Содержание
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Фармакологическая группа вещества Ледипасвир + Софосбувир
-
Нозологическая классификация
-
Фармакологическое действие
-
Применение вещества Ледипасвир + Софосбувир
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Ледипасвир + Софосбувир
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Ледипасвир + Софосбувир
Русское название
Ледипасвир + Софосбувир
Английское название
Ledipasvir + Sofosbuvir
Латинское название
Ledipasvirum + Sofosbuvirum (род. Ledipasviri + Sofosbuviri)
Химическое название
Фармакологическая группа вещества Ледипасвир + Софосбувир
Нозологическая классификация
Фармакологическое действие
—
противовирусное.
Применение вещества Ледипасвир + Софосбувир
Хронический гепатит С у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам; совместное применение в розувастатином; пациенты, получающие сильные индукторы Р-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) (совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и ослаблять их терапевтическое действие); совместное применение с ЛС, содержащими софосбувир; беременность и кормление грудью; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к применению
Тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. «Меры предосторожности»); одновременное применение со следующими ЛС (см. «Взаимодействие»):
— антиаритмические ЛС (амиодарон, дигоксин);
— комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемые в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; комбинации элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Не рекомендуется применять одновременно с умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром) (см. «Взаимодействие»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или комбинации ледипасвир + софосбувир во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение комбинации ледипасвир + софосбувир во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода. Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании комбинации ледипасвир + софосбувир совместно с рибавирином. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина.
Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир, или их метаболиты, в грудное молоко у женщин.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Поэтому комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии комбинации ледипасвир + софосбувир на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с комбинацией ледипасвир + софосбувир, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина).
Побочные действия вещества Ледипасвир + Софосбувир
Профиль безопасности у взрослых
В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречалась у пациентов, которые получали комбинацию ледипасвир + софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При исследовании совместного применения комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином наиболее частые нежелательные реакции на комбинированную терапию соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты и тяжести ожидаемых нежелательных реакций.
Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за нежелательных реакций, составила 0; <1 и 1% для пациентов, которые получали комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 8, 12 и 24 нед соответственно, и <1; 0 и 2% для пациентов, которые получали сочетанную терапию комбинацией ледипасвир + софосбувир совместно с рибавирином в течение 8, 12 и 24 нед соответственно.
Резюме нежелательных реакций
Во время применения комбинации ледипасвир + софосбувир были зарегистрированы перечисленные ниже нежелательные реакции, которые указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек.
Нарушения общего характера: очень часто — усталость.
Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие трансплантацию или перенесшие трансплантацию печени
Профиль безопасности применения комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином на протяжении 12 или 24 нед у взрослых пациентов с декомпенсированным поражением печени и (или) перенесших трансплантацию печени был определен в двух открытых клинических исследованиях. Не обнаружено новых нежелательных реакций у пациентов с декомпенсированным циррозом и (или) перенесших трансплантацию печени и получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином. Несмотря на то что нежелательные реакции, в т.ч. серьезные, происходили чаще в этом исследовании по сравнению с исследованиями, исключавшими участие пациентов с декомпенсацией и (или) перенесших трансплантацию печени, наблюдаемые нежелательные явления были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Снижение концентрации Hb <10 и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39 и 13% пациентов, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином. Прекратили прием рибавирина 15% пациентов.
У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.
Пациенты с почечной недостаточностью
В открытом клиническом исследовании 18 пациентов с ХГС генотипа 1 и тяжелой почечной недостаточностью получали комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 12 нед. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности, профиль нежелательных реакций на фоне приема комбинации ледипасвир + софосбувир практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Безопасность комбинации ледипасвир + софосбувир также оценивалась в другом 12-нед неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 95 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности, профиль нежелательных реакций и летальных исходов на фоне приема комбинации ледипасвир + софосбувир практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Дети
Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир + софосбувир у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании II фазы, в котором участвовало 100 пациентов с генотипом 1 инфекции ВГС, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир на протяжении 12 нед. Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали тем, которые отмечались в клинических исследованиях комбинации ледипасвир + софосбувир с участием взрослых.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи развития тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, которые снижают ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.
Передозировка
Симптомы: наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При приеме в указанных дозах не отмечалось какого-либо неблагоприятного воздействия, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Лечение: специфический антидот на случай передозировки комбинации ледипасвир + софосбувир отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки комбинации ледипасвир + софосбувир заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая то, что ледипасвир в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению ледипасвира. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%).
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности
Комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует одновременно применять с другими ЛС, содержащими софосбувир.
Активность по генотипам
Информация о вирусологической и клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакология».
Клинические данные, поддерживающие применение комбинации ледипасвир + софосбувир у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены. Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием комбинации софосбувир + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом. При инфекции генотипа 3 прием комбинации ледипасвир + софосбувир (всегда в сочетании с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и не имеют альтернативных вариантов лечения.
Клинические данные, поддерживающие применение комбинации ледипасвир + софосбувир у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. «Фармакология»).
Тяжелая брадикардия и блокада сердца
Наблюдались случаи развития тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном независимо от приема других ЛС, которые снижают ЧСС. Механизм действия не был установлен.
В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного применения амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают комбинацию ледипасвир + софосбувир, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические ЛС плохо переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием комбинации ледипасвир + софосбувир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным контролем в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного T1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием комбинации ледипасвир + софосбувир.
Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других ЛС, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Сахарный диабет
После начала лечения ХГС противовирусными ЛС прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными ЛС прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу ЛС для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными ЛС прямого действия.
Ко-инфекция ВГС и вируса гепатита В (ВГВ)
Во время или после приема противовирусных ЛС прямого действия сообщалось о случаях реактивации ВГВ, некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Предшествующее лечение с применением противовирусных ЛС прямого действия
У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром и софосбувиром в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. «Фармакология»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром и софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, включающей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы ЛС для лечения инфекции, вызванной ВГС.
Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.
Почечная недостаточность
Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Комбинацию ледипасвир + софосбувир можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны (см. «Фармакология» и «Побочные действия»). При использовании комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.
Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие или перенесшие трансплантацию печени
Эффективность применения комбинации ледипасвир + софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6 с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени, не изучена. При принятии решения относительно приема комбинации ледипасвир + софосбувир следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Совместное применение с умеренными индукторами Р-gp
ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и ослаблять терапевтическое действие комбинации ледипасвир + софосбувир. Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с такими ЛС не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).
Совместное применение с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Комбинация ледипасвир + софосбувир увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом комбинации ледипасвир + софосбувир и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.
Пациенты, принимающие комбинацию ледипасвир + софосбувир совместно с такими ЛС, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению ЛС, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. «Взаимодействие»).
Дети
Не рекомендуется применение комбинации ледипасвир + софосбувир у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация ледипасвир + софосбувир (в качестве монотерапии или в сочетании с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир и софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Торговые названия с действующим веществом Ледипасвир + Софосбувир
Софбувир (Sofbuvir)
💊 Состав препарата Софбувир
✅ Применение препарата Софбувир
Описание активных компонентов препарата
Софбувир
(Sofbuvir)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.07.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J05AP08
(Софосбувир)
Лекарственная форма
| Софбувир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-006616 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное про-лекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.
Фармакокинетика
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [14С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.
Показания активных веществ препарата
Софбувир
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.
Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.
Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.
Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение софосбувира во время беременности.
Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.
В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.
С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.
Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.
При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX65.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ледипасвир — это ингибитор ВГС (вируса гепатита С), мишенью которого является белок NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Подтвердить ингибирование белка NS5A при применении ледипасвира биохимически на данный момент невозможно, так как белок NS5A не имеет ферментативной функции. О том, что нацеленность на NS5A является способом действия ледипасвира, свидетельствуют исследования резистентности к сопротивлению in vitro и перекрестной резистентности.
Софосбувир — это пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС посредством NSSB-полимеразы и действовать как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК человека и РНК-полимераз или ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Фармакокинетика
После перорального приема у пациентов с ВГС максимальная концентрация в плазме крови ледипасвира достигается через 4 часа. Софосбувир всасывается быстро и максимальная концентрация в плазме крови софосбувира достигается через приблизительно 1 час. Лекарственное средство можно принимать без учета приема пищи. Лекарственное средство Софослед можно принимать без учета приема пищи. Ледипасвир на > 99,8 % связывается с белками плазмы человека, софосбувир — приблизительно на 61-65 % и его связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы. In vitro не выявлено очевидного — метаболизма ледипасвира изоферментами цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался факт медленного окислительного метаболизма через неизвестный механизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не выявлен. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемой катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции. Около 70 % неизмененного ледипасвира (после однократного приема в дозе 90 мг) выводится с желчью, лишь ~ 1 % — с мочой. Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после введения ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг софосбувира средняя величина общего выведения дозы была более 92 %, при этом с мочой, калом и выдыхаемым воздухом выводилось приблизительно 80 %, 14 %, и 2,5 % соответственно. Большую часть дозы, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78 %), и приблизительно 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составляет 0,5 и 27 часов соответственно.
Фармакокинетика у особых групп населения
Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики ледипасвира, софосбувира или GS-331007 в зависимости от расы, пола и возраста.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов с острой почечной недостаточностью, не инфицированных ВГС, были изучены при приеме однократной дозы ледипасвира 90 мг. Клинически значимые различия в фармакокинетике ледипасвира при приеме здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью не выявлены.
Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, не инфицированных ВГС, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ) тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR< 30 мл/мин/1,73 м2), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, которым рекомендовано проведение гемодиализа после однократного приема дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности, в то время как значения AUC0-inf GS-331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек значения AUC0-inf софосбувира были на 28 % выше, если софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимался через час после гемодиализа. Значения AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при приеме софосбувира за 1 час до или 1 час после гемодиализа были больше в 10 и 20 раз, соответственно. GS-331007 эффективно выводится при помощи гемодиализа с коэффициентом экстракции около 53 %. 4-часовой сеанс гемодиализа выводит примерно 18 % от принятой дозы 400 мг софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой степенью и терминальной стадией почечной недостаточности не была установлена.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов, не инфицированных BTс, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh-Turcotte), были изучены при приеме однократной дозы 90 мг. Значения AUCinf ледипасвира были схожими у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и лиц с нормальной функцией печени. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с ВГС, установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не имеет клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.
Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Child-Pugh-Turcotte), при приеме 400 мг софосбувира на протяжении 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 126 % и 143 % у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью, в то время как значения AUC0-24GS-331007 были выше на 18 % и 9 %, соответственно. Также установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.
Вес тела
Вес тела не оказывает значительного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира снижается при увеличении массы тела, но этот эффект не считается клинически значимым.
Дети
Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Показания к применению
Лекарственное средство применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.
Способ применения и дозировка
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, ко-инфицированных HCV и HBV (см. полную информацию о мерах предосторожности и рекомендациях в разделе «Меры предосторожности»).
Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (HBV), что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.
Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
В случае, если возникла рвота и прошло менее 5 часов после приема таблетки Софослед, необходимо принять еще одну таблетку. Если рвота произошла спустя более чем 5 часов после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не требуется.
Важно не пропускать прием лекарственного средства. Если пропущен прием дозы и с момента последнего приема прошло менее 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть информирован о недопустимости прекращения приема лекарственного средства без консультации с врачом.
Нельзя принимать двойную дозу для восполнения забытой.
Рекомендуемая дозировка (взрослые)
Рекомендуемая доза -1 таблетка 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Риска не предназначена для деления на дозы. Таблетку проглатывают целиком, не рекомендуется жевать, дробить или рассасывать ее.
Продолжительность курса лечения
В таблице 1 представлены рекомендации по продолжительности приема лекарственного средства пациентам с ХГС в зависимости от генотипа вируса и наличия/отсутствия цирроза печени.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения
| Популяция пациентов (включая ко-инфицированных ВИЧ) | Рекомендованное лечение |
| Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6 | |
| Пациенты без цирроза | 12 недельМожет быть рассмотрено лечение в течение8 недель у первичных пациентов с ХГС генотипа 1 с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионов ед/мл |
| Пациенты с компенсированным циррозом печени | Софослед + рибавиринА 12 недель или Софослед (без рибавирина) 24 недели Применение лекарственного средства Софослед (без рибавирина) в течение 12 недель может быть рекомендовано для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты лечение (см. раздел «Меры предосторожности») |
| Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом | Софослед + рибавиринА 12 недельСофослед (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недель (у пациентов с циррозом) может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, независимо от наличия или отсутствия трансплантации печени | Софослед + рибавиринБ 12 недельПрием ледипасвира/софосбувира без рибавирина может быть может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина |
| Пациенты с генотипом 3 ХГС | |
| Пациенты с компенсированным циррозомпечении/илинеэффективностью предшествующего лечения | Софослед + рибавиринА 24 недели (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства») |
А Доза рибавирина зависит от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), и вводится перорально в два приема с пищей.
Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном введении с лекарственным средством Софослед пациентам с декомпенсированным циррозом печени
| Популяция пациентов | Доза рибавирина* |
| Пациенты с циррозом печени, класс В по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печени | 100 мг ежедневно для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг, если масса тела превышает ≥ 75 кг |
| Пациенты с циррозом печени, класс С по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печениПациенты с циррозом печени, СРТ класс В или С после трансплантации печени | Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимума 1000/1200 мг (1000 мг при массе тела < 75 кг и 1200 мг при массе тела ≥ 75 кг), если они хорошо переносятся. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить с учетом уровня гемоглобина |
* Если более нормализованная доза рибавирина (в соответствии с массой тела и функцией почек) не может быть достигнута по причине переносимости, рекомендуется рассмотреть назначение схемы Софослед+рибавирин в течение 24 недель, чтобы свести к минимуму риск рецидива.
При использовании рибавирина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.
Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг в сутки
Если при совместном применении с рибавирином у пациента развиваются серьезные неблагоприятные реакции, потенциально связанные с его приемом, дозу рибавирина нужно корректировать или, при необходимости, отменить его прием до исчезновения нежелательной реакции или уменьшения выраженности проявлений. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению лечения в зависимости от концентрации гемоглобина и кардиологического статуса.
Таблица 3. Коррекция дозы рибавирина при совместном назначении с ЛС Софослед
| Лабораторные значения | Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если: | Прекратить прием рибавирина, если: |
| Гемоглобин у пациентов без кардиологических заболеваний | < 10 г/дл | < 8 г/дл |
| Гемоглобин у пациентов со стойкими кардиологическими заболеваниями | Снижение гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель лечения | < 12 г/дл (несмотря на лечение уменьшенной дозой в течение 4 недель) |
После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 — 1200 мг в сут).
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Безопасность применения комбинации ледипасвир/софосбувир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности, требующий гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени
Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной (класс А, В или С по Child-Pugh-Turcotte). Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
Детская популяция
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софослед у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Побочное действие
Опыт клинических исследований
Самыми распространенными побочными реакциями, которые встречались в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с принимавшими плацебо, были общая усталость и головные боли.
Побочные реакции, наиболее часто возникавшие в ответ на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир+рибавирин согласуются с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения их частоты или тяжести.
Побочные реакции, которые были идентифицированы с приемом ледипасвир/софосбувир, классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень частые — 1/10 назначений (> 10 %), частые — 1/100 (≥ 1 %, но < 10, %). нечастые — 1/1000 (≥ 0,1 %, но < 1 %), редкие — 1/10000 (≥ 0,01 %, но < 0,1 %), очень редкие — менее 1/10000 (< 0,01 %), неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, неизвестно — ангионевротический отек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость
Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантацию печени или находились в состоянии после трансплантации печени
Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира, принимаемого совместно с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучался в открытых исследовании (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых неблагоприятных реакционных реакций у данных категорий пациентов отмечено не было, хотя побочные явления, включая серьезные, отмечались в этом исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали декомпенсированных пациентов и/или пациентов, которые были после трансплантации печени. Наблюдаемые неблагоприятные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации и согласовались с известным профилем безопасности рибавирина.
Снижение гемоглобина до < 10 г/дл и < 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир соответственно.
Прием рибавирина был прекращен у 15 % пациентов.
У 7 % реципиентов трансплантата печени была произведена замена иммуносупрессанта. Пациенты детского возраста
Безопасность применения ледипасвира/софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена, данные отсутствуют.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушения со стороны сердца
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и нарушения сердечной проводимости (блокады сердца) при совместном применении ледипасвира/софосбувира и амиодарона и/или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»)
В случае возникновения побочных реакций, в том числе, не указанных в данной инструкции, необходимо обратится к врачу.
Ледипасвир + Софосбувир
Ledipasvir + Sofosbuvir
Фармакологическое действие
Ледипасвир + Софосбувир — комбинированный противовирусный препарат прямого действия с фиксированной дозой, содержащей ледипасвир и софосбувир для перорального введения. Ледипасвир является ингибитором белка NS5A, а софосбувир — белка NS5B вирусного гепатита C.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические свойства ледипасвира, софосбувира и основного метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма максимальная плазменная концентрация (Cmax) ледипасвира достигается в среднем через 4–4,5 часа, софосбувир быстро абсорбировался, его Cmax наблюдалась приблизительно через 0,8–1 часа после введения дозы. Средняя Cmax GS-331007 наблюдается между 3,5–4 часами после введения дозы.
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе у лиц, инфицированных хроническим гепатитом C, среднее геометрическое установившееся AUC0–24 для ледипасвира (N=2 113), софосбувира (N=1 542) и GS-331007 (N=2 113) составляло 7 290, 1 320 и 12 000 нг × ч/мл, соответственно. Cmax для ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составляло 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax софосбувира и GS-331007 были сходны у здоровых взрослых субъектов и субъектов с хроническим гепатитом C. Относительно здоровых субъектов (N = 191), AUC0–24 и Cmax ледипасвира были соответственно на 24 % и 32 % ниже, чем у лиц, инфицированных хроническим гепатитом C.
Влияние пищи
Приём однократной дозы комбинации Ледипасвир + Софосбувир вместе с пищей, содержащей умеренное (~600 ккал, от 25 % до 30 % жира) или высокое содержание жира (~1 000 ккал, 50 % жира) повышало AUC0–inf софубувира примерно вдвое, но не оказывает существенного влияния на Cmax. Распределение GS-331007 и ледипасвира не изменялось в зависимости от приёма и характера пищи.
Распределение
Ледипасвир более чем на 99,8 % связывается с белками плазмы крови. После однократного приёма 90 мг [14C]-ледипасвира у здоровых субъектов соотношение радиоактивности в крови/плазме составляет от 0,51 до 0,66. Софосбувир приблизительно на 61–65 % связывается с белками плазмы человека, и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание с белками GS-331007 было минимальным. После однократного приёма 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых субъектов соотношение радиоактивности в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм
In vitro, не наблюдался метаболизм ледипасвира комплексами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдались признаки медленного окислительного метаболизма с помощью неизвестного механизма. После однократного приёма 90 мг [14C]-ледипасвира системное действие на более 98 % осуществлялось исходным лекарственным средством. Неизменённый ледипасвир присутствует в фекалиях.
