Мабтера инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Производитель

«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

В состав лекарственного средства Мабтера входит ритуксимаб, который является основным действующим веществом, и ряд вспомогательных компонентов: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид — до pH 6.5.

Форма выпуска

Лекарственный препарат Мабтера производится в виде концентрата для приготовления раствора для внутривенных инфузий. Жидкость либо полностью прозрачна, либо имеет бледно-желтый оттенок.

• 10 мл — флаконы стеклянные (2) — коробки картонные;
• 50 мл — флаконы стеклянные (1) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Мабтера представляет собой противоопухолевое и иммуномодулирующее лекарственное средство с большим содержанием ритуксимаба — химерических рекомбинантных моноклональных антител, оказывающих определенное воздействие на клетки организма. Антитела специфически связываются с CD20 трансмембранным антигеном, расположенным на пре-В-лимфоцитах и В-лимфоцитах зрелой формы. Особенность трансмембранного антигена CD20 заключается в его отсутствии на клетках, которые в небольшом количестве перемещаются по кровотоку (гемопоэтических). На ранних прогениторах (предшественниках) белых ядросодержащих клеток в костном мозге и плазматических клетках без паталогических нарушений, а также клетках других тканей данный антиген тоже отсутствует.

Действующее вещество Мабтеры стимулирует развитие иммунологических реакций после связывания с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, что стимулирует процесс лизиса белых ядросодержащих клеток.

При первичной инфузии данного препарата у пациента может наблюдаться снижение уровня белых ядросодержащих кровяных клеток. Данный эффект исчезает через пол года лечения с использованием препарата и уровень белых ядросодержащих кровяных клеток в периферической крови возвращается к норме. Окончательное восстановление наблюдается примерно через 9 месяцев использования Мабтеры.

Фармакодинамика и Фармакокинетика

Ритуксимаб, входящий в состав Мабтеры, представляет собой антитело, которое вырабатывается иммунными клетками, относящимися к единому клеточному клону. Это значит, что антитело вырабатывается из одной плазматической клетки-предшественницы. Данный тип белка был разработан, чтобы распознавать и прикрепляться к определенной структуре (так называемый антиген), которая находится в определенных клетках организма.

Ритуксимаб прикрепляется к антигену, что приводит к гибели клеток. Это помогает в лечении лимфомы и ХЛЛ (хронический лимфоцитарный лейкоз), так как раковые В-лимфоциты уничтожаются действием активного вещества препарата. При ревматоидном артрите, В-лимфоциты уничтожаются в суставах, что способствует уменьшению воспаления. При хроническом лимфоцитарном лейкозе уничтожение В-лимфоцитов, снижает продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.

У людей, которые получали ритуксимаб внутривенно в количествах 125 мг/м2 (м2 – величина измерения поверхности тела), 250 мг/м2 или 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении одного месяца, наблюдалось увеличение количества антител в сыворотке крови в зависимости от увеличения дозы действующего вещества.

У пациентов, которые получали Мабтеру дозировкой 375 мг/м2, средний Т1/2 действующего вещества препарата был равен 68.1 ч. Такая реакция наблюдалась сразу после первичного введения препарата. Так же у пациентов Cmax составлял 238.7 мкг/мл. Показатель среднего плазменного клиренса был равен 0.0459 л/ч. Анализ, проведенный после четвертого прокапывания Мабтерой, показал: 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч.

Показания к применению

Лекарственный препарат Мабтера назначают для взрослых по следующим показаниям:

• Неходжкинская лимфома — Мабтера показана для лечения пациентов с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой в комбинации с химиотерапией. Обязательное условие – использовать препарат можно только в случае не проводимых ранее терапевтических процедур для лечения данного заболевания.
• Поддерживающая терапия с использованием данного лекарственного препарата показана для лечения фолликулярной лимфомы совместно с индукционной терапией.
• Монотерапия с использованием этого препарата показана для лечения пациентов со стадией-III-IV фолликулярной лимфомы, во время второго или очередного рецидива после проведения курса химиотерапии.
• Препарат показан для лечения людей, у которых была подтверждена CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома. Данный препарат используется в комбинации с ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапией.
• Хронический лимфолейкоз — Мабтера в комбинации с химиотерапией показана для лечения больных, у которых заболевание было выявлено впервые и пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза.
• Ревматоидный артрит — Мабтера назначается для лечения взрослых пациентов с диагнозом активный ревматоидный артрит тяжелой формы. Препарат используется вместе с Метотрексатом, иначе лечение не принесет ожидаемого эффекта.

Противопоказания

Лекарство Мабтера с осторожностью назначают:

• Людям, которые имеют большое количество раковых клеток, циркулирующих в крови или с высокой опухолевой нагрузкой.
• Людям с раком легких.
• Людям с любой формой заболеваний легких.
• Людям с различными формами заболеваний ССС.
• Людям, которые ранее подвергались химиотерапии. В данном случае велика вероятность проявления побочных эффектов на ССС.
• Людям с низким количеством нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
• Людям, чья иммунная система имеет пониженную способность бороться с инфекциями и болезнями.
• Людям с историей повторяющихся или хронических инфекций.
• Людям, перенесшим гепатит.

Назначение лечения с использованием Мабтеры строго противопоказано:

• Людям с активной формой тяжелых инфекций.
• Людям с плохо функционирующей иммунной системой, например, за счет предыдущих курсов химиотерапии или лучевой терапии.
• Людям, которые имеют аллергию на белок мыши.
• При лечении ревматоидного артрита, это лекарство не должно быть назначено людям с тяжелой сердечной недостаточностью или других болезнях сердца.
• Для детей.
• Это лекарство не следует использовать при возможном проявлении аллергической реакции вследствие воздействия одного из компонентов препарата.

Беременность и кормление грудью

Подобные препараты с большой осторожностью назначают для лечения женщин, ожидающих ребенка или кормящих грудью. Но, если специалисты считают, что использование препарата принесет матери пользу, перевешивающую риски для здоровья будущего ребенка, то его применение является целесообразным.

Экспертами не установлено, может ли ритуксимаб повлиять на репродуктивную способность или нанести вред плоду при введении препарата во время беременности. Однако, поскольку ритуксимаб потенциально может проникать через плаценту и атаковать В-клетки развивающегося ребенка, препарат не назначается беременным женщинам. Единственным исключением является ситуация, когда очевидная польза в несколько раз больше вероятного риска для здоровья вынашиваемого малыша.

Также данный препарат не назначается для лечения женщин, кормящих грудью. Так как Мабтера вводится внутривенно, некоторая часть препарата попадает в грудное молоко, что может не самым лучшим образом отразиться на здоровье ребенка. Поэтому женщины, которые проходили курс лечения с использованием этого лекарственного средства, не должны кормить грудью как минимум один год после введения последней инфузии.

Побочные действия

Лекарства оказывают индивидуальное воздействие на организм каждого человека, поэтому у пациентов, которые лечились с использованием Мабтеры, в некоторых случаях наблюдались различные побочные эффекты, список которых приведен ниже.

Обратите внимание: несмотря на то, что побочных эффектов приведено достаточно много, это не означает, что при лечении данным препаратом они могут наблюдаться у всех пациентов. В некоторых случаях лечение может проходить без проявления побочных действий препарата.

