромосоме. Рецептор содержит 297 аминокислот и состоит из 4 субъединиц. Генетические дефекты рецепторов АКТГ или внутриклеточной передачи сигнала АКТГ приводят к резистентности к этому гормону и лежат в основе редких форм врожденной первичной надпочечниковой недостаточности.

2. Синдромы резистентности к АКТГ а. Изолированная резистентность к АКТГ (синонимы: семейный дефицит глюкокортикоидов, врожденная

резистентность к АКТГ). Этот синдром встречается редко (описано около 150 больных), наследуется аутосомно рецессивно и, как правило, обусловлен инактивирующими мутациями гена рецептора АКТГ. У некоторых больных такие мутации не обнаруживаются. Вероятно, в этих случаях причиной синдрома являются мутации других генов, нарушающие внутриклеточную передачу сигнала АКТГ. Клиническая картина: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, гипогликемия. При биопсии надпочечников выявляется гипоплазия или аплазия пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников. Уровень АКТГ в плазме значительно повышен, а уровень кортизола снижен и не повышается при введении тетракозактида. Уровень альдостерона у большинства больных нормальный. Лечение кортикотропином и тетракозактидом неэффективно.

б. Синдром Оллгрова также наследуется аутосомнорецессивно и, кроме резистентности к АКТГ, включает ахалазию кардии и нарушение слезоотделения (алакримию). Поэтому синдром называют также синдромом трех А (по первым буквам названий основных компонентов). Описано около 70 больных. Мутации гена рецептора АКТГ не выявлены ни у одного больного, но обнаружено сцепление с некоторыми генами на 12q13. Другие компоненты синдрома: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, тяжелые приступы гипогликемии в детском возрасте (иногда со смертельным исходом), неврологические нарушения, умственная отсталость, гиперкератоз ладоней и подошв.

Д. Гонадотропные гормоны

1. Общие сведения. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы ЛГ и ХГ. Все эти гены локализуются на 2й хромосоме. Ген рецептора ФСГ также клонирован; он локализуется на 14й хромосоме. Рецепторы ЛГ и ХГ — одни из самых крупных рецепторов, сопряженных с Gбелками. Каждый рецептор ЛГ и ХГ

состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора ФСГ изучена хуже. Рецепторы ЛГ и ХГ и рецепторы ФСГ обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах. Генетические дефекты рецепторов гонадотропных гормонов приводят к нарушениям полового развития и вторичному гипогонадизму.

2.Синдром резистентных яичников. Это редкая форма первичной яичниковой недостаточности, обусловленная нечувствительностью клеток яичников к гонадотропным гормонам. Клиническая картина: первичная или вторичная аменорея, первичное бесплодие, нормальное развитие внутренних и наружных половых органов. Уровень ФСГ в сыворотке повышен; уровни эстрогенов снижены незначительно. Часть эстрогенов синтезируется в яичниках, часть образуется из андрогенов в периферических тканях. Яичники обычно уменьшены, при биопсии в них обнаруживается множество примордиальных фолликулов, но атретические фолликулы отсутствуют. По этому признаку синдром резистентных яичников отличают от преждевременной менопаузы. Самая распространенная причина синдрома — мутации генов рецепторов ЛГ и ХГ. Другая причина — появление аутоантител, блокирующих рецепторы ЛГ, ХГ и ФСГ.

3.Точечные мутации гена рецептора ЛГ и ХГ у лиц с генотипом 46,XY могут быть причиной мужского псевдогермафродитизма, первичного гипогонадизма или микропении. Описано несколько больных мужского пола с первичной тестикулярной недостаточностью и микропенией, у которых введение человеческого ХГ лишь незначительно усиливало секрецию тестостерона. При этом в биоптате семенников обнаруживали нормальные количества клеток Лейдига и сперматогенные клетки на разных стадиях развития. Связывание человеческого ХГ с гомогенатом ткани семенников было ниже, чем в норме. Установили, что в таких случаях резистентность к ХГ обусловлена дефектами рецепторов ЛГ и ХГ на клетках Лейдига.

Е. АДГ

1.Общие сведения. Антидиуретическое действие АДГ опосредуется рецепторами типа V2, функционально

сопряженными с Gбелками, а сосудосуживающее действие — рецепторами типа V1, сопряженными с фосфоинозитидной системой. Гены рецепторов АДГ клонированы; ген рецептора типа V2 локализуется на X хромосоме.

