Метотрексат эбеве таблетки инструкция по применению при ревматоидном артрите

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 27.07.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м², обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м²/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м² в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. T_max в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м² и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м², значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями C_max (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м²). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для T_max (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м²) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м², значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает C_max метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции T_max в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м² в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м²) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м²), конечный T_1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный V_d составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а V_ss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T_1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м²). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T_1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от C_max. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Список кодов МКБ-10

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм³).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм³), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м²/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м²/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м²/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм³) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T_1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.

1 таблетка содержит: активное вещество —
метотрексат 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза
моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид
коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки
светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или
беловатого цвета).

Таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые
таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого
цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной
стороны.

Таблетки по 10 мг: продолговатые
двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого
до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой
с одной стороны.

Метотрексат-Эбеве таблетки 2,5 мг, 5 мг,
10 мг применяется у взрослых, подростков и детей с 3 лет для лечения
ревматологических и дерматологических заболеваний:

— активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

— полиартикулярные формы тяжелого
активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при недостаточной
эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

— тяжелые, неподдающиеся лечению,
инвалидизирующие формы псориаза при неэффективности других видов терапии, таких
как фототерапия, ПУВА-терапия и ретиноиды, а также тяжелые формы
псориатического артрита у взрослых пациентов.

Метотрексат-Эбеве
таблетки 10 мг применяется у пациентов со злокачественными опухолями и
гемобластозами во время полихимиотерапии, когда показан прием препаратов
внутрь.

Ревматологические и дерматологические заболевания

Важное предупреждение о дозировании метотрексата: для лечения
ревматических и дерматологических заболеваний метотрексат должен приниматься
только 1 раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к
серьезным нежелательным явлениям, включая летальный исход. Пожалуйста,
прочтите этот раздел инструкции очень внимательно.

Метотрексат
должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и
особенностями его действия. Метотрексат принимают один раз в неделю. Врач может
указать в рецепте день приема. Дозу и длительность лечения устанавливают
индивидуально, в зависимости от клинической картины и переносимости
метотрексата. Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи, если
назначенная доза метотрексата <15 мг, в дозе ≥15 мг — не менее, чем за 1 час
до или через 1,5-2 часа после еды, не разжевывая и запивая водой.
Разделительная скошенная бороздка только способствует разламыванию для
облегчения глотания, и не предназначена для деления на равные дозы. Сообщалось
о задержке всасывания при применении более высоких доз при одновременном приеме
пищи, особенно молочных продуктов.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная
доза составляет 7,5 мг один раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена
на 2,5 мг в неделю, в зависимости от активности заболевания и индивидуальной
переносимости пациентом. Максимальная доза составляет 20 мг в неделю. Дозы,
превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением
токсичности, особенно с супрессией костного мозга. При неэффективности
пероральных форм (например, вследствие недостаточной абсорбции у пациентов) или
у пациентов с плохой переносимостью, целесообразным является переход на
парентеральную форму. Рекомендуется дополнительный прием 5 мг фолиевой кислоты
2 раза в неделю, исключая день приема метотрексата. Ответ на терапию можно
ожидать через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта,
поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной.
После прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Лечение хронического
ревматоидного артрита метотрексатом требует длительной терапии.

Дети и подростки с
полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая
доза 10-15 мг/м² площади поверхности тела в неделю. В случаях рефрактерности
к терапии недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м².
Увеличение дозы должно проводиться при тщательном наблюдении пациента. В
клинических испытаниях применялись дозы 4-17 мг/м² площади
поверхности тела в неделю или 0,1-1,1 мг/кг в неделю, продолжительность курса
лечения составляла от 1 месяца до 7,3 лет. Ввиду недостаточных данных об
эффективности и безопасности не рекомендуется применение у детей младше 3 лет
(см. раздел «Меры предосторожности»).

Тяжелые формы псориаза,
псориатический артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в
неделю или недельная доза может быть разделена на 2-3 приема. В любом случае
метотрексат принимается один раз в неделю. Всю дозу следует принять до еды. При
необходимости доза может быть увеличена, но не должна превышать максимальную
недельную дозу 30 мг. Ответ на терапию можно ожидать примерно через 2-6 недель.
При получении желаемого терапевтического результата поддерживающая доза должна
быть снижена до минимально возможной.

