Лефлуномид инструкция по применению цена при ревматоидном артрите отзывы врачей

Состав

В состав препарата входят следующие вещества: лефлуномид, гипролоза, дигидрат гидрофосфата кальция, кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, селекоат, макрогол, диоксид титана.

Форма выпуска

Таблетки двояковыпуклые круглой формы в пленочной оболочке в блистере по 10, 20 и 100 мг в картонной упаковке №30.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное, противоревматическое, противовоспалительное, антипролиферативное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат, обладающий иммуномодулирующим, антипролиферативным, противовоспалительным и антипролиферативным эффектом. Тормозит процесс пролиферации и образования ДНК Т-лимфоцитов. Активный метаболит препарата (А77172), разрушает фермент дегидрооротат дегидрогеназу.

Фармакокинетика

Абсорбция препарата после приема внутрь составляет около 90%, при этом, на всасывание лефлуномида прием пищи не влияет.

Препарат быстро метаболизируется в печени и кишечной стенке до главного метаболита (А771726) и нескольких второстепенных. Cmax основного метаболита после принятой однократно дозы достигается в течение суток. В крови связывается с альбумином. Несвязанная фракция составляет всего лишь 0.62%. Выведение основного метаболита медленное, период полувыведения — около 2 недель.

Показания к применению

• в качестве основного лечебного средства в терапии ревматоидного артрита в активной форме для купирования симптоматики заболевания и задержки процесса структурных повреждений суставов;
• псориатический артрит в активной форме.

Противопоказания

Иммунодефицитные состояния, заболевания печени, тяжелая анемия или тяжелые нарушения костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, тяжелая почечная недостаточность, выраженная тяжелая гипопротеинемия, до 18 лет, лактация, беременность, гиперчувствительность к препарату.

Побочные действия

Повышение АД, тошнота, рвота, афтозный стоматит, диарея, боли в животе, анорексия, тендовагинит, разрыв связок, экзема, выпадение волос, сухость кожи, местные аллергические реакции, ринит, пневмонии, гипофосфатемия, гиперлипидемия.

Лефлуномид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Лефлуномид 20 мг глотать целиком, принимать без привязки ко времени приема пищи, запивая водой.

Лечение начинать с приема препарата в ударной дозе 100 мг в сутки за один раз на протяжении трех дней. Далее — поддерживающая дозировка:

• при ревматоидном артрите 10 мг — 20 мг препарата один раз в сутки;
• при псориатическом артрите в дозировке 20 мг 1 раз в сутки.

Эффект проявляется через 1-1,5 месяца и в дальнейшем может нарастать до 6 месяцев. Никакой корректировки дозы пациентам старше 65 лет не требуется.

Передозировка

Данные отсутствуют.

Взаимодействие

Не рекомендуется принимать Лефлуномид при сопутствующем или недавнем применении гематотоксичных и гепатотоксичных препаратов из-за возможного усиления побочных реакций.

Основной метаболит лефлуномида угнетает активность фермента CYP2С9 в связи с чем, при приеме одновременно с препаратами, метаболизм которых проходит в связи с этой ферментной системой (Варфарин, фенитоин, толбутамид) возможно развитие негативных эффектов.

Условия продажи

Рецептурный отпуск.

Условия хранения

При температуре до 25°C.

Срок годности

2 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Арава, Элафра, Лефлайд, Лефлуномид Канон, Лефомид.

Отзывы о Лефлуномиде

Отзывы о препарате благоприятные. Пациенты с ревматоидным артритом отмечают его высокую эффективность и демократическую цену по сравнению с препаратом Арава.

Цена Лефлуномида, где купить

Цена Лефлуномида в таблетках 20 мг №30 варьирует в пределах 1106 —1198 рублей за упаковку. Купить Лефлуномид можно без особых проблем в аптечной сети Москвы и других российских городах.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Лефлуномид — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002401

Торговое наименование препарата

Лефлуномид

Международное непатентованное наименование

Лефлуномид

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Для дозировки 10 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Лефлуномид 10 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 81,9 мг, лактозы моногидрат 44,6 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 3,0 мг, кросповидон 7,5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, магния стеарат 1,5 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 5,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 2,0 мг, тальк 0,74 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 1,01 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 1,2495 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,0005 мг.

Для дозировки 20 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Лефлуномид 20 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 163,8 мг, лактозы

моногидрат 89,2 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 6,0 мг, кросповидон 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 10,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 4,0 мг, тальк 1,48 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 2,02 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 2,4 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,1 мг.

Описание

Для дозировки 10 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

Для дозировки 20 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

На поперечном разрезе ядро таблеток обеих дозировок имеет белый или почти белый цвет.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA13

Фармакодинамика:

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида — терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по- видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Фармакокинетика:

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит терифлуномид А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Прием лефлуномида с пищей не влияет на биодоступность.

Распределение

Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель, если не назначается нагрузочная доза. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.

При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Показания:

Как базисное лекарственное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к лефлуномиду или к другим компонентам препарата, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести, лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2,5×10⁹/л), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100×10⁹/л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом, тяжелые, неконтролируемые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), лефлуномид противопоказан при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»), период лактации (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»), возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в этой группе больных.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

С осторожностью:

Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4х10⁹/л, нейтрофилов 2х10⁹/л, тромбоцитов 150х 10⁹/л. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания».

При применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон.

Пациенты в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60 — 80 мл/мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что наступление беременности возможно только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Перед началом лечения лефлуномидом пациентам должен быть объяснен серьезный потенциальный риск воздействия препарата на плод. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу с целью тестирования на беременность, и в случае положительной реакции врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрого снижения концентрации активного метаболита в крови при подозрении на беременность возможно добиться с помощью процедуры «отмывания» препарата (смотри ниже), это поможет снизить риск, которому подвергается плод.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, необходимо прекратить прием препарата и следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что концентрация метаболита может снизиться ниже 0,02 мг/л только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. В это время необходимо воздерживаться от зачатия ребенка.

