Леналидомид инструкция по применению цена отзывы аналоги - RukovodstvoRus.ru

Леналидомид — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005745

Торговое наименование:

Леналидомид

Международное непатентованное или группировочное наименование:

леналидомид

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

1 капсула 2,5 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 2,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 4: титана диоксид, желатин.

1 капсула 5 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 2: титана диоксид, желатин.

1 капсула 7,5 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 7,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 3: титана диоксид, желатин.

1 капсула 10 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 10 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 2: титана диоксид, желатин.

1 капсула 15 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 15 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 1: титана диоксид, желатин.

1 капсула 20 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 20 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 0: титана диоксид, желатин.

1 капсула 25 мг содержит:

Содержимое капсулы:

Действующее вещество: леналидомид – 25 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав твердой желатиновой капсулы № 0: титана диоксид, желатин.

Описание

Твердые желатиновые капсулы, корпус и крышечка непрозрачные, от белого или почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Содержимое капсул – порошкообразная масса (допускается ее уплотнение) от белого или почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

иммунодепрессивное средство.

Код ATX:

L04AX04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками-естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (Т-клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Значения С_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у пациентов с ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОAT1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.
Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump – насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ.
Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность

С_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин > 1 и ≤1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности у грызунов минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Показания к применению

Множественная миелома

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»).
Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»).
При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛМК) с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.
Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.
Беременность

Леналидомид – структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.
Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.
Для всех показаний, указанных ниже:

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 часов – пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день в обычное время.

Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0×10⁹/л и/или число тромбоцитов <75×10⁹/л.
Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)*
Доза уровня -1	5 мг	10 мг
Доза уровня -2	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня -3	Не применимо	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

* После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличивать до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации*
Снизилось до <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

*На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0×10⁹/л и/или число тромбоцитов <50×10⁹/л.
Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня -1	20 мг	20 мг
Доза уровня -2	15 мг	12 мг
Доза уровня -3	10 мг	8 мг
Доза уровня -4	5 мг	4 мг
Доза уровня -5	2,5 мг	Не применимо

*Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 25×10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла*
Восстановилось до ≥ 50×10⁹/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

*Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развиваемся на 15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5×10⁹/л и число тромбоцитов ≥100×10⁹/л в начале нового цикла).

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1×10⁹/л и нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5×10⁹/л и/или число тромбоцитов <75×10⁹/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана – 0,18 мг/кг и преднизолона – 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг*	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня -1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня -2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня -3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

*Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1
Для каждого последующего снижения <30×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5×10⁹/л*	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л и нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* Назначить Г-КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого уровня.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0×10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75×10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30×10⁹/л.
Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня -1	15 мг
Доза уровня -2	10 мг
Доза уровня -3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение <30×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥30×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в позе уровня -1
Каждое последующее снижение <30×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5×10⁹/л и нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥0,5×10⁹/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5×10⁹/л и/или количество тромбоцитов <25×10⁹/л.
Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25×10⁹/л –	<50×10⁹/л минимум дважды за период ≥ 7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до
≥50×10⁹/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3)

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3)

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50 % снижение потребности в гемотрансфузиях, или при отсутствии гемотрансфузий наблюдается увеличение гемоглобина на 10 г/л.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <50×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение <50×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <1×10⁹/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1×10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °С) или Снизилось до <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось ≥1×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -1)
Каждое последующее снижение <1×10⁹/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1×10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °С) или снижение до <0,5×10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1×10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. раздел «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2 степени.
Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS), или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.
Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС – до 95 лет, а пациентам с ЛМК – до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.
Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.
У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.
Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.
Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.
Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.
Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.
Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.
Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

*Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

Миелодиспластические синдромы

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1*	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ) В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)
Доза уровня -2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)

*Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлена выше.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

*Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаки непереносимости.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.
Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Способ применения

Внутрь.
Капсулы леналидомида нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:
— пневмонии (10,6 %)
— инфекционные заболевания легких (9,4 %)
В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8-71,9 %), тромбоцитопения (23,5-61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9-46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8-31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 184-недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
— пневмония (9,8 %)
— почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3 %)
Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ, наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥ 5 %) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
— фебрильная нейтропения (6,0 %)
— анемия (5,3 %)
Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).
Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
— венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
— нейтропения 4 степени тяжести
Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).
Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные НЛР включали:
— венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
— нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести
НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом, были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).
Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида, были представлены:
— нейтропенией (3,6 %)
— ТЭ легочной артерии (3,6 %)
— диареей (3,6 %)
Следующие КЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония^1,a, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит¹, грипп¹, гастроэнтерит¹, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции¹, инфекции мочевыводящих путей^1,2, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции легких	Очень часто Пневмония^1,a, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис^1,b, бактериемия, инфекции легких¹, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит¹, грипп¹, гастроэнтерит¹, опоясывающий лишай¹, инфекции¹
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Миелодиспластический синдром^1,2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^3,1, фебрильная нейтропения^3,1, тромбоцитопения^3,1, анемия, лейкопения¹, лимфопения	Очень часто Нейтропения^3,1, фебрильная нейтропения^3,1, тромбоцитопения^3,1, анемия, лейкопения¹, лимфопения Часто Панцитопения¹
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто Гипокалиемия, дегидратация
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатия^c	Часто Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Часто Тромбоэмболия легочной артерии^1,2	Часто Тромбоз глубоких вен^3,1,d
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Кашель Часто Одышка¹, ринорея	Часто Одышка¹
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии	Часто Диарея, рвота, тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно-мышечная боль
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка	Часто Повышенная утомляемость, астения

¹ Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.
² Относится только к серьезным нежелательным реакциям.
³ См. раздел «Описание отдельный НЛР».
^a Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella, или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.
^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок.
^c Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония², инфекции верхних дыхательных путей², бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)², назофарингит, фарингит, бронхит² Часто Сепсис², синусит²	Часто Пневмония², бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)², воспаление подкожной клетчатки², сепсис², бронхит²
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Базалиома^1,2, плоскоклеточный рак кожи^1,2,a	Часто Острый миелоидный лейкоз², миелодиспластический синдром², плоскоклеточный рак кожи^1,2,b Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз², базалиома², синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^1,2, тромбоцитопения^1,2, анемия², геморрагические нарушения¹, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^1,2, панцитопения² Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения^1,2, тромбоцитопения^1,2, анемия², лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^1,2, панцитопения², гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Реакции гиперчувствительности¹
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия², гипергликемия, гипокальциемия², снижение аппетита, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание², гиперкальциемия³	Часто Гипокалиемия², гипергликемия, гипокальциемия², сахарный диабет², гипофосфатемия, гипонатриемия², гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела
Нарушения психики	Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия	Часто Инсульт², головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органа зрения	Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Нечасто Слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах
Нарушения со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий², брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	Часто Острый инфаркт миокарда^1,2, фибрилляция предсердий², застойная сердечная недостаточность², тахикардия, сердечная недостаточность², ишемия миокарда²
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^1,2 Часто Снижение² и повышение артериального давления, экхимозы¹	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^1,2 Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка², носовое кровотечение¹	Часто Респираторный дистресс-синдром², одышка²
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Запор², диарея², боль в животе², тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)¹, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	Часто Диарея², запор², боль в животе², тошнота, рвота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонение значений функциональных проб печени от нормы Нечасто Печеночная недостаточность¹	Часто Холестаз², отклонение значений функциональных проб печени от нормы² Нечасто Печеночная недостаточность¹
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации	Часто Сыпь
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто Мышечные судороги, боль в костях², боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине²), артралгия² Часто Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия	Часто Мышечная слабость, боль в костях² Нечасто Припухание суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)² Часто Гематурия¹, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	Нечасто Тубулярный почечный некроз
Нарушение со стороны половых органов и молочных желез	Часто Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость², отеки (включая периферические), лихорадка², астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия	Часто Повышенная утомляемость², лихорадка², астения
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение концентрации С-реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Часто Падение, ушиб¹

¹ Подробная информация представлена в конце данного раздела.
² НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.
³ Относится только к серьезным НЛР.
^a Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.
^b Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица НЛР на фоне терапии леналидомидом

Таблица 3 и таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид⁴

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)²	Очень часто Пневмония² Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)², бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^1,2
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия², снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения^1,3
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^1,2, фибрилляция предсердий², сердечная недостаточность²
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии^1,2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение¹
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея², боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея², тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в т.ч. боли в спине² и боли в конечности), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине²
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность²
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечные боли, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, отравление и осложнения процедур		Часто Падение

¹ См. «Побочное действие» – описание отдельных НЛР.
² НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.
³ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.
Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.
⁴ Алгоритм, применяемый для МДС:
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное, как минимум, у 2 пациентов):
— все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо;
— все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо;
— все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо. МДС в КИ фазы II:
— все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид;
— все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид;
— все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)², назофарингит, пневмония² Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)², пневмония²
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Синдром «вспышки» опухоли	Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак^1,2, базальноклеточная карцинома^1,2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, лейкопения², анемия² Часто Фебрильная нейтропения^1,2	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, анемия² Часто Фебрильная нейтропения^1,2, лейкопения²
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация²	Часто Дегидратация², гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики	Часто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия	Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Вертиго
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый инфаркт миокарда^1,2, сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД²	Часто Тромбоз глубоких вен², тромбоэмболия легочной артерии^1,2, снижение АД²
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка²	Часто Одышка²
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея², тошнота², рвота², запор Часто Боль в животе’	Часто Диарея², боль в животе², запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость	Часто Боль в спине, мышечная слабость², артралгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность²
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения², периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку², кашель) Часто Озноб	Часто Лихорадка², астения², повышенная утомляемость

¹ См. «Побочное действие» – описание отдельных НЛР.
² НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ ЛМК.
Алгоритм, применяемый для ЛМК:
Контролируемое КИ фазы II ЛМК:
— все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;
— все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;
— все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля. Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК:
— все НЛР,возникающие входе лечения у ≥5 % пациентов;
— все НЛР,возникающие входе лечения, 3 и 4 степени тяжестиу 2 и более пациентов;
— все НЛР,возникающие входе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, таблица 5 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид.

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/ Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/ Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Неизвестно Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)¹
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность¹, токсический гепатит¹, цитолитический гепатит¹, холестатический гепатит¹, смешанный цитолитический/холестатический гепатит¹	Неизвестно Острая печеночная недостаточность¹, токсический гепатит¹
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона¹, токсический эпидермальный некролиз¹ Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями¹

¹ См. раздел «Побочное действие» – описание отдельных НЛР.

Описание отдельных НЛР

Тератогенностъ

Леналидомид является структурным аналогом талидомида – активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFM 2005-02Т, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).
Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазонами

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечение в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7 % в группе МРТ).
На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11 % в группе МРТ).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р). Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с группой МРр+р (13,7 %)).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию
терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо – 0,0 %).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).
Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.
Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда (ИМ)

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).
Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. раздел «Особые указания»).
Тяжелые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особые указания»).
Первичные злокачественные опухоли другой локализацииНовые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»).
ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % – у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %) по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).
Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).
Синдром «вспышки» опухоли (TER) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией, и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленными в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»).
Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы – до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).
Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14 % с доверительным интервалом (ДИ) 90 % [0,52 %-28,2 %]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.
Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
— возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие репродуктивного потенциала);
— ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
— двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
— генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод
должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения
должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи
быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции
должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность
должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность
должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб
должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:

мужчина

должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом
должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения
должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию
получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.
Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:
— подкожные гормональные импланты
— внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)
— депо-препараты медроксипрогестерон ацетата
— перевязка маточных труб
— вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости)
— прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел) В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациенткам с ММ, МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.
Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. Оптимально, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.
До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.
Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.
Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам – на срок до 12 недель.
Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), а также артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта) у пациентов с ММ. Венозная ТЭ реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у этих пациентов в составе комбинированной терапии (см. раздел «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехий и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 %, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2-2,4 % пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4 % в сравнении с 0,5 %, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5 %), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6 %) и в группе сравнения (0,7 %) (см. раздел «Побочное действие»).
Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7 %).
Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 %) (см. раздел «Побочное действие»).
Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. раздел «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 %) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (см. раздел «Побочное действие»).
Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).
Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.
Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.
Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и не часто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.
Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.
Ранняя смертность

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациентов (20 %), а в контрольной группе – у 2 из 28 пациентов (7 %). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40 % (умерло 32 пациента из 81) и 21 % (умерло 6 пациентов из 28).
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14 %) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе – у 1 пациента из 28 (4 %). Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64 %).
Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥5 см в диаметре либо 3 очагов ≥3 см.
Синдром «вспышки» опухоли

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симтомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SIS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.
Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).
Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делению 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6 %). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8 % по сравнению с 17,3 % у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.
Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с MДC5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.
Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

Мутация ТР53 возникает у 20-25 % пациентов с MДC5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1 % уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р – 0,0038) (см. раздел «Побочное действие»).
Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, В-клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.
Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.
Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита В (HBV).
В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.
В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.
О реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (НВс) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.
Пациенты с ВДММ

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, вертиго и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг. По 7 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги трёхслойной ОРА/А1/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной или по 21 или 30 капсул в банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия (прокладка-вкладыш на полимерной и картонной основе) или без него.
По 1, 2, 3, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок или по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия
420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.

Производитель, фасовщик (первичная упаковка)

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия
420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия
420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.
или
ООО «Изварино Фарма», Россия
108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Изварино Фарма», Россия
108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Содержание

Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

1 капсула
2,5 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
2,5 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 4:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
5 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
5 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 2:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
7,5 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
7,5 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 3:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
10 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
10 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 2:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
15 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
15 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 1:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
20 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
20 мг.

