Меполизумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Характеристика

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG_l,κ), направленное против ИЛ-5 человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Тяжелая эозинофильная астма у пациентов старше 18 лет (в качестве дополнительной поддерживающей терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Восстановленный раствор хранить не более 8 ч при температуре ниже 30  °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Нукала — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004794

Торговое наименование препарата:

Нукала /Nucala.

Международное непатентованное наименование:

меполизумаб / mepolizumab.

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.

СОСТАВ

Наименование	Количество в 1 флаконе1, мг	Количество в 1 дозе, мг
Действующее вещество
Меполизумаб	1442	100
Вспомогательные вещества
Сахароза	197,5-256,8	160
Динатрия гидрофосфат гептагидрат	8,82-11,47	7,15
Полисорбат 80	0,82-1,07	0,67
Хлористоводородная кислота	q.s. до pH 6,5-7,5	Не применимо

Примечания:

1. Для вспомогательных веществ указаны минимальное и максимальное количества в 1 флаконе.

2. Препарат содержит 144 мг в 1 флаконе; указанное на этикетке количество 100 мг/флакон основано на том, что извлекаемый объем составляет 1,0 мл при восстановлении лиофилизата. Избыток 44 % позволяет получить извлекаемый объем 1,0 мл после восстановления с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Указанный объем обуславливает распределение твердых частиц в окончательном объеме, концентрация полученного раствора составляет 100 мг/мл. Избыток не включен.

ОПИСАНИЕ

Однородная лиофилизированная сухая масса белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, прочие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного применения.

Код ATX: R03DX09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После подкожного введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (N=182), что соответствовало снижению на 84 % по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 недель терапии.

Иммуногенностъ

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения, как минимум, одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.

Фармакокинетика

После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб проявил примерно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 12,5 мг до 250 мг. Всасывание

После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тмах) в диапазоне от 4 до 8 дней.

После однократного подкожного введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71 % и 75%, соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74-80 %. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного внутривенного введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний объем распределения составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного внутривенного введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный период полувыведения— примерно 20 дней. После подкожного введения меполизумаба средний конечный период полувыведения (t1/2) составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3,1 мл/сут/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)

Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Показания к применению

Препарат Нукала показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы пациентов в возрасте от 6 лет и старше.

Противопоказания

Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО

Вскармливания, влияние на фертильность

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Во время беременности препарат Нукала следует применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся в грудное молоко в концентрациях, которые составляли менее 0,5 % от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат Нукала должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.

Препарат Нукала предназначен только для подкожного введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует восстановить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Инструкции по восстановлению препарата перед применением см. раздел «Рекомендации по применению».

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Особые группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1,2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Поток стерильной воды для инъекций должен быть направлен вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 секунд с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: во время процедуры восстановленный раствор встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 минут после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов в минуту продолжительностью не более 10 минут. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов в минуту продолжительностью не более 5 минут.

3. До применения восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;
• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;
• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 часов после восстановления.

Введение

1. Для подкожного введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27 х 0,5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят подкожно в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности, 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой получали меполизумаб подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) во время клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг (N = 263).

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*.

Редко: анафилаксия**.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: экзема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Часто: боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

*Системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе «Особые указания», подраздел «Гиперчувствительность и реакции на введение препарата».

**Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

***Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у < 1 % пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг.

Описание отдельных нежелательных реакций

Местные реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при подкожном введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8 % и 3 %, соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Доступные в настоящее время данные клинических исследований у детей крайне ограничены для характеристики профиля безопасности применения меполизумаба в этой популяции. Однако ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций в популяции детей аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили внутривенно без признаков дозозависимой токсичности.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Ферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой бронхиальной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые и замедленные системные реакции, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникали с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии (см. раздел «Побочное действие»). Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на проти во гельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 мг.

Количество лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную.

Количество лиофилизированной сухой массы, требуемое для обеспечения вводимой дозы 100 мг меполизумаба, во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного стекла типа 1 с пробкой из бромбутилового каучука и серым алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отрывной крышкой. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 пачки картонные в прозрачной термоусадочной пленке.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Восстановленный раствор хранить не более 8 часов при температуре ниже 30°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

Транспортировать при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия

Фасовщик (первичная упаковка)

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Италия

Производитель (выпускающий контроль качества)

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.» / GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Страда Провинчиале Асолана №90 (Сан Поло)— 43056 Торриле (ПР), Италия / Strada Provinciate Asolana N. 90 (loc. San Polo) — 43056 Torrile (PR), Italy

НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ ИЛИ ВЛАДЕЛЬЦА РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» 119180, г. Москва, Якиманская наб., д. 2

Организация, принимающая претензии но качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» , 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк «Крылатские холмы»
Тел.: (495) 777 89 00; факс: (495) 777 89 04

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

1 шприц (1 мл) включает 60 мг деносумаба.

Дополнительно: 47 мг сорбитола, 0.1 мг полисорбата 20, 1 мг ледяной уксусной кислоты, до 1 мл воды д/ин, до рН 5.0-5.5 гидроксида натрия.

Форма выпуска

Пролиа выпускается в форме инъекционного раствора для п/к (подкожного) введения, в шприцах по 1мл №1 во вторичной упаковке.

Фармакологическое действие

Ингибирующее (угнетающее) костную резорбцию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активный ингредиент препарата Пролиа – деносумаб – полностью является моноклональным антителом человека и принадлежит к иммуноглобулиновому подклассу IgG2. Данное вещество характеризуется высокой специфичностью и сродством к рецепторному лиганду κВ (RANKL) – активатору нуклеарного фактора и, связываясь с ним, блокирует активизацию единственного находящегося на поверхности остеокластов, а также их предшественников RANK-рецептора – активатора нуклеарного фактора κВ (RANK). Вследствие этого, взаимодействия RANKL/RANK не происходит, что приводит к подавлению образования, активизации и продолжительности функционирования остеокластов и в свою очередь снижает костную резорбцию (разрушение), а также увеличивает прочность и массу трабекулярного и кортикального слоев кости.

