Ledipasvir sofosbuvir tablets инструкция по применению на русском языке

Содержание

Русское название

Ледипасвир + Софосбувир

Английское название

Ledipasvir + Sofosbuvir

Латинское название

Ledipasvirum + Sofosbuvirum (род. Ledipasviri + Sofosbuviri)

Химическое название

Фармакологическая группа вещества Ледипасвир + Софосбувир

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Применение вещества Ледипасвир + Софосбувир

Хронический гепатит С у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам; совместное применение в розувастатином; пациенты, получающие сильные индукторы Р-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) (совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и ослаблять их терапевтическое действие); совместное применение с ЛС, содержащими софосбувир; беременность и кормление грудью; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ледипасвир + Софосбувир

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Торговые названия с действующим веществом Ледипасвир + Софосбувир

Гарвони — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006104

Торговое наименование:

Гарвони^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

ледипасвир + софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: ледипасвир 90,0 мг и софосбувир 400,0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

Оболочка таблетки:

Опадрай II оранжевый 85F13912: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7985» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AP51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира – это воздействие на NS5A.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NS5B-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, подробно изложены в Таблице 1. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 12 раз активность ледипасвира против ВГС по сравнению с репликонами генотипа 1а ВГС.

Таблица 1: Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов

Репликоны генотипа	Активность ледипасвира (EC50, нМ)	Активность софосбувира (EC50, нМ)
Стабильные репликоны	Транзиторные репликоны NS5A Медиана (диапазон)a	Стабильные репликоны	Транзиторные репликоны NS5B Медиана (диапазон)a
Генотип 1а	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Генотип lb	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Генотип 2а	21-249	–	50	29 (14-81)
Генотип 2b	16-530b	–	15b	–
Генотип 3а	168	–	50	81 (24-181)
Генотип 4а	0,39	–	40	–
Генотип 4d	0,60	–	–	–
Генотип 5а	0,15b	–	15b	–
Генотип 6а	1,1b	–	14b	–
Генотип 6е	264b	–	–	–

a. Транзиторные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических изолятов.
b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5R генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.

Резистентность

В культуре клеток

В клеточной культуре для генотипов 1а и lb были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1а и lb. Кроме того, в репликонах генотипа 1а имелась замена Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, связанной с резистентностью, приводил к возникновению замен, которые обеспечивают кратность изменения чувствительности к ледипасвиру >100 и ≤1000: Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T генотипа la, P58D и Y93S генотипа lb; замен, обеспечивающих кратность изменения чувствительности >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1а и А92К и Y93H генотипа lb.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной способности вируса до 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 1

После проведения объединенного анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в клинических исследованиях 3 фазы, 37 пациентов (29 с генотипом la и 8 с генотипом lb) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными препаратами или преждевременного прекращения приема исследуемого препарата при уровне РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1%) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, выявлялись в изолятах после исходной точки у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1а и у 7 из 8 пациентов с генотипом lb), у которых устойчивый вирусологический ответ (УВО) не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для исследования, у 22 (76%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях К24, М28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом lb, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не были выявлены ассоциированные с резистентностью варианты в NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 недель (n = 3, ледипасвир/софосбувир; n = 4, ледипасвир/софосбувир + рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Фенотипический анализ показал, что в изолятах после исходной точки, отобранных у пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до, по меньшей мере, 243 раз (наивысшая исследованная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1а и lb, а также замены Q30R и L31M генотипа 1а приводили к значительному снижению чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в ЕС₅₀ – 544-1677 раз).

Среди пациентов после трансплантации печени с компенсированным поражением печени, также среди пациентов с некомпенсированным поражением печени как до, так и после трансплантации (открытые исследования), рецидив заболевания был связан с выявлением одного или более следующих ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A: K24R, М28Т, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов с генотипом 1а и L31M, Y94H/N у 6 из 6 пациентов с генотипом 1b.

Замена E237G в NS5B была выявлена у 3 пациентов (1 с генотипом 1b и 2 с генотипом 1а) в исследованиях 3 фазы и у 3 пациентов с генотипом 1а в открытых исследованиях на момент рецидива. Замена E237G показала уменьшение в 1,3 раза чувствительности к софосбувиру при анализе репликонов генотипа 1а. Клиническая значимость данной замены в настоящее время неизвестна.

Замена S282T в NS5B, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, в изолятах с вирусологической неэффективностью, подлежащих анализу в исследованиях 3 фазы, не была выявлена. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель на этапе исследования 2 фазы. Этот пациент прошел повторный курс терапии комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. После повторного курса удалось достигнуть УВО.

В одном из исследований 2 фазы у 5 пациентов с генотипом 1 развился рецидив после лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов были выявлены резистентные варианты NS5A (при генотипе la: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе lb: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A: в клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.

У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в том числе увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n = 17) обнаружены не были.

Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов. В одном открытом исследовании у одного пациента с генотипом 4d на момент развития рецидива была выявлена замена E237G в NS5B, клиническая значимость такой замены пока неизвестна.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5B: замена S282T в NS5B возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных ВГС с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно на момент развития вирусологической неудачи терапии.

Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат лечения

Взрослые – Генотип 1

Проведен анализ с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и результатом лечения. По результатам обобщенного анализа исследований 3 фазы, у 16% пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, определенные популяционным методом или методом глубокого секвенирования, независимо от подтипа. У пациентов с рецидивом хронического гепатита С (ХГС) в исследованиях 3 фазы выявлено большое количество исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной ≤100-кратной резистентностью к ледипасвиру, достигли УВО. У такой же группы пациентов с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, но с подтвержденной кратностью резистентности >100, рецидив развился у 4 из 13 (31%) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3%), у которых исходно не были обнаружены ассоциированные с резистентностью варианты или кратность резистентности составляла ≤100.

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n = 77), достигли УВО 12 при исходно выявленных ассоциированных с резистентностью вариантах NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 к ледипасвиру.

Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n = 23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина. Среди пациентов с некомпенсированным поражением печени (до и после трансплантации) у 4 из 16 (25%) пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100, наблюдалось развитие рецидива после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина по сравнению с 7 из 120 (6%) пациентов без исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A или с ассоциированными с резистентностью вариантами и кратностью резистентности ≤100.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, которые приводили к >100-кратному изменению чувствительности, были выявлены у пациентов с генотипом la (М28А, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипом lb (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1%) до высокого (основная часть популяции плазмы).

Замена S282T в NS5B, связанная с резистентностью к софосбувиру, исследовалась популяционным методом или методом глубокого секвенирования и исходно не была выявлена ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы. УВО наблюдался у всех 24 пациентов (n = 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; n = 3 с N142T) с исходными ассоциированными с резистентностью вариантами к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

Взрослые – Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

В связи с ограниченным объемом исследований не было полностью определено влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был полностью активен при наличии замены S282T в NS5B, резистентной к софосбувиру, в то время как все замены в NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны при заменах, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разным механизмом действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность лечения 18 пациентов с ХГС генотипа 1 с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда не требуется проведение диализа, препаратом ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. На момент включения в исследование у двух пациентов был цирроз печени, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне от 9,0 до 39,6). 18 из 18 пациентов достигли УВО12.

В другом открытом клиническом исследовании оценивали результаты лечения препаратом ледипасвир/софосбувир в трех группах пациентов в течение 8, 12 и 24 недель. Всего приняло участие 95 пациентов с ХГС генотипов 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) и 6 (2%) с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Из них 45 пациентов с ХГС генотипа 1 без цирроза печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель; 31 пациент с ХГС генотипа 1 с опытом предшествующего лечения или с ХГС генотипов 2, 5 и 6 (как не получавшие ранее противовирусную терапию, так и с опытом предшествующего лечения) без цирроза печени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель; и 19 пациентов с ХГС генотипов 1, 2 и 4 с компенсированным циррозом печени получали ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель. На момент включения в исследование из 95 пациентов у 20% был цирроз печени, 22% ранее получали противовирусное лечение, 21% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% – на перитонеальном диализе (средняя продолжительность нахождения на диализе составляла 11,5 лет, диапазон от 0,2 до 43,0 лет). В группах пациентов, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром, УВО через 8, 12 и 24 недели достигли, соответственно, 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19) пациентов. Ни у кого из 7 пациентов, не достигших УВО12, не наблюдалось развития вирусологической неудачи или рецидива.

Дети

Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании 2-ой фазы, которое включало 100 пациентов с ХГС генотипа 1. Всего 80 пациентов (80%) ранее не получали противовирусное лечение, в то время как 20 пациентов (20%) были с опытом предшествующего лечения. Все пациенты в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между пациентами, ранее не получавшими лечения, и пациентами с опытом лечения. Из 100 пациентов, ранее получавших лечение, средний возраст составил 15 лет (диапазон: от 12 до 17 лет); 63% пациентов были женского пола; 90% были представителями европеоидной расы; 7% – негроидной и 2% – монголоидной расы; 13% пациентов принадлежали к испанско-латиноамериканской группе; средняя масса тела составила 61,3 кг (диапазон: от 33,0 до 126,0 кг); у 55% исходные уровни РНК ВГС были выше или равны 800 000 МЕ/мл; у 81% была инфекция ВГС генотипа 1а; 76% имели не-СС аллели IL28B (СТ или ТТ) и у 1% пациентов имелся установленный цирроз печени. Инфицирование большинства пациентов (84%) произошло путем вертикальной передачи.