По истечении двухлетнего периода ожидания измеряется концентрация А771726 в плазме крови. Затем повторно измеряется концентрация А771726 с интервалом как минимум 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует.

Процедура «отмывания»

После прекращения приема препарата пройти процедуру «отмывания»:

— колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;

— в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в день в течение 11 дней.

После проведения процедуры «отмывания» необходимо проконтролировать плазменную концентрацию метаболита А771726 менее 0,02 мг/л дважды с интервалом, по крайней мере, в 14 дней. Если содержание активного метаболита А771726 в сыворотке крови выше чем 0,02 мг/л, то следует рассмотреть вопрос о повторении процедуры «отмывания».

Независимо от выбранной процедуры выведения лефлуномида из организма, наступление беременности возможно только после двукратной (с интервалом в 14 дней) проверки концентрации А771726. Оплодотворение возможно только через 1,5 месяца после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л.

После прекращения приема лефлуномида рекомендуется, чтобы все женщины детородного возраста прошли процедуру «отмывания» от препарата.

Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных лекарственных препаратов при проведении процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем, которые могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов. Таким образом, пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период «отмывания» от препарата.

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому лефлуномид противопоказан при грудном вскармливании.

Педиатрическое применение:

Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности препарата в этой группе больных отсутствуют.

Способ применения и дозы:

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-­кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки.

При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4 — 6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Побочные эффекты:

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:

очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000), неизвестная частота (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: умеренное повышение артериального давления.

Редкие: значительное повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частые: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе.

Нечастые: нарушения вкусовых ощущений.

Очень редкие: панкреатит.

Со стороны дыхательной системы и медиастинальные нарушения:

Редкие: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Нарушения метаболизма:

Частые: незначительное повышение креатинфосфокиназы.

Нечастые: гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия.

Частота неизвестна: незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Со стороны нервной системы:

Частые: головная боль, головокружение, парестезии.

Нечастые: беспокойство.

Очень редкие: периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожи.

Нечастые: крапивница.

Очень редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена).

Неизвестная частота: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Со стороны иммунной системы:

Частые: легкие аллергические реакции, включая макулопапулезную сыпь и другие виды сыпи.

Очень редкие: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожный некротический васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редкие: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Частые: лейкопения (лейкоциты более 2,0×10⁹/л).

Нечастые: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 150×10%).

Редкие: панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты менее 2,0×10%), эозинофилия.

Очень редкие: агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частые: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже — гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия.

Редкие: гепатит, желтуха / холестаз.

Очень редкие: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения обмена веществ и питания:

Частые: потеря массы тела, астения.

Очень редко: анорексия.

Со стороны репродуктивной системы:

Частота неизвестна: у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Передозировка:

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Взаимодействие:

У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).

Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрацию А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9 являются фенитоин, варфарин, толбутамид, нестероидные противовоспалительные препараты. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и нестероидных противовоспалительных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны.

Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.

Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.

Особые указания:

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных препаратов, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», описанной в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, даже при прекращении лечения лефлуномидом, могут возникнуть и сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в процедуре «отмывания» в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания». Процедуру «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям.

При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата), после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что концентрация А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени (смотри раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется применение лефлуномида пациентам с заболеваниями печени в анамнезе, а также пациентам, у которых активность аланинаминотрансферазы перед началом лечения в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов риска. Необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, и в последствии через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы в крови.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности аланинаминотрансферазы: при подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.

Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем активности аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует провести процедуру «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.

Гематологические и иммунные реакции

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения лефлуномидом, а также 1 — 2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

— у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;

— у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

— у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Лефлуномид и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

— тяжелый иммунодефицит (например СПИД);

— выраженное нарушение функции костного мозга;

— тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Кожные реакции

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекции

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной прекращения приема лефлуномида и дальнейшего обследования при необходимости.

Периферическая нейропатия

Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата устранялась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры «отмывания».

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать показатели артериального давления, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют подтверждения повышения риска фетотоксического действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Прием препарата может сопровождаться головной болью, головокружением. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг и 20 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку; по 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 30 или 100 таблеток в банку полимерную. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Березовский фармацевтический завод» (ЗАО «БФЗ»), 623704, Свердловская область, г. Берёзовский, улица Кольцевая, д. 13а, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БФЗ»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ревматоидный артрит (РА) до сих пор остается одним из наиболее тяжелых заболеваний человека, хотя внедрение в клиническую практику новых классификационных критериев [1] и концепции контролируемого лечения РА «Лечение до достижения цели» (Treat to target) [2] привело к снижению частоты развития тяжелых, быстропрогрессирующих вариантов заболевания. На сегодняшний день неоспоримым является факт, что ранняя диагностика РА и как можно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволяют предотвратить развитие выраженных структурных разрушений сустава, определяющих формирование необратимых функциональных нарушений. Разработка классификационных критериев РА Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)/Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) 2010 г. [1] и внедрение их в повседневную практику способствуют раннему началу эффективной терапии РА. Необходимость как можно более раннего назначения БПВП больным РА обусловлена еще и тем, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10–14 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [3]. Таким образом, дебют клинических проявлений РА может, по сути, быть на фоне длительно текущего синовита.