Вероятные побочные эффекты:

• лихорадка (гипертермия) или озноб;
• слабость или потеря координации;
• головная боль;
• снижение уровня содержания в крови белых и красных кровяных клеток;
• повышенная восприимчивость к инфекциям;
• сыпь и зуд;
• выпадение волос;
• потливость;
• нарушения в работе кишечника (боли в животе, расстройство желудка, диарея, запор и прочее);
• насморк или зуд в носу;
• сильное опухание губ, лица или язык (отек Квинке);
• снижение или повышение артериального давления;
• головокружение;
• ощущения онемения конечностей;
• нарушение сна (бессонница);
• беспокойство, возбуждение, нервозность или депрессия;
• ощущение звона или другого шума в ушах;
• проблемы с дыханием в связи с сужением дыхательных путей (бронхоспазм) или других проблем с легкими;
• раздражение горла;
• боль в мышцах, суставах, спине или шее;
• повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия);
• опухшие лодыжки из-за задержки жидкости;
• проблемы с сердцем, такие как аномальные сокращения сердца (аритмии), сердечная недостаточность, боль в груди или сердечный приступ.

Инструкция по применению Мабтеры

Инструкция на Мабтеру в определенной степени сложна, поэтому перед использованием препарата необходимо тщательно с ней ознакомиться.

Лечение препаратом Мабтера должно проводиться под тщательным наблюдением опытного специалиста здравоохранения. В идеальном варианте введение препарата должно осуществляться при наличии всех условий для реанимации пациентов на случай проявления серьезных побочных реакций. Когда лекарственное средство используется совместно с химиотерапией, инъекции делаются циклично в первый день каждого этапа лечения. Предварительно пациенту необходимо дать антигистаминный препарат (для предотвращения возникновения аллергических реакций) и жаропонижающее средство.

При лечении неходжкинской лимфомы, обычная доза Мабтеры при введении внутривенно составляет 375 мг на единицу площади поверхности тела (рассчитывается по росту пациента и весу). Частота инфузий и их количество зависит от типа лимфомы, подлежащего лечению. Некоторые пациенты, получившие одну полную дозу в виде внутривенной инфузии, могут получить последующие дозы в виде подкожной инъекции. Рекомендуемая доза для подкожной инъекции 1400 мг. Здесь площадь тела не учитывается при дозировке инъекции.

Для лечения ХЛЛ, инфузии препарата делаются шесть раз внутривенно: первая доза составляет 375 мг / м 2 , а затем 500 мг / м 2 для всех остальных доз. Чтобы избежать побочных эффектов, вызванных разрушением раковых лимфоцитов, пациенты должны параллельно принимать лекарства, которые помогают стабилизировать уровень мочевой кислоты.

Для лечения ревматоидного артрита, данный препарат назначается в виде двух внутривенных инфузий по 1000 мг. Перерыв между инфузиями должен быть не менее 14 дней. Пациенты обычно реагируют на лечение от 16 до 24 недель после первичного лечения. После 24 недель, лечение можно повторить в зависимости от реакции пациента.

Передозировка

О случаях передозировки Мабтеры в настоящее время неизвестно, так как разовые дозы ритуксимаба, превышающие 1000 мг/м2 не подвергались тщательному изучению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ритуксимаб может вызвать понижение кровяного давления и снизить эффективность лекарственных средств, стабилизирующих его. По этой причине, если пациент принимает лекарства для понижения кровяного давления, специалист должен убедиться в прекращении приема этого препарата минимум за 12 часов до инфузии Мабтеры.

Если данное лекарство назначается для лечения ревматоидного артрита, пациент должен сообщить своему лечащему врачу о сделанных накануне прививках, например, перед посещением экзотических стран. Так как это лекарство атакует В-клетки, которые являются частью иммунной системы, ритуксимаб может снизить производительность антител. Это означает, что вакцины могут быть потенциально менее эффективны во время лечения, а также спровоцировать развитие серьезных инфекций. По этой причине, если пациенту были сделаны какие-либо прививки, инфузии Мабтеры необходимо назначать минимум через четыре недели после последней вакцинации.

Использование этого лекарства в сочетании с другими медикаментозными препаратами для лечения активной формы ревматоидного артрита не изучено (за исключением Метотрексата).

Условия продажи

Лекарственное средство Мабтера отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Препарат следует хранить в не доступном для детей месте при температуре не менее 2 и не более 8 градусов по Цельсию.

Срок годности

Срок годности препарата составляет 30 месяцев.

Аналоги Мабтеры

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги по коду АТХ, составу действующих веществ и форме выпуска:

• Редитукс – препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе;
• Ритуксим — препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе №1 и №2.

Аналоги по коду ATХ 4-го уровня:

• Авастин — препарат в виде концентрата для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл во флаконе;
• Адцетрис – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 50 мг во флаконе;
• Вектибикс – препарат в виде концентрата для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 20 мл и 5 мл во флаконе;
• Герцептин — лиофилизат д/конц. для р-ра д/инф. по 150 мг и 440 мг во флаконе;
• Кадсила – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг и 160 мг во флаконе.
• Трастумаб – препарат в виде порошка лиоф. д/приг. конц. д/инф. по 150 мг во флаконе;
• Эрбитукс – препарат в виде раствора д/инф. 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл во флаконе.

Отзывы о Мабтере

Отзывы о Мабтере на форумах встречаются разные. Положительные отзывы о препарате говорят, о его эффективности, а негативные обусловлены большим количеством противопоказаний и побочных действиях. Нейтральных отзывов на просторах интернета о лекарственном препарате Мабтера нет.

Цена Мабтеры

Купить Мабтеру в Москве можно только в аптеках и при наличии рецепта от лечащего врача. Цена в России данного препарата варьируется от 21 до 45 тыс. рублей:

• Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 21300 руб. до 30550 руб.
• Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена примерно 44500 руб.

Цена Мабтеры в Украине различается более широким диапазоном:

• Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 6383.52 гривен до 7744.70 гривен.
• Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена от 12767.04 гривен до 20460.66 гривен.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в лекарственной форме раствор для п/к введения сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера^® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий. При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто (у 20% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 42% пациентов с хроническим лимфолейкозом). Чаще всего местные реакции со стороны кожи у пациентов с неходжкинской лимфомой включали эритему (13%), боль (7%), отечность (4%), а у пациентов с хроническим лимфолейкозом — эритему (26%), боль (16%), припухлость (5%). В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента с неходжкинской лимфомой и двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых отмечались местные реакции со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь и эритема, боль, припухлость соответственно). Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера^® в лекарственной форме раствор для п/к введения чаще всего возникали при первом введении препарата п/к (цикл 2), затем при втором введении, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями.

Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме раствор для п/к введения в клинических исследованиях не наблюдалось.

Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера^® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии

Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

*частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон)) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе (FC (флударабин, циклофосфамид)

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие реакции: часто — утомляемость, озноб.

*частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Реакции, связанные с введением препарата

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, «приливы», понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®), включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Лекарственная форма раствор для п/к введения

Риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для п/к введения, оценивали в трех клинических исследованиях.

В одном исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы.

В другом исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата (≥3-й степени тяжести), были зарегистрированы у двух пациентов (2%) после п/к введения препарата и включали сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3-й степени тяжести.

В исследовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом тяжелые реакции, связанные с введением препарата (≥3-й степени тяжести), были зарегистрированы у четырех пациентов (5%) после п/к введения препарата (тромбоцитопения 4-й степени тяжести и тревожность, эритема в месте инъекции и крапивница 3-й степени тяжести).

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции неуточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения — у 4.2% больных, анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1.1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии и тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в группах не было.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение АД. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Нервная система

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории пациентов

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы кроветворения: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®. У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRЕS)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпес-вирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны пищеварительной системы: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005709

Торговое наименование препарата

Мабтера®

Международное непатентованное наименование

Ритуксимаб

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: ритуксимаб — 120 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) — 2000 ЕД, L-гистидин — 0,53 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 3,46 мг, α,α-трегалозы дигидрат — 79,22 мг, L-метионин — 1,49 мг, полисорбат 80 — 0,60 мг, вода для инъекций до 1 мл.

1 флакон содержит 1600 мг ритуксимаба.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство — антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC

Фармакодинамика:

Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах.

Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

При применении препарата Мабтера® возможно развитие иммунного ответа.

Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) на антитела к ритуксимабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к ритуксимабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Полученные данные показывают, что при подкожном (п/к) введении препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» образование антител к ритуксимабу (антихимерные антитела) сравнимо с наблюдавшимся после внутривенного (в/в) введения препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».

При п/к введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентам с хроническим лимфолейкозом частота образования/повышения антител к ритуксимабу в результате терапии была сходной с таковой при в/в введении (2,4% против 6,7%, соответственно). Частота образования/повышения антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе (rHupH20) при п/к введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» составила 10,6%. Ни у одного из этих пациентов не обнаружено нейтрализующих антител.

Клиническое значение образования антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» неизвестно.

Наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 не оказывало влияния на безопасность или эффективность препарата при исследовании.

Фармакокинетика:

Хронический лимфолейкоз

Всасывание

У пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом при введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» в фиксированной дозе 1600 мг в комбинации с химиотерапией (флударабин и циклофосфамид (FC)) каждые 4 недели в течение 5 циклов (после одного цикла терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м ) максимальная концентрация (С_mах) ритуксимаба в сыворотке крови в цикле 6 была ниже по сравнению с в/в введением препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (в дозе 500 мг/м² в циклах 2-6).

Средние геометрические (CV%) значения для препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и для препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения «концентрат для приготовления раствора для инфузий составили 202 (36,1) мкг/мл и 280 (24,6) мкг/мл, соответственно; итоговое соотношение средних геометрических значений (С_mах, _п/к/С_{mах, в/в}) составило 0,719 (90% ДИ: 0,653, 0,792).

Геометрическое среднее значение времени достижения максимальной концентрации (t_max) при введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» составило приблизительно 3 дня по сравнению с t_max, отмечавшемся в конце или близко к концу в/в инфузии препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».

Распределение

У пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом при введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» в фиксированной дозе 1600 мг в комбинации с химиотерапией (флударабин и циклофосфамид (FC)) каждые 4 недели в течение 6 циклов (1 цикл терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м и 5 циклов терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения») среднее геометрическое значение минимальной концентрации (C_trough) ритуксимаба в сыворотке крови в цикле 5 (перед введением в цикле 6) было выше по сравнению с таковым при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (1 цикл в дозе 375 мг/м и 5 циклов в дозе 500 мг/м²): 97,5 мкг/мл против 61,5 мкг/мл, соответственно.

Аналогичным образом, среднее геометрическое значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в цикле 6 при введении препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» было выше, чем при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (4088 мкг х день/мл против 3630 мкг х день/мл, соответственно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания:

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом, после внутривенного введения первой дозы препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Беременность и лактация:

Фертильность

Доклинических исследований фертильности не проводилось.

Контрацепция

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не следует назначать беременным женщинам.

Поскольку препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу, женщины, которые забеременели на фоне лечения, должны прекратить терапию препаратом во избежание потенциального риска развития эмбриофетальной токсичности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Подкожно.

Перед применением препарата Мабтера® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

Препарат Мабтера®, раствор для подкожного введения, 1600 мг предназначен только для терапии хронического лимфолейкоза.

Препарат Мабтера® всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога или гематолога.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для в/в введения!

Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.

Подкожные инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения», 1600 мг проводят приблизительно в течение 7 минут.

В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места.

Премедикация и профилактические средства

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Если препарат Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Мабтера® с целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз

Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера® все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий»!

Риск развития инфузионных реакций и/или реакций, связанных с введением препарата, наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Применение ритуксимаба/ препарата Мабтера® в лекарственной форме для внутривенного введения в первом цикле терапии позволяет контролировать инфузионные реакции и/или реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять только во втором и/или последующих циклах терапии!

Первое введение: лекарственная форма «концентрат для приготовления раствора для инфузий»

Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера® (375 мг/м²) необходимо вводить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий». Для в/в введения следует использовать ритуксимаб/препарат Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению). Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие введения: лекарственная форма «раствор для подкожного введения»

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», в последующих циклах должны продолжать получать ритуксимаб/препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера® в/в.

Пациенты, получившие полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения. Более подробная информация представлена в разделе «Особые указания».

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» в комбинации с химиотерапией составляет 1600 мг (фиксированная доза вне зависимости от площади поверхности тела) в 1-й день каждого цикла химиотерапии в течение 5 циклов (1 цикл терапии ритуксимабом/препаратом Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, и 5 циклов терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения; всего 6 циклов). Химиотерапию следует проводить после введения препарата Мабтера®.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера®.

Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Дозирование в особых случаях

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у детей и подростков (<18 лет) не установлена.

Пожилой возраст

У пациентов ≥65 лет коррекции дозы не требуется.

Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц

После забора раствора в шприц препарат Мабтера®, раствор для подкожного введения, физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете. Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете — при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Побочные эффекты:

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥10%, часто ≥1% — <10%, нечасто ≥0,1% — <1%.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Профиль безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».

При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто (у 23% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 42% пациентов с хроническим лимфолейкозом). Чаще всего местные реакции со стороны кожи у пациентов с неходжкинской лимфомой включали эритему (13%), боль (8%), отечность (4%), а у пациентов с хроническим лимфолейкозом — эритему (26%), боль (16%), припухлость (5%). В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента с неходжкинской лимфомой и двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых отмечались местные реакции со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь и эритема, боль, припухлость, соответственно).

Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» чаще всего возникали при первом введении препарата подкожно (цикл 2), затем при втором введении, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями.

Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» в клинических исследованиях не наблюдалось.

Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера^® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий»

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, «приливы», слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥ 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме и фолликулярной лимфоме, СVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при фолликулярной лимфоме и FC (флударабин, циклофосфамид) при ранее нелеченом или рецидивирующем/ химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, легочная инфекция, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, пирексия, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Реакции, связанные с введением препарата

Монотерапия препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, утомляемость, одышку, тошноту, «приливы», понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом, и к 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения), включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию и признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения

Риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для подкожного введения, оценивали в трех клинических исследованиях.

В одном исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы.