Вспомогательные
вещества:

Маннитол, целлюлоза
микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 0:

Титана диоксид,
желатин.

1 капсула
25 мг содержит:

Содержимое
капсулы:

Действующее
вещество:

Леналидомид —
25 мг.

Вспомогательные вещества:

Маннитол,
целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния
стеарат.

Состав твердой
желатиновой капсулы № 0:

Титана диоксид,
желатин.

Описание лекарственной формы

Твердые
желатиновые капсулы, корпус и крышечка непрозрачные, от белого или почти белого
до белого с желтоватым оттенком цвета.

Содержимое
капсул — порошкообразная масса (допускается ее уплотнение) от белого или почти
белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакокинетика

Леналидомид
представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(‑)
и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема
внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом
максимальная концентрация достигается через 0,5–2 часа после однократного
приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная
концентрация (C_max) и площадь под
кривой «концентрация‑время» (AUC) возрастают
пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его
кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема
пищи. Значения C_max и AUC повышаются
пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По
данным C_max и AUC экспозиция
леналидомида у пациентов с ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев‑мужчин,
что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции
препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание (¹⁴C)‑леналидомида
с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%,
соответственно.

Леналидомид
присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе
25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев
спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и
выведение

Результаты
исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы
цитохрома P₄₅₀ не принимают
участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические
лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и
препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P₄₅₀, маловероятны.
Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего
действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет
способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий
при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным
исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка
резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка
множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3,
переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида‑переносчика
органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчика
органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка‑переносчика семейства MATE
(multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков
органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно,
проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых
переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump — насос экспорта желчных кислот),
BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2 in vivo, при
том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не
отмечалось.

Леналидомид
практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется
почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной
фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и
активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/сут) период
полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от
3 до 5 часов у пациентов с ММ.

Пожилые пациенты

Специальных
клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых
пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены
фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил
влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая
повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует
соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный
контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная
недостаточность

C_max не различается
у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида
замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение
клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC
повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью
средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной
недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей
пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью
легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с
3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у
пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из
организма в ходе 4‑часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению
дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе
«Способ применения и дозы».

Печеночная
недостаточность

Популяционный
анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью
легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 × ВГН, верхняя
граница нормы, или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной
недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в
плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и
тяжелой степени тяжести не получено.

Другие
внутренние факторы

Популяционный
анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого
влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида
онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о
поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Доклинические
данные по безопасности

По результатам
исследования острой токсичности у грызунов минимальные летальные дозы
леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут. Доза
препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL),
составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения
ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное
введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20
недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная
потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов,
геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно‑кишечного
тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное
введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года
приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга,
незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии
вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при
применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же
дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях
мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или
хромосомном уровне.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Леналидомид
обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и
иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию
определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки
множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют
цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный T‑лимфоцитами
и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (T‑клеток),
подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и
образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34⁺
стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных
цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и
интерлейкина‑6 (ИЛ‑6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2
исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы
III при рецидивах рефрактерной ММ.

Показания

Множественная
миелома

Для
поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые
диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных
гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в
составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее нелеченной
множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических
стволовых клеток.

В комбинации с
дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые
получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические
синдромы

Для лечения
взрослых пациентов с трансфузионно‑зависимой анемией, развившейся на фоне
миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска,
ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии
или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из
клеток мантийной зоны

Для лечения
взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток
мантийной зоны.

Противопоказания

—
Повышенная
чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

—
Беременность
и период грудного вскармливания.

—
Сохраненный
репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение
всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения
леналидомида (см. раздел «Особые указания»).

—
Невозможность
или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе
«Особые указания».

—
Детский
возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

—
У
пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте
75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

—
У
пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы
«Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

—
У
пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при
лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые
указания»).

—
При
совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с
препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими
риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической
активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих
леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие»,
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).

—
У
пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛМК) с высокой опухолевой массой
(см. раздел «Особые указания»).

—
У
пациентов с гепатитом B (HBV) в анамнезе,
включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти‑HBc) и
отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел
«Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с
сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с
сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы
контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть
прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу‑тератологу
для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины,
являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также
направляют к врачу‑тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид
содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких
концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения
применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры
предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у
пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины,
принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего
курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после
прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина
или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая
контрацепцию.

Беременность

Леналидомид —
структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно,
что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие
врожденные нарушения у плода.

Исследование
влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах,
которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого
исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том
числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних
конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или
частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у
детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Вследствие
ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время
беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного
вскармливания

Неизвестно,
поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения
леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты
исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением
леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в
200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг,
соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали
нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение
леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача‑химиотерапевта.

Для всех
показаний, указанных ниже:

—
Изменение
дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см.
раздел «Особые указания»).

—
Изменение
дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии
тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности
3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя
исключить.

—
В
случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора
роста.

—
Если
с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 часов,
пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 часов —
пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на
следующий день в обычное время.

Леналидомид
предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов
дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим
дозирования

Впервые
диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая
терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных
гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая
терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления
гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков
прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число
нейтрофилов (АЧН) <1,0 ? 10⁹/л и/или число
тромбоцитов <75 ? 10⁹/л.

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая
начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь
непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до
прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3
циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до
15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое
снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)*
Доза уровня-1	5 мг	10 мг
Доза уровня-2	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня-3	Не применимо	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

* После 3 циклов
поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличивать до
15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации*
Снизилось до <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение
врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой
дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в
комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов,
которым не показана трансплантация

Не следует
начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 ? 10⁹/л
и/или число тромбоцитов <50 ? 10⁹/л.

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая
начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по
21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона
составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных
циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до
прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое
снижение дозы

	Леналидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня-1	20 мг	20 мг
Доза уровня-2	15 мг	12 мг
Доза уровня-3	10 мг	8 мг
Доза уровня-4	5 мг	4 мг
Доза уровня-5	2,5 мг	Не применимо

* Снижение дозы
для каждого препарата может осуществляться независимо.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла*
Восстановилось до ≥50 ? 10⁹/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

* Если
дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение
леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного
цикла.

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1 ? 10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Если доза
леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть
повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне
улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2
последовательных циклов: АЧН ≥1,5 ? 10⁹/л и
число тромбоцитов ≥100 ? 10⁹/л в начале нового
цикла).

Леналидомид в
комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией
леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не следует
начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 ? 10⁹/л
и/или число тромбоцитов <75 ? 10⁹/л.

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая начальная
доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день
повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана
— 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1–4 дни повторных 28‑дневных
циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать
комбинированную терапию из‑за непереносимости, назначают монотерапию
леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных
циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое
снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг*	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня-1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня-2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня-3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

* Если
нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения
любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение
леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня‑1
Для каждого последующего снижения <30 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑2 или -3) один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5 ? 10⁹/л*	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* Назначить Г‑КСФ,
если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла
продолжить лечение Г‑КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что
нейтропения — единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем
цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого уровня.

ММ у пациентов,
получивших, как минимум, одну линию терапии

Не допускается
начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 ? 10⁹/л
и/или количество тромбоцитов <75 ? 10⁹/л или, в
зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками,
количество тромбоцитов <30 ? 10⁹/л.

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая начальная
доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1–21 день
повторных 28‑дневных циклов.

Рекомендуемая
доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20
дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по
40 мг один раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28‑дневного
цикла.

Врачу следует тщательно
подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию
заболевания.

Пошаговое
снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня-1	15 мг
Доза уровня-2	10 мг
Доза уровня-3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение <30 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥30 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1
Каждое последующее снижение <30 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5 ? 10⁹/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥0,5 ? 10⁹/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

Миелодиспластические
синдромы (МДС)

Не допускается
начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 ? 10⁹/л
и/или количество тромбоцитов <25 ? 10⁹/л.

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая
начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по
21 день повторных 28‑дневных циклов.

Пошаговое
снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня-2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня-3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25 ? 10⁹/л–<50 ? 10⁹/л минимум дважды за период ≥7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 ? 10⁹/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

Прекращение
приема леналидомида

Лечение леналидомидом
следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала
терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых
отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или
при отсутствии гемотрансфузий наблюдается увеличение гемоглобина на
10 г/л.

Лимфома из
клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая
доза

Рекомендуемая
начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по
21 день повторных 28‑дневных циклов.

Пошаговое снижение
дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <50 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1)
Каждое последующее снижение <50 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня‑5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <1 ? 10⁹/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1 ? 10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или Снизилось до <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось ≥1 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑1)
Каждое последующее снижение <1 ? 10⁹/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 ? 10⁹/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или снижение до <0,5 ? 10⁹/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1 ? 10⁹/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня‑5

Синдром
«опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений
опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени
решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на
усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом
следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до
≤1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится
согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. раздел
«Особые указания»).

Все показания

При развитии у
пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с
применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует
приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в
дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до
≤2 степени.

Следует
рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в
случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует
прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или
буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса‑Джонсона (SJS),
или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную
кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями
(DRESS), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы
пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не
рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям
безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты
исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в
разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид
назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а
пациентам с ЛМК — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность
нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно,
при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная
множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед
назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо
провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов
старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная
доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни
каждого 28‑дневного цикла лечения.

Изменение дозы
не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в
сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с
ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные
нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению
лечения, отмечались чаще.

Комбинированная
терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по
сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще
прекращали прием препарата из‑за индивидуальной непереносимости (НЛР 3
или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная
миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент
пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон
или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности
и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить
большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические
синдромы

Среди пациентов
с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и
эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из
клеток мантийной зоны

У пациентов с
ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и
эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Пациенты с
нарушениями функции почек

Леналидомид
выделяется преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени
нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел
«Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и
мониторировать функцию почек.

Для пациентов с
ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется
изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются
следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в
зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с
почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН).
Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения
диализа) не проводились.

Множественная
миелома

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

* Доза препарата
может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при
отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

Миелодиспластические
синдромы

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК ≤50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ) В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)

* Возможности
изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении,
тромбоцитопении или других видов токсичности 3 й 4 степени тяжести, связь
которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлена выше.

Лимфома из
клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

* Доза препарата
может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если
пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаки непереносимости.

Пациенты с
нарушениями функций печени

Фармакокинетику
леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не
представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у
этой категории пациентов.

Способ
применения

Внутрь.

Капсулы
леналидомида нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется
принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи,
проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется
нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того,
чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Побочные действия

Обзор профиля
безопасности

Впервые
диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей
поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные НЛР,
которые наблюдались чаще (≥5%) на фоне поддерживающей терапии
леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

—
пневмонии
(10,6%)

—
инфекционные
заболевания легких (9,4%)

В двух КИ НЛР,
которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках
поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8–71,9%),
тромбоцитопения (23,5–61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9–46,4%),
назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8–31,7%),
астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%),
сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость
(17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые
диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана
трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами
дексаметазона

Серьезными НЛР,
наблюдаемыми чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой
дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в
течение 184‑недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема
мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

—
пневмония
(9,8%)

—
почечная
недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

Из НЛР на фоне
низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ, наблюдались: диарея (45,5%),
повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%),
бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%),
лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые
диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в
сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР,
более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и
леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или при приеме
мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией
плацебо (MPR + p), чем при
приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией
плацебо (MPp + p), были:

—
фебрильная
нейтропения (6,0%)

—
анемия
(5,3%)

Из НЛР чаще
наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%),
лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка
(27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита
(23,7%) и астения (22,0%).