При подкожном (п/к) введении 60 мг деносумаба наблюдалось быстрое снижение плазменных концентраций 1С-телопептида (СТХ), являющегося маркером резорбции костной ткани, примерно на 70% на протяжении 6-ти часов после инъекции и на 85% в течение следующих 3-х суток. Стабильно пониженный уровень СТХ сохранялся на протяжении полугода. При снижении плазменной концентрации деносумаба скорость понижения сывороточного содержания СТХ в некоторой степени уменьшалась, что свидетельствует об обратимости воздействия деносумаба на костное ремоделирование. Такие эффекты отмечались в течение всего терапевтического курса.

В процессе ремоделирования костной ткани в соответствии с физиологической взаимосвязью между ее образованием и резорбцией, после первой инъекции деносумаба в течение первого месяца отмечалось снижение количества маркеров костного образования (например, P1NP и костноспецифической ЩФ). Маркеры костного ремоделирования (образования кости и ее резорбции) обычно приходили к уровню, наблюдаемому до начала терапии, по прошествии не более 9-ти месяцев после введения последней дозы деносумаба. При возобновлении введения деносумаба уровень снижения СТХ соответствовал таковому в начале лечебного курса.

В проведенных исследованиях замены терапии с приема алендроновой кислоты (продолжительность лечения в среднем – 3 года) на введение деносумаба, проходившие с привлечением женщин с малой костной массой в постменопаузе доказали дополнительное уменьшение сывороточного уровня СТХ при применении деносумаба в сравнении с приемом алендроновой кислоты. При этом плазменные концентрации кальция в обеих исследуемых группах были аналогичными.

Также при проведении данных исследований, подавление взаимодействия RANK/RANKL параллельно со связыванием Fc-фрагмента (OPG-Fc) с остеопротегерином приводило к торможению костного роста и замедлению прорезывания зубов. Вследствие этого применение деносумаба у детей может негативно влиять на прорезывание зубов и развитие костей, обладающих открытыми ростовыми зонами.

В связи с тем, что деносумаб является человеческим моноклональным антителом, его применение, как и прочих препаратов белковой природы, теоретически может привести к иммуногенности. Используя иммунологический анализ в сочетании с методом чувствительной электрохемилюминесценции, были произведены обследования более 13000 больных на предмет формирования у них связывающих антител. Менее чем в 1% случаев применение деносумаба на протяжении 5-ти лет приводило к определению антител (включая растущие, транзиторные и существовавшие ранее). Серопозитивные пациенты в дальнейшем прошли обследования с целью выявления нейтрализующих антител. В культуре клеток in vitro методом хемилюминисцентного анализа таких антител обнаружено не было. Также не наблюдалось изменений клинического ответа, фармакокинетического и токсического профиля, зависимых от образования антител.

У женщин с диагностированным постменопаузальным остеопорозом применение Пролиа усиливало минеральную костную плотность, тем самым снижая частоту невертебральных и вертебральных переломов, а также переломов шейки бедра. Профили безопасности и эффективности деносумаба при терапии постменопаузального остеопороза полностью доказаны в ходе исследований, проведенных на протяжении 3-х лет. По результатам данных исследований применение Пролиа по сравнению с введением «плацебо» существенно снижает риск любых переломов, возникающих в постменопаузе у женщин с остеопорозом. В исследовании принимали участие 7808 женщин, у 23,6% из них ранее часто отмечались переломы позвонков. Все три заключительные точки эффективности касательно переломов приходили к статистически значимым показателям, которые оценивали по предварительно разработанному последовательному плану тестирования.

Применение Пролиа на протяжении более 3-х лет показало значимое и стабильное уменьшение риска появления вертебральных переломов. Снижение такого риска наблюдалось в независимости от 10-летней вероятности образования остеопоротических крупных переломов, ранее происходящих частых переломов позвонков, возраста пациентов, невертебральных переломов, минеральной плотности костей, степени костного ремоделирования и предыдущего лечения остеопороза.

У пациенток в постменопаузе в возрасте 75-ти лет и старше применение Пролиа приводило к снижению частоты новых эпизодов вертебральных переломов, а также по данным проведения post hoc анализа сокращало частоту случаев переломов бедренной шейки.

Снижение частоты появления невертебральных переломов также не зависело от 10-летней вероятности образования остеопоротических крупных переломов. Лекарство Пролиа в сравнении с применением «плацебо» существенно повышало минеральную костную плотность, определяемую каждый год проведения 3-х летнего лечения во всех без исключения анатомических областях. Схожее воздействие препарата на минерализацию костей было выявлено в поясничном районе позвоночника и не зависело от расовой принадлежности пациента, его возраста, ИМТ (индекс массы тела), значений минеральной костной плотности и ремоделирования кости. Проведенные гистологические исследования доказали нормальную структуру костей и, в сравнении с «плацебо«, понижение их ремоделирования. Патологических изменений, в том числе остеомаляции, фиброза и нарушений костной структуры отмечено не было.

Безопасность и эффективность препарата Пролиа, назначаемого для терапии снижения костной массы по причине уменьшения содержания андрогенов, также были обоснованы в ходе 3-х летнего исследования с привлечением 1468 больных, страдающих неметастатическим раком простаты. Значимое повышение костной минеральной плотности выявляли в поясничном отделе, бедренной кости ее вертеле и шейке спустя 30 суток после первой инъекции препарата. Увеличение минеральной костной плотности в поясничном отделе возникало в независимости от расовой принадлежности, возраста, ИМТ, географического региона, начальных показателей минеральной костной плотности и костного ремоделирования, а также наличия предшествующих вертебральных переломов и длительности гормондепривационной терапии.

На протяжении 3-х летнего применения Пролиа наблюдалось существенное уменьшение риска образования свежих вертебральных переломов, оцениваемое через 12 и 24 месяца после назначения препарата. Также введение Пролиа уменьшало риск появления свыше одного перелома остеопоротического характера любой локализации.

Безопасность и эффективность Пролиа при терапии потери костной массы, по причине проведения адъювантной терапии с использованием ингибитора ароматазы, определялась в ходе 2-х летнего исследовании с привлечением 252 женщин с диагностированным раком молочной железы (неметастатическим). Применение Пролиа, в сравнении с введением «плацебо«, значительно повышало минеральную костную плотность во всех исследуемых анатомических областях на протяжении 2-х лет. В поясничном отделе наращивание минеральной костной плотности было отмечено спустя 30 суток после введения первой дозы и сохранялось на протяжении всего лечения независимо от возраста пациентки, ИМТ, продолжительности применения ингибитора ароматазы, предыдущей химиотерапии и применения СМРЭ, а также времени, прошедшего от наступления менопаузы.

