Летрозол инструкция по применению для стимуляции овуляции

Летрозол — мощный обратимый оральный ингибитор ароматазы (ИА) третьего поколения, является широко используемым препаратом для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [1]. Такое лечение, обычно проводящееся в дозе 2,5—5,0 мг/сут, позволяет достигнуть оптимального подавления уровня эстрогенов в сыворотке крови и почти лишено побочных симптомов [1, 2]. Свойство летрозола эффективно снижать уровень эстрогенов может быть использовано, чтобы временно нивелировать действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и таким образом стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. При пероральном приеме в дозах 1—5 мг/сут летрозол и анастрозол снижают уровень эстрогенов на 97—99% [4]. За счет существенного уменьшения уровня циркулирующих в периферической крови эстрогенов ИА являются многообещающим средством терапии не только эстрогензависимых заболеваний, но также использование их в ранней фолликулярной фазе менструального цикла позволяет повысить выброс гипофизарных гонадотропных гормонов, приводя к росту фолликулов и овуляции у инфертильных пациенток. Хотя использование летрозола как индуктора овуляции широко распространено, оно все еще остается «off label».

Цель настоящего обзора — оценка результатов использования ИА летрозола как препарата для индукции овуляции.

Достаточно долго кломифенцитрат (КЦ) использовался как препарат первой линии выбора для лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Главные недостатки применения КЦ заключаются в том, что: КЦ блокирует эстрогеновые рецепторы (ER) во всем организме, снижая при этом рецептивность эндометрия, имеет длительный период полувыведения и обладает кумулятивным свойством [5—7].

Альтернатива для КЦ как индуктора овуляции была найдена в 1990-х годах. R. Casper и M. Mitwally [3, 8] впервые заявили о концепции использования ИА для индукции овуляции.

Блокирование ИА преобразования андрогенов в эстрогены приводит к двум следствиям: уменьшению уровня циркулирующих и локально действующих эстрогенов и повышению уровня внутриовариальных андрогенов. Снижение уровня эстрогенов снимает блок отрицательной обратной связи эстрогенов в гипоталамо-гипофизарной системе. Таким образом, повышается инкреция ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Поэтому механизм отрицательной обратной связи остается интактным, происходит нормальный рост фолликулов, выбор доминантного фолликула, атрезия меньших по размеру фолликулов, что приводит в конечном счете к монофолликулярному росту и овуляции [9—12].

Другой вероятный механизм действия ИА на рост фолликулов — увеличение уровня внутриовариальных андрогенов. Это, по всей видимости, увеличивает чувствительность фолликулов к действию ФСГ. Недавние исследования показали значительную роль андрогенов в развитии событий раннего фолликулогенеза [9, 13, 14]. Андрогены увеличивают количество рецепторов к ФСГ и стимулируют выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), а ФСГ и IGF-I действуют как синергисты, способствуя росту фолликулов.

Таким образом, суммируя, ИА имеют следующие преимущества перед КЦ: не блокируют ER в организме; сохраняют гипоталамо-гипофизарную дугу интактной; имеют короткий период действия (период полувыведения ≈45 ч). Такая фармакодинамика летрозола способствует увеличению толщины эндометрия, качеству цервикальной слизи, монофолликулярному росту и лучшему фолликулогенезу. Поэтому эти факторы могут привести к более высокому проценту беременности и большей вероятности одноплодной беременности [15]. Хотя летрозол и создает дефицитную по эстрогенам среду, факт этого не имеет никакого отрицательного влияния на эндометрий и шейку матки из-за короткого периода полувыведения препарата [16].

За прошедшие 15 лет, начиная с первых немногочисленных публикаций, летрозол был широко принят в качестве индуктора овуляции. Опубликовано много оригинальных статей, обзоров и метаанализов по данной тематике. Особенно у женщин с неудачными попытками или резистентностью к КЦ летрозол показал себя очень эффективным препаратом по таким показателям, как частота овуляции и процент живорождения.

ИА и, главным образом, летрозол открывают новые перспективы в индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. Они оказались полезными в терапии бесплодия неясного генеза и у женщин с низким овариальным резервом. Кроме того, обсуждается эффективность применения ИА для контроля за овариальной гиперстимуляцией и в лечении бесплодия, осложненного эндометриозом.