Множественная
миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

К серьезным НЛР,
зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на
фоне плацебо/дексаметазона, относились:

—
венозная
тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

—
нейтропения
4 степени тяжести

Следующие НЛР у
пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем
на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%),
нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%),
анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические
синдромы

Большинство НЛР,
как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР
включали:

—
венозную
ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

—
нейтропению
3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4
степени тяжести

НЛР, которые
наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом, были следующие:
нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%),
тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и
мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из
клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР,
которые наблюдались чаще в группе леналидомида, были представлены:

—
нейтропенией
(3,6%)

—
ТЭ
легочной артерии (3,6%)

—
диареей
(3,6%)

Следующие НЛР
развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%),
диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%)
и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с
исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР,
приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,
<1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000),
частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были
включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной
частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица
НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1
подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ
после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не
корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом
(до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР,
зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию
леналидомидом

Класс системы
органов/Предпочтительный термин

Все
нежелательные реакции/Частота

Нежелательные
реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и
паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония^1,^a, инфекции
верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит¹,
грипп¹, гастроэнтерит¹, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции¹,
инфекции мочевыводящих путей^1,2, инфекции нижних дыхательных
путей, инфекции легких

Очень часто

Пневмония^1,a,
инфекции с нейтропенией

Часто

Сепсис^1,b,
бактериемия, инфекции легких¹, бактериальные инфекции нижних
дыхательных путей, бронхит¹, грипп¹, гастроэнтерит¹,
опоясывающий лишай¹, инфекции¹

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластический
синдром^1,2

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^3,1,
фебрильная нейтропения^3,1, тромбоцитопения^3,1, анемия,
лейкопения¹, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^3,1,
фебрильная нейтропения^3,1, тромбоцитопения^3,1, анемия,
лейкопения¹, лимфопения

Часто

Панцитопения¹

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия,
дегидратация

Нарушения со
стороны нервной системы

Очень часто

Парестезии

Часто

Периферическая
нейропатия^c

Часто

Головная боль

Нарушения со
стороны сосудов

Часто

Тромбоэмболия
легочной артерии^1,2

Часто

Тромбоз
глубоких вен^3,1,d

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка¹,
ринорея

Часто

Одышка¹

Нарушения со
стороны желудочно‑кишечного тракта

Очень часто

Диарея, запор,
боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в
эпигастрии

Часто

Диарея, рвота,
тошнота

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Отклонения в
значениях показателей функциональных проб печени

Часто

Отклонения в
значениях показателей функциональных проб печени

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, сухость
кожи

Часто

Сыпь, кожный
зуд

Нарушения со
стороны костно‑мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные
судороги

Часто

Миалгия,
скелетно‑мышечная боль

Общие
расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная
утомляемость, астения, лихорадка

Часто

Повышенная
утомляемость, астения

¹ Серьезные
нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

² Относится
только к серьезным нежелательным реакциям.

³ См. раздел
«Описание отдельный НЛР».

^a Обобщающий
термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (ПТ):
бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis
jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella,
или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci,
вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

^b Обобщающий
термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный
сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci,
септический шок.

^c Обобщающий
термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины:
периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Обобщающий
термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины:
тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица
НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2
подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ,
получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались
для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до
прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР,
отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с
дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

Класс системы
органов/Предпочтительный термин

Все
нежелательные реакции/Частота

Нежелательные
реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и
паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония²,
инфекции верхних дыхательных путей², бактериальные, вирусные и
грибковые инфекции (включая оппортунистические)², назофарингит,
фарингит, бронхит²

Часто

Сепсис²,
синусит²

Часто

Пневмония²,
бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)²,
воспаление подкожной клетчатки², сепсис², бронхит²

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома^1,2,
плоскоклеточный рак кожи^1,2,a

Часто

Острый
миелоидный лейкоз², миелодиспластический синдром²,
плоскоклеточный рак кожи^1,2,b

Нечасто

Острый T‑клеточный
лейкоз², базалиома^1,2, синдром лизиса опухоли

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^1,2,
тромбоцитопения^1,2, анемия², геморрагические нарушения¹,
лейкопения

Часто

Фебрильная
нейтропения^1,2, панцитопения²

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная
гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^1,2,
тромбоцитопения^1,2, анемия², лейкопения

Часто

Фебрильная
нейтропения^1,2, панцитопения², гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция,
коагулопатия

Нарушения со
стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции
гиперчувствительности¹

Нарушения со
стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия²,
гипергликемия, гипокальциемия², снижение аппетита, снижение массы
тела

Часто

Гипомагниемия,
гиперурикемия, обезвоживание², гиперкальциемия³

Часто

Гипокалиемия²,
гипергликемия, гипокальциемия², сахарный диабет²,
гипофосфатемия, гипонатриемия², гиперурикемия, подагра, снижение
аппетита, снижение массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия,
бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия,
бессонница

Нарушения со
стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая
нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор,
извращение вкуса, головная боль

Часто

Атаксия,
нарушение равновесия

Часто

Инсульт²,
головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное
кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного
мозга

Нарушения со
стороны органа зрения

Очень часто

Катаракта,
нечеткость зрительного восприятия

Часто

Снижение
остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (в
т.ч. тугоухость), шум в ушах

Нарушения со
стороны сердца

Часто

Фибрилляция
предсердий², брадикардия

Нечасто

Аритмия,
удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая
экстрасистолия

Часто

Острый инфаркт
миокарда^1,2, фибрилляция предсердий², застойная
сердечная недостаточность², тахикардия, сердечная недостаточность²,
ишемия миокарда²

Нарушения со
стороны сосудов

Очень часто

Тромбоэмболические
нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной
артерии)^1,2

Часто

Снижение²
и повышение артериального давления, экхимозы¹

Очень часто

Тромбоэмболические
нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной
артерии)^1,2

Часто

Васкулит

Нечасто

Ишемия,
периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка²,
носовое кровотечение¹

Часто

Респираторный
дистресс‑синдром², одышка²

Нарушения со
стороны желудочно‑кишечного тракта

Очень часто

Запор²,
диарея², боль в животе², тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно‑кишечное
кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение
и кровотечение при пептической язве)¹, сухость во рту, стоматит,
дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Часто

Диарея²,
запор², боль в животе², тошнота, рвота

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонение
значений функциональных проб печени от нормы²

Нечасто

Печеночная
недостаточность¹

Часто

Холестаз²,
отклонение значений функциональных проб печени от нормы²

Нечасто

Печеночная
недостаточность¹

Нарушения со стороны
кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, кожный
зуд

Часто

Крапивница,
гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Нарушение
цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь

Нарушения со
стороны опорно‑двигательного аппарата

Очень часто

Мышечные
судороги, боль в костях², боль и дискомфорт со стороны костно‑мышечной
и соединительной ткани (включая боль в спине²), артралгия²

Часто

Мышечная
слабость, припухание суставов, миалгия

Часто

Мышечная
слабость, боль в костях²

Нечасто

Припухание
суставов

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная
недостаточность (включая острую)²

Часто

Гематурия¹,
задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретенный
синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный
почечный некроз

Нарушение со
стороны половых органов и молочных желез

Часто

Эректильная
дисфункция

Общие
расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная
утомляемость², отеки (включая периферические), лихорадка²,
астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию,
скелетно‑мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди,
летаргия

Часто

Повышенная
утомляемость², лихорадка², астения

Лабораторные и
инструментальные данные

Часто

Повышение
концентрации C‑реактивного белка

Травмы,
интоксикации и осложнения манипуляций

Часто

Падение, ушиб¹

¹ Подробная
информация представлена в конце данного раздела.

² НЛР, отмеченные
как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с
дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.

³ Относится
только к серьезным НЛР.

^a Плоскоклеточный
рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых
леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.

^b Плоскоклеточный
рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших
леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица
НЛР на фоне терапии леналидомидом

Таблица 3 и
таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у
пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР,
зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид⁴

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)²	Очень часто Пневмония² Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)², бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^1,2, нейтропения^1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^1,2
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия², снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения^1,3
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^1,2, фибрилляция предсердий², сердечная недостаточность²
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии^1,2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение¹
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта	Очень часто Диарея², боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея², тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно‑мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно‑мышечная боль (в т.ч. боли в спине² и боли в конечности), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине²
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность²
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно‑мышечные боли, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, отравление и осложнения процедур		Часто Падение

¹ См. «Побочное
действие» — описание отдельных НЛР.

² НЛР,
зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.

³ Изменение
настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не
было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Алгоритм для
включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР,
собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику
лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась
дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы
II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было
включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.

⁴ Алгоритм,
применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы
III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между
леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования,
отмеченное, как минимум, у 2 пациентов):

—
все
НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших
леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и
плацебо;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов,
получавших леналидомид, и, как минимум с 1% разницей в долях между
леналидомидом и плацебо;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как
минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в КИ фазы
II:

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов,
получавших леналидомид;

—
все
серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших
леналидомид.

Таблица 4. НЛР,
отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

Класс системы органов/Предпочтительный
термин

Все
нежелательные реакции/Частота

Нежелательные
реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и
паразитарные заболевания

Очень часто

Бактериальные,
вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)²,
назофарингит, пневмония²

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные,
вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)²,
пневмония²

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Синдром
«вспышки» опухоли

Часто

Синдром
«вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак^1,2, базальноклеточная
карцинома^1,2

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^1,2,
нейтропения^1,2, лейкопения², анемия²

Часто

Фебрильная
нейтропения^1,2

Очень часто

Тромбоцитопения^1,2,
нейтропения^1,2, анемия²

Часто

Фебрильная
нейтропения^1,2, лейкопения²

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение
аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация²

Часто

Дегидратация²,
гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения
психики

Часто

Бессонница

Нарушения со
стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия,
головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая
сенсорная нейропатия, летаргия

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Вертиго

Нарушения со
стороны сердца

Часто

Острый инфаркт
миокарда^1,2, сердечная недостаточность

Нарушения со
стороны сосудов

Часто

Снижение АД²

Часто

Тромбоз
глубоких вен², тромбоэмболия легочной артерии^1,2,
снижение АД²

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка²

Часто

Одышка²

Нарушения со
стороны желудочно‑кишечного тракта

Очень часто

Диарея²,
тошнота², рвота², запор

Часто

Боль в животе

Часто

Диарея²,
боль в животе², запор

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь (включая
аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная
потливость, сухость кожи

Часто

Сыпь

Нарушения со
стороны костно‑мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные
судороги, боль в спине

Часто

Артралгия,
боль в конечностях, мышечная слабость

Часто

Боль в спине,
мышечная слабость², артралгия, боль в конечностях

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная
недостаточность²

Общие
расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная
утомляемость, астения², периферические отеки, гриппоподобный
синдром (включая лихорадку², кашель)

Часто

Озноб

Часто

Лихорадка²,
астения², повышенная утомляемость

¹ См. «Побочное
действие» — описание отдельных НЛР.

² НЛР,
зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ ЛМК.

Алгоритм,
применяемый для ЛМК:

Контролируемое
КИ фазы II ЛМК:

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид,
и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой
контроля;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1% пациентов,
получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой
леналидомида и группой контроля;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1% пациентов, получавших леналидомид,
и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой
контроля.

Исследование в
одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК:

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов;

—
все
НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица
НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к
вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, таблица 5 подготовлена на
основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР,
зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших
леналидомид.

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита B)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита B)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта		Неизвестно Панкреатит, перфорация желудочно‑кишечного тракта (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)¹
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность¹, токсический гепатит¹, цитолитический гепатит¹, холестатический гепатит¹, смешанный цитолитический/холестатический гепатит¹	Неизвестно Острая печеночная недостаточность¹, токсический гепатит¹
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса‑Джонсона¹, токсический эпидермальный некролиз¹ Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями¹

¹ См. раздел
«Побочное действие» — описание отдельных НЛР.

Описание
отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид
является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего
тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у
человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий,
схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во
время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому
леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и
«Особые указания»).

Нейтропения и
тромбоцитопения

Поддерживающая
терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4
степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с
1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4% в
сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005‑02, соответственно). У 2,2% пациентов в КИ
CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005‑02T,
соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению
терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со
схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо
в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала
поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005‑02,
соответственно).

Поддерживающая
терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4
степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с
4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в
сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02, соответственно).

При применении
комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ
отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в
группе Rd (непрерывное
лечение) и Rd18 (лечение в
течение 18 4‑недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ).
Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd18 в сравнении с
0,7% в группе МРТ).

На фоне
сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов
с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени
(8,1% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11% в группе МРТ).

Впервые
диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана
трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение
леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ
сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени
(34,1% в группе MPR + R/MPR + p). Эпизоды
фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с
0,0% в группе MPp + p). Применение
леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ
сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени
(40,4% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с
группой MPp + p (13,7%)).

Множественная
миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение
комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось
повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов,
принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов,
принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4
степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном,
отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и
плацебо — 0,0%).

Применение
комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением
вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%,
соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном,
относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и
плацебо).

Пациенты с
миелодиспластическими синдромами

У пациентов с
МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4
степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с
14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной
нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии
леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. Применение
леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени
тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5%
пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с
лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с
ЛМК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов,
получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в
КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у
6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов
контрольной группы.

Венозная
тромбоэмболия

Применение
комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось
повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то
время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ,
МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное
назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в
анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда
(ИМ)

У пациентов,
принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии
известных факторов риска.

Геморрагические
осложнения

Геморрагические
осложнения указаны в соответствии с системно‑органной классификацией, а
именно: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со
стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной
системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со
стороны желудочно‑кишечного тракта (ректальное, геморроидальное,
гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия);
со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
(ушиб).

Аллергические
реакции

Имеются
сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
Сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом
(см. раздел «Особые указания»).

Тяжелые кожные
реакции

При применении
леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома
Стивенса‑Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и
лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными
проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе
которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особые
указания»).

Первичные
злокачественные опухоли другой локализации

Новые
злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после
применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем,
представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак
кожи.

Острый
миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная
миелома

Случаи ОМЛ
наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с
мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания). ОМЛ не
наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с
низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с
мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические
синдромы

Исходные
переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и TP53 мутации,
ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью
от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя
совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с
17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической
аномалией и 38,6% — у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного
анализа КИ леналидомида при лечении МДС предсказуемая двухлетняя частота
прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом
ИГХ‑p53 и 3,6% у
пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑p53 (p = 0,0038). У
пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 частота
прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от
гемотрансфузий (11,1%) по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

Нарушения со
стороны печени

В
пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны
печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба
потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный
цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены
редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно
со статинами.