Показатель УВО12 составил в совокупности 98% (98% [78 из 80] у пациентов без опыта лечения и 100% [20 из 20] у пациентов с опытом предшествующей терапии. Всего 2 из 100 пациентов (2%), оба без опыта лечения, не достигли УВО12 (в связи с потерей наблюдения). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития вирусологической неудачи (см. раздел «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя максимальная концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приема препарата. Средняя максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC_0-24) ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) были 7290 нг·ч/мл, 1320 нг·ч/мл и 12000 нг·ч/мл соответственно. В равновесном состоянии максимальные концентрации (С_max) ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC_0-24 и С_max ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n = 191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Влияние приема пищи

Прием одной дозы препарата ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жиров относительно приема натощак увеличивал AUC_0-inf софосбувира примерно в 2 раза, но значительно не влиял на С_max софосбувира. Тип пищи не оказывал влияния на показатели GS-331007 и ледипасвира. Лекарственный препарат Гарвони^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8%. После однократного приема дозы 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,51 до 0,66.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0,7.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro не наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [¹⁴С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит M19 приходилось 2,2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция – вторичным (приблизительно 1%). Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3,5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (ОСТ) 1, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР 1В3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включающих транспортеры органических анионов (OAT) 1 и ОАТ3 или ОСТ2.

In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства

При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров ОАТР 1В1 или 1В3, BSEP (белок-транспортер солей желчных кислот), ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, транспортеров белка экструзии различных лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров Р-гликопротеина лекарственных препаратов, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), MRP2, BSEP, ОАТР 1В1, ОАТР 1В3, ОСТ1, a GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP или ферментов глюкуронилтрансферазы (UGT) 1А1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007. AUC и С_max ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77% и 58% соответственно. Однако считается, что связь между полом и экспозицией ледипасвира клинически не значима.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях препарат ледипасвир/софосбувир принимали 235 пациентов (8,6% от общего числа) в возрасте от 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Гарвони^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 2.

Таблица 2: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и ледипасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

	Пациенты без ВГС	Пациенты, инфицированные ВГС
Почечная недоста- точность легкой степени тяжести (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин / 1,73 м²)	Почечная недоста- точность средней степени тяжести (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин / 1,73 м²)	Почечная недоста- точность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин / 1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа	Почечная недоста- точность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин / 1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недоста- точности, когда необходимо проведение диализа
Прием дозы препарата за 1 час до проведения диализа	Прием дозы препарата через 1 час после про-ведения диализа
Софосбувир	↑ в 1,6 раз	↑ в 2,1 раз	↑ в 2,7 раз	↑ в 1,3 раз	↑ в 1,6 раз	↑ в ~2 раза	↑ в 1,9 раз
GS-331007	↑ в 1,6 раз	↑ в 1,9 раз	↑ в 5,5 раз	↑ в ≥10 раз	↑ в ≥20 раз	↑ в ~6 раз	↑ в 23 раза
Ледипасвир	–	–	↔	–	–	–	↑ в 1,6 раз

↔ показывает отсутствие клинически значимого изменения экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетика ледипасвира изучалась после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, среднее значение (диапазон) клиренса креатинина 22 [17-29] мл/мин).

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель (n = 94), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавших участие в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ)). Содержание ледипасвира в плазме (AUC_inf) у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по ЧПТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC_0-24 софосбувира при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести был увеличен на 126% и 143% соответственно, в то время как повышение AUC_0-24 GS-331007 составило 18% и 9% соответственно. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Масса тела

На основании популяционных исследований фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях 2/3 фазы после приема ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 не исследовалась у пациентов детского возраста младше 12 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Препарат Гарвони^® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Совместное применение в розувастатином;
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®;
• Совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Со следующими лекарственными препаратами применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Антиаритмические препараты: амиодарон, дигоксин;
• Совместное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат.

Не рекомендуется применять со следующими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Умеренные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Гарвони^® во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение препарата Гарвони^® во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании препарата Гарвони^® совместно с рибавирином. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир или их метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Гарвони^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Гарвони^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Гарвони^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Гарвони^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Рекомендуется принимать по одной таблетке препарата Гарвони^® один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 3: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Гарвони^® и рекомендуемый прием совместно с рибавирином у определенных подгрупп

Популяция пациентов* (включая пациентов с ко-инфекцией ВИЧ)	Продолжительность лечения
Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет и старше с генотипом 1, 4, 5 или 6 ХГС
Пациенты без цирроза	Гарвони® в течение 12 недель — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® в течение 8 недель у пациентов с генотипом 1, которые ранее не получали лечение
Пациенты с компенсированным циррозом	Гарвони® + рибавиринА в течение 12 недель или Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для тех, у кого есть последующие варианты для повторного лечения (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом	Гарвони® + рибавиринА в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или в течение 24 недель (у пациентов с циррозом печени) для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом независимо от статуса трансплантации печени	Гарвони® + рибавиринВ в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина.
Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет или старше с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозом и/или предыдущей неэффективностью лечения	Гарвони® + рибавиринА в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»).