В соответствии с последними международными [4, 5] и национальными рекомендациями [6] ведущая роль в лечении РА остается за БПВП. По рекомендациям EULAR (2013) [4] и отечественным рекомендациям [5] лечение БПВП начинают сразу после установления диагноза РА, метотрексат (МТ) является препаратом первой линии, при невозможности его назначения лечение начинают с других БПВП — лефлуномида или сульфасалазина или с комбинации БПВП (независимо от использования препаратов с или без глюкокортикоидов). В рекомендациях ACR [5] указывается, что при раннем РА начинают терапию с БПВП, предпочтительнее с МТ. Во всех рекомендациях указывается, что у больных, ранее не получавших БПВП, начинать терапию можно с комбинации БПВП: с тройной комбинации [4, 6] или двойной/тройной [5]. При этом авторы оговаривают, что при низкой активности РА нет строгих доказательств преимущества тройной комбинации перед монотерапией БПВП, монотерапия в большинстве случаев приводит к хорошему эффекту, проще для приема и дешевле для пациента и лучше переносится, чем комбинация трех БПВП. При исходно умеренно или высокой активности РА двойная комбинация БПВП имеет небольшую разницу в эффективности по сравнению с монотерапией БПВП, а тройная терапия может использоваться при необходимости достижения более быстрого эффекта при определенных социальных причинах (невозможность прервать работу), поскольку, как правило, тройная комбинация исследовалась вкупе с высокими дозами преднизолона в дебюте лечения, что ускоряло снижение активности РА, но не предотвращало развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7, 8]. Введение в рекомендации по ведению больных РА возможности начинать терапию сразу с комбинации трех БПВП, одним из которых должен быть МТ, основывалось на результатах контролируемых исследований, показавших, что тройная комбинация имеет преимущества перед монотерапией и даже имеет сходный эффект с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9–13]. Хотя эти исследования продемонстрировали сходные результаты, но определенные методические ограничения при их проведении не позволяют достоверно рекомендовать такой подход к лечению больных ранним РА [14]. Кроме того, недавние исследования показали, что последовательная монотерапия БПВП при использовании принципов Treat to target так же эффективна в отношении клинических, функциональных и структурных исходов РА, как и комбинация БПВП [15, 16]. А последовательное усиление терапии от монотерапии МТ до ГИБП достоверно эффективнее, чем комбинация БПВП [15].

Последние рекомендации EULAR при выборе препарата первой линии составлялись с учетом данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), обсужденных в систематическом обзоре [14]. В рекомендациях подчеркивается, что монотерапия МТ или его комбинация с глюкокортикоидами (ГК) у не получавших ранее БПВП больных приводит к достижению низкой активности или достижению 70% улучшения по критериям ACR у 25–50% с ранним РА за 6–12 месяцев. Более ранние Европейские рекомендации при оценке наиболее часто назначаемых препаратов (метотрексата и лефлуномида) основаны на систематическом обзоре 2008 г. [17], использовавшем данные метаанализа 2003 г. [18] двух исследований, в которых через 1 и 2 года терапии число больных, достигших эффекта лечения по критериям ACR20, было недостоверно больше на МТ. Соотношение шансов через год составило 1,43 (95% CI 1,15–1,77), через 2 года 1,28 (95% CI 0,98–1,67). При этом метотрексат продемонстрировал несколько меньшее улучшение качества жизни по опроснику SF-36, чем лефлуномид (OR физической компоненты SF-36 — 3,00 и 95% CI 5,41–0,59). Влияние на рентгенологическое прогрессирование у МТ и лефлуномида было одинаковым. При сравнении лефлуномида с сульфасалазином [19] было показано, что применение лефлуномида приводило к развитию эффекта по критериям AC20 и ACR50 у большего числа больных и к большему улучшению функции больных (ACR20 82% vs 60%, p = 0,008; ACR50 52% vs 25%, p = 0,040; HAQ –0,5 vs –0,29, p ≤ 0,030). Рентгенологические изменения были одинаковы для обоих препаратов [20]. Заключение по сравнению этих трех основных БПВП, зарегистрированных в РФ, представлено в табл. 1.

Метаанализ по 7 РКИ [21], включившим 2861 пациента, получавших монотерапию БПВП (1432 получали лефлуномид, 312 — плацебо, 922 — МТ и 133 — сульфасалазин), показал: лефлуномид в сравнении с плацебо увеличивает возможность достижения 20% улучшения по критериям ACR в 2 раза (относительный риск [RR] 2,02; 95% CI 2,33–8,17) через 1 год лечения. Эффективность лефлуномида не уступала МТ по основным параметрам. Лефлуномид по сравнению с МТ у несколько большего процента больных приводил к 50% и 70% улучшению, к несколько большему снижению активности по оценке врача (Визуальная аналоговая шкала), снижению СРБ и улучшению функции по опроснику HAQ. Сульфасалазин несколько в большей степени снижал СОЭ, хотя при лечении лефлуномидом больше пациентов достигли 50% и 70% улучшения по критериям ACR, и также имел преимущества по улучшению функции по HAQ, уменьшению уровня СРБ.

Следует отметить удовлетворительную переносимость лефлуномида. Большинство нежелательных лекарственных реакций развиваются в первые 3–4 месяца лечения, не являются серьезными и приводят к отмене препарата по нашим данным в 10% случаев [25]. Наиболее часто развиваются кожные реакции (зуд, реже с сыпью), диарея и повышенное выпадение волос. Последнее прекращается через 3–4 месяца. Временные перерывы в лечении или временное уменьшение дозы до 10 мг в сутки, назначение антигистаминных препаратов позволяли купировать НЛР и успешно продолжить лечение лефлуномидом. Следует отметить редкое развитие респираторных инфекций на фоне приема лефлуномида, без утяжеления их течения, что отмечали и другие авторы [22], показавшие даже уменьшение риска развития респираторных заболеваний при лечении лефлуномидом (RR 0,64, 95% CI 0,41–0,97).