После первогосообщения R. Casper и M. Mitwally[17] летрозол постепенно стал предметом внимания исследователей и клиницистов для коррекции различных эстрогензависимых состояний в гинекологии и репродуктологии.

Летрозол, как индуктор овуляции, наиболее часто используется в трех ситуациях: индукция овуляции при СПКЯ; индукция овуляции при проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ); овариальная стимуляция для проведения IVF/ICSI.

Недавние исследования показали, что у пациенток с СПКЯ летрозол не обладал неблагоприятным антиэстрогенным свойством кломифена и приводил к более высокому проценту беременности, чем при лечении КЦ [3, 18]. Несмотря на то что еще ожидаются результаты обширных исследований, получены обнадеживающие результаты успешного применения летрозола в предварительных исследованиях, показывающих, что он может быть хорошей альтернативой КЦ в лечении ановуляторного бесплодия [18—20].

Эффективность летрозола сравнима с таковой при использовании рекомбинантного ФСГ для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ, и, как было найдено, летрозол был подходящим и экономически рентабельным лекарственным средством для стимуляции [21].

Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований [16, 18, 22—25] по изучению эффективности применения летрозола и КЦ свидетельствуют о том, что в целом у женщин с СПКЯ, резистентных и не резистентных к терапии КЦ, получены гораздо лучшие результаты при терапии летрозолом, чем при лечении КЦ, по частоте спонтанных овуляций (p<0,0001). Не отмечено статистического различия между ними по проценту женщин с овуляторными циклами (p<0,37), по кумулятивной частоте наступления беременности, частоте потери беременности, проценту живорождений или проценту многоплодных беременностей.

В рандомизированном контролируемом исследовании A. Hashim и соавт. [26], в котором сравнивалась эффективность терапии летрозолом и КЦ + метформин у 250 КЦ-резистентных женщин с СПКЯ, не было статистических различий между этими двумя группами по частоте овуляции, наступлению беременности на цикл, проценту прерываний беременности, частоте наступления многоплодной беременности.

S. Franik и соавт. [27] сообщили об отсутствии различий в эффективности между терапией летрозолом и лапароскопической каутеризацией яичников. В течение более чем 6 мес не было выявлено никаких различий между двумя группами по всем показателям, кроме частоты овуляторных циклов [28, 29].

В исследованиях M. Abdellah и соавт. [29] летрозол показал себя лучше, чем лапароскопическая каутеризация яичников, в течение шести циклов по количеству овуляций, но не было найдено различий по проценту беременности. После применения лапароскопическкой каутеризации яичников наблюдался послеоперационный спаечный процесс и имелись проблемы, связанные с долгосрочной функцией яичников [30].

Пока не сообщалось о дальнейших углубленных исследованиях, однако имеются доказательства, позволяющие рекомендовать использовать летрозол после проведения процедуры лапароскопической каутеризации яичников [31].

Летрозол также использовался для индукции овуляции или контролируемой овариальной стимуляции при проведении ВМИ. Показаниями для проведения ВМИ могли быть идиопатическое бесплодие, умеренный эндометриоз и мужской фактор. Первое преимущество ИА — уменьшение количества требующихся гонадотропинов и снижение рисков возникновения многоплодной беременности. A. Hashim и соавт. [32] провели исследование, в котором 136 женщин, предварительно прошедших хирургическое лечение минимального и умеренного эндометриоза, были разделены на две группы — получающих КЦ или летрозол, с последующей ВМИ. Авторы не обнаружили статистических различий по частоте наступления клинической беременности на цикл, частоте кумулятивной беременности, потери беременности или проценту живорождений. А. Badawy и соавт.[33] разделили 280 женщин с бесплодием неясного генеза на две группы: получавшие КЦ (100 мг/сут) или летрозол (5 мг/сут) в сочетании с терапией гонадотропинами и последующим проведением ВМИ. В обеих группах получены сопоставимые результаты, но выявить преимущество использования летрозола по отношению к КЦ не удалось.

За минувшие 15 лет опубликовано около 20 подобных работ. Почти во всех исследованиях получены сходные результаты для КЦ и летрозола.