^А Взрослые: доза рибавирина рассчитывается на основании массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), препарат принимают внутрь в два раздельных приема во время еды. Подростки: рекомендации по дозированию рибавирина см. в таблице 5 далее.

^В Рекомендации по дозированию рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом печени см. в таблице 4 далее.

Таблица 4: Рекомендации но изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Гарвони^® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Пациент	Доза рибавирина*
Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотта (ЧПТ) цирроза печени у пациентов перед трансплантацией	1000 мг в день для пациентов с массой тела менее 75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг
Класс С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов перед трансплантацией Классы В или С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов после трансплантации	Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела менее 75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.

* Если не удается достичь стандартной дозы рибавирина (по массе тела и по функции почек) по причине переносимости, то следует рассмотреть прием препаратов Гарвони^® + рибавирин в течение 24 недель, чтобы снизить риск рецидива.

При использовании рибавирина с препаратом Гарвони^® см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации.

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется следующий режим дозирования рибавирина: суточную дозу принимают в два приема во время еды.

Таблица 5. Руководство по дозировке рибавирина при приеме препарата Гарвони^® подростками в возрасте от 12 до 18 лет

Масса тела, кг	Доза рибавирина*
<47	15 мг/кг/день
47-49	600 мг/день
50-65	800 мг/день
66-74	1000 мг/день
≥75	1200 мг/день

*Рибавирин принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.

Изменение дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг ежедневно

Если препарат Гарвони^® используется в комбинации с рибавирином и у пациента возникла серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить прием рибавирина полностью, если это возможно, до ослабления нежелательной реакции или снижения ее тяжести. В Таблице 6 представлены рекомендации по изменению дозы и прекращению приема рибавирина на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 6: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при совместном приеме с препаратом Гарвони^® у взрослых пациентов

Данные лабораторных анализов	Уменьшите дозу рибавирина до 600 мг/день, если:	Прекратите прием рибавирина, если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний	<10 г/дл	<8,5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с наличием стабильных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе	снижение содержания гемоглобина на ≥2 г/дл в любой 4-недельный период лечения	<12 г/дл через 4 недели после уменьшения дозы

После того, как прием рибавирина был отменен ввиду отклонения значений лабораторных показателей от нормы или каких-либо клинических проявлений, может быть предпринята попытка повторно начать прием рибавирина в дозе 600 мг ежедневно, с увеличением до 800 мг ежедневно. Однако не рекомендуется увеличение дозы рибавирина до первоначально назначенной дозы (1000-1200 мг ежедневно).

Пациенты детского возраста младше 12 лет

Безопасность и эффективность препарата Гарвони^® у детей в возрасте младше 12 лет не была установлена. Данные отсутствуют.

Пропуск приема дозы препарата

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема препарата, дополнительную таблетку принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если пропуск дозы в приеме препарата составил менее 18 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать, и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести корректировка дозы препарата Гарвони^® не требуется.

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Побочное действие» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони^® у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности у взрослых

В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречалась у пациентов, которые получали ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При исследовании совместного применения ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином наиболее частые нежелательные лекарственные реакции на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты и тяжести ожидаемых нежелательных лекарственных реакций.

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за нежелательных реакций, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, которые получали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, которые получали комбинированную терапию ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

Табличное резюме нежелательных реакций

Во время применения препарата Гарвони^® были зарегистрированы следующие нежелательные лекарственные реакции (Таблица 7). Нежелательные реакции, перечисленные ниже, указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (≥1/10 000 до <1/1000) или очень редкие (<1/10 000).

Таблица 7: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Гарвони^®

Частота	Нежелательная лекарственная реакция
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень частые	головная боль
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частые	сыпь
Частота неизвестна	ангионевротический отек
Нарушения общего характера:
Очень частые	усталость

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие трансплантацию или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир с рибавирином на протяжении 12 или 24 недель у взрослых пациентов с декомпенсированным поражением печени и (или) перенесших трансплантацию печени был определен в двух открытых клинических исследованиях. Не обнаружено новых нежелательных реакций у пациентов с декомпенсированным циррозом и (или) перенесших трансплантацию печени и получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что нежелательные реакции, в том числе серьезные, происходили чаще в этом исследовании по сравнению с исследованиями, исключавшими участие пациентов с декомпенсацией и (или) перенесших трансплантацию печени, наблюдаемые нежелательные явления были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Снижение концентрации гемоглобина <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. 15% пациентов прекратили прием рибавирина.