Таким образом, по европейским и национальным рекомендациям [4, 6] препаратом первой линии является МТ, а по рекомендациям ACR — любой БПВП, предпочтительнее метотрексат. Оба препарата — МТ и лефлуномид способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни, имеют хороший спектр безопасности.

Лефлуномид (Арава) — препарат, созданный специально для лечения РА.

По данным ряда зарубежных и отечественных исследований можно заключить, что лефлуномид начинает действовать уже в течение первых четырех недель [23, 24–26], он эффективен и на ранней, и на поздней стадиях РА [27, 28]. Причем важно отметить, что все исследования эффективности и переносимости были проведены на оригинальном препарате Арава (с запатентованным составом), таким образом, все свойства лефлуномида можно отнести только к оригинальному препарату — Арава. По нашим данным уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано через 6 месяцев лечения, в то время как при терапии метотрексатом замедление прогрессирования отмечается не раньше, чем через год приема [26].

Различные РКИ, в которых сравнивалась эффективность лефлуномида и МТ, подтверждают, что различия в эффекте зависят от подбора больных и не носят принципиального характера. Так, в исследовании Strand и соавт. (1999) [25] лефлуномид и МТ показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р < 0,0001) в течение года терапии. Начало эффекта отмечалось в среднем через 8,6 недели при лечении лефлуномидом и 9,5 недель — метотрексатом; через 12 месяцев лечения количество больных с улучшением на фоне терапии было сходным: 52% ACR20 и более в группе, получавшей лефлуномид, и 46% — в группе, получавшей метотрексат. Оба препарата вызывали явное замедление прогрессирования РА. Это исследование было продолжено до двух лет (Cohen, 2001 [29]): эффект лечения по критериям ACR20 и ACR50 при приеме лефлуномида наблюдался у большего числа пациентов, нежели при лечении метотрексатом (р < 0,05).

В крупном исследовании P. Emery и соавт. (2000) [24], включавшем 999 больных РА, через год лечения отмечался больший эффект МТ, нежели лефлуномида, а замедление рентгенологических проявлений деструкции было одинаковым. Через 2 года терапии влияние на проявления клинической активности РА в обеих группах больных сравнялось, а рентгенологически отмечено меньшее прогрессирование при лечении метотрексатом.

По нашим данным клинико-лабораторный эффект лефлуномида (Аравы) отмечен у 94% больных [30]. Параметры суставного синдрома и СРБ с высокой степенью достоверности уменьшаются через 6 и еще в большей степени — через 12 месяцев лечения (p < 0,001). При оценке выраженности уменьшения оцениваемых параметров (число болезненных и припухших суставов, СРБ) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 месяцев — от 60% до 71%; через 12 месяцев лечения лефлуномидом выраженность положительного влияния на параметры суставного синдрома возросла и составила от 64% до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем.

Следует отметить стабильность эффекта лефлуномида. В нашем исследовании в течение трех лет эффективность препарата не уменьшалась (табл. 2) [31], что согласуется с данными 5-летнего наблюдения зарубежных исследователей [32].

Таким образом, лефлуномид является активным БПВП, расширяющим возможности клинициста в лечении РА. По данным зарубежных и отечественных авторов лефлуномид:

1) подавляет как клинические, так и лабораторные параметры активности у больных РА;
2) противовоспалительное действие лефлуномида развивается уже через 4 недели от начала терапии;
3) лефлуномид подавляет прогрессирование деструкции в мелких суставах кистей и стоп [33];
4) лефлуномид эффективен на ранних и развернутых стадиях РА;
5) лефлуномид обладает стабильным эффектом в течение 3–5 лет;
6) лефлуномид хорошо переносится при лечении больных РА.

Среди больных РА имеются больные, не адекватно отвечающие на один или два БПВП. В этих случаях по современным рекомендациям врач должен ставить вопрос о назначении ГИБП. Сложность ситуации определяется при отсутствии эффекта или при непереносимости МТ. Данные национальных регистров [34–38] и страховой базы данных США [39, 40] свидетельствуют, что около 30% больных РА не могут принимать метотрексат (рис. 1). Среди них больные с непереносимостью МТ или с наличием противопоказаний к его назначению: болезни печени, рецидивирующий Herpes zoster, употребление алкоголя, что повышает риск гепатотоксичности. В США не рекомендуется назначение МТ при клинически значимом ревматоидном пневмоните или интестициальной болезни легких. При проведении рандомизированных контролируемых исследований доля пациентов, не получающих МТ по различным причинам, колеблется от 10% до 36% [41–47].

В этой связи встает вопрос о возможности проведения терапии ГИБП в комбинации с лефлуномидом. Такая комбинация имеет теоретическое обоснование, так как лефлуномид в основном действует на Т-клетки — ключевые клетки, которые передают сигнал на макрофаги, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, и на фибробласты, продуцирующие медиаторы работы хондроцитов [48, 49]. Показано, что добавление активного метаболита лефлуномида А771726 к культуре клеток синовиальных макрофагов приводит к снижению экспрессии ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 (рис. 2) [50].

Лефлуномид в комбинации с инфликсимабом. Рандомизированных контролируемых исследований комбинации лефлуномида и инфликсимаба до настоящего времени не проводилось. В ретроспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба показала некоторое клиническое превосходство перед монотерапией, а побочные эффекты соответствовали известному для каждого из этих препаратов профилю переносимости [51, 52]. В наблюдательном исследовании терапии инфликсимабом в сравнении с монотерапией лефлуномидом или их комбинации у 260 больных не было замечено различий в эффективности, переносимости или продолжительности лечения [53]. Есть данные, что при комбинации лефлуномида с инфликсимабом число ответивших по критериям ACR20 достигает 100% [54].