Заболевания
щитовидной железы

Сообщалось о
случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания:
Заболевания щитовидной железы»).

Синдром
«вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL‑002
примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром
TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время
1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией, и большинство
случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленными в ходе
диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно
генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром
≥7 см) могут иметь
риск развития TFR. В КИ MCL‑002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой
из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL‑001 примерно у 10%
пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией и все
были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла
терапии. В КИ MCL‑001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел
«Особые указания»).

Заболевания
желудочно‑кишечного тракта

Перфорация
желудочно‑кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения
леналидомида. Перфорация желудочно‑кишечного тракта может приводить к
септическим осложнениям и фатальному исходу.

Взаимодействие

Эритропоэтические
лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать
риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует
применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в
комбинации с дексаметазоном.

Пероральные
контрацептивы:
не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными
контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы
цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в
различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9,
CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается
индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных
контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором
изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также
транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных
контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры
предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в
период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин: не отмечено
влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на
фармакокинетические параметры R- и S‑варфарина при его однократном
приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с
леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно,
имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с
дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и
его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль
концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное
назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию
дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90%
[0,52%–28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации
(более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном).
Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию
дигоксина.

Статины: существует
повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и
леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов.
Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые
недели лечения.

Дексаметазон: одновременный
однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день)
не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при
его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с
ингибиторами P‑гликопротеина (P—gp): леналидомид in
vitro является субстратом P‑gp, но не
ингибитором P‑gp. Одновременное
многократное применение сильного ингибитора P‑gp, хинидина
(600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P‑gp/субстрата,
темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на
фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса
не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Передозировка

Специального
плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано,
несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть
пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной
дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие
величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае
передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Особые указания

Предупреждения в
отношении беременности

Леналидомид —
структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами
талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и
угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян
пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы
«Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и
«Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме
леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма
вероятен.

Неукоснительное
соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения
леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным
потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Применение у
женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент
или женщина, сексуальный партнер мужчины‑пациента, НЕ считаются
способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

—
возраст
≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея
вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не
исключает наличие репродуктивного потенциала);

—
ранняя
недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

—
двусторонняя
сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

—
генотип
XY, синдром
Тернера, агенезия матки.

Применение
леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано
в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

—
должна
понимать ожидаемое
тератогенное действие леналидомида на плод

—
должна
понимать необходимость
непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель
до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения

—
должна
следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае
аменореи

—
быть
способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

—
должна
знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость
срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность

—
должна
понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения
отрицательных результатов теста на беременность

—
должна
осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность
каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация
путем перевязки маточных труб

—
должна
подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и
необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у
мужчин

Данные изучения
фармакокинетики леналидомида у мужчин‑добровольцев свидетельствуют о том,
что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких
концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после
прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел
«Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное
снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов
с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны
быть соблюдены следующие условия:

мужчина

—
должен
понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном
контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным
потенциалом

—
должен
понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной
вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с
сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы
контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения
и/или завершения лечения

—
должен
понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения
леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен
незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше
рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу‑тератологу.

Врач,
назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным
потенциалом, должен

—
убедиться
в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого
медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она
адекватно понимает ситуацию

—
получить
согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила
контрацепции

Женщины с
сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных
методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в
течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов
в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного
срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается
документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее
необходимо направить к врачу‑гинекологу для подбора и начала
использования такого метода.

Следующие
примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

—
подкожные
гормональные импланты

—
внутриматочные
системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

—
депо-препараты
медроксипрогестерон ацетата

—
перевязка
маточных труб

—
вазэктомия
партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости)

—
прогестерон-содержащие
таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с
повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных
пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид
в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациенткам с ММ, МДС и
ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим
пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов.
Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения
приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность
гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном
назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами»).

Пациенткам с
нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные
гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел,
необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском
инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также
повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование
внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с
высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и
повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность
нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на
беременность (чувствительность
не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского
персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и
тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений.
Оптимально, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны
происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным
репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после
назначения терапии.

До начала
лечения

Тест на
беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день
назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как
пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4
недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки
к моменту начала терапии.

Продолжение и
окончание лечения

Тесты на
беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4
недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной
стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за
3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные
меры предосторожности

Пациенты не
должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат
рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациенту не
разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения
леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие
материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь
пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец
регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие
материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности
леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить
необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать
пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта
леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с
Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен
обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента, а также иными
эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт
пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача
препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам
с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней
после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом
леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время
как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Другие особые
указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются
сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у
лиц, имеющих факторы риска сердечно‑сосудистых заболеваний и в течение
первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае
наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе,
необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия,
направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение,
артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и
артериальная тромбоэмболия

На фоне
комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение
частоты венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии),
а также артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта) у пациентов с ММ.
Венозная ТЭ реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом
и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК
ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов
глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у этих
пациентов в составе комбинированной терапии (см. раздел «Побочное действие» и
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У пациентов с ММ
сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным
риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при
лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск
артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне
комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за
пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует
предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как
курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение
также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия
эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты,
обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые
могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная
терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим
леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л
предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты
должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о
возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного
обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной
клетке, отек верхней или нижней конечности.

Рекомендуется
профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам,
имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о назначении
противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки
индивидуальных факторов риска.

Если у пациента
появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить
стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента
стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены,
можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке
соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в
течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и
тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими
токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения.
Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы
крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до
начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и
затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг
следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем перед
началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть
снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае
развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать
лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью
назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Пациентам и
врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая
петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно
применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к
кровотечениям (см. раздел «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).

Нейтропения 4
степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии
леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% в сравнении с 26,7%,
соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и
приводящие к прекращению приема леналидомида, были, отмечены у 2,2–2,4%
пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у
пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой
плацебо (0,4% в сравнении с 0,5%, соответственно). Пациентов следует
проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах,
может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел
«Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения
3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии
леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали
поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в
сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей
терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02,
соответственно).

Нейтропения 4
степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с
низкими дозами дексаметазона (8,5%), чем у пациентов в группе сравнения,
принимавших МРТ (15%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с
одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6%) и в группе
сравнения (0,7%) (см. раздел «Побочное действие»).

Тромбоцитопения
3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших
леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%,
соответственно).

Впервые
диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана
трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение
леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ
сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1%). Эпизоды
фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7%).

Применение
комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ
сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4%)
(см. раздел «Побочное действие»).

Множественная
миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

Риск развития
нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну
линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень
высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон,
относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды
фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. раздел
«Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени
тяжести (9,9%) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении
леналидомида и дексаметазона (см. раздел «Побочное действие»).

Миелодиспластические
синдромы

У пациентов с
МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении
3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).

Лимфома из
клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК
нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у
пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).

Заболевания
щитовидной железы

Имеются
сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует
оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию
щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы
перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула
леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей
способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не
отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне
длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.

Синдром
«вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с
выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS.
На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с
хроническим лимфоцитарным лейкозом и не часто у пациентов с лимфомой. Были
зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида.
Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую
опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно
начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано
постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе
повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых
профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких
случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не
зарегистрировано.

Опухолевая масса

Лимфома из
клеток мантийной зоны

Леналидомид не
рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии
альтернативных методов лечения.

Ранняя
смертность

Пациенты с
исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти
(в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была
зарегистрирована у 16 из 81 пациентов (20%), а в контрольной группе — у 2 из 28
пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили,
соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из
28).

Нежелательные
лекарственные реакции (НЛР)

Терапия
леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%)
во время первого цикла лечения, а в контрольной группе — у 1 пациента из 28
(4%). Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой
опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).

Таким образом,
пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением
для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR.
Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе
«Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у
пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥5 см в диаметре
либо 3 очагов ≥3 см.

Синдром
«вспышки» опухоли

Лимфома из
клеток мантийной зоны

Рекомендуется
постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в
ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или
исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага
диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR.
Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может
маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был
диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены
глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или
наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR
должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического
обследования пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические
реакции

Имеются
сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у
пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). В связи с
тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между
леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать
состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические
реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные
реакции

На фоне
применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром
Стивенса‑Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз
(TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и
системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента
о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской
помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных
высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует
немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует
возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или
отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных
реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать
пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на
фоне применения талидомида.

Развитие
первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более
высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой
локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и
дексаметазоном (3,98 на 100 человеко‑лет) по сравнению
с контрольной группой (1,38 на 100 человеко‑лет).
Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть
инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В КИ у пациентов
с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с
мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение
заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко‑лет)
по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном
(0,36 на 100 человеко‑лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов,
получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном
(1,57 на 100 человеко‑лет)
по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко‑лет).

У пациентов,
получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в
течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась
(0,16 на 100 человеко‑лет)
по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко‑лет).

Увеличение
заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов,
получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в
течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко‑лет) по сравнению
с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко‑лет).
Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида
актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток.
Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду,
принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.

Частота
гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и B‑клеточных лимфом
(включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко‑лет
для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко‑лет
для группы плацебо (1,02 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида
после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет для пациентов,
которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ
составляла 1,36 на 100 человеко‑лет для группы
леналидомида и 1,05 на 100 человеко‑лет для группы
плацебо (1,26 на 100 человеко‑лет для группы
леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет
для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Риск развития
гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в
комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи
должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных
диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в
течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым
рекомендациям.

Прогрессирование
до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным‑1 риском

Кариотип

Исходные
переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют
прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и
демонстрирующих делению 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ
леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного‑1 риска было
отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали
самый высокий 2‑летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%).
Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с
изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у
пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим
нарушением.

Соответственно,
соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5q в сочетании с
комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый
протеин P53 (TP53)

Мутация TP53
возникает у 20–25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с
высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования
до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет
составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 (1% уровень
отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической
оценки белка p53 в качестве
заменителя мутационного статуса TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным
результатом ИГХ‑p53 (p = 0,0038) (см.
раздел «Побочное действие)

Прогрессирование
до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с
ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, B‑клеточных опухолей и
немеланомного рака кожи.

Нарушения со
стороны печени

Печеночная
недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у
пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая
печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит,
холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы
тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых
случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности
ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались
функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и
обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до
исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид
выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной
недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций,
которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или
гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при
наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в
анамнезе или при применении леналидомида в комбинации с препаратами,
вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с
нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ
подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень
инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана
трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном,
чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили
поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥3
степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети
пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо
тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к
врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что
позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Сообщалось о
случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая
серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster)
или гепатита B (HBV).

В некоторых
случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.

В ряде случаев
реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию
вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной
приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения
соответствующей противовирусной терапии.

О реактивации
вируса гепатита B у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших
ранее гепатит B, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация
вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению
терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала
лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса
гепатита B. При получении положительного результата рекомендуется консультация
гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов
с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к
ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном
результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под
постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации
инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

Пациенты с ВДММ

Более высокий
уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4
степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75
лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой
баллов по шкале ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин. Перед
назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно
оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III
стадии ISS, ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин (см.
раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Катаракта

С более высокой
частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации
с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный
контроль зрения.

Специальные меры
предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

Не следует
открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу,
следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид
попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые
побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, повышенная
утомляемость, сонливость, вертиго и неясное зрение могут отрицательно влиять на
способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные
виды деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует
воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы
2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг,
25 мг. По 7 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги
трехслойной OPA/Al/ПВХ и фольги
алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4
или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому
применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

В защищенном от
света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в
недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по
истечении срока годности.

Источник

Леналидомид (Lenalidomide)

💊 Состав препарата Леналидомид

✅ Применение препарата Леналидомид

Описание активных компонентов препарата

Леналидомид
(Lenalidomide)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.27

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L04AX04

(Леналидомид)

Лекарственные формы

Леналидомид

Капс. 5 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-(000225)-(РГ-RU)
от 13.05.21
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 10 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-(000225)-(РГ-RU)
от 13.05.21
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 15 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-(000225)-(РГ-RU)
от 13.05.21
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 25 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-(000225)-(РГ-RU)
от 13.05.21
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Леналидомид

Капсулы твердые желатиновые № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая.

Оболочка капсулы: вода очищенная, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, желатин.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — банки (1) — пачки картонные.
21 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые № 2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Оболочка капсулы: вода очищенная, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой, желатин.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — банки (1) — пачки картонные.
21 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые № 1, корпус белого цвета, крышечка красного цвета.

Оболочка капсулы: вода очищенная, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, желатин, краситель Пунцовый [Понсо 4R], краситель солнечный закат желтый.