Летрозол также был использован для проведения овариальной стимуляции в рамках программы ВРТ. В протоколах с использованием «мягкого» стимулирования в циклах IVF с целью улучшения процента имплантации летрозол является многообещающим препаратом. Он имеет два потенциально возможных пути использования в циклах IVF: 1) в фолликулярной фазе, обычно совместно с ФСГ/чМГ, для индукции овуляции (5,0 мг летрозола ежедневно с 3-го по 7-й день менструального цикла); 2) в лютеиновой фазе стимулируемого цикла IVF (2,5—5 мг летрозола однократно после проведения процедуры пункции фолликулов) с целью снижения уровня циркулирующих эстрогенов, таким образом, потенциально снижая риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [34, 35].

По этой тематике было проведено 7 рандомизированных контролируемых исследований с использованием летрозола в циклах овариальной стимуляции у пациенток, проходящих процедуры IVF или ICSI [36—42]. В 2 исследованиях [36, 37] использовали летрозол у пациенток с нормальным овариальным ответом, проходящих процедуры IVF/ICSI. В группах, где совместно с гонадотропными гормонами (рФСГ, чМГ) применялся летрозол, обнаружен более высокий процент имплантации и процент развивающейся беременности, однако результаты не были статистически достоверными. Также выявлено существенное увеличение толщины эндометрия у пациенток, использовавших летрозол.

В 5 рандомизированных исследованиях оценивалось действие летрозола у 265 пациенток с низким овариальным ответом [38—42]. Пациентки были разделены на две группы: в одной группе пациентки получали летрозол совместно с гонадотропинами, в другой — только гонадотропины в протоколах с использованием агонистов или антагонистов ГнРГ. Во всех исследованиях используемая доза гонадотропинов была существенно ниже в группе летрозола. В 2 исследованиях, в которых использовались антагонисты ГнРГ, у пациенток, принимавших летрозол, отмечались сопоставимые результаты по частоте наступления беременности [39, 40].

Надо отметить, что летрозол является одним из немногих безопасных препаратов для индукции овуляции, которые могут использоваться у больных раком, проходящих процедуру овариальной стимуляции перед проведением химиотерапии, с целью сохранения фертильности, путем криоконсервации ооцитов или эмбрионов [43]. Положительные результаты при применении летрозола, о которых было сообщено это: значительно более низкий фон эстрогенов, сниженные дозы триггера (агонистов ГнРГ) и отсутствие увеличения риска рецидива рака [44—46].

Главное препятствие для использования летрозола в качестве индуктора овуляции возникло в 2005 г. Доктор M. Biljan и соавт. [47] представили устный доклад на съезде ASRM о 150 младенцах, рожденных после использования летрозола, в сравнении с 36 000 детей из общей популяции. Было сообщено о 3—4% общих врожденных аномалий, что соответствовало проценту таковых в общей популяции, однако пороки сердца и неврологические расстройства встречались чаще у младенцев, матери которых принимали летрозол. Он также сообщил о низкой массе тела младенцев при рождении от женщин с диабетом беременных, которые использовали летрозол. Это резюме позднее подверглось многочисленной критике. Главный недостаток был в том, что результаты беременности инфертильных старовозрастных женщин сравнивались с результатами, полученными в среднем по популяции от фертильных, значительно более молодых женщин. Это резюме никогда не публиковалось в специальных изданиях и журналах по проблемам гинекологии и фертильности. Однако, основываясь на этом сообщении, компания «Novartis» (выпускающая летрозол под торговым названием Femara) опубликовала письмо врачам всего мира, что противопоказаниями для использования Femara являются пременопаузальный возраст женщины, период беременности и/или кормления грудью. По существу, после этого заявления во всем мире использование летрозола как индуктора овуляции было приостановлено.

Применение ИА в качестве индукторов овуляции рассматривается как «off-label». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) внесло данные препараты в категорию D при беременности.

Беспокойство относительно инцидентов возникновения врожденных аномалий при использовании летрозола было опровергнуто данными исследований T. Tulandi и соавт. [48], согласно которым не наблюдалось никаких различий в частоте встречаемости малых и больших пороков развития при терапии летрозолом и К.Ц. Кроме того, было показано, что врожденные пороки сердца встречаются реже в группе летрозола.