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента сложного эфира карбоксила, катализируемого катепсином человека (CatA) или карбоксиэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата гистидин-триадным нуклеотид-связывающим белком 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может эффективно рефосфорилироваться и не обладает анти-HCV активностью in vitro. После однократного приёма 400 мг [14C]-софосбувира, GS-331007 составлял более 90 % общего системного воздействия.
Выведение
После однократного приёма 90 мг [14C]-ледипасвира среднее общее выведение радиоактивной дозы в фекалиях и моче составляло приблизительно 87 %, причём большая часть радиоактивной дозы выводилась с фекалиями (приблизительно 86 %). Неизменённый ледипасвир, выделяемый с фекалиями, составлял в среднем 70 % введённой дозы, а его метаболит M19 составлял 2,2 % дозы. Эти данные указывают на то, что экскреция с желчными путями неизменённого ледипасвира является основным путём выведения, почечная экскреция является второстепенным путём выведения (приблизительно 1 %). Средний период полувыведения (T½) липипасвира составляла 47 часов.
После однократного приёма 400 мг [14C]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5 % выводилось почками, кишечником и лёгкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T½ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,5 и 27 часа соответственно.
Показания
Взрослые
Хронический вирусный гепатит C (HCV):
- генотип 1, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом;
- генотип 1 с декомпенсированным циррозом, для применения в сочетании с рибавирином;
- генотип 1 или 4 у пациентов, которые являются реципиентами для трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом, для использования в комбинации с рибавирином.
Дети
Лечение детей в возрасте 12 лет и старше или весом не менее 35 кг с хроническим вирусным гепатитом C (HCV) генотипами 1, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом.
Противопоказания
При сочетании комбинации Ледипасвир + Софосбувир с рибавирином, противопоказания к приёму рибавирина применимы к их совместному приёму.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
Монотерапия
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Ледипасвир + Софосбувир при беременности не проведено.
Применение комбинации Ледипасвир + Софосбувир при беременности возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Сочетание с рибавирином
При сочетании комбинации Ледипасвир + Софосбувир с рибавирином, противопоказания к приёму рибавирина применимы к их совместному приёму.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения комбинации Ледипасвир + Софосбувир в период грудного вскармливания не проведено.
Применение комбинации Ледипасвир + Софосбувир в период лактации возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для грудного ребёнка.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза комбинации Ледипасвир + Софосбувир — одна таблетка (90 мг ледипасвира/400 мг софосбувира), принимаемая внутрь один раз в день натощак или во время приёма пищи.
Побочные действия
Нежелательные побочные реакции, зарегистрированные у ≥5 % пациентов, получавших 8, 12 или 24-недельное лечение комбинацией Ледипасвиром + Софосбувир: усталость, головная боль, тошнота, понос, бессонница.
Взаимодействие
Возможные лекарственные взаимодействия комбинации Ледипасвир + Софосбувир
Ледипасвир является ингибитором белков-переносчиков лекарственных средств P-gp, белков, устойчивых к раку молочной железы (BCRP) и может увеличивать кишечную абсорбцию субстратов для данных переносчиков.
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами для переносчиков лекарственных средств P-gp и BCRP, в то время как GS-331007 — нет. Индукторы P-gp (например, рифампицин или зверобой) могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата — использование комбинации Ледипасвир + Софосбувир с индукторами P-gp не рекомендуется.
Совместный приём комбинации Ледипасвир + Софосбувир с амиодароном может привести к развитию серьёзной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. Совместный приём не рекомендуется.
Совместный приём комбинации Ледипасвир + Софосбувир с розувастатином может значительно увеличить концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз. Совместный приём не рекомендуется.
Комбинация Ледипасвир + Софосбувир может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Одновременное применение не рекомендуется.
Лекарственные препараты без клинически значимого взаимодействия с комбинацией Ледипасвир + Софосбувир
Клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось и не ожидается при совместном приёме комбинации Ледипасвир + Софосбувир со следующими препаратами: абакавир, атазанавир/ритонавир, циклоспорин, дарунавир/ритонавир, долутегравир, эфавиренз, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин, метадон, оральные контрацептивы, правастатин, ралтегравир, рилпивирин, такролимус или верапамил.
Классификация
-
АТХ
J05AP51, J05AX65
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
N
(не классифицировано FDA)
Информация о действующем веществе Ледипасвир + Софосбувир предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Ледипасвир + Софосбувир, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Ледипасвир (ledipasvir) — действующее вещество в составе лекарств, которые используются для борьбы с гепатитом С. Оригинальный препарат на основе ледипасвира выпускает американская фармкомпания Gilead Sciences. Это лекарство признано одним из наиболее безопасных и эффективных.
Многие пациенты в России и других странах мира не могут заказать дорогостоящий американский оригинал. Альтернативное решение для больных с невысоким доходом — индийские дженерики, т.е. аналоги препарата из США. Испытания показали, что лекарства из Индии, которые можно купить по доступной цене, по эффективности не уступают оригиналу. Разница заключается только в стоимости препаратов.
Описание ледипасвира
Ледипасвир выпускается в форме продолговатых таблеток. Они фасуются по флаконам. В каждой упаковке 28 таблеток. Как правило, ледипасвир назначается в комплексе с софосбувиром. Эта схема терапии оказывается эффективной в 99% случаев, что подтверждают отзывы пациентов.
Показания и инструкция по применению
Ледипасвир в сочетании с софосбувиром действует на все генотипы вируса гепатита С, кроме 2-го и 3-го.
В инструкции указано, что пить лекарство необходимо каждый день в одно и то же время при приеме пищи. Таблетки не нужно разламывать или разжевывать. Препарат следует обильно запивать водой. Если после приема таблетки возникла рвота, то через два часа нужно принять лекарство еще раз.
Во время лечения больной может вести обычный образ жизни — работать, учиться и т.д.
Перед тем как начать прием ледипасвира, необходимо проконсультироваться с врачом. Только специалист может правильно подобрать дозировку и определить продолжительность курса лечения.
Противопоказания и побочные действия
В списке противопоказаний к применению ледипасвира:
- аллергия на состав препарата;
- асцит;
- коинфекция нескольких типов гепатита;
- энцефалопатия;
- беременность;
- лактация;
- возраст до 18-ти лет.
Среди побочных эффектов пациенты обычно отмечают:
- головные боли;
- нарушения сна;
- боли в пояснице;
- расстройство ЖКТ;
- одышку;
- повышение температуры;
- утомляемость.
В редких случаях возникают нарушения в работе сердца, перепады настроения и состояние подавленности.
При появлении даже одного побочного эффекта нужно немедленно обратиться к врачу.
Производители ледипасвира
Сегодня препараты на основе ледипасвира выпускают несколько индийских фармкомпаний. Каждая из фирм имеет лицензию и разрешение на производство медикаментов, состав и свойства которых идентичны оригиналу из США.
В списке индийских дженериков:
- Hepcinat LP от Natco Pharma («Натко»).
- Ledifos от Hetero Drugs («Хетеро»).
- LediHep от Zydus Heptiza («Зидус»).
Доступные дженерики из Индии — это шанс на выздоровление для миллионов больных гепатитом С.
Ледвир
МНН: Ледипасвир, Софосбувир
Производитель: Майлан Лабораториз Лимитед
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024525
Информация о регистрации в РК:
02.04.2020 — 02.04.2025
- Скачать инструкцию медикамента
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
Торговое наименование
Ледвир
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг/400 мг
Состав
Одна таблетка содержит
интрагранулят:
активные вещества: софосбувир 400.00 мг, ледипасвира премикс 1 180.00 мг (эквивалентно ледипасвиру 90.00 мг),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Часть-1)2, лактозы моногидрат (Часть-2)3, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза (Часть-1), кремния диоксид коллоидный (Часть-1), магния стеарат (Часть-1),
экстрагранулят: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза (Часть-2), кремния диоксид коллоидный (Часть-2), магния стеарат (Часть-2),
оболочка: OpadryÒ II голубой 85F5050504, вода очищенная5.
1 — В составе: ледипасвир — 90 мг, коповидон — 90.0 мг, безводный этанол — q.s. Этанол удаляется в процессе производства.
2 — Количество лактозы моногидрата корректируется на основе количества сухого распыления дисперсии ледипасвира для сохранения постоянства массы.
3 — Количество лактозы моногидрата корректируется на основе количества софосбувира для сохранения постоянства массы.
4 — Используют до 30 % избытка для компенсации потерь при производстве. В составе: поливиниловый спирт частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), FD&C голубой #2/индигокармин AL 3% — 5% (Е 132), FD&C голубой #2/индигокармин алюминиевый лак (Е 132).
5 — Удаляется в процессе производства.
Описание
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с фаской и гравировкой «LSF» на одной стороне и «М» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С. Cофосбувир и ледипасвир.
Код АТХ J05AР51
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном приеме комбинации ледипасвир/софосбувир у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, средний пик концентрации ледипасвира в плазме наблюдался через 4 часа после приема. Софосбувир всасывался быстро. Средний пик концентрации в плазме наблюдался приблизительно через 1 час после приема. Средний пик концентрации GS‑331007 в плазме наблюдался через 4 часа после приема.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, в равновесном состоянии значения AUC0‑24 ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 были 7290 нг•ч/мл, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. В равновесном состоянии Cmax ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 составило 323 нг/мл, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax софосбувира и GS‑331007 совпадали у здоровых лиц и у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Показатели AUC0‑24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, чем у здоровых лиц. Значения AUC ледипасвира пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 3 мг до 100 мг. Значение AUC софосбувира и GS‑331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.
Влияние приема пищи
Прием одной дозы комбинации ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жира натощак увеличивало AUC0‑инф софосбувира примерно в 2 раза, но не влияло значительно на Cmax софосбувира. Тип питания не оказывал воздействия на показатели GS‑331007 и ледипасвир. Препарат Ледвир может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет более 99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [14C]‑ледипасвира у здоровых испытуемых коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14C]‑софосбувира у здоровых испытуемых, коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.