Фармакокинетика деносумаба при его п/к введении нелинейная и дозозависимая в широком дозировочном диапазоне, характеризующаяся повышением экспозиции препарата в дозировках 60 мг (или 1 мг/кг) и более. При введении 60 мг препарата через 10 суток (с вариабельностью 2-28 дней) его биодоступность была 61%, плазменная Cmax составляла 6 мкг/мл (с вариабельностью 1-17 мкг/мл). По достижению Cmax сывороточная концентрация уменьшалась с T1/2 26 суток (с вариабельностью 6-52 дня) и в дальнейшем на протяжении 3-х месяцев (с вариабельностью 1,5-4,5 месяца). Через 6 месяцев после введения последней дозы Пролиа у 53% пациентов деносумаба в плазме уже не обнаруживалось. При многократном введении 60 мг деносумаба через каждые полгода не отмечалось его кумуляции и изменений фармакокинетики.

Как и обыкновенный иммуноглобулин, деносумаб состоит из углеводов и аминокислот. По результатам проведенных доклинических исследований предполагается, что его метаболические преобразования и дальнейшее выведение будут проходить по пути обычного клиренса и выведения иммуноглобулинов, с распадом на отдельные аминокислоты и короткие пептидные цепи.

Фармакокинетика деносумаба при его применении пациентами в возрасте 28-87 лет не подвергается значимым изменениям. Расовая принадлежность больных также не влияет на фармакокинетику препарата.

Наличие у пациентов патологий почек, по данным исследований с привлечением 55-ти больных с различной степенью тяжести почечной недостаточности, в том числе находящихся на гемодиализе, не приводило к изменениям фармакодинамики и фармакокинетики деносумаба, что говорит об отсутствии необходимости корректировки дозировочного режима.

Влияние печеночных патологий на фармакокинетические параметры деносумаба не изучалось.

Показания к применению

Назначение Пролиа показано для терапии постменопаузального остеопороза, а также потери массы костной ткани у женщин с раком молочной железы, проходящих лечение с применением ингибиторов ароматазы и у мужчин с раком простаты, находящихся на гормондепривационной терапии.

Противопоказания

Применение Пролиа противопоказано при наличествующей гипокальциемии и персональной гиперчувствительности к деносумабу и/или прочим ингредиентам ЛС.

Побочные действия

При проведении контролируемых клинических исследований наблюдали следующие негативные реакции: часто – формирование катаракты у пациентов мужского пола с раком простаты, проходящих андрогендепривационную терапию, болевые ощущения в конечностях; нечасто – развитие экзем (в том числе, включая аллергические, контактные и атопические дерматиты), воспалительные процессы в подкожной клетчатке; редко – челюстной остеонекроз; эпизодически – возникновение гипокальциемии.

Пролиа, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Проведение п/к инъекций препаратом Пролиа рекомендуют проводить дважды в год (1 раз в 6 месяцев) в дозе 60 мг. На протяжении всего курса лечения советуют параллельно принимать витамин D и препараты кальция.

К самостоятельному введению Пролиа можно приступить только после предварительной консультации у лечащего врача, в ходе которой он должен подробно объяснить пациенту все нюансы техники проведения инъекций.

С целью снижения риска случайных уколов каждый уже заполненный шприц оснащен защитным предохранителем для иглы, активирующимся автоматически для ее закрытия сразу после выполнения инъекции.

Не следует пытаться разобрать шприц или активизировать защитный предохранитель. Нельзя использовать шприцы с отсутствующим колпачком или активизированным предохранителем иглы.

Для проведения инъекции препаратом Пролиа самостоятельно вам понадобится новый заполненный шприц и спиртовые салфетки.

Непосредственно перед самим введением следует достать из холодильника шприц, при этом, не беря его за защитный колпачок или поршень, так как это может привести к повреждению устройства.

Для комфортного введения необходимо оставить на некоторое время шприц при комнатной температуре, но не под воздействием солнечных лучей (не следует подогревать шприц в горячей воде, микроволновой печи и т.д.). Не нужно встряхивать шприц и удалять защитный колпачок до начала инъекции.

Далее необходимо убедиться в соответствии срока годности препарата Пролиа, указанного на упаковке, и визуально проверить инъекционный раствор на посторонние включения и изменения цвета (допускается введение только прозрачного, бесцветного или светло-желтого раствора). Разрешено введение раствора с небольшими пузырьками воздуха.

Выбрать хорошо освещенное, комфортное место с близко расположенной чистой поверхностью, на которой разместить необходимые для инъекции материалы и тщательно вымыть руки.

Инъекции лучше всего проводить в верхнюю область бедра или живота. В случае проведения процедуры другим лицом может быть использована тыльная поверхность рук. При отечности или покраснении предполагаемой области введения следует выбрать иное место для инъекции.

Продезинфицировать выбранное место спиртовой салфеткой.

Аккуратно снять защитный колпачок, не вращая его, а просто потянув вверх. Следует избегать касания к игле и нажима на поршень.

Взять шприц в удобную руку и, не сдавливая, зажать кожу между указательным и большим пальцами другой руки. Ввести иглу в основание складки кожи под углом 45° на глубину около 15 мм.

Удерживая кожную складку плавно и медленно, надавить на поршень до полного введения раствора. Защитный предохранитель иглы закроется только тогда, когда шприц полностью опустеет.

Не меняя давления на поршень, следует удалить иглу из кожной складки, после чего отпустить поршень и позволить защитному предохранителю целиком закрыть иглу.

В случае несрабатывания предохранителя возможно неполное введение дозы препарата, что потребует дополнительной консультации у врача.

При появлении крови в месте введения нужно аккуратно удалить ее ватной салфеткой. Не следует растирать кожу в районе инъекции. Место прокола можно заклеить пластырем.

Один шприц предназначен для проведения только одной инъекции. Оставшийся препарат повторно применять запрещено.

Использованный шприц закрывать колпачком не следует. Утилизировать все его части нужно в соответствии с рекомендуемыми врачом правилами.