В открытых проспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба ассоциировалась с большим числом побочных эффектов, но данных за синергизм развития симптомов непереносимости не было получено [51, 55–57]. Сыпь была наиболее частым побочным эффектом в одном из них [54], чего не наблюдалось другими авторами [56, 57]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в первом исследовании инфликсимаб добавлялся к 2-недельному лечению лефлуномидом, а в остальных пациенты получали лефлуномид в течение 16 недель до начала комбинированной терапии, так что пациенты с гиперчувствительностью к лефлуномиду не вошли в группу комбинированной терапии. Все 3 открытых исследования свидетельствуют о прекрасной клинической активности такой комбинации у большинства больных. Так, в исследовании C. Antoni и соавт. [55] (n = 72) ответивших по критериям ACR20 было 47,1% через 30 недель лечения, а число ответивших по критериям ACR50 достигло 21,4% (рис. 3). Частота побочных эффектов и их спектр при назначении комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или инфликсимаба с другими БПВП по данным Голландского регистра больных [58], получающих биологические агенты, представлены в табл. 3.

Более частым симптомом непереносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба также была кожная сыпь, частота других нежелательных симптомов была сходной в обеих группах. По данным Голландского регистра больных, получающих ГИБП:

• комбинация лефлуномида и Реми­кейда так же эффективна и безопасна, как и комбинация МТ и Ремикейда;
• индукция антинуклеарного фактора (АНФ) при лечении Ремикейдом не зависит от БПВП;
• наличие АНФ не оказывает влияния на эффективность или переносимость комбинации Ремикейда и различных БПВП, комбинация лефлуномида и инфликсимаба не отличается по эффективности от комбинации инфликсимаба с другими БПВП.

Учитывая различия в данных ретроспективных и проспективных исследований, международный совет экспертов рекомендовал проведение рандомизированных контролируемых исследований для оценки эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба.

Лефлуномид в комбинации с другими биологическими агентами. Открытые исследования показали эффективность и безопасность комбинации лефлуномида и адалимумаба [59, 60]. В первом исследовании пациенты с активным РА были рандомизированы на две группы: терапия адалимумабом + плацебо или терапия адалимумабом в комбинации с ранее назначенными БПВП. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумабом и плацебо. Комбинация лефлуномида и адалимумаба была столь же эффективна, как и комбинация метотрексата и адалимумаба, число больных, достигших 50% улучшения по критериям ACR, достоверно не отличалось [59]. Всего во втором исследовании эффективности и переносимости адалимумаба в комбинации с различными БПВП [60] (n = 318) 88 больных получали лефлуномид. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумабом и плацебо. К сожалению, авторы не дают данных по эффективности и переносимости каждой из комбинаций адалимумаба и БПВП, хотя и не указывают на какие-либо особенности какой-либо комбинации.

Комбинация лефлуномида и этанерцепта была оценена в открытом исследовании, в котором пациенты до начала комбинированной терапии получали лефлуномид ≥ 16 недель. Эта комбинация была эффективной: 8 из 11 больных к концу 24-недельного лечения ответили по критериям ACR20. При этом было зарегистрировано 2 серьезных побочных эффекта и 1 смерть (оцененные как не имеющие связи с препаратами) [60].

По данным Германского регистра RABBIT [61], полученным при анализе безопасности комбинации метотрексата или лефлуномида с разными блокаторами ФНО-α (всего 1769 больных), при лечении в сочетании с этанерцептом, адалимумабом или с инфликсимабом частота отмен составила соответственно 46%, 51% и 61,5%, а при комбинации лефлуномида с этими же препаратами — соответственно 53%, 63% и 67% (p > 0,05).

Уже в ходе открытых продолжений исследований с применением ритуксимаба на протяжении до 6 лет было установлено сохранение его эффекта в длительные сроки [62], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо метотрексата), в частности лефлуномид [63]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуномида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них [64] ритуксимаб присоединялся к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА, через 6 месяцев хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных, а также отмечено длительное сохранение эффекта одного курса ритуксимаба — в среднем 46 недель. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции. По данным J. Hensen и соавт. [65] развитие хорошего и удовлетворительного эффекта по критериям EULAR отмечено у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях была отмена терапии из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после 1 курса ритуксимаба сохранялся 6–30 месяцев.

По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР) [66], из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний DAS28 6,2) получали ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом. Развитие клинически значимого снижения DAS28 (на 1,6 балла) отмечено через 8 недель, а через 24 недели DAS28 = 3,8 балла. При сравнении групп больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, было получено: соответственно достижение низкой активности РА у 10,8% и 18,2% больных (р = 0,09), развитие ремиссии у 11,7% и 13,6% больных. Нежелательные реакции развивались с равной частотой: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и метотрексат, и у 21,7% больных, получавших ритуксимаб и лефлуномид.

Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с эффективностью и переносимостью комбинации ритуксимаба и метотрексата.

Комбинацию тоцилизумаба и лефлуномида можно оценить по результатам исследования TOWARD [67]. Метотрексат + плацебо получали 224 пациента, метотрексат + тоцилизумаб — 456, лефлуномид + плацебо — 50 и лефлуномид + тоцилизумаб — 78 пациентов. Эффект терапии по критериям ACR20 был примерно одинаков и составил в группе метотрексата 25% и 59%, а в группе лефлуномида — 18% и 65%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.

В наблюдательном 6-месячном исследовании была сравнена эффективность и переносимость комбинации тоцилизумаба либо с МТ (n = 62), либо с лефлуномидом (n = 29) в лечении больных с активным РА, не ответивших на один или более БПВП и/или ГИБП [68]. Оценивались уменьшение активности РА, изменение функции больных, переносимость и профиль НЛР. К началу лечения группы были сопоставимы по основным клиническим и лабораторным параметрам, количеству ранее используемых БПВП и ГИБП. Через 6 месяцев достоверных различий в изменении активности РА и функции больных между группами не было. Серьезные НЛР были зарегистрированы у 11% и 10% больных, получавших комбинацию тоцилизумаба с МТ или лефлуномидом соответственно. Таким образом, лефлуномид по эффективности и переносимости может быть альтернативой МТ в комбинации с тоцилизумабом.