В другом исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата (≥3 степени тяжести), были зарегистрированы у двух пациентов (1%) после п/к введения препарата и включали сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3 степени тяжести.

В исследовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом тяжелые реакции, связанные с введением препарата (≥3 степени тяжести), были зарегистрированы у четырех пациентов (5%) после п/к введения препарата (тромбоцитопения 4 степени тяжести и тревожность, эритема в месте инъекции и крапивница 3 степени тяжести).

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции неуточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 или 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 и 4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения по схеме R- CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных, анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения. Частота возникновения тромбоцитопении (3 и 4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией, лейкопения и нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом и у ранее нелеченных пациентов после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии или тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтеуа® в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%.

Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1 %, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (≥65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения.

У больных, получавших препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последней инфузии препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Передозировка:

Зарегистрированы 3 эпизода случайной передозировки при в/в введении дозы 2780 мг препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения», не сопровождавшиеся какими-либо последствиями. В случае передозировки препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» или медицинской ошибки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие:

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», флударабина или циклофосфамида фармакокинетические показатели перечисленных препаратов не изменяются.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.

Особые указания:

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера®), дозировку и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» всегда вводят только подкожно, под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Реакции, связанные с введением препарата

К реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, которые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера®.

При применении препарата Мабтера® наблюдалось развитие реакций, связанных с введением препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности.

При применении препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» местные реакции со стороны кожи (в том числе реакции в месте введения) в большинстве случаев были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой- либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. Некоторые реакции возникали более чем через 24 часа после введения препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения».

Первое введение ритуксимаба/препарата Мабтера® следует проводить в виде в/в инфузии (лекарственная форма «концентрат для приготовления раствора для инфузий»), что позволяет эффективно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера® в/в. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

После п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения.

Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера® вне зависимости от времени их возникновения.

В период пострегистрационного применения препарата Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о фатальных инфузионных реакциях. Тяжелые инфузионные реакции обычно начинали развиваться в пределах 30 мин -2ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера®, к характерным симптомам относятся симптомы со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера® и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера^® в лекарственной форме для в/в введения необходимо иметь средства для их купирования: адреналину антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких

Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов.

Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1 -2 ч после начала первой инфузии.

При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию препарата Мабтера® следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли

Мабтера® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой внутривенной инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.

Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), пациенты с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы

В процессе применения препарата Мабтера® требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до применения препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови

Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции

Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В

При назначении препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов для скрининга включает определение статуса HBsAg и НВсАЬ, в соответствии с местными рекомендациями могут быть добавлены и другие маркеры. Препарат Мабтера® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В.

Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)

При применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в применения (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в применения (при сравнении с титром антител до лечения).

Особые группы пациентов

Применение у пациентов детского возраста

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста не установлены. При применении препарата Мабтера® у пациентов детского возраста наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Применение у пациентов пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов пожилого возраста не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов с нарушением функции почек не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

При п/к введении препарата Мабтера® могут использоваться полипропиленовые или пол и карбонатные шприцы, двухконцевые и инъекционные иглы из нержавеющей стали в силу совместимости материала с препаратом.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Мабтера® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияет ли препарат Мабтера® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения, 1600 мг/13,4 мл.

Упаковка:

По 1600 мг/13.4 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре 2-8 °С, в картонной пачке для защиты от света.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Доступны лишь ограниченные данные клинических исследований по применению более высоких, чем одобренных, доз при внутривенном введении препарата Мабтера®. На сегодняшний день максимальная доза препарата Мабтера® при ее внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составила 5000 мг (2250 мг/м2). Каких-либо сигналов по безопасности получено не было.

В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1.8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных НХЛ.

CD20 определяется как на нормальных, так и на злокачественных В клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-фрагмент антитела ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, a Fc-фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, обусловленную связыванием Clq, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, являющуюся связующим звеном одного или более Fcγ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток- киллеров. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.

Количество В-клеток в периферической крови после введения первой дозы препарата Мабтера® снижалось ниже нормы и начинало восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии достигало 23 месяцев). Непосредственно снижение количества В-клеток в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата Мабтера® 1000 мг с интервалом 14 дней у пациентов с РА. Количество периферических В-клеток начинало возрастать с 24 недель с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделям при назначении монотерапии препаратом Мабтера® или в комбинации с метотрексатом. У незначительного числа пациентов отмечался продолжительный период снижения уровня В-клеток в периферической крови длительностью до 2 лет и более от даты последнего применения препарата Мабтера®. У пациентов, страдающих ГПА или МПА количество В-клеток в периферической крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба 375 мг/м2 в неделю с сохранением уровня до 6 месяцев у большинства пациентов. У большинства пациентов (81%) отмечались признаки возвращения к норме количества В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл в течение 12 месяцев, за 18 месяцев число таких пациентов выросло до 87%.

Клинические исследования при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Фолликулярная лимфома

Монотерапия

Начальная терапия — 1 доза в неделю в течение 4 недель

В базовом исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 внутривенных инфузий 1 раз в неделю. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в популяции, принимавшей препарат по клиническим показаниям, составила 48% (доверительный интервал 95% ДИ: 41%-56%), полный ответ (ПО) — 6%, частичный ответ (ЧО) — 42%. Предполагаемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13 месяцев. В анализе подгрупп СЭТ у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% в сравнении с 38%), выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) — 50% и 22%, соответственно. СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга.

На частоту ответа на терапию препаратом Мабтера® не оказывает статистически значимого эффекта, (точный критерий Фишера) возраст, пол, стадия лимфомы, первичный диагноз, наличие или отсутствие высокой опухолевой нагрузки, наличие или отсутствие внеузловой лимфомы и нормальный либо повышенный уровень ЛДГ.

Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р = 0.0186). Данные результаты не поддерживаются анализом пошаговой логистической регрессии, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 на исходном уровне, резистентность к последней химиотерапии и опухолевая нагрузка.

Начальная терапия, 1 доза в неделю в течение 8 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной, которым проводились внутривенные инфузии раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 8 доз, СЭТ равна 57% (Доверительный интервал (ДИ) 95%; 41%-73%; ПО 14%, ЧО 43%), медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составила 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).

Начальная терапия, высокая опухолевая нагрузка, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

Суммарный анализ данных трех исследований для 39 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см), которым проводились внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 4 дозы, СЭТ составила 36% (Доверительный Интервал СI95 %: 21%-51%; ПО 3%, ЧО 33%) и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).

Повторная терапия, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом Мабтера® при ее повторном назначении получали внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2, 4 дозы. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения препаратом Мабтера®, поэтому при исследовании они получали третий курс. Два пациента получили 2 курса лечения при исследовании. Для 60 курсов повторной терапии при исследовании СЭТ достигла 38% (Доверительный Интервал CI95%: 2%-51%; ПО 10%, ЧО 28%), медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17.8 месяцев (диапазон 5.4-26.6). Это выгодно отличает от времени до прогрессирования, полученного в результате предшествовавшего курса лечения препаратом Мабтера® (12.4 месяцев).