2. Нефрогенный несахарный диабет. Это заболевание может быть наследственным и приобретенным. В обоих случаях дистальные канальцы и собирательные трубочки почек резистентны к действию АДГ. Наследственный нефрогенный несахарный диабет — редкое, сцепленное с Xхромосомой заболевание. В семьях, где выявляется это заболевание, поражено 50% мужчин. Чаще наблюдается полная резистентность к АДГ, хотя встречаются варианты заболевания с частичной резистентностью. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет может быть вызван любыми факторами, нарушающими связывание АДГ с рецепторами или внутриклеточную передачу сигнала АДГ. Распространенные причины приобретенного нефрогенного несахарного диабета:

а. Лекарственные средства: литий, демеклоциклин, диуретики (блокируют аденилатциклазу и образование цАМФ).

б. Электролитные нарушения: гипокалиемия стимулирует образование простагландина E2 и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия блокирует взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой.

в. Осмотический диурез: сахарный диабет, уменьшение числа нефронов при нефрите.

г. Болезни почек: постобструктивный диурез, почечный канальцевый ацидоз, пиелонефрит, некроз почечных сосочков, серповидноклеточная анемия.

д. Тиреотоксикоз: усиление клубочковой фильтрации.

Ж. ПТГ

1. Общие сведения. Обнаружено 2 типа рецепторов ПТГ и ПТГподобных пептидов. Ген рецептора типа 1 (PTHR1) локализуется на коротком плече 3й хромосомы, а ген рецептора типа 2 (PTHR2) — на длинном плече 2 й хромосомы. Оба гена клонированы. Передача сигнала от рецепторов ПТГ опосредуется белком Gsальфа, ген которого локализуется в теломерной области длинного плеча 20й хромосомы.

2. Синдромы резистентности к ПТГ. При всех этих синдромах на фоне повышенного уровня ПТГ

наблюдается гипокальциемия и гиперфосфатемия. Поэтому их обозначают общим термином псевдогипопаратиреоз. Описано несколько форм псевдогипопаратиреоза, и все они обусловлены внутренними нарушениями передачи сигнала ПТГ.

а. При псевдогипопаратиреозе типа Ia снижен синтез или нарушена активность субъединицы Gsальфа; наблюдается резистентность не только к ПТГ, но и ко многим другим гормонам (в частности, к ТТГ, глюкагону, гонадотропным гормонам). Описаны двое больных из одной семьи, у которых имелась точечная мутация в одном из аллелей, кодирующих Gsальфа.

б. При псевдогипопаратиреозе типа Ib сохраняется нормальная активность Gsальфа; резистентность к другим гормонам отсутствует. Возможная причина: дефект рецептора ПТГ.

в. При псевдогипопаратиреозе типа Ic активность Gsальфа не нарушена, но наблюдается резистентность к другим гормонам. Возможная причина: нарушение внутриклеточной передачи сигнала ПТГ на пострецепторном уровне.

Для псевдогипопаратиреоза типов Ia и Ic характерен комплекс симптомов, который принято называть наследственной остеодистрофией Олбрайта (лунообразное лицо, задержка роста, ожирение, брахидактилия, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации).

З. Ангиотензин II

1. Общие сведения. Ангиотензин II оказывает мощное сосудосуживающее действие; его рецепторы присутствуют в головном мозге, почках и гладких мышцах сосудов. В передаче сигнала ангиотензина II участвуют G белки и фосфоинозитидная система. В гладких мышцах сосудов преобладают рецепторы ангиотензина II типа 1. Ген

Соседние файлы в предмете Эндокринология

Источник

Книга написана ведущими эндокринологами США, Европы и Азии, двое из которых — лауреаты Нобелевской премии, и представляет собой свод современных представлений о диагностике и лечении эндокринных и метаболических расстройств у детей и взрослых. Наряду с практическими рекомендациями книга содержит теоретические сведения об этиологии, патогенезе и наследовании эндокринных и метаболических нарушений. Руководство разделено на 10 частей, каждая включает ряд глав по близким темам. Содержание: Глава 1. Теоретические основы клинической эндокринологии (с. 27-90) Глава 2. Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы (с. 91-174) Глава 3. Болезни надпочечников (с. 175-278) Глава 4. Болезни половой системы (с. 279-412) Глава 5. Нарушения минерального обмена (с. 413-518) Глава 6. Болезни щитовидной железы (с. 519-660) Глава 7. Нарушения обмена веществ (с. 661-728) Глава 8. Наследственные нарушения обмена веществ (с. 729-758) Глава 9. Сахарный диабет (с. 759-876) Глава 10. Отдельные вопросы клинической эндокринологии (с. 877-963) В приложениях к книге приведены методики стимуляционных и супрессивных проб, наиболее широко используемых в клинической эндокринологии, а также нормальные концентрации гормонов и некоторых метаболитов в биологических жидкостях.

1999 г., твердая обложка, 1128 страниц

Перейти к характеристикам

Источник