Передозировка

В ходе проведенных клинических исследований введение ежемесячной дозы Пролиа 180 мг на протяжении полугода (в сумме 1080 мг за 6 месяцев) не выявило каких-либо негативных симптомов.

Взаимодействие

Направленных изысканий взаимодействия деносумаба с прочими ЛС не проводилось. Не стоит смешивать препарат с другими растворами.

Условия продажи

Купить Пролиа возможно только по рецепту.

Условия хранения

Длительная сохранность препарата требует температуры 2-8°С. Хранить шприцы следует в упаковке завода-производителя, в холодильнике, не замораживая. После изъятия Пролиа из холодильника срок его хранения при температуре до 25°С ограничен 30-ю сутками.

Срок годности

При условии соблюдения температуры 2-8°С препарат можно использовать на протяжении 3-х лет.

Особые указания

Пожилые пациенты и больные с патологиями почек не требуют корректировки дозировочного режима деносумаба.

Влияние патологий печени на безопасность и эффективность Пролиа не изучалось.

Во время терапии препаратом Пролиа рекомендуют параллельно принимать витамин D и препараты кальция, в особенности пациентам с патологиями почек.

Перед началом лечения корректировка наличествующей гипокальциемии может быть произведена приемом адекватных доз витамина D и препаратов кальция. У пациентов с повышенным риском формирования гипокальциемии следует следить за содержанием кальция.

В некоторых случаях применение Пролиа приводило к развитию кожных инфекций и ее придатков (как правило, наблюдаются воспалительные процессы в подкожной клетчатке), которые иногда могут потребовать госпитализации. В проведенных исследованиях возникновение таких реакций чаще наблюдалось в группе применения деносумаба (0,4%) в сравнении с группой введения «плацебо» (0,1%). В случае возникновения кожных инфекций пациенты должны незамедлительно сообщить об этом своему врачу.

У больных с распространенным раком, которые проходили лечение с ежемесячным введением 120 мг деносумаба, изредка наблюдали развитие остеонекроза челюсти. Также существуют отдельные сообщения о формировании данной патологии при применении схемы терапии деносумабом – 60 мг дважды в 12 месяцев.

При наличии у пациента аллергии на латекс следует избегать касаний к колпачку иглы.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги Пролиа представлены препаратами: Бивалос, Остеохель С, Остеогенон, Стромос, Остеокеа, Остеолат.

Детям

Безопасность и эффективность Пролиа в педиатрии не изучались, в связи с чем его не назначают в детской возрастной группе.

При беременности и лактации

Каких-либо достоверных данных о применении Пролиа во время беременности не существует, из-за чего его назначение в этот период не рекомендуется.

Возможность проникновения деносумаба в молоко кормящей матери до конца не изучено, однако есть свидетельства его негативного влияния на грудных детей. По этой причине при кормлении грудью применять препарат Пролиа не рекомендуют.

Отзывы

Отзывы о Пролиа относительно эффективности укрепления и наращивания плотности костной ткани при остеопорозе немногочисленные и неоднозначные. Некоторые пациенты, все-таки решившиеся приобрести этот препарат и прошедшие всего одну инъекцию, уже через полгода на очередной денситометрии отмечали положительную динамику своего болезненного состояния, при этом все они строго придерживались предписаний врача на протяжении этого времени и дополнительно принимали витамин D и препараты кальция. Другие больные не ощутили у себя положительных изменений или остались недовольны их значимостью.

Сами врачи, ссылаясь на результаты исследований деносумаба, рекомендуют Пролиа к применению, но предупреждают, что абсолютной гарантии значимого положительного эффекта по отношению ко всем пациентам быть не может. Несмотря на это стоит заметить, что объективно отрицательных отзывов о препарате Пролиа у применявших его пациентов, кроме его стоимости, очень немного.

Цена, где купить

Цена на Пролиа 60 мг/1 мл №1 варьируется в районе 21000-23000 рублей.

Меполизумаб в лечении эозинофильного гранулематоза с полиангиитом

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; старое название – синдром ЧергаСтраусс) – это АНЦА-ассоциированный васкулит, характеризующийся сочетанием бронхиальной астмы/риносинусита и эозинофилии крови с поражением периферической нервной системы, почек, кожи, сердца и других органов. У трети больных определяются АНЦА к миелопероксидазе. Лечение ЭГПА начинают с глюкокортикостероидов ± иммуносупрессивных препаратов. При рефрактерном к стандартной терапии или рецидивирующем течении ЭГПА может быть использован генно-инженерный биологический препарат меполизумаб (300 мг подкожно каждые 4 недели), блокирующий взаимодействие интерлейкина (ИЛ)-5 с рецепторами на поверхности эозинофилов. ИЛ-5 – это основной цитокин, регулирующий дифференцировку, рост, активацию, выживаемость и миграцию эозинофилов. Эффективность и безопасность меполизумаба установлены в двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 136 больных ЭГПА. Применение ингибитора ИЛ-5 на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии по сравнению с плацебо позволяло чаще достичь ремиссии заболевания, оказывало стероидосберегающее действие и снижало частоту обострений ЭГПА.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) относится к группе системных васкулитов, ассоциированных с
антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), и характеризуется сочетанием бронхиальной астмы/риносинусита и
эозинофилии крови с поражением периферической нервной системы, почек, кожи, сердца и других органов [1]. ЭГПА был
описан в 1951 году J. Churg и L. Strauss, которые наблюдали 13 пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой и
некротизирующим васкулитом сосудов мелкого калибра в сочетании с периваскулярной эозинофильной инфильтрацией и
гранулематозом [2]. Долгое время заболевание именовали синдромом Черга-Страусс, однако на конференции в Чапел-Хилл
(2012 г.) было предложено новое название, соответствующее номенклатуре других АНЦА-ассоциированных васкулитов
(гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита) и отражающее характер гистологических изменений при
ЭГПА [3,4].