Биотрансформация
Метаболизм ледипасвира, вызванный цитохромами человека CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, не выявлен в исследованиях in vitro. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [14C]-ледипасвира системная экспозиция почти полностью зависела от исходной субстанции препарата (>98%). В кале ледипасвир также оставался неизменным в значительной степени.
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного трифосфата аналога нуклеозида GS‑461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против вируса гепатита С in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS‑331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.
Выведение
После однократного приема внутрь [14С]‑ледипасвира в дозе 90 мг, средняя величина общего выведения дозы [14С]‑радиоактивного компонента в кал и мочу составила 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизменном виде, а на окислительный метаболит M19 приходится 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция – вторичным (приблизительно 1%). Средний период полураспада ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.
После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, их которых приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS‑331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полураспада софосбувира и GS‑331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 часов соответственно.
Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (ТОК)1, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 или ТПОА1B3. GS‑331007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата, включающих транспортер органических анионов (ТОА)1 или ТОА3 или ТОА2.
In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства
При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором транспортеров печеночного захвата ТПОА 1B1 или 1B3, БТСЖК (белок-транспортер солей желчных кислот), ТОК1, ТОК2, ТОА1, ТОА3, транспортеров белка экструзии нескольких лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (БМЛР) 2 или БМЛР4. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P‑gp лекарственных препаратов, БРРМЖ, БМЛР2, БТСЖК, ТПОА1B1, OATP1B3, ТОК1, а GS‑331007 не является ингибитором ТОА1, ТОК2 и MATE1.
Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами или индукторами CYP или ферментов глюкоронозилтрансферазы (ГПТ) 1A1.
Особые группы пациентов
Раса и пол
Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетикиу ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. Пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. AUC и Cmax ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77% и 58% соответственно. Однако, считается, что связь между полом и воздействием ледипасвира клинически не значима.
Пациенты пожилого возраста
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007.
Нарушения функции почек
Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта, среднее значение (диапазон) CrCl составил 22 [17‑29] мл/мин). Клинически значимые различия фармакокинетики ледипасвира у здоровых лиц и пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Фармакокинетику софосбувира изучали после введения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита С с легким (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин/1.73 м2), умеренным (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин/1.73 м2) и тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин/1.73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR <80 мл/мин/1.73 м2) показатель AUC0‑инф софосбувира при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек был увеличен соответственно на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0‑инф GS‑3310077 составило 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, наблюдалось повышение AUC0‑инф софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% – через 1 час после гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые приняли софосбувир за 1 час до или 1 час после гемодиализа, показатель AUC0‑инф GS‑331007 увеличился не менее, чем в 10 и 20 раз соответственно. GS‑331007 эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией заболевания почек не изучались.
Нарушение функции печени
Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции печени (класс C по СРТ). Содержание ледипасвира в плазме (AUCинф) у пациентов с тяжелым нарушением функции печени у исследуемых пациентов с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С показали, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.
Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC0‑24 софосбувира при умеренной и тяжелой форме нарушения функции почек был увеличен на 126%, и 143% соответственно, в то время как повышение AUC0‑24 GS‑331007 составило 18% и 9% соответственно. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.
Масса тела
На основании популяционных анализов фармакокинетики масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.
Дети
Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 у детей не изучалась.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С, воздействующим на NS5A-белок вируса гепатита С, который участвует в репликации РНК и выступает важным элементом формирования области скопления вирионов вируса гепатита С. В настоящее время возможность подтвердить биохимическим методом факт ингибирования NS5A ледипасвиром отсутствует, поскольку NS5A не обладает ферментативной функцией. Лабораторные исследования на предмет определения условий резистентности и перекрестной резистентности указывают, что ледипасвир воздействует на NS5A, т.е. является спусковым элементом механизма действия.
Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое в процессе внутриклеточного метаболизма образовывает фармакологически активный трифосфат (GS‑461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусная активность
Значения ЕС50 ледипасвира и софосбувира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов подробно изложено ниже. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против вируса гепатита С, но снизило в 12 раз активность ледипасвира против вируса гепатита С, в сравнении с репликонами генотипа вируса гепатита С генотипа 1a.
Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов
Репликоны генотипа
Генотип 1a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.031
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 0.018 (0.009‑0.085)
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 40
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 62 (29-128)
Генотип 1b
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.004
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 0.006 (0.004‑0.007)
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 110
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 102 (45-170)
Генотип 2a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 21‑249
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 50
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 29 (14‑81)
Генотип 2b
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 16‑530b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 15b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Генотип 3a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 168
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 50
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a 81 (24‑181)
Генотип 4a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.39
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 40
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Генотип 4d
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.60
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны –
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Генотип 5a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 0.15b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 15b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Генотип 6a
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 1.1b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 14b
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Генотип 6e
Активность ледипасвира (EC50, нм)
Стабильные репликоны 264b
NS5A-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
Активность софосбувира (EC50, нм)
Стабильные репликоны –
NS5В-переходные репликоны
Среднее значение (диапазон)a —
a. Переходные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических штаммов.
b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.
Резистентность
В клеточной культуре
В культуре клеток были выделены репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к ледипасвиру для генотипов 1a и 1b. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с первичным замещением Y93H в NS5A генотипов 1а и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1а наблюдалось замещение Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, дающими кратное изменение > 100 и ≤ 1000 в чувствительности к ледипасвиру, являются Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a, и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, дающими кратное изменение > 1000, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.
Репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса 89%–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.
Дети
Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС в возрасте от 12 до <18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором приняли участие 100 пациентов с хроническим ВГС генотипа 1. В общей сложности, 80 пациентов (80%) ранее не получали лечения, и 20 пациентов (20%) уже получали лечение. Все пациенты в исследовании получали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель.
Демографические и исходные характеристики были сопоставимы между группами, которые ранее не получали лечения, и группами, которые получали лечение. Из 100 пролеченных пациентов, средний возраст составлял 15 лет (диапазон от 12 до 17 лет); 63% пациентов были девушки; 90% были белыми, 7% были черными и 2% были азиатами; 13% были латиноамериканцами / испанского происхождения; средней индекс массы тела составлял 61.3 кг (диапазон: от 33 до 126 кг/м2); 18% прошли курс лечения; 55% имели базовые уровни РНК ВГС, превышающие или равные 800 000 МЕ/мл; 81% пацентов имели генотип 1а ВГС; 76% пациентов имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); и у 1% пациентов был цирроз. Большинство пациентов (84%) были инфицированы путем «вертикальной» передачи.
Частота УВО12 составила 98% (98% [78/80] в группе пациентов, ранее не получавших лечения, и 100 % [20/20] у пациентов, ранее получавших лечение). В общей сложности у 2 из 100 (2%) пациентов, в обеих группах лечения, не удалось достичь УВО12 (по причине невозможности последующего наблюдения). Ни у одного из пациентов не наблюдалось вирусологической неудачи.
Показания к применению
Препарат Ледвир предназначен для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков от 12 до 18 лет.
Способ применения и дозы
Препарат Ледвир начинают и продолжают принимать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов с хроническим гепатитом С.
Дозировка
Взрослые и подростки от 12 до 18 лет
Рекомендуемая доза препарата Ледвир – одна таблетка один раз в день во время еды или независимо от приема пищи см.ниже.
Рекомендуемая продолжительность лечения с ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой и рекомендуемое одновременное применение рибавирина для определенных подгрупп
Пациенты
(включая ВИЧ-ко-инфицированных пациентов)
Взрослые и подростки от 12 лет и старше с генотипом ВГС 1, 4, 5 или 6
1. Пациенты без цирроза
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг в течение 12 недель.
— Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в течение 8 недель у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших лечения.
2. Пациенты с компенсированным циррозом
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавирин в течение 12 недель или Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель.
— Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель у пациентов, у которых риск прогрессирования клинических заболеваний считается низким и у которых существует возможность последующих вариантов повторного лечения.
3. Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 12 недель.
— Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недели (у пациентов с циррозом) для пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина.
4. Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от статуса трансплантации
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринb в течение 12 недель.
— Следует рассмотреть назначение ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг (без рибавирина) в течение 24 недель у пациентов, которым противопоказан или имеется непереносимость рибавирина.
Взрослые и подростки от 12 лет и старше с генотипом ВГС 3
Пациенты с компенсированным циррозом и/или предшествующим лечением, не имевшим успеха
Продолжительность лечения
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг + рибавиринa в течение 24 недель.
а) Взрослые: рибавирин, с расчетом по массе тела (<75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), принимаемый перорально в две разделенные дозы во время еды. Подростки: рекомендации по дозировке рибавирина см. ниже.
b) Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом см. ниже.
Руководство по дозировке рибавирина при одновременном применении с Ледвиром, у пациентов с декомпенсированным циррозом
Пациент
1. С циррозом до трансплантации, классификация по Чайлду-Тюркотту-Пью (CPT) Класс B
Доза рибавирина* — 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг
2. С циррозом до трансплантации, CPT класс C
С циррозом после трансплантации, CPT класс C или В
Доза рибавирина* — начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимальной 1,000/1,200 мг (1,000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1,200 мг для пациентов с массой тела ³75 кг), если лечение хорошо переносится. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как указано клинически, на основании уровней гемоглобина.
* Если более нормализованная доза рибавирина (рассчитанная по массе тела и почечной функции) не может быть достигнута по причине переносимости, следует рассмотреть применение Ледвира в течение 24 недель + рибавирин, чтобы свести к минимуму риск рецидивов.