Капсулы твердые желатиновые № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Оболочка капсулы: вода очищенная, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, желатин.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T_1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Показания активных веществ препарата

Леналидомид

Лечение множественной миеломы — в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем — по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Побочное действие

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — зуд кожи.

Общие реакции: очень часто — слабость, астения.

Противопоказания к применению

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Особые указания

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_maxдигоксина составляла 114%, AUC — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Ландотекс^®
(РАФАРМА, Россия)

Леналидомид
(ОЗОН МЕДИКА, Россия)

Леналидомид
(HETERO DRUGS Limited, Индия)

Леналидомид
(НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ, Россия)

Леналидомид Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)

Леналидомид-КРКА
(КРКА-РУС, Россия)

Леналидомид-Промомед
(ПРОМОМЕД РУС, Россия)

Леналидомид-Тева
(Teva Pharmaceutical Industries, Израиль)

Леналидомид-ТЛ
(ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, Россия)

Леноалромид
(БИОФАРМ ПРАВО-АЛЬФА, Россия)

Все аналоги

Источник

Иммунодепрессанты. Прочие иммунодепрессанты.
Код ATX: L04AX04

Лекарственное средство содержит активное вещество леналидомид и относится к группе средств, влияющих на работу иммунной системы.
Лекарственное средство ЛЕНАЛИДОМИД применяется для лечения следующих заболеваний:
— Множественная миелома
— Миелодиспластический синдром
— Мантийноклеточная лимфома
Множественная миелома
Множественная миелома – это разновидность рака крови, при котором поражается определенный вид лейкоцитов (белых кровяных клеток), называемый плазматическими клетками. Эти клетки накапливаются и делятся в костном мозге; их деление в какое-то время становится бесконтрольным. В результате могут повреждаться кости и почки.
Обычно множественная миелома не может быть вылечена. Тем не менее, признаки и симптомы заболевания могут значительно уменьшаться или исчезать на некоторое время. Это явление называется «ответом на лечение».

Недавно диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга

Леналидомид используется в качестве поддерживающей терапии после того, как пациенты достаточно восстановились после пересадки костного мозга.

Недавно диагностированная множественная миелома у пациентов, у которых не может быть проведена трансплантация костного мозга

По данному показанию леналидомид назначается с такими лекарственными средствами, как: бортезомиб, дексаметазон, мелфалан и преднизон.
Вначале будут назначены перечисленные лекарственные средства, а затем продолжится прием леналидомида.
У пациентов в возрасте 75 лет или старше или при наличии проблем с почками умеренной или тяжелой степени проводится тщательная проверка состояния организма перед началом лечения.

Множественная миелома у пациентов, которые ранее получили лечение

Леналидомид принимается вместе с противовоспалительным средством дексаметазон. Леналидомид может остановить ухудшение признаков и симптомов множественной миеломы. Также было продемонстрировано замедление возврата проявлений множественной миеломы после лечения.
Миелодиспластический синдром
Миелодиспластический синдром представляет собой группу различных заболеваний крови и костного мозга. Клетки крови приобретают отличия от нормальных и не функционируют должным образом. У пациентов могут возникать различные признаки и симптомы, включая снижение количества красных кровяных клеток (анемия), необходимость переливания крови и риск заражения.
Леналидомид используется для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом, когда применимы все из следующих условий:
• необходимо регулярно переливать кровь из-за низкого содержания эритроцитов (так называемая «зависимая от переливания крови анемия»)
• есть аномалия клеток в костном мозге, называемая «изолированной цитогенетической аномалией (делеция 5q)». Это означает, что в организме не производится достаточного количества здоровых клеток крови
• другие ранее использованные методы лечения не подходят или не дают достаточно хорошего результата.
Леналидомид может увеличить количество здоровых красных кровяных клеток, которые организм вырабатывает, уменьшая количество аномальных клеток:
• это может уменьшить количество необходимых переливаний крови. Возможно, что вообще не потребуется переливаний крови.
Мантийноклеточная лимфома
Мантийноклеточная лимфома – это рак лимфатической ткани (части иммунной системы). При этом заболевании повреждается тип белых кровяных клеток, называемых В-лимфоцитами или В- клетками. Мантийноклеточная лимфома – это заболевание, при котором В-клетки размножаются неконтролируемым образом и накапливаются в лимфатической ткани, костном мозге или крови. Леналидомид используется для лечения взрослых пациентов, которые ранее лечились другими лекарственными средствами.

Как действует леналидомид

Леналидомид воздействует на иммунную систему организма и непосредственно на рак. Это действие реализуется разными способами:
• остановкой развития раковых клеток
• путем остановки роста кровеносных сосудов, питающих раковые клетки
• стимуляцией части иммунной системы атаковать раковые клетки.

О чем следует знать перед началом применения лекарственного средства
До начала лечения леналидомидом следует ознакомиться с информацией в инструкции по медицинскому применению всех лекарственных лекарств, которые предписано принимать
вместе с леналидомидом.

• Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).
• Беременность, или вы предполагаете, что можете быть беременны или планируете беременность, так как леналидомид может оказать вредное воздействие на нерожденного ребенка.
• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции (см. раздел «Беременность, грудное вскармливание и влияние на фертильность (способность к зачатию)») при условии, что вы можете забеременеть.
Если вы способны забеременеть, ваш врач будет записывать при каждом назначении / выписывании рецепта, что были приняты необходимые меры предосторожности с предоставлением подтверждения.
Если хотя бы один из перечисленных пунктов относится к вам, сообщите лечащему врачу, даже если у вас нет в этом полной уверенности.

Перед началом применения ЛС ЛЕНАЛИДОМИД проконсультируйтесь с лечащим врачом, если у вас:
• были тромбы (сгусток крови, образовавшийся в просвете сосуда или полости сердца) в прошлом, т.к. у вас повышен риск развития тромбов в венах и артериях во время лечения;
• есть какие-либо признаки инфекции, такие как кашель или лихорадка;
• есть или когда-либо была вирусная инфекция, особенно гепатит В, ветряная оспа, ВИЧ. Если вы сомневаетесь, поговорите со своим врачом. Лечение леналидомидом может привести к тому, что вирус снова станет активным у пациентов, которые являются носителями вируса, что вызовет рецидив инфекции. Ваш врач должен проверить, был ли у вас гепатит В;
• проблемы с почками – ваш врач может скорректировать дозу леналидомида;
• был приступ(ы) болей в области сердца (инфаркт миокарда), у вас когда-либо был тромб, или, если вы курите, у вас высокое артериальное (кровяное) давление или высокий уровень холестерина;
• была аллергическая реакция при приеме талидомида (другое лекарство, используемое для лечения миеломы), такие как сыпь, зуд, отек, головокружение или проблемы с дыханием;
• возникала в прошлом комбинация любых из следующих симптомов: сыпь на лице или распространенная по телу сыпь, покраснение кожи, высокая температура тела, гриппоподобные симптомы, увеличенные лимфатические узлы (признаки тяжелой кожной реакции, называемой лекарственной реакцией с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), см. также раздел «Возможные нежелательные реакции»).
Если что-либо из перечисленного относится к вам, сообщите об этом своему врачу до начала лечения.
В любое время или после лечения немедленно сообщите своему врачу, если у вас появилось что- либо из следующего: потеря зрения или «двоение» в глазах, затруднения при разговоре, слабость в руке или ноге, изменения при ходьбе или проблемы с балансом тела при передвижениях, постоянное онемение, снижение чувствительности или потеря чувствительности, потеря памяти или спутанность сознания. Все это может быть симптомами серьезного и потенциально смертельного заболевания мозга, известного как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Если у вас были какие-либо из симптомов до начала лечения леналидомидом, сообщите своему врачу о любых изменениях этих симптомов.
Лабораторные тесты и контроль
До и во время лечения леналидомидом вам будут назначать регулярные анализы крови, так как леналидомид может снижать количество клеток крови, которые помогают бороться с инфекцией (лейкоциты) и клеток, влияющих на свертываемость крови, то есть способствующих прекращению кровотечения (тромбоциты).
Если у вас миелодиспластический синдром, у вас больше шансов заболеть острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Кроме того, не известно, как леналидомид влияет на риск развития острого миелоидного лейкоза.
Поэтому ваш врач может назначить тесты для проверки признаков, которые могут лучше предсказать вероятность развития острого миелоидного лейкоза во время приема леналидомида.
Частота и режим анализов крови зависят от диагноза, из-за которого назначается леналидомид и определяются врачом.
Ваш врач может проверить, какое количество опухолевых очагов имеется у вас во всем теле, включая костный мозг. При большом количестве опухолевых очагов возможно развитие состояния, при котором опухоль разрушается и в кровь попадают клеточные компоненты, это может привести к нарушению функции почек (состояние называется «синдром лизиса опухоли»). Врач может проверить наличие у вас изменений на коже, таких как красные пятна или сыпь.
На основании результатов анализа крови и оценки вашего общего состояния врач может скорректировать дозу леналидомида или прекратить лечение.
Если вам недавно поставили диагноз, врач также может оценить ваше лечение с учетом возраста и других имеющихся условий.
Донорство крови
Не следует сдавать кровь или сперму во время лечения и в течение 1 недели после окончания лечения.
Дети и подростки
Леналидомид не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.
Пожилые люди и люди с нарушениями функции почек
У пациентов в возрасте 75 лет или старше или при наличии проблем с почками от умеренной до тяжелой степени, проводится тщательная оценка состояния организма перед началом лечения.
Беременность и контрацепция

Для женщин, принимающих леналидомид

• Вы не должны принимать леналидомид, если беременны. Ожидается, что это будет вредно для нерожденного ребенка.
• Вы не должны забеременеть во время приема леналидомида. Поэтому, если вы женщина с детородным потенциалом, вам следует использовать эффективные методы контрацепции (см. ниже).
• Если вы забеременели во время лечения леналидомидом, следует прекратить лечение и немедленно сообщить об этом вашему врачу.
Критерии отсутствия репродуктивного (детородного) потенциала для женщин:
— возраст ≥50 лет и естественная аменорея (отсутствие менструаций) в течение ≥ 1 года*;
— состояние, называемое преждевременной недостаточностью яичников, подтвержденной гинекологом;
— двустороннее удаление маточной трубы и яичников или удаление матки;
— генетические заболевания и нарушения под названием «генотип XY», «синдром Тернера», или анатомический дефект матки.
* аменорея вследствие противораковой терапии или во время грудного вскармливания не исключают наличие детородного потенциала.
До начала лечения уточните у своего врача, можете ли вы забеременеть, даже если думаете, что это маловероятно.
Если вы можете забеременеть:
• Вы будете проходить тесты на беременность под наблюдением врача (перед каждым назначением лечения, по крайней мере, каждые 4 недели во время лечения, включая период как минимум 4 недели после окончания лечения), за исключением подтвержденных случаев непроходимости маточной трубы в результате хирургической процедуры с целью предотвращения попадания яйцеклетки в матку и, соответственно, наступления беременности (стерилизация маточных труб).
А ТАКЖЕ
• Вы должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения леналидомидом, весь период лечения и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерыва в лечении. Ваш врач проконсультирует вас по соответствующим методам контрацепции.

Для мужчин, принимающих леналидомид

• Если у вашей сексуальной партнерши наступила беременность в период лечения леналидомидом или сразу после завершения применения леналидомида, немедленно проинформируйте своего лечащего врача. Женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу.
• Вы должны использовать эффективные методы контрацепции. Леналидомид попадает в человеческую сперму. Если ваша партнерша беременна или может забеременеть, и она не использует эффективные методы контрацепции, вы должны использовать презервативы во время лечения и по крайней мере 7 дней после его окончания, даже если у вас была вазэктомия (хирургическая операция, при которой у мужчин производится перевязка или удаление фрагмента семявыносящих протоков, по которым сперма движется от яичек).
Непереносимость лактозы
В состав ЛС ЛЕНАЛИДОМИД входит лактоза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не рекомендуется принимать данное лекарственное средство.
Дополнительные предосторожности
Нельзя передавать ЛС ЛЕНАЛИДОМИД другим лицам. Неиспользованное лекарственное средство необходимо вернуть в медицинское учреждение.

Сообщите своему врачу, если вы принимаете или недавно принимали другие лекарственные средства. Это необходимо потому, что леналидомид может повлиять на действие некоторых других лекарств. И наоборот, некоторые другие лекарства могут влиять на результат применения леналидомида.
В частности, сообщите своему врачу, если вы принимаете любое из следующих лекарств:
• лекарственные средства, используемые для предотвращения беременности, такие как контрацептивы для приема внутрь, так как может снижаться их эффективность;
• некоторые лекарства, используемые для лечения заболеваний сердца, такие как дигоксин, средства для снижения содержания холестерина в крови (статины);
• некоторые лекарства, используемые для разжижения крови, такие как варфарин.

Беременность
Лекарственное средство противопоказано при беременности!
Леналидомид по структуре близок к талидомиду, который обладает выраженным тератогенным действием (способностью нарушать развитие организма в период нахождения в утробе матери), вызывая формирование тяжелых, угрожающих жизни пороков развития плода человека. В экспериментальных исследованиях у обезьян леналидомид индуцировал пороки развития, описанные для талидомида. При применении леналидомида во время беременности следует ожидать проявлений тератогенного эффекта у человека.
Если отсутствуют подтвержденные данные об утрате детородного потенциала, в полном объеме всеми пациентами должна выполняться Программа предохранения от беременности.
Неукоснительное соблюдение всех требований программы распространяется на обоих партнеров в паре (и на женщину, и на мужчину).
Кормление грудью
Не известно, проникает ли леналидомид в материнское молоко. Поэтому грудное вскармливание следует прекратить во время терапии леналидомидом.
Фертильность
Исследование фертильности на крысах с дозами леналидомида до 500 мг/кг (приблизительно в 200-500 раз превышающими терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела) не выявило неблагоприятных последствий для фертильности и токсичности.