Злокачественные опухоли и
гемобластозы. Метотрексат входит в состав комбинированной схемы
химиотерапевтического лечения. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости
от показаний, принимая во внимание общее состояние и картину крови. Прием
внутрь метотрексата проводится низкими дозами и это, как правило, является
дополнением к парентеральному введению.

Пациенты с почечной
недостаточностью. Метотрексат следует принимать с осторожностью. Доза должна быть
скорректирована следующим образом: 100% доза — при клиренсе креатинина >60
мл/мин, 50% доза — при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин, не следует принимать
препарат при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной
недостаточностью. Метотрексат следует принимать с особой осторожностью пациентам с
текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в
анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан
при уровне билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел
«Противопоказания»).

Пожилые пациенты (старше
65 лет). Следует
рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной
функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие
ранних признаков токсичности.

У пациентов с
патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плеврит) период
полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому, в некоторых случаях, может потребоваться
снижение дозы метотрексата или его отмена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Меры
предосторожности»).

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому
другому компоненту препарата;

• Существующие или предшествующие нарушения гемопоэза (в том
числе после химио- или лучевой терапии);

• Тяжелое
нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Тяжелое
нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Беременность
и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»);

• Стоматит,
язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;

• Тяжелые и/или острые инфекции;

• Злоупотребление алкоголем, алкоголь-индуцированные и другие
хронические заболевания печени;

• Иммунодефицит.

В период терапии
метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Пациенты должны быть
осведомлены о важности соблюдения режима приема препарата — 1 раз в неделю.
Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным нежелательным
явлениям, включая летальный исход. Кроме того, они должны быть проинформированы
о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов
интоксикации или побочных реакций и о последующем мониторинге симптомов
интоксикации (включая лабораторные исследования). Недельная доза выше 20 мг
может вызвать значительное увеличение токсичности, в частности супрессию
костного мозга.

Перед началом или
возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести
общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов;
биохимический анализ крови; определение ферментов печени, уровня билирубина,
сывороточного альбумина; рентгенографию органов грудной клетки и пробу на
определение функции почек. При наличии клинических показаний — исключить
туберкулез и гепатит.

Может понадобиться
дополнительное исследование функции легких, если есть подозрение на наличие
заболеваний легких.

Необходим регулярный
мониторинг уровня метотрексата в сыворотке, частота которого зависит от дозы
или протокола лечения и, как правило, применяется во время и после терапии
высокими дозами метотрексата. Это позволяет значительно уменьшить проявления
токсичности, включая летальный исход. Пациенты с патологическим скоплением
жидкости в полостях тела (плеврит, асцит), кишечной непроходимостью,
предшествующей терапией цисплатином, обезвоживанием, низким pH мочи или
нарушением функции почек особенно подвержены риску повышения или медленного
снижения уровня метотрексата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В
данных случаях необходим строгий контроль. У некоторых пациентов может
наблюдаться задержка экскреции метотрексата без явных причин. Важно выявить
таких пациентов в течение 48 часов после начала терапии, поскольку проявления
токсичности метотрексата могут быть необратимыми.

Во время терапии
метотрексатом необходимо периодически проводить анализ крови, определять содержание
лейкоцитов и тромбоцитов (от ежедневного до одного раза в неделю).
Перед началом комбинированной терапии, включающей метотрексат в высоких дозах, число лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше
минимальных значений, указанных в соответствующих протоколах лечения
(лейкоциты: 1000-1500/мкл, тромбоциты: 50000-100000/мкл). Лейкопения и
тромбоцитопения, как правило, выявляются на 4-14 день после начала терапии
метотрексатом. Вторая фаза лейкопении встречается редко, на 12-21 день после
начала использования метотрексата.

При лечении
новообразований терапия метотрексатом может быть продолжена, только если
возможная выгода перевешивает риск тяжелой миелосупрессии.

Первыми признаками
угрожающих жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления
слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение,
носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. Во время длительной терапии у
пациентов пожилого возраста наблюдалось развитие мегалобластной анемии.
Функциональные тесты печени и почек, а также анализ мочи должны проводится на
регулярной основе.

Во время терапии
метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц,
после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее
одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца
должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает
обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий
анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов,
функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка функции дыхательной
системы. Такое же обследование необходимо при увеличении дозы. Пожилые пациенты
должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности (см. раздел
«Способ применения и дозировка»).