Основой лечения ЭГПА являются глюкокортикостероиды, которые для индукции ремиссии назначают в дозе 0,5-1 мг/кг в
пересчете на преднизолон (не более 60 мг), в то время как иммунодепрессанты, в частности циклофосфамид, применяют
только при наличии неблагоприятных прогностических факторов (поражение сердца или желу дочно-кишечного тракта,
тяжелая пери ферическая полиневропатия, альвеолярное кровотечение и/или гломерулонефрит) или отсутствии ответа на
монотерапию глюкокортикостероидами [5]. Несмотря на поддерживающую иммуносупрессивную терапию у значительной части
больных ЭГПА развиваются рецидивы заболевания. Например, в крупном французском исследовании (n=383) рецидивы
васкулита были отмечены у 35,2% и 22,5% АНЦА-пози тивных и АНЦА-негативных больных, соответственно, а 5-летняя
безрецидивная выживаемость составила 58,1% и 67,8% [6]. Сходные данные были получены в нашем исследовании у 93
больных ЭГПА: 5-лет няя выживаемость без рецидивов, требовавших усиления иммуносупрессивной те рапии, составила
68,1% и 77,9% у пациентов с АНЦА-позитивным и АНЦА-негативным вариантами заболевания, соответственно [7]. Даже если
иммуносупрессивная терапия приводит к стойкой ремиссии системного васкулита, больные обычно не могут отказаться от
пероральных глюкокортикостероидов из-за обострений бронхиальной астмы и риносинусита, которые развиваются несмотря
на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами и бронходилататорами. Например, в нашей когорте только 8% больных
смогли полностью прекратить прием пероральных глюкокортикостероидов [7]. Длительная терапия глюкокортикостероидами
даже в небольших дозах неизбежно приводит к развитию многочисленных побочных эффектов, в том числе остеопороза,
сахарного диабета, артериальной гипертонии, вторичной надпочечниковой недостаточности и др.

Приведенные данные диктуют необходимость разработки новых эффективных и безопасных препаратов для лечения ЭГПА.
Меполизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие интерлейкина (ИЛ)-5 с
рецепторами на поверхности эозинофилов и вызывает снижение продукции и выживаемости этих клеток. Эффективность и
безопасность меполизумаба в дозе 100 мг подкожно каждые 4 недели установлены у пациентов с тяжелой эозинофильной
бронхиальной астмой [8], а в 2020 г. препарат (в дозе 300 мг каждые 4 недели) был одобрен для применения у больных
ЭГПА на основании результатов двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования MIRRA [9], которое обсуждается
в данной статье.

Критерии классификации ЭГПА

Практически у всех больных ЭГПА начинается с бронхиальной астмы и/или риносинусита. Особенностью бронхиальной
астмы у таких больных являются позднее развитие (после 40 лет), эозинофилия крови и среднетяжелое или тяжелое
течение. Спустя несколько лет после начала бронхиальной астмы у пациентов появляются различные системные
проявления, которые, как правило, сочетаются с увеличением эозинофилии крови (доля эозинофилов в общем анализе
крови может достигать 50-70%) и могут быть связаны с эозинофильной инфильтрацией тканей (эозинофильные
инфильтраты в легких, кардиомиопатия, гастроэнтерит) и/или васкулитом (гломерулонефрит, периферическая
полиневропатия, кожная пурпура, альвеолярное кровотечение) [1]. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие ЭГПА
у пациентов с бронхиальной астмой/ риносинуситом, перечислены в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов с ЭГПА, включенных в исследование MIRRA

Показатели	Меполизумаб (n=68)	Плацебо (n=68)
Возраст, лет	49±12	48±14
Мужчины, n (%)	26 (38)	30 (44)
АНЦА, n (%)	7 (10)	6 (9)
Преднизолон, мг/сут (меиана и диапазон)	12,0	11,0
	(7,5-40,0)	(7,5-50,0)
Иммуносупрессивная терапия, n (%)	41 (60)	31 (46)
Клинические проявления ЭГПА, n (%)
Эозинофильная астма	68 (100)	68 (100)
Гистологические признаки	25 (37)	31 (46)
Нейропатия	32 (47)	24 (35)
Инфильтраты в легких	50 (74)	48 (71)
Синусит	64 (94)	64 (94)
Кардиомиопатия	13 (19)	7 (10)
Гломерулонефрит	1 (1)	0
Альвеолярное кровотечение	3 (4)	1 (1)
Пальпируемая пурпура	9 (13)	8 (12)
АНЦА в любое время	13 (19)	13 (19)
Рецидивирующее течение, n (%)	51 (75)	49 (72)
Рефрактерное течение, n (%)	34 (50)	40 (59)
Срок после установления диагноза, лет	5,2±4,4	5,9±4,9

Характерный признак ЭГПА – наличие АНЦА к миелопероксидазе (МПО), хотя, в отличие от других АНЦА-ассоциированных
васкулитов, АНЦА определяются значительно реже – в 30-35% случаев. На основании результатов серологического
исследования многие авторы предлагают выделять МПО-АНЦА позитивный и негативный варианты ЭГПА, которые
характеризуются преобладанием признаков васкулита (поражение почек, нейропатия, кожный васкулит) или
эозинофильного гранулематозного воспаления (ин фильтраты в легких, поражение сердца), соответственно (рис. 1)
[6,10]. В некоторых исследованиях наличие МПО-АНЦА ассоциировалось с более высоким риском рецидивов ЭГПА, но
более низким риском смерти. Выделение двух вариантов ЭГПА представляется достаточно условным, так как они в
значительной степени перекрещиваются между собой. Например, типичные проявления васкулита, такие как
гломерулонефрит или периферическая невропатия, могут наблюдаться как при АНЦА-позитивном, так и АНЦА-негативном
ЭГПА, т.е. отрицательный результат серологического исследования не позволяет сделать вывод об отсутствии
васкулита. С другой стороны, некоторые проявления болезни, например, поражение нервной системы или сердца, могут
быть следствием как васкулита, так и эозинофильной инфильтрации тканей [11].

Первые классификационные критерии ЭГПА были предложены J. Lanham и соавт. в 1984 г. и включали в себя
бронхиальную астму, эозинофилию крови и признаки васкулита с поражением по крайней мере двух органов [12].
Однако в клинической практике чаще всего используются классификационные критерии Американской коллегии
ревматологов, разработанные в 1990 г.: бронхиальная астма, эозинофилия крови более 10%, невропатия, преходящие
инфильтраты в легких, поражение синусов и наличие эозинофилов в биоптатах ткани [13]. Наличие по крайней мере 4
из 6 критериев позволяет классифицировать системный васкулит как ЭГПА с чувствительностью 85% и специфичностью
99,7%. Следует отметить, что наличие гистологического подтверждения не считают обязательным для установления
диагноза ЭГПА. В то же время важное диагностическое значение имеет определение АНЦА, наличие которых не
предусматривается в классификационных критериях Американской коллегии ревматологов. В 2015 г. в рекомендациях
рабочей группы по ЭГПА было указано, что у пациентов с эозинофильной астмой наличие МПО-АНЦА с высокой
вероятностью указывает на ЭГПА, хотя отсутствие этих антител не исключает данный диагноз [14]. Сходной точки
зрения придерживаются и другие авторы, рассматривающие МПО-АНЦА как «суррогатный» маркер васкулита наряду с
некоторыми клиническими проявлениями, такими как множественный мононеврит [15].