Некоторые нежелательные реакции при приеме леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами при наличии перечисленных симптомов.

Всегда принимайте лекарственное средство в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении вопросов и сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Лечение ЛС ЛЕНАЛИДОМИД должно начинаться и контролироваться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, для которых показано ЛС ЛЕНАЛИДОМИД.
• Когда ЛС ЛЕНАЛИДОМИД назначается для лечения множественной миеломы у пациентов, у которых не может быть выполнена трансплантация костного мозга или ранее проходили лечение, его принимают вместе с другими лекарственными средствами (см. раздел «Что такое лекарственное средство ЛЕНАЛИДОМИД и для чего его применяют»)
• Когда ЛС ЛЕНАЛИДОМИД назначается для лечения множественной миеломы у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, или для лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом или мантийноклеточной лимфомой, его принимают без других лекарственных средств.
Всегда принимайте ЛС ЛЕНАЛИДОМИД именно так, как предписал вам врач. Проконсультируйтесь с вашим врачом, если у вас есть вопросы или сомнения, касающиеся назначенного лечения.
Если вы принимаете ЛС ЛЕНАЛИДОМИД в сочетании с другими лекарственными средствами, обратитесь к инструкциям этих лекарственных средств для получения дополнительной информации об их применении и действии.
Цикл лечения
Леналидомид принимается в определенные дни на протяжении 3 недель (21 день).
• Каждый период продолжительностью 21 день называется «цикл лечения».
• В зависимости от дня цикла вы будете принимать одно или несколько лекарственных средств. При этом в некоторые дни вы не будете принимать никаких лекарственных средств.
• После завершения очередного 21-дневного цикла вы должны начать новый 21-дневный «цикл».
ИЛИ
Леналидомид принимается в определенные дни на протяжении 4 недель (28 дней).
• Каждый период продолжительностью 28 дней называется «цикл лечения».
• В зависимости от дня цикла вы будете принимать одно или несколько лекарственных средств. При этом в некоторые дни вы не будете принимать никаких лекарственных средств.
• После завершения очередного 28-дневного цикла вы должны начать новый 28-дневный «цикл».
Способ применения
Принимается внутрь. Капсулы ЛС ЛЕНАЛИДОМИД следует принимать примерно в одно и то же время в предписанные дни. Капсулы нельзя открывать, ломать или жевать. Капсулы следует проглатывать целиком, предпочтительно запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи.
Перед началом лечения ваш врач расскажет вам:
• О назначенных дозах ЛС Леналидомид.
• О назначенных вам дозах других лекарственных средств, которые следует принимать в сочетании с ЛС Леналидомид, если таковые требуются.
• В какие дни цикла лечения принимать каждое из предписанных лекарственных средств.
Продолжительность лечения лекарственным средством ЛЕНАЛИДОМИД определяет врач.
Если вы приняли большую дозу ЛС ЛЕНАЛИДОМИД, чем следовало
Если Вы случайно приняли большую дозу ЛС ЛЕНАЛИДОМИД, чем следовало, следует немедленно сообщить об этом врачу.
Если вы забыли принять ЛС ЛЕНАЛИДОМИД
Если Вы забыли принять очередную дозу ЛС ЛЕНАЛИДОМИД и:
— прошло менее 12 часов от обычного времени приема – примите очередную дозу немедленно;
— прошло более 12 часов от обычного времени приема – не принимайте ЛС Леналидомид в этот день, а примите обычную дозу на следующий дня в обычное время приема.
При наличии любых вопросов по применению ЛС ЛЕНАЛИДОМИД, задайте их вашему врачу.
Если вы прекратили прием ЛС ЛЕНАЛИДОМИД
Решение о прекращении лечения ЛС ЛЕНАЛИДОМИД необходимо обсудить с врачом. Обратитесь к врачу при возникновении других вопросов по использованию данного лекарственного средства.

Подобно другим лекарственным средствам, ЛЕНАЛИДОМИД может вызвать нежелательные реакции, хотя и не у каждого пациента.
Нежелательные реакции распределены по классам систем органов, по частоте встречаемости и нисходящей тяжести: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота не установлена (не может быть установлена по имеющимся данным).
Серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать более чем у 1 из 10 человек (очень частые)
Леналидомид может уменьшить количество лейкоцитов, которые борются с инфекцией, а также тромбоцитов, что может привести к нарушениям кровотечения, таким как кровотечение из носа и кровоподтеки. Леналидомид может также вызвать образование тромбов в венах (тромбоз).
Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникли:
• Лихорадка, озноб, боль в горле, кашель, язвы во рту или любые другие симптомы инфекции, в том числе, при попадании инфекционного агента в кровь (сепсис)
• Кровотечение или кровоподтеки при отсутствии травмы
• Боль в груди или боль в ногах
• Одышка
Важно отметить, что у небольшого числа пациентов могут дополнительно развиться другие типы рака, и существует вероятность увеличения этого риска при лечении леналидомидом. Поэтому ваш врач тщательно оценит пользу и риск назначения вам леналидомида.
Очень частые нежелательные реакции
— Уменьшение количества эритроцитов, что может вызвать анемию, приводящую к усталости и слабости
— Запор, диарея, тошнота, покраснение кожи, сыпь, рвота, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечные боли, мышечные боли, боли в костях, боли в суставах, боли в спине, боли в конечностях, усталость, генерализованный отек, включая отеки рук и ног
— Лихорадка и симптомы гриппа, включая мышечные боли, головную боль, боль в ухе и озноб
— Чувство онемения, покалывания или жжения на коже, боли в руках или ногах, головокружение, тремор, изменение вкусовых ощущений
— Боль в груди, распространяющаяся на руки, шею, челюсть, спину или живот, ощущение потливости и одышки, тошнота или рвота, которая может быть симптомом сердечного приступа (инфаркта миокарда)
— Снижение аппетита
— Низкий уровень калия и / или натрия в крови
— Боль в ногах (которая может быть симптомом тромбоза), боль в груди или одышка (которая может быть симптом тромбов в легких, называемый легочной эмболией)
— Инфекции всех типов
— Инфекция легких и верхних дыхательных путей, одышка
— Затуманенное зрение
— Помутнение зрения (катаракта)
— Нарушение функций почек
— Отклонение от нормы специальных показателей крови (так называемых «печеночных тестов»), что свидетельствует о нарушении функции печени
— Изменения концентрации белка в крови, что может вызвать воспаление артерий (васкулит)
— Повышение уровня глюкозы в крови (сахарный диабет), снижение уровня глюкозы в крови
— Головная боль
— Сухость кожи
— Боль в животе
— Изменение настроения, проблемы со сном
— Кашель
— Падение артериального давления
— Болезненность и воспаление слизистой рта, сухость во рту
— Обезвоживание
Частые нежелательные реакции
— Инфекция пазух носа (синусит)
— Кровотечение из десен, желудка или кишечника
— Ощущение сухости во рту, изжога, ощущение боли или дискомфорта в верхнем отделе живота, связанное с нарушением пищеварения (диспепсия), боли в животе
— Увеличение интенсивности боли, размера опухоли, покраснение вокруг опухоли
— Повышенное артериальное (кровяное) давление, медленное, ускоренное или нерегулярное сердцебиение
— Образование тромбов в венах, легочных артериях
— Потемнение кожи
— Кожные высыпания, сухость кожи, отслоение или шелушение кожи
— Другие виды рака кожи
— Сыпь, зуд, усиленное потоотделение
— Обильные слизистые (водянистые) выделения из носа
— Трудности с глотанием
— Выработка гораздо большего или меньшего, чем обычно, количества мочи (что может быть симптомом почечной недостаточности), задержка мочеиспускания, кровь в моче, выраженное нарушение функции почек (почечная недостаточность)
— Одышка, особенно в положении лежа (может быть симптомом сердечной недостаточности)
— Проблемы с эрекцией
— Инсульт, обморок, временная потеря сознания, спутанность сознания
— Нарушения баланса, приводящее к падениям, трудности с передвижением, ушибы
— Боль по ходу нервов (невралгия), неприятные ощущения, особенно при прикосновении, изменение вкусовых ощущение
— Депрессия, бессонница
— Глухота, звон в ушах
— Затруднения при разговоре
— Мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в мышцах
— Боль в спине, боли в суставах, отек суставов
— Изменения в крови уровня гормонов щитовидной железы, низкий уровень кальция, фосфатов или магния в крови
— Снижение количества лейкоцитов, лихорадка, связанная со снижением количества нейтрофилов (разновидность лейкоцитов)
— Отклонения от нормы показателей, характеризующих состояние печени, поражение печени
— Избыток железа в организме
— Зубная боль
— Снижение массы тела
— Боль в грудной клетке, летаргия
— Увеличение в крови содержания специфического белка С-протеина
— Жажда, обезвоживание
Нечастые нежелательные реакции
— Внутричерепное кровотечение, тромбоз во внутричерепной венозной системе
— Нарушения кровообращения в сосудах головного мозга
— Нарушения свертываемости крови, которое определяется по результатам анализов крови; разрушение (гемолиз) или снижение количества (анемия) красных кровяных клеток – эритроцитов
— Потеря зрения
— Потеря полового влечения (либидо)
— Выделение большого количества мочи, сочетающееся с болями в костях и слабостью, что может быть признаком нарушения функции почек, известного как синдром Фанкони
— Боль в животе, вздутие живота или диарея, которые могут быть симптомами воспаления в толстом кишечнике (один из разделов кишечника)
— Нарушение функции печени, называемое печеночной недостаточностью
— Выделение намного большего или намного меньшего, чем обычно, количества мочи, что может указывать на проблему с почками, называемую некрозом почечных канальцев
— Изменение цвета кожи, повышенная чувствительность к солнечному свету
— Определенные типы опухолей кожи
— Отек сустава
— Крапивница, сыпь, отек глаз, рта или лица, затрудненное дыхание или зуд, которые могут быть симптомами аллергической реакции
— Распространенная сыпь, высокая температура тела, повышение уровня печеночных ферментов, увеличение в крови подвида лейкоцитов – эозинофилов, увеличение лимфатических узлов и вовлечение разных органов тела (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, известная как синдром гиперчувствительности к лекарственным средствам или DRESS). В случае возникновения таких симптомов следует прекратить прием ЛС ЛЕНАЛИДОМИД и немедленно обратиться к врачу.
Редкие нежелательные реакции
— Серьезная аллергическая реакция, которая может начаться с кожной сыпи на одном ограниченном участке, которая затем распространяется по всему телу и сопровождается отслоением больших участков поверхностного слоя кожи (синдром Стивенса-Джонсона и / или токсический эпидермальный некролиз).
— Синдром лизиса опухоли – состояние, которое может возникать при лечении рака и иногда даже без лечения. Эти осложнения вызваны продуктами распада умирающих раковых клеток и могут включать в себя такие изменения в биохимическом анализе крови, как повышение уровня калия, фосфора, мочевой кислоты и снижение уровня кальция, и приводить к изменениям функции почек, сердцебиению, судорогам, а иногда и смертельному исходу.
Нежелательные реакции, частота которых не установлена
— Внезапная или легкая, но усиливающаяся боль в верхней части живота и / или спины, которая сохраняется в течение нескольких дней, может сопровождаться тошнотой, рвотой, лихорадкой и учащенным пульсом – эти симптомы могут быть вызваны воспалением поджелудочной железы.
— Хрипы, одышка или сухой кашель, которые могут быть симптомами воспаления легких (пневмонии).
— Желтушное окрашивание кожи, слизистой оболочки или белков глаз (желтуха), бледный стул, моча темного цвета, кожный зуд, сыпь, болезненные ощущения в верхней части живота, которые могут быть симптомами поражения печени.
— Редкие случаи разрушения мышц (мышечная боль, мышечная слабость или отек), которые могут привести к поражению почек (рабдомиолиз), которые могут наблюдаться при назначении леналидомида со статинами.
— Состояние, затрагивающее кожу, вызванное воспалением мелких кровеносных сосудов, также сопровождается болью в суставах и лихорадкой (лейкоцитокластический васкулит).
— Повреждение стенки желудка или кишечника. Это может привести к серьезной инфекции. Информируйте своего врача, в случае возникновения сильной боли в животе, повышения температуры тела, тошноты, рвоты, появления крови в стуле или изменения в привычном режиме опорожнения кишечника.
— Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес (также известный как «опоясывающий лишай» – вирусное заболевание, проявляющееся болезненной кожной сыпью с волдырями) и рецидив гепатита В (который может вызвать пожелтение кожи, белков глаз, выделение мочи темно-коричневого цвета, боль в животе справа, лихорадку, тошноту или рвоту).
— Отторжение пересаженных твердых органов (таких как почка, сердце).
Сообщение о нежелательных реакциях
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в листке-вкладыше, следует обратиться к врачу.
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях непосредственно по контактам, указанным в разделе «Информация о производителе (заявителе)».
Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.

Храните лекарственное средство в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в защищенном от света и влаги месте.

Капсулы твердые желатиновые, белого цвета, с надписью на корпусе – «5 mg» для дозировки 5 мг, «10 mg» для дозировки 10 мг, «15 mg» для дозировки 15 мг, «25 mg» для дозировки 25 мг. Содержимое капсул – порошок от почти белого до слегка желтоватого цвета.