Влияние на кроветворную
систему

Метотрексат может вызвать
внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При
значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно
прекратить прием препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию.
Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У
пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или
гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать
форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время
длительной терапии проводят биопсию костного мозга.

Влияние на функцию печени

Метотрексат должен
применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими
заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не
следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или
появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или
патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны
нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть
возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном
повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов.
Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут
указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не
коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически
определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.

Биопсию печени необходимо проводить
при длительном лечении тяжелых форм псориаза, а также
сразу после начала, или в течение лечения у пациентов с факторами риска
(главным образом, это злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое
повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая
хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, менее актуально —
для сахарного диабета, ожирения, воздействия гепатотоксичных препаратов и
химических веществ в анамнезе). Поскольку небольшая часть пациентов прекращает
лечение по разным причинам через 2-4 месяца, первую биопсию следует отложить на
время после данной начальной фазы терапии.
Иными словами, биопсию следует проводить, когда предполагается длительное
лечение. Повторные биопсии рекомендуется проводить по достижении суммарной дозы
1,0-1,5 г.

Нет необходимости в
биопсии печени при терапии ревматических заболеваний, если не достигнута
суммарная доза 1,0-1,5 г, у пожилых пациентов, у пациентов с острым течением
заболевания, с противопоказаниями к биопсии печени (например, сердечная
недостаточность, измененные параметры свертываемости крови), с предполагаемой
малой продолжительностью жизни. Более частый контроль может быть необходим в
начальной фазе лечения, при увеличении дозы, в случае повышенного уровня
метотрексата в крови (например, при обезвоживании, нарушении функции почек,
дополнительной или повышенной дозе совместно применяемых препаратов, таких как
НПВС).

Необходимы дальнейшие
исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени
или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления
гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с
факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое
повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая
хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет,
ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в
анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и
более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть
уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет
явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных
препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если результат биопсии
печени показывает только незначительные гистологические изменения (I, II или IIIа по шкале Roenigk)
терапия метотрексатом может быть продолжена при соответствующем контроле
пациента. Применение метотрексата должно быть прекращено у любого пациента при
повторных аномальных результатах функциональных печеночных тестов и
отрицательных результатах биопсии печени или при выявлении умеренных или
тяжелых гистологических изменений печени (IIIb или IV по шкале
Roenigk).

В случае умеренного
фиброза или цирроза прием метотрексата должен быть прекращен. При
незначительном фиброзе рекомендуется повторная биопсия через 6 месяцев. Менее
серьезные изменения, предшествующие началу терапии, такие как жировые изменения
или незначительное воспаление воротной вены являются довольно распространенным
явлением. Хотя эти небольшие изменения, как правило, не являются причиной,
отказа или прекращения терапии метотрексатом, лекарственный препарат следует
использовать с осторожностью.

Следует соблюдать особую
осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным
диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня
трансаминаз.

Влияние на функцию почек

Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения
метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с
применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью определения
скорости клубочковой фильтрации и анализа мочи. При повышении уровня креатинина
в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне
креатинина сыворотки более 2 мг/дл или клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (см.
разделы «Способ применения и дозировка» и «Противопоказания»). Поскольку
метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может
повысить риск серьезных побочных реакций. Более частый контроль необходим у пациентов
со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при
совместном применении препаратов, которые влияют на выведение метотрексата,
вызывают повреждение почек (например, НПВС) или потенциально могут приводить к
нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС
у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая
легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея,
стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышения его
концентрации. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до
прекращения симптомов.

Терапию метотрексатом в
средневысоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. pH мочи
следует регулярно проверять в течение первых 24 ч после приема препарата (pH
должно больше или равно 6,8).

Влияние на функцию легких

Особую осторожность
следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении
легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные
осложнения, такие как плеврит, альвеолит или пульмонит с такими симптомами, как
сухой кашель, лихорадка, недомогание, боль в груди, диспноэ, гипоксемия,
инфильтраты или неспецифическая пневмония во время терапии метотрексатом могут
свидетельствовать о потенциально опасных поражениях и требуют прекращения
лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Сообщалось
о случаях острого или хронического интерстициального пневмонита,
ассоциированного с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу.
Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля
или стойкой одышки. На фоне приема метотрексата может повышаться частота
оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, которая может
быть фатальной. У пациентов с легочными симптомами вероятность пневмоцистной
пневмонии должна быть принята во внимание. Кроме того, сообщалось о легочном
альвеолярном кровотечении во время терапии метотрексатом, используемым при
ревматологических и других аутоиммунных заболеваниях. Это также может быть
связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на
легочное альвеолярное кровотечение следует немедленно провести обследование для
подтверждения диагноза.