Для выявления АНЦА могут быть использованы метод непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментный анализ. При
применении первого метода выделяют два типа антител – с диффузным цитоплазматическим (цАНЦА) или перинуклеарным
(пАНЦА) окрашиванием, в то время как антигенспецифические твердофазные методы дают возможность определить
антитела к протеиназе-3 (ПР3) и МПО. В настоящее время именно последние методы рекомендуют использовать для
определения АНЦА [16]. Необходимо обратить внимание на то, что, в отличие от гранулематоза с полиангиитом, при
ЭГПА практически во всех случаях определяются МПО-АНЦА, а не ПР3-АНЦА.

Таким образом, диагноз ЭГПА следует подозревать у пациентов с бронхиальной астмой/риносинуситом, сочетающимися с
высокой эозинофилией крови, при появлении различных системных проявлений, особенно характерных для васкулита,
таких как гломерулонефрит, кожная пурпура, периферическая полиневропатия, альвеолярное кровотечение. В таких
случаях необходимо определять АНЦА с помощью антигенспецифических методов. Наличие МПО-АНЦА имеет важное
значение для подтверждения диагноза ЭГПА, хотя у 2/3 больных они отсутствуют.

Исследование MIRRA

ИЛ-5 – это основной цитокин, регулирующий дифференцировку, рост, активацию, выживаемость и миграцию эозинофилов
[17]. Глюкокортикостероиды вызывают апоптоз эозинофилов, что частично объясняет их эффективность при
эозинофильной бронхиальной астме и других заболеваниях, ассоциирующихся с эозинофилией крови и тканей [18].
Однако пациенты с тяжелой эозинофильной бронхиальной астмой, гиперэозинофильным синдромом или ЭГПА могут быть
рефрактерными к ингаляционным или системным глюкокортикостероидам, что объясняется высокими уровнями ИЛ-5 в
бронхах и других тканях [19]. Этиданные обосновывают включение ингибиторов ИЛ-5 в схемы терапии указанных
состояний.

В клинических исследованиях у больных тяжелой эозинофильной бронхиальной астмой лечение меполизумабом вызывало
снижение числа обострений и улучшение качества жизни и показателей функции внешнего дыхания, а также оказывало
стероидосбе регающее действие [20,21]. Профиль безопасности препарата оказался благоприятным. Основными
нежелательными явлениями были головная боль и боли в горле, реже встречались реакции в месте инъекции [22].
Положительные результаты применения меполизумаба у пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой и роль
эозинофилов и ИЛ-5 в патогенезе ЭГПА послужили основанием для изучения эффективности и безопасности препарата
при этом заболевании.

Первый случай успешного применения меполизумаба у молодой пацентки с ЭГПА был описан в 2010 г. [23]. В том же
году были опубликованы результаты небольшого неконтролируемого исследования, в котором применение меполизумаба
позволило достичь ремиссии у 8 из 10 больных ЭГПА, не ответивших на лечение иммуносупрессивными средствами и
глюкокортикостероидами в дозе более 12,5 мг/сут [24]. После прекращения введения меполизумаба у 7 пациентов
развился рецидив, что указывало на целесообразность поддерживающей терапии препаратом.

В 2017 году были опубликованы результаты регистрационного двойного слепого, плацебо-контролируемого 52-недельного исследования MIRRA, в котором эффективность и безопасность меполизумаба изучались у 136 больных рецидивирующим или рефрактерным ЭГПА, установленным по крайней мере 6 мес назад [9]. ЭГПА диагностировали на основании наличия бронхиальной астмы в сочетании с эозинофилией крови (>10% или >1000 клеток в мм3) и по крайней мере двумя из следующих признаков:

• характерные гистологические изменения: эозинофильный васкулит, периваскулярная эозинофильная инфильтрация
  или гранулематозное воспаление с большим числом эозинофилов;
• нейропатия;
• легочные инфильтраты;
• синусит;
• кардиомиопатия;
• гломерулонефрит;
• альвеолярное кровотечение;
• пальпируемая пурпура;
• АНЦА.

После скрининга пациентов рандомизировали на две группы (1:1) и в течение 52 недель проводили терапию
меполизумабом в дозе 300 мг подкожно каждые 4 недели или плацебо. Во время исследования допускалась стандартная
терапия глюкокортикостероидами ± иммуносупрессивными препаратами. Доза, выбранная для изучения у больных ЭГПА,
превышала зарегистрированную дозу меполизумаба у пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой (300 и 100 мг
подкожно каждые 4 недели, соответственно), так как ожидалось, что для подавления активности системного васкулита
потребуется более высокая доза ингибитора ИЛ-5. Эффективность лечения оценивали на основании анализа двух
первичных конечных точек – общей длительности ремиссии в неделях (Бирмингемский индекс активности васкулита
[BVAS], равный 0, и доза преднизолона ≤4,0 мг/сут) и доли пациентов, у которых отмечалась ремиссия через 36 и 48
недель. Кроме того, анализировали различные вторичные конечные точки, в частности предполагавшие менее «строгое»
опре деление ремиссии (доза преднизолона ≤7,5 мг) в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической
лиги (EULAR) [25].

Пациенты, включенные в исследование, были репрезентативными по отношению к общей популяции больных ЭГПА (табл.
2). У всех больных имелась эозинофильная бронхиальная астма, а у большинства – риносинусит. У 41% больных
наблюдалась активная полиневропатия, у 15% – кардиомиопатия, у 13% – пальпируемая пурпура, у 19% – определялись
АНЦА в любые сроки после начала болезни. В то же время альвеолярное кровотечение и гломерулонефрит отмечались в
единичных случаях. Очевидно, что исследователи старались не включать таких пациентов в клиническое исследование,
так как они нуждаются в лечении иммуносупрессивными препаратами, такими как циклофосфамид или ритуксимаб.