Начальная терапия в комбинации с химиотерапией

В открытом рандомизированном исследовании 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) или препарат Мабтера® 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Препарат Мабтера® назначался в первый день каждого цикла. Эффективность лечения оценивалась у получавшего лечение 321 пациентов (162 — R-CVP, 159 — CVP). Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты в сравнении с CVP. Главный критерий эффективности — время до неудачи терапии увеличилось (с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р < 0.0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80.9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение R-CVP значительно увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14.7 до 33.6 месяцев (р < 0.0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р < 0.0001 логарифмический ранговый критерий).

Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р = 0.029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 Месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.

Результаты еще трех рандомизированных исследований при назначении препарата Мабтера® в комбинации с отличными от CVP схемами химиотерапии (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а) показали значительное увеличение частоты ответа, общей выживаемости и временных параметров. Ключевые параметры результатов четырех исследований суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации препарата Мабтера® и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

Исследование	Лечение (п)	Медиана ПН (мес.)	СЭТ,%	ПО, %	Медиана ВНЛ/ВБП/БВ (мес.)	ОВ, %
М39021	CVP, 159R-CVP, 162	53	5781	1041	Медиана ВДП:14.733.6 р < 0.0001	53 месяца71.180.9 р = 0.029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	9096	1720	Медиана ВНЛ: 2.6 годаНе достигнутор < 0.001	18 месяцев9095 р = 0.016
OSHO-39	МСР, 96R-MCP, 105	47	7592	2550	Медиана ВБП:28.8Не достигнуто р < 0.0001	48 месяцев7487 р = 0.0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	8594	4976	Медиана БВ: 36 Не достигнуто р < 0.0001	42 месяца8491 р = 0.029

ПН — последующее наблюдение.

БВ — бессобытийная выживаемость.

ВДП — время до прогрессирования или смерти.

ВБП — выживаемость без прогрессирования.

ВНЛ — время до неудачи лечения.

Частота ОВ — частоты общей выживаемости на время анализа.

Поддерживающая терапия

Ранее нелеченая фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы у 1193 ранее нелеченых пациентов с генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей проводилось индукционная терапия R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44). В целом у 1078 пациентов отмечен ответ на индукционную терапию, из которых 1018 методом рандомизации были отобраны для поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 505) или для наблюдения (n = 513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия проводилась инфузией препарата Мабтера® 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет.

По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов, поддерживающая терапия препаратом Мабтера® продемонстрировала клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), как первичной конечной точки, в сравнении с таковым у пациентов группы наблюдения с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 5).

Значительная эффективность назначения препарата Мабтера® отмечена и по вторичным конечным точкам, как то бессобытийная выживаемость (БВ), время до следующего лечения лимфомы, время до следующей химиотерапии и суммарная эффективность терапии (СЭТ) (Таблица 5). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в Таблицу 5 для сравнения между периодами наблюдения 25 и 48, и 73 месяца.

Таблица 5. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера по сравнению с наблюдением с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа с медианой времени наблюдения 25 месяцев и обновленного анализа с медианой времени наблюдения 48 месяцев).

	Группа наблюдения n = 513	Ритуксимаб n = 505	Логранговый критерий р-значение	Снижение риска
Первичная конечная точка
ВБП (медиана)	48.5месяцев [48.4 месяца] НД	НД [НД]	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	42% [45%] (50%)
Вторичная конечная точка
БВ (медиана)	48.4 месяца [47.6 месяцев] (37.8 месяцев)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	39% [42%] (46%)
ОВ (медиана)	НД [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.8959[0.9298](0.7246)	-2% [-2%] (11%)
ВСЛЛ (медиана)	71.0 месяц[60.2 месяца] (НД)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0007](0.0003)	37% [39%] (39%)
ВСХ (медиана)	85.1 месяца [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.0006 [0.0006] (0.0011)	30% [34%] (40%)
СЭТ*	60.7%[60.7%] (55.0%)	79.0%[79.0%](74.0%)	< 0.0001#[<0.000/#](< 0.0001)#	ОР = 2.43 [ОР = 2.43] (ОР = 2.33)
Частота ПО(ПО, неподтвержденный ПО)*	52.7%[52.7%](47.7%)	66.8% [72.2%] (66.8%)	< 0.0001#[< 0.0001#](< 0.0001)#	ОР = 2.34 [ОР = 2.34] (ОР = 2.21)

*К концу поддерживающей терапии/наблюдения; # значения р согласно хи-квадрат.

Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения 73 месяца, выделенные курсивом значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).

ВБП: выживаемость без прогрессирования; БВ: бессобытийная выживаемость; ОВ: общая выживаемость; ВСЛЛ: время до следующего лечения лимфомы; ВСХ: время до следующей химиотерапии; СЭТ: суммарная эффективность терапии; НД: не достигнуто на момент закрытия испытания, ОР: относительный риск.

Преимущества поддерживающей терапии препаратом Мабтера® получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), типу индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (полный/неподтвержденный ПО или ЧО). Проведенный исследователями анализ эффективности поддерживающей терапии показал меньшую эффективность у пациентов пожилого возраста (> 70 лет), при этом выборка была маленькой.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы рандомизировали 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой для первого этапа индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n=231) или препарат Мабтера® плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, с полным или частичным ответом после индукционной терапии были в дальнейшем рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 167) или наблюдения (n = 167). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® представляла однократную инфузию препарата Мабтера 375 мг/м площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально до 2 лет.

Для всех пациентов, рандомизированных в две группы, проводился окончательный анализ эффективности. По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 31 месяц у пациентов, отобранных методом рандомизации в группу индукционного лечения R-CHOP, выявлено значительное улучшение исходов рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы в сравнении с группой. CHOP (см. Таблицу 6).

Таблица 6. Индукционная терапия: результаты применения CHOP относительно R—CHOP (медиана продолжительности наблюдения 31 месяц).

	CHOP	R-CHOP	p-значение	Снижение риска1)
Первичная эффективность
СЭТ2)	74%	87%	0.0003	Не применимо
ПО2)	16%	29%	0.0005	Не применимо
ЧО2)	58%	58%	0.9449	Не применимо

1) Оценка рассчитана на основании отношения рисков.

2) Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичный» статистический тест для «ответа» оценивался по критерию хи-квадрат для полного ответа по сравнению с частичным ответом и отсутствием ответа (р < 0.0001). Аббревиатуры: СЭТ: суммарная эффективность терапии; ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ.

Для пациентов, отобранных методом рандомизации для исследования поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Медиана ВБП составила 42.2 месяца в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® относительно 14.3 в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии препаратом Мабтера® снизился на 61% в сравнении с группой наблюдения (доверительный интервал 95% CI; 45%-72%). Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® на 12 месяце привела к значению 78% в сравнении со значением 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р = 0.0039). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® снизила риск смерти на 56% (доверительный интервал 95% CI; 22%-75%).

Таблица 7. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера® относительно группы наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, медиана времени до события (месяцы)	Снижение риска
	Наблюдение (n = 167)	Мабтера® (n = 167)	Логарифмический ранговый критерий р
Выживаемость без прогрессирования	14.3	42.2	< 0.0001	61%
Общая выживаемость	НД	НД	0.0039	56%
Время до очередного лечения лимфомыБезрецидивная выживаемостьа	20.1	38.8	< 0.0001	50%
	16.5	53.7	0.0003	67%
Анализ подгруппМедиана выживаемости без прогрессирования CHOPR-CHOPПолный ответЧастичный ответОбщая выживаемость CHOPR-CHOP	11.622.114.314.3НДНД	37.551.952.837.8НДНД	< 0.00010.00710.0008< 0.00010.03480.0482	71%46%64%54%55%56%

НД: не достигнуто; а: применимо только для пациентов, достигших полного ответа.

Преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® подтверждено результатами, полученными во всех исследуемых подгруппах, не зависимо от режима индукционного лечения (CHOP или R-CHOP), а также от качества ответа на индукционное лечение (полный или частичный ответ) (Таблица 7). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37.5 месяцев в сравнении с 11.6 месяцами, р < 0.0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R- СНОР (медиана ВБП 51.9 месяцев в сравнении с 22.1 месяцами, р = 0;0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, проведение поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продемонстрировало значимое преимущество в ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченым пациентам пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной НХЛ назначалась стандартная терапия CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, и винкристин 1.4 мг/м2до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 5 дней) каждые 3 недели 8 циклов или препарат Мабтера® 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Мабтера® назначался в первый день цикла лечения.

Окончательный анализ эффективности проводился для всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 — CHOP, 202 — R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Анализ подтвердил, что лечение R-CHOP привело к клинически и статистически значимому улучшению БВ (показатель первичной конечной точки, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р = 0.0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP в сравнении с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68.2% в группе R-CHOP в сравнении с 57.4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ в течение 60 месяцев, подтверждает большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р = 0.0071), что свидетельствует о снижении риска на 32%.

Анализ всех вторичных показателей (степень ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) свидетельствует о преимуществе R-CHOP в сравнении с CHOP. Частота полных ответов после 8 циклов составила 76.2% для группы R-CHOP и 62.4% для группы CHOP (р = 0.0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%.

Для всех подгрупп пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BO3, 02 микроглобулин, лактатдегидрогеназа, альбумин, В симптомы, опухолевая нагрузка, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP в сравнении с CHOP) составило менее чем 0.83 и 0.95, соответственно. Лечение R-CHOP приводило к улучшению исходов как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.

Клинические лабораторные данные

Не было выявлено реакции на человеческое антимышиное антитело (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческое антихимерное антитело НАСА, положительный результат получен у 1.1% (4 пациента).

Хронический лимфолейкоз

В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 пациентов, ранее нелеченых и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC химиотерапия (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, на протяжении 3 дней) каждые 4 недели 6 циклов или препарат Мабтера® в комбинации с FC (R-FC). Препарат Мабтера® назначался в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или, если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении частичного ответа в течение не менее 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 — R-FC, 407 — FCJ в исследовании терапии первой линии (Таблица 8а и Таблица 8b) и 552 пациентов (276 X R-FC, 276 — FC) в исследовании с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания (Таблица 9).

Для исследования терапии первой линии, при прохождении медианы продолжительности наблюдения в 48.1 месяцев, ВВП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC в сравнении с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р = 0.0319) (Таблица 8а). В большинстве подгрупп пациентов выявлено преимущество по ВВП с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С) (Таблица 8b).

Таблица 8а. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 409)	R-FC (n = 408)	логранговый критерий значение р
ВВП	32.8	55.3	< 0.0001	45%
ОВ	НД	НД	0.0319	27%
БВ	31.3	51.8	< 0.0001	44%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО	72.6%	85.8%	< 0.0001	НП
или ЧО)
Частота полного ответа	16.9%	36.0%	< 0.0001	НП
Длительность ответа*	36.2	57.3	< 0.0001	44%
БРВ **	48.9	60.3	0.0520	31%
Время до очередного лечения	47.2	69.7	< 0.0001	42%

Анализ частоты ответа и полного ответа проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.

**: применимо только для пациентов, достигших ПОД

Таблица 8b. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно стадии Бине (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Выживаемость без прогрессирования	Число пациентов	Отношение рисков (Доверительный интервал 95% CI)	р-значение (критерий Вальда, не корректированный)
	FC	R-FC
Стадия Бине А	22	18	0.39 (0.15; 0.98)	0.0442
Стадия Бине В	259	263	0.52 (0.41; 0.66)	< 0.0001
Стадия Бине С	126	126	0.68 (0.49; 0.95)	0.0224

В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30.6 месяцев в группе R-FC и 20.6 месяцев в группе FC (логарифмический ранговый критерий р = 0.0002). С учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне преимущество по показателю ВВП отмечалось практически во всех подгруппах пациентов. Сообщалось о некотором, но недостоверном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.

Таблица 9. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® с FC в сравнении с FC (медиана продолжительности наблюдения 25.3 месяцев

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 276)	R-FC (n = 276)	логранговый критерий значение р
ВБП	20.6	30.6	0.0002	35%
ОВ	51.9	НД	0.2874	17%
Бессобытийная выживаемость	19.3	28.7	0.0002	36%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО)	58.0%	69.9%	0.0034	НП
Частота полного ответа	13.0%	24.3%	0.0007	НП
Длительность ответа *	27.6	39.6	0.0252	31%
БВ **	42.2	39.6	0.8842	-6%
Время до очередного лечения ХЛЛ	34.2	НД	0.0024	35%

Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП — не применимо. НД — не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, 40.

**: применимо только для пациентов, достигших ПО.

Результаты других исследований по применению препарата Мабтера® в комбинации с иными режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) у ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Результаты исследований подтвердили целесообразность применения препарата Мабтера® совместно с различными режимами химиотерапии.

Данные по 180 пациентам, прошедших лечение препаратом Мабтера®, показали клиническое преимущество (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения препаратом Мабтера®.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по ревматоидному артриту

В базовом рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании проводился анализ эффективности и безопасности назначения препарата Мабтера® для уменьшения симптоматики РА у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФИО (Исследование 1).

В Исследовании 1 оценивалось состояние 517 пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФИО. Отбирались пациенты с активной формой РА, диагностируемой в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологии (ACR). Препарат Мабтера® назначался в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 15 дней. Пациентам назначались внутривенные инфузии препарата Мабтера® 2 × 1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом. Одновременно пациенты получали 60 мг преднизолона перорально на 2-7 сутки и 30 мг на 8-14 сутки после первой инфузии. В качестве первичной конечной точки была установлена доля пациентов, достигшая критерия Американской коллегии ревматологии ACR20 к 24 неделе. После 24 недели проводилась оценка показателей конечных точек, включая рентгенографические показатели на 56 и 104 неделях. За указанный период 81% пациентов группы плацебо получали ритуксимаб в промежутке между 24 и 56 неделями в рамках протокола открытого расширенного клинического исследования. Клинические исследования по применению ритуксимаба у пациентов с ранним артритом (пациенты не проходившие лечения метотрексатом или с неадекватным ответом на метотрексат, которые ранее не получали лечения ингибиторами ФНО) достигли своих первичных конечных точек. Применение препарата Мабтера® не показано этой категории пациентов вследствие отсутствия достаточных данных о безопасности длительного лечения ритуксимабом, в частности из-за риска развития злокачественных опухолей или прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Анализ исходов заболевания

Препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом существенно увеличил долю пациентов с клиническим эффектом не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10), который был отмечен в большинстве исследований, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предшествующих курсов лечения и активности заболевания.

Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Мабтера® отмечено в отношении всех критериев Американской коллегии ревматологов (количество болезненных и отекших суставов, общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, индекс инвалидизации (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли, С-реактивного белка (мг/мл).

Таблица 10. Клиническая эффективность при прохождении первичной конечной точки в исследовании: (популяция с учетом назначенного лечения).

	Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
Исследование 1		n = 201	n = 298
	ACR20ACR50ACR70	36 (18%)11 (5%)3 (1%)	153 (51%)***80 (27%)***37 (12%)***
	Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR	44 (22%)	193 (65%)***
	Среднее изменение DAS	-0.34	-1.83***

† Результат за 24 недели.

Достоверное различие на момент прохождения первичной конечной точки в сравнении с плацебо+метотрексат: ***р ≤ 0.0001

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечали более значимое снижение активности заболевания (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат (Таблица 9). Хороший и умеренный ответ по критериям Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата Мабтера® с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10).

Данные рентгенографических исследований

Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.

В Исследовании 1, проведенного у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО, терапия препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом по рентгенологическим данным продемонстрировала значительно меньшее прогрессирование по сравнению с монотерапией метотрексатом в течение 56 недель. Из числа пациентов, которые получали только метотрексат, 81% получали ритуксимаб как заведомо эффективный препарат на 16-24 неделях или при расширенном исследовании до 56 недели. Доля пациентов без прогрессирования количества эрозий, была больше в группе, получавшей препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом (Таблица 11).

Таблица 11. Результаты рентгенографического исследования через 1 год (модифицированная популяция с учетом назначенного лечения).

	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат(2 × 1000 мг)
Исследование 1	(n = 184)	(n = 273)
Изменение среднего значения от исходного уровня
Показатель по модифицированному методу Шарпа	2.30	1.01*
Число эрозий	1.32	0.60*
Степень сужения суставной щели	0.98	0.41**
Доля пациентов с отсутствием изменениями рентгенограммы	46%	53%,не значительно
Доля пациентов с отсутствием изменений числа эрозий	52%	60%, не значительно

150 пациентов в Исследовании 1, первоначально отобранных методом рандомизации в группу плацебо + метотрексат, получали в течение одного года не менее одного курса лечения Ритуксимаб + метотрексат

* р < 0.05, ** р < 0.001.

В течение длительного периода времени отмечалось снижение степени прогрессирования деструктивных изменений в суставах. В Исследовании 1 рентгенографический анализ в течение 2 лет показал заметное снижение прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также отсутствие прогрессирования деструктивных изменений в суставах в течение более чем 2 лет у большего количества пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом в сравнении с применением только метотрексата.

Физическая активность и качество жизни

У пациентов, получавших препарат Мабтера®, отмечалось значительное снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI — опросник оценки состояния здоровья-индекс инвалидизации) и усталости (FACIT-T — опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания) в сравнении с пациентами, которые получали только метотрексат. Доля пациентов, которым назначался ритуксимаб и имели минимальное клинически значимое различие (MCID) согласно результату индекса инвалидизации (определяется как снижение индивидуальной оценки по отношению к общей > 0.22) опросника оценки состояния здоровья, была выше, чем доля пациентов, поучавших только метотрексат (Таблица 12). Значительное улучшение качества жизни, в отношении здоровья, также нашло свое отражение в результатах использования шкал оценки физического и психического здоровья опросника SF-36. В дальнейшем, существенно большая доля пациентов достигла MCID по данным указанных оценочных шкал (Таблица 12).

Таблица 12. Результаты изучения физической активности и качества жизни в исследовании 1 на 24 неделе.

Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
	n = 201	n = 298
Изменение среднего значения по HAQ-DI	0.1	-0.4**
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Изменение среднего значения по FACIT-T	-0.5	-9.1***
	n = 197	n = 294
Изменение среднего значения по SF-36 PHS	0.9	5.8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Изменение среднего значения по SF-36 MHS	1.3	4.7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

†Результат на 24 неделе.

Достоверное различие с группой плацебо на момент достижения первичной точки: * р < 0.05, ** р < 0.001 *** р < 0.0001. MCID HAQ-DI ≥ 0.22, MCID SF-36 PHS ≥ 5.42, MCID SF-36 MHS ≥ 6.33.

Эффективность у серопозитивных no ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) пациентов

У серопозитивных к РФ и/или анти-ЦЦП пациентов, которым назначался препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечалась более высокая эффективность лечения, чем у серонегативных. Оценка эффективности лечения препаратом Мабтера® пациентов проводилась на основе установленного аутоиммунного статуса. На 24 неделе у пациентов, серопозитивных по РФ и/или анти-ЦЦП, имел место заметный рост вероятности достижения Критериев Американской коллегии ревматологов ACR 20 и 50 в сравнении с серонегативными пациентами (р = 0.0312 и р = 0.0096) (Таблица 13). Эта же оценка была проведена повторно на 48 неделе, где также у серопозитивных пациентов вероятность Достижения критерия ACR70 значительно увеличивалась, причем в 2-3 раза выше по сравнению с серонегативными пациентами. К тому же, у серопозитивных пациентов отмечалось и более значимое снижение DAS28-ESR (Диаграмма 1).

Таблица 13. Результаты эффективности в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

	Неделя 24	Неделя 48
	Серопозитивные (n = 514)	Серонегативные (n = 106)	Серопозитивные (n = 506)	Серонегативные (n = 101)
ACR20 (%)	62.3*	50.9	71.1*	51.5
ACR50 (%)	32.7*	19.8	44.9**	22.8
ACR70 (%)	12.1	5.7	20.9*	6.9
Ответ по EULAR (%)	74.8*	62.9	84.3*	72.3
Среднее изменение значения DAS28-ESR	-1.97**	-1.50	-2.48***	-1.72

Значимые уровни определены как * р < 0.05, ** р < 0.001, *** р < 0.0001.

Диаграмма 1. Динамика значений DAS28-ESR в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Долговременная эффективность при многократных курсах терапии.

Использование многократных курсов препарата Мабтера® в комбинации с метотрексатом приводило к устойчивому улучшению клинической картины РА, на что указывают показатели ACR, DAS28-ESR и EULAR, которые определялись у всей исследуемой популяции (Диаграмма 2). Об устойчивом улучшении физической активности свидетельствует индекс HAQ-DI, а также отмеченное у части пациентов достижение минимального клинически значимого различия (MCID) по индексу HAQ-DI.

Диаграмма 2. Ответ на 4 курса лечения с использованием индекса ACR (24 недели после каждого курса (по пациентам и по визитам) у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (n = 146).