Поскольку период полувыведения летрозола короче чем у КЦ, летрозол полностью элиминируется из организма женщины до момента имплантации эмбриона, предотвращая таким образом тератогенный эффект, который мог бы возникнуть при индукции овуляции [49]. Полное выведение летрозола из организма происходит приблизительно через 10—12 дней после приема последней дозы.

В целом вопрос относительно безопасности применения летрозола все еще не решен. Имеющиеся данные указывают на одинаковые или более высокие риски при использовании КЦ, хотя КЦ используется в медицинской практике уже в течение более 40 лет.

В настоящее время проводятся два больших рандомизированных мультицентровых исследования с использованием КЦ и летрозола при индукции овуляции, результаты которых с нетерпением ожидаются [15, 50].

ИА — хорошо переносящиеся пациентами препараты с минимальным побочным действием. Первичные негативные эффекты включают признаки менопаузы (сухость влагалища, сексуальная дисфункция), желудочно-кишечные расстройства и воздействие на скелетно-мышечную систему, включая деминерализацию костей с высоким риском развития остеопороза и переломов, артралгий и миалгий [51]. Использование И.А. является фактором риска развития остеопороза [52]. Все пациенты, получающие ИА, должны дополнительно принимать витамин D и источники кальция. В отличие от тамоксифена, ИА не увеличивают риск развития рака эндометрия, тромбоэмболии и цереброваскулярных осложнений [53].

В настоящее время имеющиеся медицинские данные свидетельствуют, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен в применении по показателям овуляции и проценту беременности, как и КЦ, у женщин с резистентностью к действию или неудачному применению К.Ц. Дети, рожденные этими женщинами, не имеют повышенных рисков врожденных аномалий, общих или специфических [17]. И все же пока ни в одной стране мира летрозол не является одобренным препаратом для индукции овуляции. Его использование как индуктора овуляции является главным образом «off label».

Относительно применения ИА для стимуляции овуляции имеется несколько вопросов, которые требуют своего решения.

Во-первых, оптимальная доза ИА до сих пор не найдена. В рандомизированных исследованиях, сравнивающих эффективность КЦ и летрозола у женщин с идиопатическим бесплодием, использование летрозола в более высокой дозе (7,5 мг/сут) по сравнению с более низкой дозой (2,5 мг/сут) было выгоднее. Возможно, что этот феномен является случайной ошибкой выборки, и никакого эффекта дозы не существует. Однако недавнее предварительное рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность применения двух ежедневных дозировок летрозола (2,5 и 5,0 мг) у женщин с бесплодием неясного генеза, показало обратное [54]. Число фолликулов в день введения хорионического гонадотропина было значительно выше у пациенток, которые применяли более высокие дозы. Кроме того, процент клинической беременности был значительно выше в группе с более высокой дозой [22, 55]. Для получения достоверных результатов проблема оптимальной дозы ИА должна быть разрешена путем проведения исследований ответа на различные дозы с достаточным количеством пациентов в группах. Дозы, которые в настоящее время используют для стимуляции роста фолликулов, получены исходя из доз терапии женщин с раком молочной железы в период постменопаузы. В исследованиях по применению анастрозола у женщин в период предклимакса был получен очевидный эффект ответа на дозу по числу растущих фолликулов, и самое большое число фолликулов наблюдали в группе с самой высокой дозировкой препарата [56].

Вторым вопросом является кратность приема препарата. Не ясно, необходимо ли ИА принимать ежедневно на протяжении 5 дней (как применяется КЦ) или достаточно однократной дозы. Применение единственной дозы на 3-й день МЦ обосновано коротким периодом полувыведения летрозола. Найдено, что препарат в единственной дозе 20 мг действует приблизительно 5 дней с полной элиминацией из организма на 13-й день, т. е. ко времени, когда предположительно происходит овуляция [57]. В исследовании у женщин с неясным бесплодием, где сравнивали единственную дозу (20 мг) летрозола, которую давали на 3-й день МЦ (как монотерапия, так и совместно с ФСГ с 7-го дня в дозе 50—150 МЕ/сут), с режимом многократного ежедневного приема летрозола в дозе 2,5 мг/сут с 3-го по 7-й день (как монотерапия, так и совместно с ФСГ) не было получено никаких существенных различий между приемом единственной дозы и режимом многократного дозирования по таким показателям, как толщина эндометрия, уровень эстрадиола, число фолликулов и частота наступления клинической беременности в группах, где использовалась как монотерапия летрозолом, так и совместно с ФСГ. Это исследование показало, что режим с применением единственной дозы мог бы рассматриваться как альтернатива режиму многократного ежедневного приема.