По обоим первичным показателям эффективности меполизумаб достоверно превосходил плацебо. Доля пациентов, у
которых ремиссия ЭГПА во время исследования сохранялась в течение по крайней мере 24 недель, составила 28% и 3%
в двух группах, соответственно (отношение шансов 5,91; 95% доверительный интервал [ДИ] 2,68-13,03; p<0,001)
(рис. 2), а частота ремиссии в конце лечения (через 36 и 48 недель) – 32% и 3% (отношение шансов 16,75; 95% ДИ
3,61-77,56; p<0,001). Лечение меполизумабом было более эффективным у пациентов с числом эозинофилов ≥150 в
мм3. В этой выборке при приеме плацебо ни в одном случае не удалось достичь ремиссии, сохранявшейся ≥24 недель,
в то время как в группе меполизумаба доля таких больных составила 33% (отношение шансов 26,10; 95% ДИ
7,02-97,02)

Доля пациентов, у которых развилось обострение ЭГПА в течение 52 недель, в группе меполизумаба была значительно
ниже, чем в группе плацебо (56% и 82%, соответственно; отношение шансов 0,32; 95% ДИ 0,210,50; p<0,001).
Ежегодная частота обострений также была на 50% ниже в группе меполизумаба (1,14 и 2,27, соответственно;
р<0,001). Обострения васкулита в группах меполизумаба и плацебо отмечались у 43% и 65% больных,
соответственно, бронхиальной астмы – у 37% и 60%, риносинусита – у 35% и 51%.

Меполизумаб оказывал также стероидосберегающее действие. К концу исследования (недели 48-52) доза преднизолона
была снижена по крайней мере до 4,0 мг у 44% и 7% больных групп меполизумаба и плацебо, соответственно, а
полностью прекратили прием глюкокортикостероидов 18% и 3% пациентов.

Переносимость меполизумаба была хорошей, в частности из-за нежелательных явлений лечение было прекращено у 3%
больных основной группы и 1% больных группы плацебо. Основными нежелательными явлениями в обеих группах были
головная боль (32% и 18%, соответственно), назофарингит (18% и 24%), артралгии (22% и 18%), синусит (21% и 16%)
и инфекции верхних отделов дыхательных путей (21% и 16%).

Недавно J. Steinfeld и соавт. провели повторный анализ результатов исследования MIRRA с целью дополнительной
оценки эффективности меполизумаба с учетом трех основных целей лечения – достижение ремиссии, снижение дозы
глюкокортикостероида и профилактика рецидивов [26]. Терапию меполизумабом считали эффективной, если была
достигнута по крайней мере одна из трех клинических конечных точек, выделенных в протоколе исследования: (1)
ремиссия в любые сроки исследования (недели 1-52); (2) снижение дозы глюкокортикостероида по крайней мере на 50%
в конце исследования (недели 48-52); (3) отсутствие обострений ЭГПА во время исследования (недели 152). Как и в
первичной публикации, авторы выделяли два определения ремиссии ЭГПА: первое – BVAS, равный 0, и доза
преднизолона ≤4 мг/сут, второе – BVAS, равный 0, и доза преднизолона <7,5 мг/сут. Критериями обострения ЭГПА
считали значение BVAS>0 или ухудшение бронхиальной астмы или симптомов риносинусита, требовавшие увеличения дозы
преднизолона более 4 мг/сут, назначения иммуносупрессивных препаратов или увеличения их доз или госпитализации.

По обоим «комбинированным» показателям эффективности меполизумаб достоверно превосходил плацебо (рис. 3). В
целом эффективность лечения в группе меполизумаба составила 78-87% (в зависимости от определения ремиссии), а в
группе плацебо – 32-53%. Преимущество меполизумаба перед плацебо было выявлено и при анализе отдельных
компонентов клинического ответа, в том числе частоты достижения ремиссии, снижения дозы пероральных
глюкокортикостероидов по крайней мере на 50% и отсутствия обострений заболевания во время исследования. Доля
пациентов, у которых были достигнуты все три перечисленные конечные точки, составила 29% в группе меполизумаба и
только 7% в группе плацебо.

Любой клинический эффект: ремиссия, снижение дозы глюкокортикостероидов по крайней мере на 50% и/или отсутствие
обострений ЭГПА. Авторы анализировали два варианта клинической эффективности в зависимости от определения
ремиссии: 1 — BVAS=0 и доза преднизолона 4 мг/сут и менее, 2 BVAS=0 идозапреднизолона7,5 мг/сутименее

Кроме того, авторы оценили результаты лечения в трех когортах пациентов, в том числе с исходным числом
эозинофилов менее 150 в мл (n=57), исходной дозой преднизолона более 20 мг/сут (n=21) и массой тела более 85 кг
(n=45). Во всех этих выборках исследуемый препарат по эффективности превосходил плацебо, хотя у пациентов,
получавших преднизолон в исходной дозе более 20 мг/сут, разница между группами не достигла статистической
значимости (рис. 4). Результаты этого анализа имеют важное практическое значение, так как количество эозинофилов
в крови обычно быстро снижается после назначения глюкокортикостероидов и не всегда увеличивается при обострении
заболевания. При ве денные выше данные показали, что лечение меполизумабом эффективно у пациентов как с более
высокой, так и низкой эозинофилией крови.