При назначении рибавирина в сочетании с Ледвиром следует обратиться к Краткой характеристике на лекарственный препарат рибавирина.
У подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется дозировка рибавирина, где суточную дозу рибавирина делят на два приема и принимают во время еды:
Рекомендации по дозированию рибавирина при приеме с Ледвиром у подростков в возрасте от 12 до 18 лет.
Масса тела в кг — <47
Доза рибавирина* — 15 мг/кг/сутки
Масса тела в кг — 47-49
Доза рибавирина* — 600 мг/сутки
Масса тела в кг — 50-65
Доза рибавирина* — 800 мг/сутки
Масса тела в кг — 66-74
Доза рибавирина* — 1000 мг/сутки
Масса тела в кг — > или = 75
Доза рибавирина* — 1200 мг/сутки
* Рибавирин принимают перорально, разделив суточную дозу на два приема во время еды.
Модификация дозы рибавирина у взрослых, принимающих 1000-1200 мг в день
Если Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой назначают в сочетании с рибавирином, и у пациента наблюдается серьезная побочная реакция, потенциально связанная с рибавирином, доза рибавирина должна быть модифицирована или прием препарата должен быть прекращен, если это необходимо, до тех пор, пока побочная реакция не будет устранена или не уменьшится тяжесть симптомов. Ниже приведены рекомендации по модификации дозы и прекращению приема, основанные на уровне гемоглобина пациента и состоянии сердечной функции пациента.
Инструкции по модификации дозы рибавирина, принимаемого в сочетании с Ледипасвиром/софосбувиром 90 мг/400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой у взрослых
Лабораторные показатели
— Гемоглобин у пациентов без заболеваний сердца
Снижение дозы рибавирина до 600 мг/сутки, если: < 10 г/дл
Прекращение приема рибавирина, если: < 8.5 г/дл
— Гемоглобин у пациентов с историей стабильного заболевания сердца
Снижение дозы рибавирина до 600 мг/сутки, если: ≥ 2 г/дл снижение уровня гемоглобина в течение 4-недельного периода лечения
Прекращение приема рибавирина, если: < 12 г/дл несмотря на 4 недели приема в сниженной дозе
После отмены приема рибавирина по причине отклонений по лабораторным показателям или клинического проявления побочной реакции, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в день и дополнительно увеличить дозу до 800 мг в день. Однако не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначально назначенной дозы (от 1,000 мг до 1,200 мг в день).
Дети в возрасте <12 лет
Безопасность и эффективность Ледвра у детей в возрасте <12 лет не установлены. Данных о применении препарата у детей в возрасте <12 лет не имеется.
Пропущенная доза
Пациентов следует проинформировать, что, если рвота возникает в течение 5 часов после приема дозы, следует принять дополнительную таблетку. Если рвота происходит спустя более 5 часов после приема дозы, приема дополнительной дозы не требуется.
В случае пропуска дозы, если прошло не более 18 часов после обычного времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов после приема последней дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать двойную дозу.
Пожилые люди
Коррекции дозы не требуется для пожилых людей.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировки дозы ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Безопасность ледипасвира/софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) или заболеваниями почек терминальной стадии (ESRD), требующими гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата ледипасвир/cофосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (классификация по Чайлду — Тюркотту — Пью [CPT] класса A, B или C). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира были установлены у пациентов с декомпенсированным циррозом.
Способ применения
Для приема внутрь
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, вне зависимости от приема пищи. Из-за горького вкуса не рекомендуется разжевывать или растирать таблетки с пленочным покрытием перед приемом.
Побочные действия
Краткое описание профиля безопасности
Оценка безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир основана на обобщенных данных клинических исследований, состоящих из 3 фаз, в которых принимали участие 215, 539 и 326 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; а также 216, 328 и 328 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир + комбинированную терапию рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно. Указанные исследования не подразумевали наличие контрольной группы, не получающей комбинацию ледипасвир/софосбувир. Дополнительные данные включают результаты двойного слепого сравнения безопасности комбинации ледипасвир/софосбувир (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом печени.
Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение из-за проявления побочных действий, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, получавших комбинированную терапию ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно.
В клинических исследованиях такие побочные действия, как недомогание и головная боль, наблюдались чаще у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с плацебо. Когда ледипасвир/софосбувир принимают в сочетании с рибавирином, наиболее частые побочные реакции на комбинированную терапию ледипасвира/софосбувира + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на лекарственные препараты.
Побочные действия по классам систем органов и частоте возникновения представлены ниже. Побочные действия по частоте определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), не часто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000) или очень редко (<1/10 000).
Очень часто
— головная боль
— усталость
Часто
— сыпь
Неизвестная частота
— ангионевротический отек
Пациенты с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающие пересадку печени или перенесшие трансплантацию печени
Профиль безопасности ледипасвира /софосбувира с рибавирином в течение 12 или 24 недель у взрослых с декомпенсированным заболеванием печени и/или с последующей трансплантацией печени оценивали в двух исследованиях открытого типа (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых побочных реакций не было выявлено среди пациентов с декомпенсированным циррозом и/или которые перенесли операцию по трансплантации печени, и которые получали ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что побочные действия, в том числе серьезные побочные эффекты, чаще встречались в этом исследовании по сравнению с исследованиями, в которых не принимали участие пациенты с декомпенсированным циррозом, и/или пациенты, перенесшие трансплантацию печени, наблюдаемые побочные действия были ожидаемыми, и рассматривались как клинические осложнения прогрессирующего заболевания печени и/или операции по трансплантации, или были совместимы с известным профилем безопасности рибавирина.
Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. У 15% из этих пациентов рибавирин был отменен.
У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.
Дети
Безопасность и эффективность Ледвира у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основаны на данных открытого клинического исследования фазы 2 (исследование 1116), в котором было зарегистрировано 100 пациентов с ВГС генотипа 1, получавших лечение с Ледвиром в течение 12 недель. Описание отдельных побочных действий
Аритмия сердца
Имеются сведения о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при введении препарата Ледвир одновременно с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения и потребителей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому другому вспомогательному компоненту, входящему в состав препарата и перечисленному.
Совместное применение с розувастатином.
Применение с мощными индукторами P-gp
Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами
P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременный прием таких препаратов значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме и может привести к потере эффективности препарата Ледвир.
Лекарственные взаимодействия
Поскольку препарат Ледвир содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Ледвир на другие лекарственные средства
Ледипасвир является ингибитором in vitro транспортера P-gp лекарственного средства и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличить всасывание в кишечнике одновременно принимаемых субстратов для этих транспортеров.
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Ледвир
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика действующего вещества P-gp и белка резистентности рака молочной железы, а GS‑331007 – нет.
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Ледвир. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию лидипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одновременный прием ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой с такими лекарственными средствами, не рекомендуется. Одновременный прием с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, без увеличения плазменных концентраций GS-331007.
Ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно одновременно принимать с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Клинически значимых взаимодействий ледипасвира/софосбувира
90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с лекарственными препаратами метаболизируемыми ферментами CYP450 или UGT1A1, не ожидается.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку во премя приема препарата Ледвир возможно изменение функции печени, рекомендуется тщательное наблюдение за международным нормализованным отношением (МНО).
Взаимодействие препарата Ледвир и других лекарственных средств
Ниже представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений- «↔», повысился — «↑», понизился — «↓»). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир.
Взаимодействие препарата Ледвир и других лекарственных средств
Лекарственное средство по направлениям лечения
1. ВОССТАНОВИТЕЛИ КИСЛОТЫ
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Растворимость ледипасвира снижается при повышении уровня рН. Ожидается, что лекарственные препараты, повышающие уровень рН желудка, снижают концентрацию ледипасвира.
Антациды например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Рекомендуется раздельное введение антацидов и Ледвир с интервалом в 4 часа.
Антагонисты H2‑рецептора:
Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c, d
Фамотидин дозируется одновременно с Ледвиромd
Циметидинe
Низатидинe
Ранитидинe
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cмакс 0.80 (0.69, 0.93)
↔ AUC 0.89 (0.76, 1.06)
Софосбувир
↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50)
↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24)
GS‑331007
↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14)
↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11)
(Увеличение pH желудка)
Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c, d
Фамотидин вводят за 12 часов до Ледвира d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00)
↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20)
Софосбувир
↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32)
↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10)
GS‑331007
↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)
↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12)
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Антагонисты H2‑рецептора можно вводить одновременно или отдельно от Ледвира в дозе, не превышающей дозы, сопоставимой с фамотидином 40 мг дважды в сутки.
Ингибиторы протонного насоса:
Омепразол (20 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c
Омепразол дозируется одновременно с Ледвир
Лансопразолe
Рабепразолe
Пантопразолe
Эзомепразолe
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ледипасвир
↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30)
↓ AUC 0.96 (0.66, 1.39)
Софосбувир
↔ Cmax 1.12 (0.88, 1.42)
↔ AUC 1.00 (0.80, 1.25)
GS‑331007
↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)
↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12)
(Увеличение pH желудка)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Дозы ингибитора протонного насоса, сопоставимые с омепразолом 20 мг, можно вводить одновременно с Ледвир. Ингибиторы протонного насоса не следует вводить до приема Ледвира.
2. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Амиодарон
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Применять только в случае отсутствия другой альтернативы. При совместном введении Ледвира с амиодароном рекомендуется тщательный контроль.
Дигоксин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ дигоксин
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Ингибирование Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение Ледвира с дигоксином может привести к увеличению концентрации дигоксина. При совместном введении с препаратом Ледвир рекомендуется принять во внимание все предостережения и контролировать концентрацию дигоксина.
3. АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ дабигатран
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
(Ингибирование Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При совместном введении Ледвир и дабигатран этексилата рекомендуется проводить клинический контроль на предмет обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертывание крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучено.