В совещании 18 экспертов [69] было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и биологических агентов. Эксперты обсудили возможные ситуации для назначения комбинации лефлуномида и биологических агентов:

• при раннем тяжелом РА (5 из 18 экспертов);
• при быстром прогрессировании РА (14 из 18);
• при плохом прогнозе (4 из 18);
• при отсутствии ответа на БПВП (все 18);
• при отсутствии ответа на биологические агенты (11 из 18);
• при множественной непереносимости БПВП (14 из 18).

Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в табл. 4.

Таким образом, проведенные исследования, касающиеся комбинированной терапии лефлуномидом и биологическими агентами, позволяют сделать следующие выводы:

1. Комбинированная терапия лефлуномидом, инфликсимабом и другими биологическими агентами эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на монотерапию БПВП, или при быстром прогрессировании костной деструкции.
2. Мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, так как возможно увеличение частоты побочных реакций.
3. При использовании комбинации лефлуномида и ингибиторов ФНО следует:
   • не использовать насыщающую (100 мг/сутки в течение 3 дней) дозу лефлуномида;
   • не назначать лефлуномид и ингибитор ФНО одновременно;
   • при низком риске развития побочных эффектов лефлуномид используют в дозе 20 мг/сутки;
   • при риске развития побочных эффектов или при назначении лефлуномида на фоне терапии ингибиторами ФНО лечение следует начинать с дозы 10 мг/сутки с последующим увеличением дозы (в течение 2–3 месцев) до 20 мг/сутки.

Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, поскольку это может улучшить прогноз у больных с неблагоприятным течением РА.

Лефлуномид с успехом используется в лечении и других ревматических заболеваний: 1) псориатического артрита, эффект в отношении кожного псориаза и псориатического артрита показан в открытых исследованиях [70–73] и в РКИ [74]; 2) ювенильного ревматоидного артрита [75, 76]; 3) при АНЦА-ассоциированных васкулитах [77]. Появились единичные пилотные испытания лефлуномида при системной красной волчанке, показавшие его эффективность [78, 79], в том числе при люпус-нефрите [80]. В открытых исследованиях была показана эффективность лефлуномида при болезни Крона [81, 82]. Лефлуномид оказался эффективным препаратом при ревматической полимиалгии: полный или частичный эффект развивался у большинства больных, при этом удавалось уменьшить дозу ГК [83, 84]. Есть данные об эффективности лефлуномида при миастении гравис [85].

Особый интерес представляют данные о позитивном действии лефлуномида в отношении цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Известно, что ЦМВ инфекция является частой причиной смерти реципиентов при трансплантации органов, нередким инфекционным осложнением при массивной иммуносупрессивной терапии ревматических, онкологических заболеваний. В литературе появились данные об эффективности (противовирусной активности in vitro и in vivo) лефлуномида в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами в отношении ЦМВ инфекции [86–88]. Обсуждается даже возможность профилактизировать ЦМВ инфекцию назначением лефлуномида [89]

Таким образом, лефлуномид (Арава), созданный специально для лечения РА, способен оказывать эффект при различных ревматических и не ревматических состояниях.