Заключение

ЭГПА – это редко встречающийся АНЦА-ассоциированный васкулит, который следует подозревать у пациентов с
бронхиальной астмой/риносинуситом и эозинофилией крови при появлении системных проявлений, в том числе
лихорадки, артралгий, нейропатии, поражения сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. Важное значение в
диагностике ЭГПА имеют МПО-АНЦА, хотя они определяются только у трети больных. Основой лечения ЭГПА остаются
глюкокортикостероиды, которые при наличии неблагоприятных прогностических факторов, таких как поражение сердца
или почек, тяжелая периферическая полиневропатия и др., или неэффективности монотерапии применяют в комбинации с
иммуносупрессивными препаратами. Однако даже комбинированная иммуносупрессивная терапия не всегда позволяет
достичь необходимого ответа, а примерно у трети пациентов наблюдается рецидивирующее течение заболевания.
Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MIRRA показали, что меполизумаб, ингибирующий
взаимодействие ИЛ-5 с рецепторами, может быть использован в качестве дополнения к стандартной иммуносупрессивной
терапии при рефрактерном или рецидивирующем ЭГПА. В этом исследовании применение меполизумаба по сравнению с
плацебо позволяло чаще достичь ремиссии заболевания, оказывало стероидосберегающее действие и снижало частоту
обострений ЭГПА. Теоретически более высокой эффективности меполизумаба можно ожидать у пациентов с преобладающим
эозинофильным фенотипом ЭГПА, однако на практике оценить вклад васкулита и эозинофильной инфильтрации тканей в
развитие клинических проявлений заболевания сложно. Степень эозинофилии крови не имеет особого значения при
выделении фенотипов ЭГПА, так как она не всегда отражает выраженность эозинофильной инфильтрации тканей. В
исследовании MIRRA, подтвердившем эффективность меполизумаба при ЭГПА, у значительной части пациентов помимо
эозинофильной бронхиальной астмы отмечались периферическая полиневропатия и кожная пурпура, которые традиционно
считают проявлениями васкулита. Наличие МПО-АНЦА, которые рассматривают как «суррогатный» маркер васкулита,
также не является основанием для отказа от терапии меполизумаба. Хотя перед началом исследования АНЦА были
выявлены только у 10% больных, однако на протяжении всей болезни частота их обнаружения составила 19%. В то же
время в исследовании MIRRA фактически не было пациентов с альвеолярным кровотечением и быстропрогрессирующим
гломерулонефритом. Для лечения пациентов с указанными проявлениями ЭГПА целесообразно применять
иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид или ритуксимаб. Около половины пациентов, включенных в
исследование MIRRA, получали не только глюкокортикостероиды, но и иммуносупрессивные препараты. В исследовании
не изучалась возможность снижения доз или отмены последних на фоне терапии меполизумабом. Соответственно,
оценивать целесообразность модификации иммуносупрессивной терапии после достижения стойкой ремиссии ЭГПА и
снижения дозы/отмены преднизолона следует индивидуально. Необходимо также учитывать, что обострения ЭГПА могут
отражать не только рецидив васкулита, но и ухудшение течения бронхиальной астмы и/или риносинусита. В последнем
случае альтернативой пероральным глюкокортикостероидам могут служить ингаляционные глюкокортикостероиды и
современные бронходилататоры.

Используемые источники

1. Жабина Е.С., Моисеев С.В., Новиков П.И., Федоров К.Е. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): клинические варианты, диагностика и лечение. Клин фармакол тер 2013;22(5):85-92 [Zhabina ES, Moiseev SV, Novikov PI, Fedorov KE. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome): clinical forms, diagnosis and treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2013;22(5):85-92 (In Russ.)].
2. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951;27:277–301.
3. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1–11.
4. Моисеев С.В., Семенкова Е.Н., Новиков П.И. Актуальная номенклатура сис темных васкулитов – рекомендации международной консенсусной конференции (Чапел-Хилл, 2012). Клин фармакол тер 2014;23(1):32-7 [Moiseev SV, Semenkova EN, Novikov PI. New nomenclature of systemic vasculitides recommended at the International Consensus Conference (Chapel-Hill, 2012). Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2014;23(1):32-7 (In Russ.)].
5. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with poly angiitis (Churg–Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation andmanagement. Europ J Intern Med 2015;26:545–53
6. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Arthritis Rheum 2013;65(1):270-81.
7. Загвоздкина Е.С., Новиков П.И., Моисеев С.В. Особенности клинических проявлений и течения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом в зависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов. Клин фармакол тер 2017;26(1):24-30 [Zagvozdkina ES, Novikov PI, Moiseev SV. Clinical features of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis in ANCA-positive and ANCA-negative patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2017;26(1):24-30 (In Russ.)].
8. Deeks ED. Mepolizumab: A review in eosinophilic asthma. BioDrugs 2016; 30(4):361-70.
9. Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al. Mepolizumab or placebo for eosino philic granulomatosis with polyangiitis. N Engl J Med 2017;376(20):1921-32
10. Lyons PA, Peters JE, Alberici F, et al. Genome-wide association study of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis reveals genomic loci stratified by ANCA status. Nat Commun 2019;10:5120.
11. Berti A, Boukhlal S, Groh M, Cornec D. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: the multifaceted spectrum of clinical manifestations at different stages of the disease. Expert Rev Clin Immunol 2020;16: 51-61.
12. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984;63:65–81.
13. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094–100.
14. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. Eur J Intern Med 2015;26:545-53.
15. Cottin V, Bel E, Bottero P, et al.; Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM“O”P). Revisiting the systemic vasculitis in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): A study of 157 patients by the Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires and the European Respiratory Society Taskforce on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Autoimmun Rev 2017;16:1-9.
16. Bossuyt X, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol 2017;13(11):683-92.
17. Varricchi G, Canonica GW. The role of interleukin 5 in asthma. Expert Rev Clin Immunol 2016;12(9):903-5.
18. Zhang X, Moilanen E, Kankaanranta H. Enhancement of human eosinophil apoptosis by fluticasone propionate, budesonide, and beclomethasone. Eur J Pharmacol 2000;406(3):325-32.
19. Dunican EM, Fahy JV. Asthma and corticosteroids: time for a more precise approach to treatment. Eur Respir J 2017;49(6):1701167.
20. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009;360(10):985–93.
21. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380(9842):651–9.
22. Kallur L, Gonzalez-Estrada A, Eidelman F, Dimov V. Pharmacokinetic drug evaluation of mepolizumab for the treatment of severe asthma associated with persistent eosinophilic inflammation in adults. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2017;13(12):1275–80.
23. Kahn J-E, Grandpeix-Guyodo C, Marroun I, et al. Sustained response to mepolizumab in refractory Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010;125(1):267–270.
24. Moosig F, Gross WL, Herrmann K, et al. Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2011;155(5):341–3.
25. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2007;66: 605-17.
26. Steinfeld J, Bradford ES, Brown J, et al. Evaluation of clinical benefit from treatment with mepolizumab for patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. J Allergy Clin Immunol 2019;143:2170-7.

Версия на английском языке