Влияние на иммунную
систему

Следует соблюдать особую
осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай,
туберкулез, гепатит В или С) из-за возможного обострения. Метотрексат может
снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не
следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Токсичность

У пациентов с
патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье водное
пространство»), таких как асцит и плеврит, период полувыведения метотрексата из
плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом выпот должен быть
эвакуирован путем лапаро или торакоцентеза (см. раздел «Способ применения и
дозировка»).

В течение 48 ч после
приема препарата важно проверить концентрацию препарата в крови, поскольку
возможное увеличение концентрации может привести к необратимой токсичности
метотрексата.

Влияние на желудочно-кишечный
тракт

Диарея и язвенный
стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют
прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к
геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае
рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.

Фолиевая кислота

Дефицит фолатов может
увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой кислоты
может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит,
алопецию и увеличение ферментов печени). Перед применением продуктов,
содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В12, так
как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В12, в первую очередь, у
взрослых пациентов старше 50 лет.

Влияние на нервную
систему

У онкологических
пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась
энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при
терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Влияние на развитие
кожных реакций

Были сообщения о развитии
серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакций, таких как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после
однократного или непрерывного введения метотрексата.

УФ облучение при
сопутствующей терапии метотрексатом может вызвать обострение псориаза. Дерматит
и солнечные ожоги также могут развиться в ранее облученной области под воздействием
метотрексата, феномен «лучевого отклика» (“recall” reactions).

Влияние на фертильность и
репродуктивную систему

Во время и сразу после
прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии,
нарушении менструального цикла и аменореи. Перед назначением препарата
необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку метотрексат
эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода, а также может быть
генотоксичным. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности
за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчины и женщины детородного
возраста должны быть проинформированы о возможных эффектах метотрексата на
репродуктивную функцию до начала лечения. Перед началом терапии мужчинам
необходимо рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим
беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом
консультационном центре до начала терапии. Мужчинам и женщинам детородного
возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих
месяцев следует применять надежные методы контрацепции (см. раздел
«Беременность и лактация»).

Новообразования

Были редкие сообщения о
выявлении злокачественных лимфом во время использования низких доз
метотрексата, в некоторых случаях после прекращения терапии наблюдалось
исчезновение опухоли без соответствующей цитостатической терапии.

При выявлении лимфомы
первой и единственной мерой на начальном этапе является отмена метотрексата.
Если не происходит редукция лимфомы должна быть начата соответствующая
противоопухолевая терапия. В более позднем исследовании не было обнаружено
увеличения заболеваемости лимфомами на фоне терапии метотрексатом.

Как и другие цитотоксические лекарственные средства,
метотрексат может привести к развитию синдрома лизиса опухоли у пациентов с
быстро растущими опухолями. Соответствующие вспомогательные и фармакологические
меры могут предотвратить или облегчить это осложнение. После применения
лекарственных средств, обладающих эффектом миелотоксичности, а также после
лучевой терапии (в том числе костного мозга) могут наблюдаться нарушения работы
костного мозга. Это может привести к повышенной чувствительности костного мозга
к терапии метотрексатом с подавлением кроветворной функции. Во время длительной
терапии метотрексатом, если это необходимо, выполняется биопсия костного мозга.
Метотрексат при одновременной лучевой терапии может увеличить риск поражения
мягких тканей и остеонекроза.

При остром лимфолейкозе
лечение метотрексатом может вызвать боли в левой эпигастральной области
(воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).

Ввиду недостаточных данных об
эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется
(см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Применение оксида азота
усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут
привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту, а при
интратекальном введении к тяжелой и непредсказуемой нейротоксичности. Этот
эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината. Следует избегать
совместное применении оксида азота и метотрексата.

L-аспарагиназа является
антагонистом метотрексата при одновременном применении.

Колестирамин может
увеличить экстраренальную элиминацию метотрексата из-за нарушения
энтерогепатической циркуляции.

Сопутствующее введение
эритроцитарной массы и метотрексата требует специального мониторинга пациентов,
поскольку может возникать повышенный риск токсичности из-за длительных высоких
концентраций метотрексата в сыворотке.