Литература

1. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580–1588.
2. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W. J. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
3. Nielen M. M., van Schaadenburg D., Reesnik H. W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurement in blood donors // Arthr Rheum. 2004; V. 50: 380–386.
4. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: EULAR 2013 update // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 3, 492–509.
5. Singh J. A., Saag K. G., Bridges J. R. S. L. et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. 2016, 68: 1–25.
6. Насонов Е. Л., Мазуров В. И., Каратеев Д. Е. и соавт. Проект Российских рекомендаций по лечению ревматоидного артрита // Научно-практ. ревматология. 2014, т. 52, № 5: 477–494.
7. Allaart C. F., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., Vries-Bouwstra J. K. et al. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeSt study // Clin Exp Rheum. 2006; 24 (Suppl 43): S77–S82.
8. Boers M. COBRA combination therapy in daily practice — getting back to the future // Rheumatol. 2008; 7: 1–2.
9. Van Vollenhoven R. F., Geborek P., Forslind K. et al. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-bllinded, parallel-group Swefot trial // Lancet. 2012; 379: 1712–1720.
10. De Jong P. H., Hazes J. M., Barandregt P. J. et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72–78.
11. Moreland L. W., O’Dell J. R., Paulus H. E. et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial // Arthr Rheum. 2012; 64: 2824–2835.
12. Lerialo-Repo M., Kautainen H., Laasonen L. et al. Infliximab for 6 months added of combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-imitated, randomized, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-Raco Study) // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851–857.
13. Odell J. R., Mikus T. R., Taylor T. H. et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate failure // N Engl J Med. 2013; 369: 307–318.
14. Gaujoux-Viala C., Nam J. L., Ramiro S. et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying drugs, glucocorticoids and tofacitinib — a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 510–515.
15. Klarenbeek N. B., Gulter-Yukel M., van der Kooij S. M. et al. The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the –year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study // Ann Rheum Di. 2011; 70: 1039–1046.
16. De Jong P. H. P. D., Hazes J. M., Luime J. J. et al. Randomised comparison of triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy // Ann Rheum Dis. 2013; 72 (Suppl 3): 113.
17. Donahue K., Gartlehner G., Jonas D. E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis // Ann Int Med. 2008; 148: 124–134.
18. Osiri M., Shea B., Robimson V. et al. Leflunomide for the treating rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2003: CD002047. [PMID: 12535423].
19. Scott D. I., Smolen J., Kalden J. R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double bland, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913–923.
20. Smolen J. S., Kalden J. R., Scott D. L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999, 353: 259–266.
21. Golicki D., Newada M., Lis J. et al. Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials // Pol. Arch. Med. Wewn. 2012; 122: 22–32.
22. Conway R., Low C., Coughlan R. J., O’Donnell M. J., Carey J. J. Leflunomide Use and Risk of Lung Disease in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials // J Rheumatol. 2016; 43: 855–860.
23. Scott D. I., Smolen J., Kalden J. R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double bland, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913–923.
24. Emery P., Breedveld F. C., Lemmel E. M., Kaltwasser J. P., Dawes P. T., Gomor B. et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 655–665.
25. Strand V., Cohen S., Shiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch Inter Med. 1999; 159: 2542–2550.
26. Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита (Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004; т. 12, № 2: 124–128.
27. Scott D. L., Schattenkirchner M., Smolen J. S. et al. Efficacy of leflunomide vs placebo vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration // Arthritis Rheum. 1998: 41, S155 Abstract.
28. Балабанова Р. М., Олюнин Ю. А. Монотерапия лефлуномидом у больных ранним ревматоидным артритом (результаты российского национального исследования Арава моно) // Научно-практическая ревматология. 2012; 52 (3): 13–18.
29. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate // Arthr Rheum. 1999; 159: 2542–2550.
30. Чичасова Н. В., Бродецкая К. А., Иголкина Е. В., Имаметдинова Г. Р., Насонов Е. Л. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005; т. 13, № 8: 518–524.
31. Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — АРАВА (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004; 12 (2): 124–128.
32. Kalden J. R., Schattenkirchen M., Sorensen H. et al. Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up // Arthr Rheum. 2003; 48: 1513–1520.
33. Sharp J. T., Strand V., Leung H., Hurley F., Loew-Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group // Arthritis Rheum. 2000; 43: 495–505.
34. Soliman M. M., Ashcroft D. M., Watson K. D. et al. Impact of concomitant use of DMARD’s on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologic Register // Ann Rheum Dis. 2011; 70: 583–589.
35. Listing J., Strangfeld A., Rau R. et al. Clinical and functional remission: even though biological are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low-results from RABBIT, the German biologics register // Arthr Res Ther. 2006; 8: R66.
36. Askling J., Fored C. M., Brandt L. et al. Time-depended increase in risk hospitalization with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1339–1344.
37. Mariette X., Gottenberg J. E., Ravaud P. et al. Registries in rheumatoid arthritis and autoimmune diseases: data from French registries // Rheumatology (Oxford). 2011; 50: 222–229.
38. Lee S. J., Chang H., Yazki Y. et al. Utilization trends of tumor necrosis factor inhibitors among patients with rheumatoid arthritis in a United States observational cohort study // J Rheumatol. 2009; 36: 1611–1617.
39. Yazici Y., Shi N., John A. Utilization of biological agents in rheumatoid arthritis in the Unated States: analysis of prescribing patterns in 16752 newly diagnosed patients and patients new to biologic therapy // Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008; 66: 77–85.
40. Engel-Nitz N. M., Ogale S., Kulakodlu M. Use of anti-tumor necrosis factor monotherapy and adherence with non-biologic disease-modifying drugs in combination with anti-tumor necrosis factor therapy among rheumatoid arthritis patients in a real-world setting // Arthr Rheum. 2012; 64: S165.
41. Aletaha D., Stamm T., Karpal T. et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 944–951.
42. De La Mata J., Blanco F. J., Gomez-Reino J. J. et al. Survival analysis to disease-modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients // Ann Rheum Dis. 1995; 54: 881–885.
43. Grove M. L., Hassell A. B., Hay E. M. et al. Adverse reaction to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice // Q J Med. 2001; 94: 309–319.
44. Papadopoulos N. G., Almanos Y., Papadopulos I. A. et al. Disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: a long-term observational study // J Rheumatol. 2002; 29: 261–266.