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Во время приема всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательное наблюдение за МНО. Это связано с изменениями функции печени во время приема препарата Ледвир.
4. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
Окскарбазепин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↓ GS‑331007
(Индукция Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами Р-gp в кишечнике.
При совместном введении препарата Ледвир с окскарбазепином ожидается снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, что может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Такое совместное введение не рекомендуется.
5. АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин (600 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг однократно)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
Рифампицин
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Наблюдалось:
Ледипасвир
↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76)
↓ AUC 0.41 (0.36, 0.48)
(Индукция Р-gp)
Рифампицин (600 мг один раз/сутки)/софосбувир (90 мг однократно)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
Рифампицин
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Наблюдалось:
Софосбувир
↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29)
↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)
GS‑331007
↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)
↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03)
(Индукция Р-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять совместно с рифампицином, высокоактивным индуктором P-gp в кишечнике.
Рифабутин
Рифапентин
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↔ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Препарат Ледвир не следует применять совместно с рифампицином, высокоактивным индуктором P-gp в кишечнике.
При совместном введении Ледвира с рифапентином ожидается снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, что может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Такое совместное введение не рекомендуется.
6. СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/СНОТВОРНОЕ
Мидазолам (2.5 мг разовая доза)/ледипасвир (90 мг разовая доза)
Ледипасвир (90 мг разовая доза)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Наблюдается:
Мидазолам
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.14)
↔ AUC 0.99 (0.95, 1.04)
(Ингибирование CYP3A)
Мидазолам
↔ Cmax 0.95 (0.87, 1.04)
↔ AUC 0.89 (0.84, 0.95)
(Индукция CYP3A)
Ожидается:
↔ Софосбувир
↔ GS-331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Не требуется корректировки дозы Ледвира или мидазолама.
7. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
Симепревир (150 мг один раз/сутки)/ледипасвир (30 мг один раз/сутки)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Симепревир
↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86)
↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94)
↑ AUC 1.92 (1.77, 2.07)
Симепревирh
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Симепревир
↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30)
↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33)
Софосбувир
↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90)
↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44)
GS‑331007
↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93)
↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При совместном введении препарата Ледвир с ледипасвиром, софосбувиром и симепревиром концентрация последних возрастает. Совместное введение не рекомендуется.
8. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Эфавиренз
↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97)
↔ AUC 0.90 (0.84, 0.96)
↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)
↔ AUC 1.05 (0.98, 1.11)
↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)
Тенофовир
↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04)
↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23)
↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97)
Ледипасвир
↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75)
↓ AUC 0.66 (0.59, 0.75)
↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76)
Софосбувир
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ AUC 0.94 (0.81, 1.10)
GS‑331007
↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96)
↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97)
↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.3)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг/ один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)
↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08)
↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15)
Рилпивирин
↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)
↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)
↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)
Тенофовир
↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39)
↑ AUC 1.40 (1.31, 1.50)
↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)
Софосбувир
↔ Cmax 1.05 (0.93, 1.20)
↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21)
GS‑331007
↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)
↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)
↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Абакавир/ламивудин (600 мг/300 мг/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c /софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Абакавир
↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97)
↔ AUC 0.90 (0.85, 0.94)
Ламивудин
↔ Cmax 0.93 (0.87, 1.00)
↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98)
↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19)
↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)
↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)
Софосбувир
↔ Cmax 1.08 (0.85, 1.35)
↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35)
GS‑331007
↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07)
↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)
↔ Cmin 1.08 (1.01, 1.14)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или абакавира/ламивудина не требуется.
9. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 м/один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Атазанавир
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)
↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42)
↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20)
↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)
↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67)
Софосбувир
↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.05)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
GS‑331007
↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)
↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)
↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или атазанавира (усиленного ритонавиром) не требуется.
Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже.
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз/сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз/сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/ софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Дозируются одновременноf
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Атазанавир
↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14)
↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37)
↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84)
Ритонавир
↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93)
↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05)
↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02)
↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04)
↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)
Тенофовир
↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58)
↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42)
↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84)
↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)
↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50)
Софосбувир
↔ Cmax 1.01 (0.88, 1.15)
↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21)
GS‑331007
↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23)
↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36)
↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром препарат Ледвир увеличивал концентрацию тенофовира.
Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне препарата Ледвир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) отсутствуют.
Если другие варианты лечения недоступны, комбинацию следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.
Концентрация атазанавира также увеличивается, существует риск увеличения уровня билирубина/иктеричности. Этот риск повышается, если рибавирин используется как часть терапии вируса гепатита С.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)
↔ AUC 0.96 (0.84, 1.11)
↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56)
↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)
↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)
↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)
↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)
Софосбувир
↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)
↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)
GS‑331007
↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)
↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Не требуется корректировки дозы Ледвира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
Для комбинации тенофовира/эмтрицитабина + дарунавира/ритонавира
см. рекомендации ниже.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз/сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c, d
Одновременный прием препаратовf
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Дарунавир
↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06)
↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08)
↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)
Ритонавир
↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35)
↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36)
↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63)
Эмтрицитабин
↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)
↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08)
↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)
Тенофовир
↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74)
↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59)
↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70)
Ледипасвир
↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24)
↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25)
↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)
Софосбувир
↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75)
↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82)
GS‑331007
↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)
↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24)
↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с дарунавиром/ритонавиром в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Ледвир увеличивал концентрацию тенофовира.
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с Ледвиром и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинацию следует использовать с осторожностью с регулярным контролем функции почек, если другие альтернативные методы лечения недоступны.
Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ лопинавир
↑ ритонавир
↔ эмтрицитабин
↑ тенофовир
↑ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При одновременном применении с тенофовиром дизопроксил фумаратом, в сочетании с атазанавиром/ритонавиром, Ледвиром увеличивается концентрация тенофовира.
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с Ледвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует использовать с осторожностью с регулярным контролем функции почек, если другие альтернативные методы лечения недоступны.
Типранавир, усиленный ритонавиром
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↔ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Ожидается, что одновременный прием Ледвира с типранавиром (усиленным ритонавиром), понизит концентрацию ледипасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта Ледвира. Одновременый прием этих препаратов не рекомендуется.
10. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг/100 мг два раза/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ралтегравир
↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02)
↔ AUC 0.85 (0.70, 1.02)
↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46)
Ледипасвир
↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00)
↔ AUC 0.91 (0.84, 1.00)
↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98)
Ралтегравир (400 мг/100 мг два раза/сутки)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Ралтегравир
↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)
↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)
↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)
Софосбувир
↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08)
↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)
GS‑331007
↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19)
↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или ралтегравира не требуется.
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг один раз/сутки)/ледипасвир (90 мг один раз/сутки)c/софосбувир (400 мг один раз/сутки)c
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ эмтрицитабин
↑ тенофовир
Наблюдалось:
Элвитегравир
↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95)
↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09)
↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)
Кобицистат
↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32)
↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70)
↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22)
Ледипасвир
↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75)
↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94)
↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08)
Софосбувир
↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)
↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)
GS‑331007
↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)
↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48)
↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
При введении с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовир дизопроксил фумаратом предполагается, что препарат Ледвир способен увеличивать концентрацию тенофовира.
Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне препарата Ледвир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) отсутствуют.
Если другие варианты лечения недоступны, комбинацию следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.
Долутегравир
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ долутегравир
↔ ледипасвир
↔ софосбувир
↔ GS‑331007
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы не требуется.
11. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↓ ледипасвир
↓ софосбувир
↓ GS‑331007
(Индукция P-gp)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Одновременное применение препарата Ледвир и зверобоя — сильного индуктора P-gp в кишечнике — противопоказано.
12. ИНГИБИТОРЫ ГМГ‑КоА РЕДУКТАЗЫ
Розувастатинg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
↑ розувастатин
(Ингибирование переносчиков действующего вещества ТПОА и БРРМЖ)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение препарата Ледвир с розувастатином может значительно увеличить концентрацию розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что связано с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Одновременное применение препарата Ледвир и розувастатина противопоказано.
Правастатинg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
↑ Правастатин
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Совместное введение препарата Ледвир с правастатином может значительно увеличить концентрацию правастатина, что связано с повышенным риском развития миопатии. У таких пациентов рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, а также возможно потребуется коррекция дозы.
Другие статины
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Прогноз:
↑ Статины
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Нельзя исключать факт взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы. При совместном введении с препаратом Ледвир следует подумать о назначении сниженной дозы статинов, а также следует проводить тщательный контроль на предмет выявления побочных действий на статины.
13. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ ледипасвир
Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]) /софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
R‑метадон
↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)
↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)
↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)
S‑метадон
↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)
↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)
↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)
Софосбувир
↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33)
↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69)
GS‑331007
↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83)
↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвир или метадона не требуется.
14. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспоринg
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↑ ледипасвир
↔ циклоспорин
Циклоспорин (600 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно)h
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Циклоспорин
↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18)
↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)
Софосбувир
↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)
↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)
GS‑331007
↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)
↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или циклоспорина не требуется.
Такролимус
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Взаимодействие не изучалось.
Прогноз:
↔ ледипасвир
Такролимус (5 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно)h
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Такролимус
↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)
↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)
Софосбувир
↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)
↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)
GS‑331007
↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)
↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы Ледвира или такролимуса не требуется.
15. ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг /этинилэстрадиол 0.025 мг) /ледипасвир (90 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Норелгестромин
↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)
↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18)
↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)
Норгестрел
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20)
↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23)
Этинилэстрадиол
↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66)
↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39)
↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22)
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/ 0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг)/софосбувир (400 мг один раз/сутки)d
Влияние на уровни лекарственных средств.