Исследования на животных
показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую
секрецию метотрексата и, соответственно, увеличивает его токсические эффекты. В
клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в
качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не
наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Лечение ревматоидного артрита
такими препаратами может быть продолжено на фоне лечения низкими дозами
метотрексата при условии обеспечения тщательного медицинского наблюдения. При
наличии факторов риска, например, у пациентов с пограничной функцией почек,
одновременное использование НПВС и метотрексата не рекомендуется.

Регулярное употребление
алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить
гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за
пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты
(например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать
избегать регулярного употребления алкоголя.

В отдельных случаях,
совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к
диссеминированному герпесу у пациентов с опоясывающим герпесом или постгерпетической
невралгией.

Применение дополнительно
гематотоксичных препаратов (например, анальгина) увеличивает вероятность
серьезных побочных эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать
фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными
средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом
(увеличение периода полураспада 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон,
дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, пероральные
контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также
парааминобензойная кислота замещают метотрексат в связях с белками плазмы,
повышая биодоступность и, следовательно, токсичность (косвенное увеличение
дозы).

В единичных случаях
пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут
снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата
в сыворотке с развитием гематологических и желудочно-кишечных токсических
эффектов.

Пероральные антибиотики, такие как
тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра
действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике
или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной
микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.

Ципрофлоксацин снижает
почечную канальцевую секрецию. Использование метотрексата с данным
лекарственным препаратом должно тщательно контролироваться.

Снижение уровня фенитоина
в плазме было обнаружено у пациентов с острым лимфолейкозом при применении
схемы индукции ремиссии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и
6-меркаптопурину, также включала высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом
для купирующей терапии.

Пириметамин или
ко-тримоксазол в комбинации с метотрексатом могут привести к панцитопении,
вероятно, из-за дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы этими
препаратами и метотрексатом (взаимодействие между сульфаниламидами и
метотрексатом см. выше).

В случае предшествующего
лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга
(например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол,
пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных
нарушений гематопоэза (кроветворения). Наблюдалось подавление функции костного
мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и
метотрексата.

Совместное применение
препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды,
триметоприм-сульфаметаксазол) может привести к увеличению токсичности
метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего
дефицита фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение
препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных препаратов, может
снижать эффективность метотрексата.

Следует соблюдать
осторожность при сочетании НПВС с низкими дозами метотрексата, особенно у
пациентов с нарушенной функцией почек. В случае совместной терапии необходимо
проводить анализ крови и контролировать функцию почек. Следует соблюдать
осторожность, если НПВС и метотрексат принимаются в течение 24 часов, поскольку
в этом случае уровень метотрексата в плазме может увеличиться и привести к повышению
токсичности.

При одновременном
проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединения
золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн,
циклоспорин), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.

Несмотря на то, что
применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие
метотрексата и приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет
подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались
в ряде исследований только в отдельных редких случаях.

Одновременное применение
ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может
привести к снижению выведения метотрексата почками и к увеличению концентрации
препарата в плазме крови с клиническими признаками и симптомами токсичности.
Осторожность необходима у больных с почечной недостаточностью.

У пациентов, одновременно
получающих ретиноиды, например, этретинат и метотрексат, следует внимательно
оценить риски из-за возможного повышения гепатотоксичности. Лучевая терапия при
использовании метотрексата может повысить риск поражения мягких тканей или
некроза.

Метотрексат может
уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и
теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.

Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного
употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, прохладительные напитки,
содержащие кофеин черный чай), так как эффективность метотрексата может быть
уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на
уровне рецепторов аденозина.

Комбинация метотрексата и лефлуномида
может увеличить риск панцитопении.

Необходимо учитывать
замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.

Сообщалось о раке кожи у
некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и
ПУВА-терапии.

Лучевая терапия при
лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей
или костей.

Совместное применение
меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина,
вероятно, за счет ингибирования его метаболизма.

За счет возможного
воздействия на иммунную систему, метотрексат может фальсифицировать результаты
вакцинации (иммунологический ответ). Следует избегать вакцинации живыми
вакцинами у пациентов, получавших метотрексат (см. разделы «Противопоказания» и
«Меры предосторожности»).

Пробенецид и слабые органические кислоты
могут уменьшать экскрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать
его дозу.