У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании 18 пациентов с ХГС генотипа 1 и почечной недостаточностью тяжелой степени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Безопасность препарата Гарвони^® также оценивалась в другом 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 95 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гарвони^® у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором участвовало 100 пациентов с генотипом 1 инфекции ВГС, принимавших ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель. Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 7).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони^® в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При приеме препаратов в указанных дозах не отмечалось какого-либо неблагоприятного воздействия, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Гарвони^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Гарвони^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая то, что ледипасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению ледипасвира. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Гарвони^® содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Гарвони^® на другие лекарственные средства

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Гарвони^®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP, a GS-331007 – нет.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Гарвони^® (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®. Совместное применение препарата Гарвони^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или BCRP, способно повысить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 в плазме не увеличивается; препарат Гарвони^® можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами CYP450 или UGT1A1, отсутствует.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при использовании совместно с препаратом Гарвони^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Гарвони^® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. В таблицу не включены все препараты.

Таблица 8: Взаимодействия между препаратом Гарвони^® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Гарвони®
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
	Растворимость ледипасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию ледипасвира.
Антациды
например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Повышение pH желудка)	Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Гарвони®.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)c,d Фамотидин одновременно с препаратом Гарвони® d Циметидинe Низатидинe Ранитидинe	Ледипасвир ↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Софосбувир ↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (Повышение pH желудка)	Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Гарвони® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки.
Фамотидин (40 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)c,d Фамотидин при назначении за 12 часов до препарата Гарвони® d	Ледипасвир ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Софосбувир ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (Повышение pH желудка)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)c Омепразол одновременно с препаратом Гарвони® Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe	Ледипасвир ↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Софосбувир ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (Повышение pH желудка)	Дозы ингибиторов протонной помпы, сопоставимые с омепразолом 20 мг, могут приниматься одновременно с препаратом Гарвони®. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать перед приемом препарата Гарвони®.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Взаимодействие не исследовалось.	Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Гарвони® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дигоксин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дигоксин ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Ингибирование Р-гликопротеина)	Одновременное применение препарата Гарвони® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Гарвони® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Ингибирование Р-гликопротеина)	При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Гарвони® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.	При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО (международное нормализационное отношение). Это связано с изменением функции печени вследствие применения с препаратом Гарвони®.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир Наблюдается: Софосбувир ↓ Cmax 0,52 (0,43,0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin Нет данных GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin Нет данных (Индукция Р-гликопротеина)	Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Считается, что совместное применение препарата Гарвони® с окскарбазепином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / ледипасвир (однократная доза 90 мг)d	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Наблюдается: Ледипасвир ↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (Индукция Р-гликопротеина)	Совместное применение препарата Гарвони® с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифампицин (600 мг один раз в стуки) / софосбувир (однократная доза 400 мг)d	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Наблюдается: Софосбувир ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) ↔ GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (Индукция Р-гликопротеина)
Рифабутин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир Наблюдается: Софосбувир ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63,0,91) Cmin Нет данных GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin Нет данных (Индукция Р-гликопротеина)	Совместное применение препарата Гарвони® с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифапентин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Ожидается, что совместное применение препарата Гарвони® с рифапентином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Мидазолам (2,5 мг однократно) / Ледипасвир (90 мг однократно) Ледипасвир (90 мг один раз в сутки)	Наблюдается: Мидазолам ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование изофермента CYP3A) Мидазолам ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (индукция изофермента CYP3A) Ожидается: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® или мидазолама.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз / эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг раз в сутки) / ледипасвир (90 мг раз в сутки)c/ софосбувир (400 мг раз в сутки)c,d	Эфавиренз ↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83,0,99) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98,1,11) Тенофовир ↑ Cmax 1,79 (1,56,2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77,2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97) Ледипасвир ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76) Софосбувир ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13)	Корректировка дозы препарата Гарвони® или тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина / эфавиренза не требуется.
Эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг /25 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг раз в сутки)c/ софосбувир (400 мг раз в сутки)c,d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cminn 1,06 (0,97, 1,15) Рилпивирин ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,1 1) ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21) Тенофовир ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74,2,10) Ледипасвир ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) Софосбувир ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) ↔ Cmin 1,18(1,13, 1,24)	Корректировка дозы препарата Гарвони® или рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина не требуется.