На 1 капсулу:
Действующее вещество: леналидомид 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная.
Состав твердой желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), чернила.
Состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный, калия гидроксид.

Капсулы 5, 10, 15 и 25 мг.
По 21 капсуле с дозировкой 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг помещают в банку из полиэтилена высокой плотности. Каждую банку вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Информация о производителе (заявителе)
СООО «НАТИВИТА»
Республика Беларусь, Витебская область, г. п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361
Тел./факс: +375213163164
E-mail: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com

Источник

Действующее вещество

— леналидомид (lenalidomide)

Состав и форма выпуска препарата

Капсулы твердые желатиновые № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

	1 капс.
леналидомид	25 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая.

Оболочка капсулы: вода очищенная, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, желатин.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Показания

Противопоказания

Дозировка

Принимают внутрь.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — зуд кожи.

Общие реакции: очень часто — слабость, астения.

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Описание препарата ЛЕНАЛИДОМИД основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Форма выпуска, состав и упаковка

капс. 5 мг: банки 21 шт.
Рег. №: 20/03/2315 от 04.11.2019 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы белого цвета, твердые, желатиновые с надписью на корпусе «5 mg», содержимое капсул — порошок от почти белого до слегка желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная.

Состав твердой желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (E171), чернила.
Состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный, калия гидроксид.

21 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

капс. 10 мг: банки 21 шт.
Рег. №: 20/03/2315 от 04.11.2019 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы белого цвета твердые желатиновые, с надписью на корпусе «10 mg», содержимое капсул — порошок от почти белого до слегка желтоватого цвета.

	1 капс.
леналидомид	10 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная.

Состав желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (E171), чернила.
Состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный, калия гидроксид.

21 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

капс. 15 мг: банки 21 шт.
Рег. №: 20/03/2315 от 04.11.2019 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы белого цвета твердые желатиновые, с надписью на корпусе «15 mg», содержимое капсул — порошок от почти белого до слегка желтоватого цвета.

	1 капс.
леналидомид	15 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная.

21 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

капс. 25 мг: банки 21 шт.
Рег. №: 20/03/2315 от 04.11.2019 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Капсулы белого цвета твердые желатиновые, с надписью на корпусе «25 mg», содержимое капсул — порошок от почти белого до слегка желтоватого цвета.

	1 капс.
леналидомид	25 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная.

21 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата ЛЕНАЛИДОМИД . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 20.05.2013 г.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_mах и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Показания к применению

Режим дозирования

Принимают внутрь.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — зуд кожи.

Общие реакции: очень часто — слабость, астения.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

Источник

МНН: Леналидомид

Производитель: Элеас ПФК ТОО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lenalidomide

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024406

Информация о регистрации в РК:
20.12.2019 — 20.12.2024

Скачать инструкцию медикамента

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Леналидомид

▼ Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга, что позволит быстро установить новую информацию о безопасности препарата. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях

Торговое название

Леналидомид

Международное непатентованное название

Леналидомид

Лекарственная форма

Капсулы, 2.5 мг, 5 мг, 7.5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг

Состав

Леналидомид 2.5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 2.5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная.

крышка капсулы: железа оксид черный (E172), титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калияя гидроксид, вода очищенная.

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная.

чернила зеленые: шеллак, эталон безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 7.5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 7.5 мг,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид красный (E172), титана диоксид (E171), индигокармин, желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), кали гидроксид, вода очищенная

Леналидомид 10 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 10 мг,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), индигокармин, желатин, вода очищенная

Леналидомид 15 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 15 мг,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

Леналидомид 20 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 20 мг,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), индигокармин (Е 132), желатин, вода очищенная

Леналидомид 25 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 25 мг,

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

Описание.

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой холодного серого цвета и маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «2.5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с непрозрачной крышечкой и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с непрозрачной крышечкой лавандового цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленым цветом «7.5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 3, с крышечкой лиственно-зеленого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «10 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 2, с непрозрачной крышечкой оранжевого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «15 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с непрозрачной крышечкой зеленого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «20 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой белого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и с непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленым цветом «25 mg».

Содержимое капсул от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты другие. Леналидомид.

Код ATX L04AX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

В структуру леналидомида входит асимметричный атом углерода и, следовательно, он может существовать в оптически активных формах S(‑) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь натощак максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приема. У пациентов с множественной миеломой, максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Прием многократных доз не приводит к накоплению лекарственного препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R- энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56% и 44%, соответственно.

Сопутствующий прием жирной и высококалорийной пищи снижает степень всасывания препарата, что приводит, приблизительно, к 20% снижению значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и 50% снижению концентрации Cmax в плазме. Однако, в основных регистрационных испытаниях с пациентами с множественной миеломой, где была установлена эффективность и безопасность леналидомида, лекарственный препарат принимали вне зависимости от приема пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с едой, так и натощак.

Распределение

Cвязывание (14C)-леналидомида с белками плазмы крови больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляет 23% и 29%, соответственно.

Леналидомид обнаруживается в семенной жидкости (< 0,01% принятой дозы) после приема дозы 25 мг/сутки, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Биотрансформация и выведение

Метаболизм указывает, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

Леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства МАТЕ (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Леналидомид не имеет ингибиторных свойств в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump — насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%; 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида была изучена у пациентов с нарушением функции почек неопухолевой природы. В данном исследовании для классификации функции почек были использованы два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин), общий клиренс леналидомида снижается пропорционально, приводя к увеличению значения AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей больных с нормальной функцией почек и больных с легкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивается с примерно 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до свыше 9 часов у пациентов с пониженной функцией почек, КК < 50 мл/мин. Однако нарушение почечной функции не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдается различий по значению Cmax между здоровыми добровольцами и больными множественной миеломой. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин >1 и ≤1,5 x ВГН, верхняя граница нормы, или АСТ > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых линий гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид повышает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и собственными клетками-киллерами (КК), а также индуцирует пролиферацию КК Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, а также индуцирует экспрессию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ‑6) моноцитами.

Леналидомид напрямую связывается с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3-убиквитинлигаза, который включает DDB1 — белок, связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывает белки семейства Aiolos и Ikaros, представляющие собой В-клеточные факторы транскрипции, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, вызывающей цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга

Безопасность и эффективность леналидомида оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, исследовании фазы III в трех группах (MM-015) у пациентов в возрасте 65 лет и старше, с концентрацией креатинина в плазме крови <2,5 мг/дл. В исследовании сравнивали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (MPR) с или без поддерживающей монотерапии леналидомидом до прогрессирования заболевания, с мелфаланом и преднизолоном (MP) в течение максимум 9 циклов. Пациенты были рандомизированно распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения. При проведении рандомизации пациенты были стратифицированы по возрасту (£75 лет пр. >75 лет) и стадии заболевания по МСС (I и II пр. III стадии).

Показания к применению

— для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация костного мозга

— в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить строго под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с множественной миеломой (MM).

Дозировка

Впервые выявленная ММ

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейрофилов (АЧН) <1,0 х 109/л и (или) число тромбоцитов <50 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления:

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Дексаметазон
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза -1 уровня	20 мг	20 мг
Доза -2 уровня	15 мг	12 мг
Доза -3 уровня	10 мг	8 мг
Доза -4 уровня	5 мг	4 мг
Доза -5 уровня	2,5 мг	Нет данных

Тромбоцитопения

Если тромбоциты	Рекомендуемый алгоритм
Снизились до < 25 x 109/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаª
Вернулись к уровню ≥ 50 x 109/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

ª Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается позже 15–го дня цикла, лечение леналидомидом должно быть прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

Когда число нейтрофилов	Рекомендуемый алгоритм
Снизилось < 0,5 x 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Вернулось к ≥ 1 x 109/л и нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день
Вернулось к ≥ 0,5 x 109/л и есть другие проявления зависимых от дозы видов гематологической токсичности, кроме нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня 1 один раз в сутки
Для каждого последующего снижения < 0,5 x 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Вернулись к уровню ≥ 0,5 x 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом /дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН ≥1500/мкл и количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и (или) число тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана – 0,18 мг/кг и преднизолона – 2 мг/кг внутрь на 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21–й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления:

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мгª	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза -1 уровня	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза -2 уровня	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза -3 уровня	2,5 мг	Нет данных	0,25 мг/кг

ª- если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

Тромбоцитопения

Если тромбоциты	Рекомендуемый алгоритм
Снизились < 25 x 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Вернулись к уровню ≥ 25 x 109/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня 1
Для каждого последующего снижения < 30 x 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Вернулись к уровню ≥ 30 x 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе 2-3 уровеня) 1 раз в день

Нейтропения

Когда число нейтрофилов	Рекомендуемый алгоритм
Снизилось < 0,5 x 109/лª	Прервать лечение леналидомидом
Вернулось к ≥ 0,5 x 109/л и нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день
Вернулось к ≥ 0,5 x 109/л и есть другие проявления зависимых от дозы видов гематологической токсичности, кроме нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня 1 один раз в сутки
Для каждого последующего снижения < 0,5 x 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Вернулись к уровню ≥ 0,5 x 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

ª-Назначить Г-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего более низкого уровня.

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑21 дни повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑4, 9‑12 и 17‑20 дни каждого 28-дневного цикла первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Продолжение лечения или модификация дозы производятся на основании клинических и лабораторных показателей. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние больного и стадию заболевания.

Лечение леналидомидом не следует начинать, если AЧН составляет < 1,0 x 109/л, и/или количество тромбоцитов < 75 x 109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 x 109/л.

Рекомендуемые корректировки дозы в ходе лечения или его возобновления

Корректировки дозы, приведенные ниже, рекомендованы для контроля нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, связь которых с применением Леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза 1 уровня	15 мг
Доза 2 уровня	10 мг
Доза 3 уровня	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось впервые до <30х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровня 1 раз в день
Каждое последующее снижение ниже 30х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось впервые до <0,5х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5х109/л, если нейтропения – единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день
Восстановилось до ≥0,5х109/л и есть другие проявления дозозависимой гематологической токсичности, помимо нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровня один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5х109/л	Прервать лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5х109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза 1, 2 или 3 уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

В случае нейтропении должна рассматриваться возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Все пациенты

При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3 или 4 степени лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени в зависимости от решения врача.

Приостановление или прекращение приема леналидомида должны рассматриваться при кожной сыпи 2 или 3 степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с неблагоприятным профилем безопасности.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 91 лет.

У пациентов с впервые выявленной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще. Перед назначением лечения пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование.

Впервые выявленная ММ

Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной ММ у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми больными. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет или старше в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, значительно не различался. В целом, не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леналидомид выводится преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии, поэтому следует проявлять осторожность при подборе дозы; рекомендуется контроль функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности корректировка дозы не требуется. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также в терминальной стадии почечной недостаточности.

Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Функция почек

(клиренс креатинина (КК))

Рекомендуемая доза Леналидомида

(с 1 по 21 день каждого 28‑дневного цикла)

Умеренная почечная недостаточность

(30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин)

10 мг 1 раз в сутки1

Тяжелая почечная недостаточность

(КК <30 мл/мин, диализ не требуется)

7,5 мг 1 раз в сутки

15 мг через день2

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН)

(КК <30 мл / мин, требуется диализ)

5 мг 1 раз в сутки. В день диализа дозу следует принять после проведения диализа.

1 После 2 циклов терапии доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должна быть основана на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как описано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку специальных исследований леналидомида у пациентов с нарушенной функцией печени не проводилось, специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории лиц не имеется.

Способ применения

Перорально.

Капсулы леналидомида рекомендуется принимать в одно и то же время в день приема. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжевывать; их следует проглатывать целиком и запивать водой независимо от приема пищи. Если с момента пропуска приёма дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если же с момента пропуска приема дозы прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Очередную дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Побочные действия

Сводные данные по профилю безопасности

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT), относились:

Пневмония (9,8%)
Почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или плацебо (MPR+пл) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/плацебо и последующим назначением плацебо (MPпл+пл), относились:

фебрильная нейтропения (6,0%)
анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с множественной миеломой получали комбинированное лечение леналидомидом/дексаметазоном, а 351 получали комбинированное лечение плацебо/дексаметазоном.

К наиболее тяжелым побочным реакциям, наблюдавшимся чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон, относились:

Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
Нейтропения 4-й степени.

У больных множественной миеломой, получавших леналидомид в объединенных исследованиях (MM-009 и MM-010), следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон: слабость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Побочные реакции, представленные в виде таблицы

Табличный обзор побочных реакций при комбинированной терапии

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии, представлены ниже в таблице и систематизированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица ниже составлена по данным, полученным в ходе проведения клинических исследований комбинированной терапии у больных множественной миеломой. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения в группе леналидомид-содержащей терапии в сравнении с группой сравнения в основных клинических исследованиях.

НЛР были отнесены к соответствующим категориям, представленным в таблице ниже, на основании данных о наивысшей частоте встречаемости любого из основных клинических исследований.