Сообщалось, что
совместное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс последнего
и приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально
токсичных уровней. Поэтому уровень концентрации метотрексата и леветирацетама в
крови должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших лечение
одновременно двумя лекарственными средствами.

Женщины детородного
возраста/контрацепция у женщин

Женщины должны избегать
беременности во время лечения метотрексатом, также во время лечения метотрексатом
и как минимум 6 месяцев после него необходимо использовать эффективные методы
контрацепции.

До начала лечения
метотрексатом женщины детородного возраста должны быть полностью информированы
о серьезных рисках для плода в случае беременности во время лечения, также они
должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Во время лечения
тесты на беременность следует повторять при наличии клинической необходимости
(например, после любого прерывания контрацепции в ходе лечения). Пациентки детородного
возраста должны получить консультацию относительно планирования и
предотвращения беременности во время лечения.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно накапливается
метотрексат в сперме или нет. В исследованиях на животных метотрексат был
признан генотоксичным, поэтому нельзя полностью исключать риск генотоксического
воздействия на сперму. Ограниченные клинические данные не указывают на то, что
существует повышенный риск врожденных дефектов или выкидышей, если отец получал
метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/неделя). Для более высоких доз
недостаточно данных для оценки риска врожденных дефектов или выкидышей после
контакта с отцом. Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам
рекомендуется использовать надежный метод контрацепции в качестве меры
предосторожности при лечении пациента мужского пола и в течение не менее 6
месяцев после отмены метотрексата. Мужчинам не следует сдавать сперму во время
терапии и в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность. Метотрексат
противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата,
особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у
людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях.

Воздействие на
ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14)
пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы).
Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Женщинам,
проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не
ранее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления
беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного
воздействия лечения на ребенка. Необходимо провести дополнительное
ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Грудное вскармливание. Поскольку метотрексат
проникает в грудное молоко и может вызывать токсичность у грудных детей, лечение
противопоказано в период лактации. Если прием препарата необходим в этот
период, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.

Фертильность. Метотрексат оказывает
влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. При применении
метотрексата у людей сообщалось об олигоспермии, нарушении менструального цикла
и аменореи. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии. Так как
метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим
беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в
генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать
консервацию спермы.

В отдельных случаях
побочные реакции со стороны ЦНС, такие как усталость, головокружение и
сонливость, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность
управлять автомобилем и работать с механизмами. В сочетании с алкоголем степень
воздействия увеличивается.

Возникновение и тяжесть нежелательных
явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые
побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в
регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений
обратимы при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных
реакций, перечисленных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной
смерти.

При появлении
нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и
принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может
быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с
повышенной бдительностью к возможному повторению токсических эффектов.

Миелосупрессия и
воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми
токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности
использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7
дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может
развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия
и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у
пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось
о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, головная
боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе,
анорексия, тошнота и рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 ч после
введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение
печеночных ферментов — АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина, алопеция,
усталость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно
является первым признаком наступления токсического эффекта.

Частота побочных реакций указана в порядке
убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10),
часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,
<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть
установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: Часто:
опоясывающий герпес. Нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут
быть фатальными в некоторых случаях. Редко: сепсис (в некоторых случаях
может быть фатальным). Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого
герпеса, генерализованная герпетическая инфекция, нокардиоз, гистоплазмоз,
криптококкоз, цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), пневмония,
вызванная pneumocystis-jirovecii*. Частота неизвестна: пневмония,
обострение гепатитов В и С.

Новообразования
доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Нечасто:
злокачественная лимфома*. Частота неизвестна: рак кожи.

Со стороны кровеносной и
лимфатической систем. Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения. Часто:
анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз, нарушения кроветворения. Редко:
мегалобластная анемия. Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия,
нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания.

Лимфома/лимфопролиферативные
нарушения: были сообщения об отдельных случаях лимфомы и других
лимфопролиферативных расстройств, которые в ряде случаев прекратились после
прекращения лечения метотрексатом.

Со стороны иммунной
системы.
Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия. Очень
редко: гипогаммаглобулинемия.

Метаболические нарушения. Нечасто: сахарный
диабет.

Психические нарушения. Нечасто:
депрессия. Редко: колебания настроения, проходящие расстройства
восприятия.