Среднее процентное изменение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс, Cминa, b
Норелгестромин
↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22)
↔ AUC 1.06 (0.92, 1,21)
↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)
Норгестрел
↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)
↑AUC 1.19 (0.98, 1.45)
↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51)
Этинилэстрадиол
↔ Cmax 1.15 (0.97, 1.36)
↔ AUC 1.09 (0.94, 1.26)
↔ Cmin 0.99 (0.80, 1.23)
Рекомендации по совместному применению с препаратом Ледвир
Коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется.
a. Среднее процентное соотношение (90% доверительный интервал) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.
b. Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
c. Вводится так же, как Ледвир.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70‑143%.
e. Эти препараты одного класса, где представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Разделенное во времени (промежуток – 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и Ледвир дало аналогичные результаты.
g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.
h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
Особые указания
Применение у пациентов с сахарным диабетом.
После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными лекарственными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут испытывать облегчение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием противовирусных препаратов прямого действия, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых трех месяцев, а также при необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении противовирусных препаратов прямого действия.
Ледвир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.
Различные типы генотипов
Рекомендованные схемы приема при различных генотипах вируса гепатита С.
Клинические данные в поддержку использования препарата Ледвир у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 3 ограничены. Данные об относительной эффективности 12‑недельной схемы лечения комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир + рибавирин по сравнению с 24‑недельной схемой лечения комбинацией софосбувир + рибавирин отсутствуют. Консервативный курс лечения в течение 24 недель рекомендуется для всех проходивших лечение пациентов с генотипом 3, а также для пациентов с генотипом 3 с осложнением в виде цирроза печени, не проходивших лечение.
Клинические данные в поддержку использования препарата Ледвир у пациентов с вирусом гепатита С генотипа 2 и 6 ограничены.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца
Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении ледипасвира/софосбувира 90 мг/400 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой, одновременно с амиодароном с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия не установлен.
Одновременное применение амиодарона в сочетании с софосбувиром и противовирусными препаратами прямого действия (DAAs) ограничивается клиническим исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует назначать в комбинации с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, когда другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны.
При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется строгий контроль за пациентами, начинающим прием препарата ледипасвир/софосбувир таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой. Пациенты, входящие в группу высокого риска развития брадиартримии, должны находится на непрерывном контроле в течение 48 часов в условиях стационара.
Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой.
Все пациенты, получающие лечение с ледипасвиром/софосбувиром таблетки 90 мг/400 мг, покрытые пленочной оболочкой в сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов.
Лечение пациентов, получавших предварительную терапию от вируса гепатита С противовирусными препаратами прямого действия
В большинстве случаев у пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, наблюдались различные варианты резистент-мутации NS5A, что существенно снижало восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные показывают, что при долгосрочном перспективном наблюдении мутации NS5A не имеют обратного действия. В настоящее время данные, подтверждающие эффективность повторного курса лечения пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, с последующим добавлением ингибитора NS5A, отсутствуют. Также, на данный момент, нет данных, подтверждающих эффективность действия ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, не отреагировавшие ранее на лечение, комплексным элементом которого был ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому для лечения вируса гепатита С таким пациентам, возможно, следует применять другие классы препаратов. Следовательно, необходимо рассмотреть более длительный курс лечения у пациентов с неопределенными последующими вариантами повторной терапии.
Нарушения функции почек
Для пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата Ледвир. Безопасность Ледвира не оценивалась у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1.73 м2) или с терминальной хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа. Если препарат Ледвир используется в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина CrCl <50 мл/мин.
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или после трансплантации печени
Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. Поэтому лечение препаратом Ледвир следует проводить, исходя из оценки потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента.
Применение совместно с умеренными индукторами гликопротеина‑Р
Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами гликопротеина Р (Р-gp) в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме, что может ослабить терапевтическое действие препарата Ледвир. Не следует применять такие лекарственные средства совместно с препаратом Ледвир.
Применение некоторых видов антиретровирусной терапии в лечении ВИЧ
Имеются данные о том, что препарат Ледвир увеличивал экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении с препаратами для лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне Ледвир и фармакокинетического усилителя отсутствуют. Следует учитывать потенциальный риск и пользу, особенно это касается пациентов с повышенным риском нарушения функции почек, обусловленные одновременным приемом Ледвир и комбинированной таблетки в фиксированной дозе, содержащей элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат, или тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром). Следует контролировать состояние пациентов, получающих препарат Ледвир одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, на предмет проявления побочных действий, связанных с приемом тенофовира. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение с ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы
Совместное введение Ледвира и ингибиторов ГМГ‑КоА редуктазы (статинов) значительно увеличивает концентрации статина, что усиливает риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Сочетанная инфекция вируса гепатита С/вируса гепатита В
Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых приводили к смерти пациентов. Перед началом лечения следует выполнять скрининг всех пациентов на ВГВ. Пациенты, имеющие сочетанную инфекцию ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, в связи с чем необходимо их мониторирование и ведение в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Дети
Препарат Ледвир не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку оценка безопасности и эффективности в данной группе не проводилась.
Вспомогательные вещества
Препарат Ледвир содержат лактозу. Следовательно, пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не рекомендуется назначать лечение с данным лекарственным препаратом.
Фертильность, беременность и период лактации
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Если препарат Ледвир используется в комбинации с рибавирином, следует соблюдать особую осторожность с целью предотвращения беременности у пациентов-женщин и у женщин, которые являются партнерами пациентов-мужчин. Исследование, в котором вводили рибавирин, показали значительное тератогенное и/или эмбриоцидное действие. Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение определенного периода после завершения лечения. Соответствующие рекомендации и дополнительная информация содержатся в инструкции по применению рибавирина.
Беременность
Данные о применении ледипасвира, софосбувира или Ледвира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).
Исследования не выявили непосредственного вредного токсического воздействия на репродуктивную функцию. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния, на развитие плода. Тем не менее, полностью оценить предел экспозиции софосбувира у крыс по отношению к его воздействию на человека в рекомендованной клинической дозе не представляется возможным.
В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Ледвир во время беременности.
Кормление грудью
Данные о выделении ледипасвира или софосбувира и его метаболитов в грудное молоко отсутствуют.
Имеющиеся фармакокинетические данные исследований показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира выделяются в грудное молоко.
Невозможно исключить риск для новорожденных или младенцев. Таким образом, препарат Ледвир не следует применять во время грудного вскармливания.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Ледвир на фертильность отсутствуют. Исследование не выявили негативного влияния ледипасвира или софосбувира на репродуктивную функцию.
Если рибавирин вводится совместно с Ледвиром, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Ледвир (вводимый отдельно или в комбинации с рибавирином) не оказывает совсем или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам следует сообщить о том, что чувство усталости чаще проявлялось у пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Передозировка
При введении препарата какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось при дозе ледипасвира 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и однократной дозе софосбувира 1200 мг. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Ледвир нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препаратом Ледвир состоит из общих поддерживающих мероприятий, включая контроль физиологических показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ, скорее всего, не приведет к значимому выведению ледипасвира, поскольку он достаточно сильно сцеплен с белками плазмы. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS‑331007 (коэффициент очищения 53%).
Форма выпуска и упаковка
По 28 таблеток помещают во флакон из голубого полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой из непрозрачного голубого полипропилена с алюминиевой мембраной, уплотнительным комком ваты и осушителем из силикагеля.
По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Майлан Лабораториз Лимитед,
F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN — 422 113, Индия
Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айелэнд Юси.
Держатель регистрационного удостоверения
Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средств:
Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71
Адрес электронной почты: info.safety@meda-cis.com
Если Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с применением продукта компании, в т. ч. применением во время беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронному адресу info.safety@meda-cis.com.
| Ледвир_ИМП.docx | 0.12 кб |
| Ледвир_табл._каз_30_.03_.doc | 0.36 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Софбувир — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-006616
Торговое наименование:
Софбувир
Международное непатентованное или группировочное наименование:
софосбувир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
| Действующее вещество: | |
| Софосбувир | 400 мг |
| Вспомогательные вещества: | |
| Ядро: | |
| Гипролоза | 80,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 6,0 |
| Мальтитол | 134,0 |
| Натрия стеарилфумарат | 6,0 |
| Повидон К30 | 14,0 |
| Пленочная оболочка: | |
| Титана диоксид | 2,0 |
| Макрогол 3350 | 2,1 |
| Поливиниловый спирт | 4,2 |
| Тальк | 1,7 |
| Масса таблетки без оболочки | 640 |
| Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой | 650 |
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство
Код ATX:
J05AP08.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая её 50% ингибирование (IC50).
Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (М±SD) ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность
В культуре клеток
Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с вирусом гепатита С дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях
Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.
Две замены в регионе NS5B, L159F и V321А, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения
Взрослые
При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.
Дети 12 лет и старше
У 47 пациентов в исследовании Фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивый вирусологический ответ (УВО12).
Перекрестная резистентность
Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1-6.
Дети 12 лет и старше
Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n = 13) или генотипом 3 (n = 37) ВГС. Пациенты с ВГС 2 или 3 генотипа в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель, соответственно.
У 100% (13/13) пациентов с гепатитом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВO12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достигнут УВO4, однако не явился на визит, соответственно УВО12.
Фармакокинетика
Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.
Всасывание
После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема препарата (AUC0-24) ДЛЯ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.
Влияние пищи
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение
Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или (ОСТ) 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчика МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1А1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.
После однократного, перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение
После однократного, перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.
Линейность/нелинейность
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетичской кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.
Особые группы пациентов
Дети 12 лет и старше
Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.
Пожилые пациенты
У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.
Пол и этническая принадлежность
Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ, >80 мл/мин/1,73 м²), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, площадь под фармакокинетической прямой от момента однократного приема препарата до бесконечности AUC0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»),
Пациенты с печеночной недостаточностью
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики
Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.