Абакавир / ламивудин (600 мг/300 мг раз в сутки) /ледипасвир (90 мг раз в сутки)c софосбувир (400 мг раз в сутки)c,d	Абакавир ↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) Ламивудин ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20) Ледипасвир ↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36) Софосбувир ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)	Коррекция дозировки препарата Гарвони® или абакавира/ламивудина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) /ледипасвир(90 мг один раз в сутки)c / софосбувир(400 мг один раз в сутки)c,d	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93) Ледипасвир ↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89,2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67) Софосбувир ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) GS-33 1007 ↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)	Коррекция дозы для препарата Гарвони® или атазанавира, усиленного ритонавиром, не требуется. Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже.
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки) / ледипасвир(90 мг один раз в сутки)c / софосбувир(400 мг один раз в сутки)c,d При одновременном примененииf	Атазанавир ↔ Cmax 1,07(0,99, 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84) Ритонавир ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64) Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12) Тенофовир ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57) Ледипасвир ↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74,2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91,2,50) Софосбувир ↔ Cmax1,01 (0,88, 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)	При применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовира Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»). Концентрация атазанавира также увеличивается, с риском повышения уровня билирубина или развития желтухи. Этот риск повышается при совместном применении с рибавирином в комбинированной терапии ВГС-инфекции.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 м г/100 м г один раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)d	Дарунавир ↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10) Ледипасвир ↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)	Корректировка дозы для препарата Гарвони® или дарунавира, усиленного ритонавиром, не требуется. Информация о комбинации тенофовир/ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир представлена ниже.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз в сутки) / софосбувир (400 мг раз в сутки)d	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг / 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг / 300 мг один раз в сутки) / ледипасвир (90 мг один раз в сутки)c / софосбувир (400 мг один раз в сутки)c,d При одновременном примененииf	Дарунавир ↔ Cmax1,01 (0,96, 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20) Ритонавир ↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10) Тенофовир ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70) Ледипасвир ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31) Софосбувир ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)	При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с дарунавиром/ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Лопинавир ↑ Ритонавир ↔ Эмтрицитабин ↑ Тенофовир ↑ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с лопинавиром / ритонавиром препарат Гарвони® будет приводить к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Типранавир, усиленный ритонавиром	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Совместное применение препарата Гарвони® с типранавиром, усиленным ритонавиром, понижает концентрацию ледипасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Одновременный прием не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / ледипасвир (90 мг раз в сутки)d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46) Ледипасвир ↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81,0,98)	Корректировка дозы для препарата Гарвони® или ралтегравира не требуется.
Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / софосбувир (400 мг раз в сутки)d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)
Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/ 200 мг / 300 мг один раз в сутки) /ледипасвир (90 мг один раз в сутки)c/ софосбувир (400 мг один раз в сутки)c	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Эмтрицитабин ↑ Тенофовир Наблюдается: Элвитегравир ↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49) Кобицистат ↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47,5,22) Ледипасвир ↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76,2,08) Софосбувир ↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)	При введении с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом предполагается, что препарат Гарвони® способен увеличивать концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена. Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Долутегравир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Долутегравир ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Корректировка дозы не требуется.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Не следует применять препарат Гарвони® одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] (см. раздел «Противопоказания»),
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
Розувастатинg	↑ Розувастатин (Ингибирование переносчиков активных веществ ОАТР и BCRP)	Совместное применение препарата Гарвони® и розувастатина может значительно увеличить концентрацию розувастатина (повышение AUC в несколько раз), и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение препарата Гарвони® с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Правастатинg	↑ Правастатин	Совместное применение препарата Гарвони® и правастатина может значительно увеличить концентрацию правастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии. У пациентов, получающих препарат Гарвони® и правастатин, рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, также может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Особые указания»).
Другие статины	Ожидается: ↑ Статины	Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Гарвони® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статина (см. раздел «Особые указания»).
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Ледипасвир	Корректировка дозы для препарата Гарвони® или метадона не требуется.
Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]) / софосбувир (400 мг один раз в сутки)d	R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS-33 1007 ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Циклоспоринg	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Ледипасвир ↔ Циклоспорин	Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или циклоспорина в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы циклоспорина.
Циклоспорин (600 мг раз в сутки) / софосбувир (400 мг раз в сутки)h	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87,3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53,0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)
Такролимус	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Ледипасвир	Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или такролимуса в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы такролимуса.
Такролимус (5 мг раз в сутки) / софосбувир (400 мг раз в сутки)h	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгэстимат / этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг / 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг) /ледипасвир (90 мг раз в сутки)d	Норэлгестромин ↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31) Норгестрел ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23) Этинилэстрадиол ↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)	Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгэстимат / этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг / 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг раз в сутки)d	Норэлгестромин ↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,15 (0,97, 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)