Данные клинических лабораторных исследований

В целом 392/3095 (12.7%) пациентов с РА с положительными результатами на человеческое антихимерное антитело НАСА при клиническом исследовании продолжили лечение препаратом Мабтера®. У большинства пациентов появление НАСА не сопровождалось клиническим ухудшением или повышенным риском развития ИР в последующем. С наличием НАСА может быть связано ухудшение переносимости или развитие аллергических реакций после второй инфузии.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с аутоиммунными артритами. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по гранулематозу с полиангиопатией (Вегенера) (GPA) и микроскопическому полиангииту

Для участия в активном сравнительном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом были отобраны 197 пациентов в возрасте 15 лет и старше с тяжелым активным течением ГПА (75%) и МПА (24%).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для ежедневного перорального приема циклофосфамида (2 мг/кг/сутки) в течение 3-6 месяцев или препарата Мабтера® (375 мг/м2) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Все пациенты группы циклофосфамида проходили последующее поддерживающее лечение азатиоприном. Пациенты обеих групп получали пульс-терапию в виде внутривенного введения 1000 мг метилпреднизолона (или другого глюкокортикоида в аналогичной дозе) 1 раз в день с 1 по 3 дни с последующим пероральным приемом преднизона (1 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки). Постепенная отмена преднизона была завершена по истечении 6 месяцев от начала исследования.

Основным критерием эффективности являлось достижение полной ремиссии к 6 месяцам, определенное как Бирмингемский индекс активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равный 0 без терапии глюкокортикоидами. Отмечена 20% разница предварительно заданного предела не меньшей эффективности лечения. Исследование показало не меньшую эффективность препарата Мабтера® относительно циклофосфамида для достижения полной ремиссии в течение 6 месяцев (Таблица 14).

Отмечена эффективность для обеих групп пациентов — как в группе с впервые диагностируемым заболеванием, так и у пациентов с рецидивом заболевания (Таблица 15).

Таблица 14. Доля пациентов, достигших полной ремиссии за 6 месяцев (популяция включенных в испытание*).

	Мабтера®(n = 99)	Циклофосфамид (n = 98)	Различие метода лечения (Мабтера®- Циклофосфамид)
Ответ	63.6%	53.1%	10.6% 95.1%b ДИ (-3.2%, 24.3%)а
ДИ = доверительный интервал.*В худшем случае — замена.а Неменьшая эффективность подтверждается тем, что нижняя граница (-3.2%) выше, чем разница предварительно заданного предела неменьшей эффективности лечения (-20%).bДоверительный интервал 95.1% отражает дополнительный 0.001 показатель для расчета анализа промежуточной эффективности.

Таблица 15. Полная ремиссия в течение 6 месяцев в зависимости от статуса заболевания.

	Мабтера®	Циклофосфамид	Разница (ДИ 95%)
Все пациенты	n = 99	n = 98
Впервые установленное	n = 48	n = 48
Рецидив	n = 51	n = 50
Полная ремиссия
Все пациенты	63.6%	53.1%	10.6% (-3.2, 24,3)
Впервые установленное	60.4%	64.6%	-4.2% (-23.6, 15.3)
Рецидив	66.7%	42.0%	24.7% (5.8, 43.6)

Худший случай присваивался пациентам с утерянными данными.

Полная ремиссия к 12 и 18 месяцам

48% пациентов достигли полной ремиссии за 12 месяцев, а 39% пациентов достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе препарата Мабтера®. 39% пациентов достигли полной ремиссии к 12 месяцам и 33% достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе пациентов, получавших циклофосфамид (после азатиоприна в качестве поддерживающей терапии). В период с 12 до 18 месяцев в группе препарата Мабтера® было отмечено 8 случаев рецидива заболевания в сравнении с 4 случаями рецидива в группе циклофосфамида.

Повторное лечение препаратом Мабтера®

По решению исследователя 15 пациентов проходили второй курс лечения препаратом Мабтера® с целью лечения рецидива заболевания, возникшего между 6 и 18 месяцами после первого курса лечения препаратом Мабтера®. Ограниченные данные этого исследования исключают возможность какого-либо вывода по эффективности соответствующего курса терапии препаратом Мабтера® у пациентов с ГПА и МПА.

Дальнейшая иммуносупрессивная терапия актуальна у пациентов с риском рецидивов (т.е. с ранними рецидивами в анамнезе, ГПА или у пациентов с восстановлением числа В-лимфоцитов дополнительно к PR3-ANCA мониторингу). При достижении ремиссии лечения препаратом Мабтера® продолжение иммуносупрессивной терапии может рекомендоваться для предотвращения рецидива. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом Мабтера® не установлены.

Оценка лабораторных показателей

В общей сложности при проведении исследования у 23/99 (23%) пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, через 18 месяцев оказались положительными результаты наличия человеческого антихимерного антитела НАСА. Ни один из 99 пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, при скрининге не имел положительные результаты НАСА. Клиническая значимость формирования НАСА у пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, не установлена.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли 100-500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL2), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (VQ составили 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального T1/2 составила 22 дня (от 6.1 до 52 дней). По данным, полученным от 161 пациента, исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага повлиял на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Величина показателя V1 зависит от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Изменения V1 составили (27.1% и 19.0%) в диапазоне значений площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) при сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP, соответственно, очень незначительны. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияло на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не повлияла на его фармакокинетику.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, после четырех инфузий средняя Сmах составила 486 мкг/мл (диапазон 77.5-996.6 мкг/мл). Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузий.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Сmах возрастала после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) — после восьмой.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Пациентам с ХЛЛ назначалось 5 внутривенных инфузий ритуксимаба по возрастающей схеме от 375 мг/м2 в при первом цикле до 500 мг/м2 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом. Средняя Сmах (n = 15) после пятой инфузии препарата Мабтера® в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний конечный период полувыведения составил 32 дня (диапазон 14-62 дня).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmах ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 20.8 дней (диапазон 8.58-35.9 дней), средний системный клиренс — 0.23 л/сут (диапазон 0.091-0.67 л/сут), Vd в равновесном состоянии — 4.6 л (диапазон 1.7-7.51).

По данным популяционного фармакокинетического анализа получены аналогичные данные, системный клиренс и Т1/2 составляли 0.26 л/сут и 20.4 дня, соответственно. Согласно этим же данным, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали увеличение как объема распределения, так и клиренса по сравнению с женским полом. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона доз. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Сmах колебалось в диапазоне 183-198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355-404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 составлял 15-16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17-21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Сmах было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170-175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317-370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были аналогичны среднему значению Сmах в сыворотке крови, которое составляло 369 мкг/мл, и среднему терминальному Т1/2 19.2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа 97 пациентов, страдающих ГПА и МПА, при назначении ритуксимаба 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель средний терминальный Т1/2 составил 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0.313 л/день (диапазон 0.116-0.726 л/день) и 4.50л (диапазон 2.25-7.39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с РА.

Данные доклинической безопасности

Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у макак-крабоедов не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения В клеток периферической крови и лимфоидной ткани.

Дальнейшее изучение токсичности у макак-крабоедов с дозами до 100 мг/кг (лечение в 20-50 дни беременности) не выявило токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощении пула В-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень В-клеток возвратился к норме у этих животных на 6 месяце со дня рождения и риск реакций на вакцинацию не увеличился.

Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они не приемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось. Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Несовместимость

Не выявлено несовместимости препарата Мабтера® и поливинилхлорида или полиэтиленовых пакетов, а также с инфузионными системами.

Инструкция по обращению и утилизации

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Необходимое количество препарата Мабтера® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба 1-4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0.9% раствором натрия хлорида 9 мг/мл или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.

Утилизация неиспользованного препарата и неиспользованных материалов осуществляется в соответствии с требованиями местного законодательства.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл и 500 мг / 50 мл

По 100 мг / 10 мл или 500 мг / 50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.

Два флакона по 100 мг / 10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.