Показания к применению
Препарат Софбувир показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте с 12 до 18 лет.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
- Беременность;
- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
- Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
- Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
- У пациентов с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответа на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B).
- У пациентов с сахарным диабетом.
- У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
- В комбинации с амиодароном.
- В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил).
- В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.
Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Однако, если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание
Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследованиях фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Софбувир не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Лечение препаратом Софбувир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Взрослые
Одну таблетку, 400 мг, препарата Софбувир рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.
Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.
Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софбувир, необходимо принять еще одну дозу препарата.
Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Софбувир, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).
Препарат Софбувир должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.
Монотерапия препаратом Софбувир не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Софбувир. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов
| Популяция пациентов* | Терапия | Длительность |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6 | Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 недельa,b |
| Софбувир + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания») | 24 недели | |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 | Софбувир + рибавирин | 12 недельb |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 | Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 недельb |
| Софбувир + рибавирин | 24 недели | |
| Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени | Софбувир + рибавирин | До трансплантации печениc |
* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
a – Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софбувир рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»).
b – Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более такой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
c – Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» – пациенты, ожидающие трансплантации печени.
Доза рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг= 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».
Корректировка дозы у взрослых пациентов
Не рекомендуется снижать дозу препарата Софбувир.
Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».
Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно¬сосудистой системы пациента.
Таблица 2: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Софбувир у взрослых пациентов
| Лабораторные значения | Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если: | Отменить прием рибавирина если: |
| Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца | <10 г/дл | <8.5 г/дл |
| Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии | снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии | <12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе |
После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг-1200 мг в сутки)
Дети 12 лет и старше
Рекомендованная доза препарата Софбувир у детей 12 лет и старше – одна таблетка 400 мг, один раз в сутки во время приема еды (см. раздел «Фармакокинетика»).
Не рекомендуется назначать препарат Софбувир в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственные препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Софбувир представлены в таблице 3 и таблице 4.
Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше
| Популяция пациентов* | Режим и продолжительность лечения |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 | Софбувир + рибавиринa в течение 12 недельb |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 | Софбувир + рибавиринa в течение 24 недель |
* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
a – Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4.
b – Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/ цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше
| Масса тела, кг | Суточная доза рибавирина* |
| <47 | 15 мг/кг/сут. |
| 47-49 | 600 мг/сут. |
| 50-65 | 800 мг/сут. |
| 66-80 | 1000 мг/сут. |
| >81 | 1200 мг/сут. |
* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.
Коррекция дозы у детей 12 лет и старше
Снижение дозы препарата Софбувир не рекомендуется.
Если у пациента наблюдается серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакция или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.
Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше
Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Софбувир, то следует отменить и терапию препаратом Софбувир (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Софбувир не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Софбувир у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени
При определении длительности применения препарата Софбувир у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.
Пациенты, перенесшие пересадку печени
Терапия препаратом Софбувир в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной – 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дети 12 лет и старше
Безопасность и эффективность терапии препаратом Софбувир у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Побочное действие
Обзор профиля безопасности у взрослых
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение полностью прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.
Софосбувир изучали, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Обзорная таблица нежелательных лекарственных реакций связанных с препаратом основанная на клиническом исследовании и пострегистрационном опыте применения
Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5) в клинических исследованиях. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (<1/10000).
Таблица 5: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
| Частота | софосбувир + рибавирин | софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин |
| Инфекционные и паразитарные заболевания: | ||
| Часто | назофарингит | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | снижение концентрации гемоглобина | анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов |
| Часто | анемия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания: | ||
| Очень часто | Снижение аппетита | |
| Часто | Снижение массы тела | |
| Нарушения психики: | ||
| Очень часто | бессонница | бессонница |
| Часто | депрессия | депрессия, тревожность, возбуждение |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | головная боль | головокружение, головная боль |
| Часто | нарушение внимания | мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||
| Часто | неясное зрение | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: | ||
| Очень часто | одышка, кашель | |
| Часто | одышка, одышка при физической нагрузке, кашель | одышка при физической нагрузке |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: | ||
| Очень часто | тошнота | диарея, тошнота, рвота |
| Часто | дискомфорт в животе, запор, диспепсия | запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Очень часто | повышение концентрации билирубина в крови | повышение концентрации билирубина в крови |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто | сыпь, зуд | |
| Часто | алопеция, сухость кожи, зуд | алопеция, сухость кожи |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: | ||
| Очень часто | артралгия, миалгия | |
| Часто | артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | боль в спине, мышечные спазмы |
| Системные нарушения и осложнения в месте введения | ||
| Очень часто | утомляемость, раздражительность | озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка |
| Часто | лихорадка, астения | боль в груди, астения |
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Брадикардия и блокада сердца
Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Другие особые группы пациентов
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, перенесшие пересадку печени
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе Фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (2 Фаза) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).
Дети 12 лет и старше
Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей от 12 лет до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель с генотипом 2 (n = 13) и в течение 24 недель с генотипом 3 (n = 37) в открытом клиническом исследовании Фазы 2. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения софосбувиром и рибавирином у взрослых (см. таблицу 5).
Нарушения со стороны кожи
Частота не известна: синдром Стивена-Джонсона.
Передозировка
Симптомы
Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Лечение
Специфический антидот для препарата Софбувир отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение передозировки препаратом Софбувир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Софосбувир – нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Софбувир, софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.
В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и BCRP.
Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Софбувир, поэтому их применение одновременно с препаратом Софбувир противопоказано (см. разделы «Противопоказания»). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил) могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Совместное применение препарата Софбувир с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Софбувир можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.
Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP. поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К
В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Софбувир рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Другие взаимодействия
В Таблице 6 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Софбувир с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен «↑», или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.
Таблица 6: Взаимодействия между Софосбувиром и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) | Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Сmax, Cmina,b |
Рекомендация при совместном применении с Софосбувиром |
| АНАЛЕПТИКИ | ||
| Модафинил | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 |
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| АНИТИАРИТМИКИ | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). |
| АНИТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не изучалось. | Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии софосбувиром. |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 |
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
| Окскарбазепин | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 |
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Рифампицинf (600 мг однократная доза) | Софосбувир ↓ Сmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 1.23 (1.14, 1.34) ↓ AUC 0.95 (0.88, 1.03) Cmin (NA) |
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
| Рифабутин Рифапентин |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 |
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 |
Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС | ||
| Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV) |
Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС) |
Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром. |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадонf (Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки]) |
R-метадон ↔ Сmax 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14) S-метадон ↔ Сmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22) Софосбувир ↓ Сmax 0.95С (0.68, 1.33) ↑ AUC 1.30е (1.00, 1.69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.73c (0.65, 0.83) ↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона. |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Циклоспоринe (600 мг однократная доза) | Циклоспорин ↔ Сmax 1.06 (0.94, 1.18) ↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Сmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.60 (0.53, 0.69) ↔ AUC 1.04(0.90, 1.20) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина. |
| Такролимусe (5 мг однократная доза) | Такролимус ↓ Сmax 0.73 (0.59, 0.90) ↔ AUC 1.09(0.84, 1.40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Сmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑ AUC 1.13(0.81, 1.57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | ||
| Эфавирензf (600 мг один раз в сутки )d | Эфавиренз ↔ Сmax 0.95 (0.85, 1.06) ↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03) ↔ Cmin 0.96 (0.93, 0.98) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0-77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза. |
| Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки )d | Эмтрицитабин ↔ Сmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина. |
| Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг один раз в сутки)d | Тенофовир ↑ Сmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05) ↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с тенофовира дизопроксила фумаратом не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумаратом. |
| Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки) | Рилпивирин ↔ Сmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09) ↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑ Сmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔ AUC 1.09(0.94, 1.27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.06 (0.99, 1.14) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | ||
| Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки) | Дарунавир ↔ Сmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑ Сmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34(1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром). |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | ||
| Ралтегравирf (400 мг один раз в сутки) | Ралтегравир ↓ Сmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Софосбувир ↔ Сmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.09 (0.99, 1.20) ↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира. |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Норгестимат/ этинилэстрадиол | Норгестромин ↔ Сmax 1.06 (0.93, 1.22) ↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Сmax 1.18 (0.99, 1.41) ↔ AUC 1.19(0.98, 1.44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Сmax 1.14(0.96, 1.36) ↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола. |
NA = отсутствует/не применимо
a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
c Сравнение на основе исторического контроля;
d Применялся в виде препарата Атрипла;
e Граница биоэквивалентности 80-125%;
f Граница эквивалентности 70-143%.
Особые указания
Общие
Препарат Софбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.
При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Софбувир, препарат Софбувир также должен быть отменен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом применения препарата Софбувир следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Брадикардия и блокада сердца
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с препаратом Софбувир допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получающие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Софбувир. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать терапию препаратом Софбувир пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.
Все пациенты, принимающие препарат Софбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение
Не проводилось КИ софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа
Объем данных КИ в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС 1,4, 5 и 6 генотипов без интерферона
Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С
Препарат Софбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Софбувир и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина
В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с умеренными индукторами Р-гликопротеина
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Софбувир. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.
Почечная недостаточность
Безопасность применения препарата Софбувир не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м² смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ
Поступали сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и, в связи с этим, им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 7 или 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток вместе с пакетиком силикагеля (с предупредительной надписью «Силикагель. Не есть!») помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
Контурная ячейковая упаковка № 7.
По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
Контурная ячейковая упаковка №10.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки:
664040, г. Иркутск ул.Р. Люксембург, д. 184.
Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии потребителей
АО «Фармасинтез», Россия.
664007, г. Иркутск, Красногвардейская д. 23, оф. 3.
/
АО «Фармасинтез», Россия,
664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)