a. Среднее процентное соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Гарвони^®.
d. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%.
e. Эти препараты одного класса, где можно предположить аналогичное взаимодействие.
f. Разделенное во времени (промежуток – 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ригонавир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Гарвони^® дало аналогичные результаты.
g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.
h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

Особые указания

Препарат Гарвони^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Активность по генотипам

Информация касательно режимов лечения при разных генотипах ВГС представлена в разделе «Способ применения и дозы». Информация касательно вирусологической и клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакологические свойства».

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони^® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием ледипасвира/софосбувира + рибавирин по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием софосбувира + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом (см. раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции генотипа 3 прием препарата Гарвони^® (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и которые не имеют альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони^® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел Фармакологические свойства»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони^® в комбинации с амиодароном независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного приема амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Гарвони^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Гарвони^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Гарвони^®.

Всех пациентов, принимающих препарат Гарвони^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Лечение пациентов, которые ранее получали лечение с помощью противовирусных препаратов прямого действия

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика») и «Побочное действие»). При использовании препарата Гарвони^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или те, которые ожидают трансплантацию печени или перенесли трансплантацию

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС – генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема препарата Гарвони^®, следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Медицинские препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони^®. Совместное применение Гарвони^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Гарвони^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизонроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом препарата Гарвони^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Гарвони^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение препарата Гарвони^® и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат Гарвони^® содержит азокраситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Препарат также содержит лактозу. В связи с этим препарат противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, например, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Гарвони^® (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг + 400 мг.

По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с силикагелем (1 грамм) с надписью (латинскими буквами) “DO NOT EAT”. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания

Gilead Sciences International Ltd., UK

Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада

Patheon Inc., Canada

2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада

Patheon Inc., Canada

2100 Syntex Court. Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»

Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом 2, строение 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX65.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ледипасвир — это ингибитор ВГС (вируса гепатита С), мишенью которого является белок NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Подтвердить ингибирование белка NS5A при применении ледипасвира биохимически на данный момент невозможно, так как белок NS5A не имеет ферментативной функции. О том, что нацеленность на NS5A является способом действия ледипасвира, свидетельствуют исследования резистентности к сопротивлению in vitro и перекрестной резистентности.

Софосбувир — это пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС посредством NSSB-полимеразы и действовать как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК человека и РНК-полимераз или ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Фармакокинетика

После перорального приема у пациентов с ВГС максимальная концентрация в плазме крови ледипасвира достигается через 4 часа. Софосбувир всасывается быстро и максимальная концентрация в плазме крови софосбувира достигается через приблизительно 1 час. Лекарственное средство можно принимать без учета приема пищи. Лекарственное средство Софослед можно принимать без учета приема пищи. Ледипасвир на > 99,8 % связывается с белками плазмы человека, софосбувир — приблизительно на 61-65 % и его связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы. In vitro не выявлено очевидного — метаболизма ледипасвира изоферментами цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался факт медленного окислительного метаболизма через неизвестный механизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не выявлен. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемой катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции. Около 70 % неизмененного ледипасвира (после однократного приема в дозе 90 мг) выводится с желчью, лишь ~ 1 % — с мочой. Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после введения ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг софосбувира средняя величина общего выведения дозы была более 92 %, при этом с мочой, калом и выдыхаемым воздухом выводилось приблизительно 80 %, 14 %, и 2,5 % соответственно. Большую часть дозы, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78 %), и приблизительно 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составляет 0,5 и 27 часов соответственно.

Фармакокинетика у особых групп населения

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики ледипасвира, софосбувира или GS-331007 в зависимости от расы, пола и возраста.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов с острой почечной недостаточностью, не инфицированных ВГС, были изучены при приеме однократной дозы ледипасвира 90 мг. Клинически значимые различия в фармакокинетике ледипасвира при приеме здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью не выявлены.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, не инфицированных ВГС, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ) тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR< 30 мл/мин/1,73 м2), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, которым рекомендовано проведение гемодиализа после однократного приема дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности, в то время как значения AUC0-inf GS-331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек значения AUC0-inf софосбувира были на 28 % выше, если софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимался через час после гемодиализа. Значения AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при приеме софосбувира за 1 час до или 1 час после гемодиализа были больше в 10 и 20 раз, соответственно. GS-331007 эффективно выводится при помощи гемодиализа с коэффициентом экстракции около 53 %. 4-часовой сеанс гемодиализа выводит примерно 18 % от принятой дозы 400 мг софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой степенью и терминальной стадией почечной недостаточности не была установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов, не инфицированных BTс, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh-Turcotte), были изучены при приеме однократной дозы 90 мг. Значения AUCinf ледипасвира были схожими у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и лиц с нормальной функцией печени. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с ВГС, установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не имеет клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Child-Pugh-Turcotte), при приеме 400 мг софосбувира на протяжении 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 126 % и 143 % у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью, в то время как значения AUC0-24GS-331007 были выше на 18 % и 9 %, соответственно. Также установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Вес тела

Вес тела не оказывает значительного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира снижается при увеличении массы тела, но этот эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Показания к применению

Лекарственное средство применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Способ применения и дозировка

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, ко-инфицированных HCV и HBV (см. полную информацию о мерах предосторожности и рекомендациях в разделе «Меры предосторожности»).

Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (HBV), что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

В случае, если возникла рвота и прошло менее 5 часов после приема таблетки Софослед, необходимо принять еще одну таблетку. Если рвота произошла спустя более чем 5 часов после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не требуется.

Важно не пропускать прием лекарственного средства. Если пропущен прием дозы и с момента последнего приема прошло менее 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть информирован о недопустимости прекращения приема лекарственного средства без консультации с врачом.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения забытой.

Рекомендуемая дозировка (взрослые)

Рекомендуемая доза -1 таблетка 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Риска не предназначена для деления на дозы. Таблетку проглатывают целиком, не рекомендуется жевать, дробить или рассасывать ее.