В-третьих, в настоящее время ИА зарегистрированы для использования в лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузу. Использование данной группы препаратов у женщинах в период предклимакса для лечения бесплодия является «off-lable», хотя такое использование препаратов весьма распространено.

Летрозол и другие ИА уже хорошо зарекомендовали себя как препараты для лечения рака молочной железы, различных эстрогензависимых гинекологических заболеваний, препаратов коррекции гормонального статуса и фертильности у мужчин. Однако нехватка опыта применения и имеющиеся побочные эффекты являются ограничивающими факторами в использовании этих препаратов для лечения бесплодия.

Доступные данные показывают, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен (а вероятнее всего, более эффективен), как и КЦ, для индукции овуляции и имеет сходный процент живорождения. Также важно, что он имеет определенные преимущества перед К.Ц. Многочисленные исследования показали, что летрозол может быть столь же эффективным, как и гонадотропины, обладая такими преимуществами, как низкая стоимость и низкий процент возникновения многоплодной беременности.

Нет сомнения, что вопрос потенциальных тератогенных эффектов летрозола нуждается в дальнейшем решении с проведением крупномасштабных исследований.

ИА, и в частности летрозол, заслуживают справедливого внимания и оценки, по крайней мере, быть доступными в исследовательском контексте для сбора объективных данных относительно их эффективности и безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Летрозол — Фармасинтез Норд — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004049

Торговое наименование препарата

Летрозол

Международное непатентованное наименование

Летрозол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

действующее вещество: летрозол 2,50 мг;

вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 20,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 61,45 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 4,0 мг; кремния диоксид коллоидный 0,5 мг; магния стеарат 1,5 мг;

вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза 0,68 мг; макрогол 0,34 мг; тальк 0,34 мг; титана диоксид 0,34 мг; краситель железа оксид желтый 0,30 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета. Ядро таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — эстрогенов синтеза ингибитор

Код АТХ

L02BG04

Фармакодинамика:

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикостероидным гормоном не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза. Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста (6,9% по сравнению с 5,5% плацебо).

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака коллатеральной молочной железы по сравнению с плацебо. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Фармакокинетика:

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет примерно 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (ТС_mах) составляет приблизительно 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С_mах) составляет примерно 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и около 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.

Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет приблизительно 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При средней степени нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и Т_1/2 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Показания:

— Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

— Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.

— Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

— Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

— Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;

— эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;

— беременность, период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлена).

С осторожностью:

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 10 мл/мин), редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Беременность и лактация:

Применение Летрозола при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Летрозол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Летрозол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При легких и средней степени нарушениях функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении препарата у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

Пациентки с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении препарата у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин недостаточно.

Пациентки в возрасте ≥ 65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).

Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.

Побочные эффекты:

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%, «часто» — > 1 — < 10%, «нечасто» — >0,1% — <1%, «редко» — > 0,01 — < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — боль в области опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД); нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезная, псориазиформная и везикулезную); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

*- побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Отдельные побочные реакции

Побочные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии Летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась — в 0,8% случаев и в 0,6% случаев соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4% и в 1,0% случаев соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0% и в 0,7% случаев соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9% и в 0,3% случаев соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5% и в 0,8% случаев соответственно.

Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии Летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4% и в 5,8% случаев соответственно; остеопороз — в 12,2% и в 6,4% случаев соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы:

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение:

Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Взаимодействие:

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение препарата Летрозол (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата Летрозол после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрель).

Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспсцифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат Летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Особые указания:

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении препарата Летрозол у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Летрозол у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Так как препарат Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом Летрозол существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата Летрозол (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Летрозол с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 14, 28, 30, 60 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка

По 1, 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 50, 100, 150, 200, 300, 500 или 1000 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку — короб из гофрированного картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), 194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)