45. Galando-Rodriguez G., Vina-Zubieta J. A., Russell A. S. et al. Disappointing long-term results with disease modifying antirheumatic drugs: a practice based study // J Rheumatol. 1999; 26: 2337–2343.
46. Morand E. F., McCloud P. I., Littlejohn G. O. et al. Life table analysis of 879 treatment episodes with slow acting antirheumatic drugs in community rheumatology practice // J Rheumatol. 1992; 19: 704–708.
47. Fitzpatrick J. D., Goudie C. T., Badcock A. et al. How well do patients with rheumatoid arthritis tolerate methotrexate? A retrospective review of discontinuation data from large UK cohort. EULAR Annual Meeting, 69 June 2012, Berlin, Germany, 2012.
48. Elkaym O., Yaron I., Shirazi I., Judovitch R., Capsi D., Yaron M. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures // Ann Rheum Dis. 2003; V.62: 440–443.
49. Cuoto M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 297–302.
50. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo C. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patient with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 297–302.
51. Bingham S. J., Buch M. H., Kerr M. A. et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide« // Arthr. Rheum. 2004, 50: 4072–4073
52. Kalden J. R., Antoni C., Alvaro-Gracia J. M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheum. 2005, 32: 1620–1631.
53. Finckh A., Dehler S., Gabay C. Effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. A population based study // Ann. Rheum. Dis. 2008, V. 69: 136–141.
54. Antanassioni C. Efficacy and safety of combination leflunomide and infliximab in patients with refractory rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2005, 51, Suppl.: S. 76–77.
55. Kiely P. D., Johnson L. M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study // Rheum. (Oxf.), 2002, 41: 631–637.
56. Antoni C., Manger B. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF alpha-antagonist // Z. Rheum. 2003, 62: 235–239.
57. Flendrie M., Creemers M. C., Welsing P. M., van Real P. L. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal observation study // Rheum. Oxford. 2005, 44: 472–478.
58. Van Riel P. Insights from Dutch DMARD and biological registries. In: Rheumatoid arthritis: optimizing management trough education. Abstr. Book, 17–18 March 2007, Vienna, Austria, p. 16–17.
59. Mariette X., Bijlsma J. W. J., Herold M. et al. Efficacy evaluation of Adalimumab (Humira) in combination with single and multiple disease modifying antirheumatic drugs in the REACT trial. Pres. at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004 // Ann. Rheum. Dis. 2005, 64 (Suppl. 3): 424, SAT0048.
60. Furst D. E., Schiff M. H., Fleischmann R. M. et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) // J. Rheum. 2003, 30: 2563–2571.
61. Strangfeld A., Hierse F., Kekow J., von Hinueber U., Tony H. P., Dockhorn R., Listing J., Zink A. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide // Ann Rheum. Dis. 2009; 68: 1856–1862.
62. Van Vollenhoven R. F., Emery P., Bingham III C. O. et al. Long-term safety of rituximab: 6-year follow-up of the RA clinical trial and re-treatment population // Arthr. Rheum. 2008; 58 (suppl. 9): s300.
63. Vital E. M., Dass S., Rawstron A. C. et al. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008; 67 (suppl II): 90.
64. Vital E., Dass S., Rawstrone A., Emery P. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008, 67 (suppl. II): 90.
65. Henes J., Schedel J., Kanz L. et al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheum. Int. 2010, 30: 709–712.
66. Насонов Е. Л., Лукина Г. В., Сигидин Я. А. Комбинированная терапия ритуксимабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР) // Научно-практическая ревматология. 2011, № 1, 16–20.
67. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tozilisumab reduced disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs // Arthr. Rheum. 2008, 58: 2968–2980.
68. Narváez J., Díaz-Torné C., Magallares B. Comparative effectiveness of tocilizumab with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis // PLoS ONE. 2015; 10: e0123392.
69. Smolen J. S. Practical management of rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide. An international expert panel meeting // J. Rheum. 2004; Suppl. 71: 1–12.
70. Liang G. C., Barr W. G. Leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis // J Clin Rheum. 2001; 7: 366–370.
71. Reich K., Hummel K. M., Beckmann I. et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide // Br J Dermat. 2002, 146: 335–336.
72. Tlaculo-Parra J. A., Guevara-Gutierrez E., Rodriguez-Catellanos M. A. et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a Phase II open trial // Br J Dermat. 2004; 150: 970–976.
73. Assiri, Thavanewaran A. A., Kalman-Lamb G. et al. The effectiveness of leflunomide in psoriatic arthritis // Clin Exp Rheum. 2014; 32: 728–731.
74. Kaltwasser J. P., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial // Arthr Rheum. 2004; 50: 1939–1950.
75. Martini G., Zulian F. Juvenile idiopathic arthritis and future treatment option // Expert Jpin Pharmacother. 2006; 7: 387–399.
76. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. М.: Веди, 2007. С. 246–249.
77. Metzler C., Fink C., Lampracht P. et al. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis // Rheum. 2004; 433: 315–320.
78. Remer C. F., Weisman M. H., Wallace D. I. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosis: a pilot observation study // Lupus. 2001; 10: 480–483.
79. Tam L.-S., Li E. K., Wong C.-K. et al. Double-blind, randomized, controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosis // Lupus. 2004; 13: 601–604.
80. Cao H., Rao Y., Liu L. et al. The Efficacy and Safety of Leflunomide for the Treatment of Lupus Nephritis in Chinese Patients: Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS ONE. 2015; 10: e0144548.
81. Prajapati D. N., Knoch J. F., Emmons J. et al. Leflunomide treatment of Crohn’s disease patients intolerant to standard immunomodulator therapy // J Clin Gastroent. 2003, 3: 125–128.
82. Holtmann M. H., Gerts A. L., Weinman A. et al. Treatment of Crohn’s disease with leflunomide as second-line immunosuppression: a phase 1 open-label trial on efficacy, tolerability and safety // Dig Di Sci. 2008; 53: 10.
83. Adizie T., Christidis D., Dharmapaliah C. et al. Efficacy and tolerability of leflunomide in difficult-to-treat polymyalgia rheumatica and giant cell arteriitis: a case series // Int J Clin Pract. 2012; 66: 906–909.
84. Diamantopoulos A. P., Hetland H., Myklebust G. Leflunomide as a corticosteroid-sparing agent in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: a case series // Biomed Res Int. 2013; 2013: 120638.
85. Chen P., Feng H., Deng J. et al. Leflunomide treatment in corticosteroid-dependent myasthenia gravis: an open-label pilot study // J Neurol. 2016; 263: 83–88.
86. Mori N., Vanichanan J., Tverdek F. et al. Use of Leflunomide in the Treatment of Recalcitrant CMV Infection in Immunocompromised Patients // Biol blood marrow Transpl. 2014; 20, Suppl: S242-S242.
87. Chacko B., John G. T. Leflunomide for cytomegalovirus: bench to bedside // Transl Infect Dis. 2012; 14: 1111–1120.
88. Orden A. O., Chuluyan J. C., Colombini A. C., Barbera R. F. Leflunomide use in a cytomegalovirus infection of a patient with dermatomyositis // Rheumatol Int. 2012; 32: 273–275.
89. Lu C. H., Tsai J. H., Wu M. Z. et al. Can leflunomide play a role in cytomegalovirus disease prophylaxis besides its antirheumatic effects? // Antivir Ther (London). 2015; 20: 93–96.

---

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kafedrarheum@yandex.ru