Продолжительность курса лечения

В таблице 1 представлены рекомендации по продолжительности приема лекарственного средства пациентам с ХГС в зависимости от генотипа вируса и наличия/отсутствия цирроза печени.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения

Популяция пациентов (включая ко-инфицированных ВИЧ)	Рекомендованное лечение
Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	12 недельМожет быть рассмотрено лечение в течение8 недель у первичных пациентов с ХГС генотипа 1 с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионов ед/мл
Пациенты с компенсированным циррозом печени	Софослед + рибавиринА 12 недель или Софослед (без рибавирина) 24 недели Применение лекарственного средства Софослед (без рибавирина) в течение 12 недель может быть рекомендовано для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты лечение (см. раздел «Меры предосторожности»)
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом	Софослед + рибавиринА 12 недельСофослед (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недель (у пациентов с циррозом) может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, независимо от наличия или отсутствия трансплантации печени	Софослед + рибавиринБ 12 недельПрием ледипасвира/софосбувира без рибавирина может быть может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозомпечении/илинеэффективностью предшествующего лечения	Софослед + рибавиринА 24 недели (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»)

А Доза рибавирина зависит от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), и вводится перорально в два приема с пищей.

Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном введении с лекарственным средством Софослед пациентам с декомпенсированным циррозом печени

Популяция пациентов	Доза рибавирина*
Пациенты с циррозом печени, класс В по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печени	100 мг ежедневно для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг, если масса тела превышает ≥ 75 кг
Пациенты с циррозом печени, класс С по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печениПациенты с циррозом печени, СРТ класс В или С после трансплантации печени	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимума 1000/1200 мг (1000 мг при массе тела < 75 кг и 1200 мг при массе тела ≥ 75 кг), если они хорошо переносятся. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить с учетом уровня гемоглобина

* Если более нормализованная доза рибавирина (в соответствии с массой тела и функцией почек) не может быть достигнута по причине переносимости, рекомендуется рассмотреть назначение схемы Софослед+рибавирин в течение 24 недель, чтобы свести к минимуму риск рецидива.

При использовании рибавирина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг в сутки

Если при совместном применении с рибавирином у пациента развиваются серьезные неблагоприятные реакции, потенциально связанные с его приемом, дозу рибавирина нужно корректировать или, при необходимости, отменить его прием до исчезновения нежелательной реакции или уменьшения выраженности проявлений. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению лечения в зависимости от концентрации гемоглобина и кардиологического статуса.

Таблица 3. Коррекция дозы рибавирина при совместном назначении с ЛС Софослед

Лабораторные значения	Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить прием рибавирина, если:
Гемоглобин у пациентов без кардиологических заболеваний	< 10 г/дл	< 8 г/дл
Гемоглобин у пациентов со стойкими кардиологическими заболеваниями	Снижение гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель лечения	< 12 г/дл (несмотря на лечение уменьшенной дозой в течение 4 недель)

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 — 1200 мг в сут).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Безопасность применения комбинации ледипасвир/софосбувир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности, требующий гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной (класс А, В или С по Child-Pugh-Turcotte). Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Детская популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софослед у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочное действие

Опыт клинических исследований

Самыми распространенными побочными реакциями, которые встречались в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с принимавшими плацебо, были общая усталость и головные боли.

Побочные реакции, наиболее часто возникавшие в ответ на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир+рибавирин согласуются с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения их частоты или тяжести.

Побочные реакции, которые были идентифицированы с приемом ледипасвир/софосбувир, классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень частые — 1/10 назначений (> 10 %), частые — 1/100 (≥ 1 %, но < 10, %). нечастые — 1/1000 (≥ 0,1 %, но < 1 %), редкие — 1/10000 (≥ 0,01 %, но < 0,1 %), очень редкие — менее 1/10000 (< 0,01 %), неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, неизвестно — ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантацию печени или находились в состоянии после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира, принимаемого совместно с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучался в открытых исследовании (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых неблагоприятных реакционных реакций у данных категорий пациентов отмечено не было, хотя побочные явления, включая серьезные, отмечались в этом исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали декомпенсированных пациентов и/или пациентов, которые были после трансплантации печени. Наблюдаемые неблагоприятные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации и согласовались с известным профилем безопасности рибавирина.

Снижение гемоглобина до < 10 г/дл и < 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир соответственно.

Прием рибавирина был прекращен у 15 % пациентов.

У 7 % реципиентов трансплантата печени была произведена замена иммуносупрессанта. Пациенты детского возраста

Безопасность применения ледипасвира/софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена, данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и нарушения сердечной проводимости (блокады сердца) при совместном применении ледипасвира/софосбувира и амиодарона и/или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»)

В случае возникновения побочных реакций, в том числе, не указанных в данной инструкции, необходимо обратится к врачу.