Таблица 1: Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

Системно-органный класс/Рекомендуемые термины

Побочные реакции (суммарно)/частота

Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), назофарингит, фарингит, бронхит

Часто

Сепсис, синусит

Часто

Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) сепсис, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома

Плоскоклеточный рак кожи ^ *

Часто

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи**

Нечасто

Острый Т-клеточный лейкоз, базалиома, синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^, нейтропения^, анемия,

геморрагические нарушения ^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения

Панцитопения

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности^

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, снижение массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание

Часто

Гипокалиемия,

Гиперкальциемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия гипонатриемия, гиперурикемия, изменение вкуса, снижение аппетита, снижение массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкусовых ощущений, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Инсульт, головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, нечёткость зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах

Нарушения со стороны сердца

Часто

Мерцательная аритмия, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда(включая острый)^, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^

Часто

артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы ^

Очень часто

тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^

Часто

Васкулит

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка, носовое кровотечение ^

Часто

Респираторный дистресс-синдром, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное, геморроидальное, кровотечение при пептической язве и гингивальное кровотечение)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Общий

Диарея, запоры, боль в животе, тошнота, рвота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печеночная недостаточность ^

Часто

Холестаз, отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печеночная недостаточность ^

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, кожный зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто

Мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, артралгия

Часто

Мышечная слабость,

припухание суставов, миалгия

Часто

Мышечная слабость, боль в костях

Нечасто

Припухание суставов

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная недостаточность (включая острую).

Часто

Гематурия ^, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретенный синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Эректильная дисфункция

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Повышенная утомляемость, лихорадка, астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение концентрации C-реактивного белка

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто

Падение, ушиб ^

^ -см. Побочные действия — описание избранных побочных реакций

*- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой

**-Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой

Табличный обзор нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационном периоде

В добавление к НЛР, наблюдавшимся в опорных клинических исследованиях, приведенный ниже список нежелательных реакций (таблица 2) базируется на опыте пострегистрационного применения препарата.

Таблица 2: НЛР, выявленные у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид, при пострегистрационном применении препарата

Системно-органный класс/Рекомендуемые термины	Побочные реакции (суммарно)/частота	Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Неизвестно Панкреатит †, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая перфорацию дивертикула, тонкой и толстой кишки)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность^ †, токсический гепатит^ ^ цитолитический гепатит† , холестатический гепатит^ † , смешанный цитолитический/ холестатический гепатит^ †	Not Known Неизвестно Острая печеночная недостаточность^ †, токсический гепатит^ †
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Отек Квинке † Редко Синдром Стивенса-Джонсона^ †, токсический эпидермальный некролиз^† Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит^

^См. описание конкретных нежелательных реакций, представленное в Разделе «Побочные действия»

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида — вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, приводящим к развитию тяжелых жизнеугрожающих врождённых дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, велик риск развития врожденных дефектов.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в группах Rd и Rd18 по сравнению с 15% в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию MPT — 0,7%).

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в группах Rd и Rd18 по сравнению с 11% в группе MPT).

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной ММ связана с повышенной частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 7,8% в группе MPпл+пл). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0% в группе MPпл+пл).

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7% в группе MPпл+пл терапии).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с 2,3% и 0,0% — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии c системно-органным классoм: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Имеются публикации о возможности перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представлены, главным образом, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи.

Острый миелолейкоз

Случаи острого миелолейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (ТСК). ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них — при приеме леналидомида с препаратами из группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

На фоне применения леналидомида была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Противопоказания

— беременность и период лактации

— женщины с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности

— повышенная чувствительность к леналидомиду или вспомогательным компонентам препарата

Лекарственные взаимодействия

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Изучение лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. Следовательно, индукция, приводящая к снижению эффективности препарата, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимается в качестве монотерапии. Однако, дексаметазон, как известно, является слабо-умеренным индуктором цитохрома CYP3A4 и, возможно, влияет и на другие ферменты и транспортеры. Дексаметазон может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако остается неизвестным, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированное лечение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабо-умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином сопровождается увеличением концентрации дигоксина (0.5 мг, однократная доза) в плазме крови на 14 % с 90% ДИ (доверительным интервалом) [0.52%-28.2%]. Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и мониторинг и лабораторное наблюдение.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном его приеме в дозе 25 мг/день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Особые указания

Предупреждения относительно беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов очень велик.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности распространяется на всех пациентов детородного возраста с сохранённым детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Женщины, не способные к деторождению

Пациентка или женщина-сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года*;
преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;
двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

* Аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия детородного потенциала.

Рекомендации

Женщинам с сохранённым детородным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не соблюдается хотя бы одно из указанных ниже условий, в соответствии с которыми женщина должна:

знать о возможном тератогенном действии леналидомида на плод;
понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недель после лечения леналидомидом;
даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
понимать необходимость незамедлительного начала лечения сразу после после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации;
подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.

Для мужчин, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные показали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие леналидомид, должны:

понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;
должен понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения Леналидомидом или сразу же после прекращения терапии, то он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым детородным потенциалом, должен:

быть уверен в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего периода лечения леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от сексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

К подходящим методам контрацепции относятся:

подкожные гормональные импланты;
внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
перевязка маточных труб;
вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидом в составе комбинированной терапии. Если пациентка в настоящее время принимает оральные контрацептивы, для эффективной контрацепции ей следует использовать один из методов, перечисленных выше. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных противозачаточных средств. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может снизиться при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем лечащего врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто постоянно полностью воздерживается от сексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен быть осуществлен не позже 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность выполняются в день назначения лечения под контролем лечащего врача или за 3 дня до визита к лечащему врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершение лечения

Тесты на беременность под контролем лечащего врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность выполняются в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, наличие тромбозов в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и артериальных тромбоэмболий (преимущественно инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения). Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома.

Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом должно быть прервано, и начато стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе при благоприятной оценке риска/пользы. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов (Rd18) по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон (Rd и Rd18) по сравнению с 0,7% в группе, получавшей MPT. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, так как может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и сиMPTомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой применение комбинированной терапии леналидомидом, мелфаланом и преднизолоном приводило к повышению частоты развития нейтропении 4–й степени (34,1% в группах, получавших лечение MPR+R и MPR+пл, по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан, преднизолон и плацебо – 7,8% в группе MPпл+пл. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались нечасто (1,7 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0% в группе MPпл+пл.

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7% в группе MPпл+пл терапии. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой, получивших, как минимум, одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% — в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6% — в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% — в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0% — в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы. При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0% на фоне лечения плацебо/дексаметазоном. Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Заболевания щитовидной железы

Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Леналидомида.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение с применением общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, получавших леналидомид.В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или TЭН прием леналидомида следует немедленно прекратить и не возобновлять после исчезновения этих реакций. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Леналидомида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями – непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.

Неиспользованные капсулы

Пациенты никогда не должны передавать данный лекарственный препарат другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить лечащему врачу по окончании лечения.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали в себя базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПОДЛ относилось к солидным опухолям. У пациентов с впервые выявленной ММ, которым не была показана трансплантация костного мозга, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость вторыми первичными гематологическими новообразованиями не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов впервые выявленной ММ, которым была показана трансплантация костного мозга, увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27–1,56 по сравнению с 0,46 –0,53 на 100 человеко-лет соответственно). Случаи B-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после АТСК.

Следует принимать во внимание риск развития гематологических ПОДЛ перед назначением Леналидомида в комбинации с мелфаланом или сразу после получения высоких доз мелфалана и АТСК. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний, как перед принятием решения о назначении Леналидомида, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Печеночная недостаточность

Имеются сообщения о печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии: также были зарегистрированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя, в ряде случаев, факторами риска могут являться сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто сообщается об отклонениях по печеночным пробам, которые носят бессимптомный характер и обратимы после прерывания лечения. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено на сниженной дозе препарата.

Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызвать нарушения функции печени.

Пациенты с впервые выявленной ММ

У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤2 или КК<60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии МСС, ECOG ≤2 или КК<60 мл/мин.

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание; генотоксичность и канцерогенез

Женщины с сохраненным детородным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-полового партнера пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приема препарата леналидомид в очень низких концентрациях обнаруживается в семенной жидкости, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности, и принимая во внимание увеличение времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны пользоваться презервативом в течение всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если их половой партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода.

Поскольку риск развития врожденных дефектов очень велик, прием леналидомида противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчёте на площадь поверхности тела), не вызывал нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Генотоксичность и канцерогенез

Исследований канцерогенной активности леналидомида не проводилось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. В связи с этим, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Передозировка

Случаев передозировки леналидомида у пациентов с множественной миеломой не зарегистрировано, хотя в рамках изучения дозирования некоторые пациенты принимали до 150 мг препарата, а в исследовании однократного дозирования некоторые пациенты принимали до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях является, преимущественно, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

По 7 или 21 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ТОО «ПФК «Элеас», Республика Казахстан

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО «ПФК «Элеас», Республика Казахстан

Наименование, адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ПФК Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, п.Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60 А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900, e-mail: pfkeleas@gmail.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Леналидомид.docx	0.12 кб
Леналидомид_капс.каз_.doc	0.41 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источник

Форма выпуска, упаковка и состав

Капсулы твердые желатиновые капсулы № 2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

	1 капс.
леналидомид	10 мг

Вспомогательные вещества[/i]: кремния диоксид коллоидный — 3.2 мг, лактозы моногидрат — 74 мг, магния стеарат — 1.6 мг, натрия кроскармеллоза — 12 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 59.2 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:
корпус капсулы: вода очищенная — 14-15 мг, натрия лаурилсульфат — 0.08 мг, титана диоксид — 0.97524 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0.2626 мг, желатин — до 100 мг;
крышечка капсулы:вода очищенная — 14-15 мг, натрия лаурилсульфат — 0.08 мг, титана диоксид — 0.97524 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0.2626 мг, желатин — до 100 мг.

Фармако-терапевтическая группа: Иммунодепрессивные средства

Фармакологическое действие

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.

Фармакокинетика

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом Cmax достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом Cmax достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Показания препарата

Режим дозирования

Принимают внутрь.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — зуд кожи.

Общие реакции: очень часто — слабость, астения.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, AUC — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

ИНФОРМИРУЙТЕ ВРАЧА О ПОЯВЛЕНИИ У ВАС ЛЮБЫХ, В ТОМ ЧИСЛЕ НЕ УПОМЯНУТЫХ В ДАННОЙ ИНСТРУКЦИИ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ И ОЩУЩЕНИЯХ! А ТАКЖЕ ОБ ИЗМЕНЕНИИ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ФОНЕ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА!

Источник

Состав

Основной активный элемент – Lenalidomide.

Оболочка капсулы содержит бриллиантовый синий FCF, эритрозин, диоксид титана, метил парабен и пропил парабен.

Форма выпуска

Производится медикамент в капсулах. Продается в упаковках по 30 штук в каждой.

Фармакодинамика препарата

Леналидомид — иммуномодулятор, обладающий противоопухолевым, антиангиогенным и противовоспалительным действием. Леналидомид вызывает прямую цитотоксичность в гематологических злокачественных клетках, усиливая апоптоз и снижая пролиферацию. Он ингибирует рост опухоли in vivo в неклинических гематологических моделях опухолей, таких как множественная миелома. Леналидомид также служит для предотвращения инвазии или метастазирования опухолевых клеток и ингибирует ангиогенез.

Ленакаст ингибирует рост кровеносных сосудов, обеспечивающих раковые клетки питательными веществами. Это также помогает остановить процесс деления раковых клеток.

Показания к применению

Ленакаст используется для лечения множественной миеломы, миелодиспластических синдромов, мантийно-клеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы.

Медикамент применяется для лечения типа миелодиспластического синдрома (МДС), называемого делецией 5q МДС, при которой часть хромосомы 5 отсутствует.

Противопоказания

Применение капсул не рекомендуется пациентам с аллергией на леналидомид или любые другие неактивные ингредиенты.

Нельзя использовать препарат, если у пациента уже есть проблемы с повышенной чувствительностью.

Побочные действия

Общие побочные эффекты включают диарею, зуд, боль в суставах, лихорадку, головную боль и проблемы со сном. Серьезные негативные реакции могут включать низкий уровень тромбоцитов, низкий уровень лейкоцитов и образование тромбов.

Медикаментозные взаимодействия

Важно знать о взаимодействии капсулы Ленакаст с другими препаратами и заболеваниями, прежде чем начинать терапию этим противораковым препаратом.

Так, необходима консультация с врачом при применении препарата совместно с:

клозапином;
этинилэстрадиолом;
аторвастатином;
вакциной против вируса эпидемического паротита;
симвастатином.

Применение и дозы

Для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одно лечение, а также для лечения мантийно-клеточной лимфомы рекомендуемая доза составляет 25 мг в сутки.

Для лечения недавно диагностированной множественной миеломы рекомендуемая доза варьируется от 10 до 25 мг в день, в зависимости от типа противораковых препаратов, которые вы принимаете.

Для лечения пациентов с миелодиспластическими синдромами рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки.

Передозировка

В случае подозрения на интоксикацию пациенту рекомендуется как можно скорее обратиться к врачу при появлении каких-либо необычных симптомов.

Особые указания

Целесообразно изменить дозу препарата, если у пациента возникло какое-либо нарушение свертываемости крови.

Коррекция дозы требуется у пациентов с ранее существовавшим заболеванием сердца.

Следует обязательно сообщить о своем предыдущем и текущем состоянии здоровья, чтобы избежать серьезных аллергических реакций.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение лекарственного средства не рекомендуется.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Не влияет.

Условия продажи

По наличию рецепта от врача.

Условия продажи

Медикамент нужно держать в оригинальной упаковке, в недоступном для детей и защищенном от солнечных лучей месте. Температура хранения не должна превышать 25°С.

Источник