Со стороны нервной
системы.
Очень часто: головная боль, головокружение. Часто: сонливость,
парестезии. Нечасто: гемипарез, спутанность сознания. Редко:
парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень
редко: нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в
конечностях, нарушения вкуса (металический вкус), острый асептический менингит
и менингизм (паралич, рвота). Частота неизвестна: припадки,
нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления
спинномозговой жидкости, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия *.

Со стороны органа зрения. Часто:
конъюнктивит. Редко: нарушения зрения (частично тяжелое), тяжелый
тромбоз вен сетчатки. Очень редко: периорбитальный отек, блефарит,
слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения. Частота
неизвестна: ретинопатия.

Со стороны сердца. Очень редко:
перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит.

Со стороны сосудов. Нечасто:
васкулит, аллергический васкулит. Редко: гипотензия, тромбоэмболические
осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга,
тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы и средостения*. Очень часто:
кашель. Часто: легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита,
альвеолита, которые могут привести к смерти (независимо от дозы и
продолжительности приема метотрексата). Нечасто: легочный фиброз,
плеврит. Редко: фарингит, остановка дыхания, тромбоэмболия. Очень
редко: хроническая интерстициальная болезнь легких, астматическая реакция с
кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных
тестах. Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое
кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны
желудочно-кишечного тракта*. Очень часто: потеря аппетита, диарея
(особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в
животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48
часов после введения метотрексата). Нечасто: желудочно-кишечные язвы и
кровотечения, панкреатит. Редко: энтерит, гингивит, мелена. Очень
редко: кровавая рвота. Неизвестно: неинфекционный перитонит,
глоссит, токсический мегаколон, перфорация кишечника.

Со стороны печени и
желчевыводящих путей*. Очень часто: повышение печеночных ферментов — АЛТ,
ACT, щелочной фосфатазы и билирубина. Нечасто: гепатотоксичность,
хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина. Редко:
острый гепатит. Очень редко: острый гепатонекроз, острая печеночная
дистрофия, печёночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и
подкожной клетчатки*. Очень часто: алопеция. Часто: экзантема, эритема,
зуд, фотосенсибилизация, изъязвления кожи. Нечасто: синдром Стивенса-
Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*,
герпетиформный дерматит, крапивница, гиперпигментация, нодулез, эритема,
нарушение заживления ран. Редко: угри, петехии, экхимозы, мультиформная
эритема, эритематозная сыпь, гиперпигментация ногтей, онихолизис. Очень
редко: фурункулез, телеангиэктазии, острый паронихий. Частота
неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами
(DRESS-синдром), дерматит.

Нарушения со стороны
мышечно-скелетной и соединительной ткани. Нечасто: артралгия, миалгия,
остеопороз. Редко: стресс-перелом. Частота неизвестна:
остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным
нарушениям).

Со стороны почек и
мочевыделительной системы*. Очень часто: снижение клиренса креатинина. Нечасто:
нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит (возможно, с гематурией),
расстройства мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия. Редко:
гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке,
азотемия. Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность,
перинатальный и послеродовой период. Нечасто: аномалии плода. Редко:
аборт. Очень редко: гибель плода.

Со стороны репродуктивной
системы и молочной железы. Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой
влагалища. Редко: преходящая олигоспермия, транзиторные нарушения
менструального цикла. Очень редко: нарушение овогенеза/сперматогенеза*,
импотенция, бесплодие*, нарушение цикла, утрата либидо, выделения из влагалища,
гинекомастия. Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения. Очень часто:
астения. Нечасто: пирексия. Очень редко: лихорадка. Частота
неизвестна: боль в груди, озноб.

*Информацию о серьезных
побочных реакциях см. в разделе «Меры предосторожности».

Сообщения о подозреваемых
нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых
нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью
обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск».
Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных
реакциях.

Пациенту, если у него
возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться
с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные
реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению препарата.
Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о
безопасности препарата.

Симптомы. Согласно
постмаркетинговым данным передозировка метотрексатом более характерна для
перорального применения, но также встречалась после внутривенного или
внутримышечного введения. При передозировке пероральной формой недельная доза ошибочно
принималась как суточная (в виде разовой дозы или в несколько приемов).
Симптомы передозировки после перорального приема влияют в основном на
кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия,
панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистой оболочки,
стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в
ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Имеются
сообщения о непреднамеренном ежедневном приеме недельной дозы (иногда со
смертельным исходом). Есть сообщения о смерти в результате сепсиса,
септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Терапевтические меры. Для профилактики и
лечения токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать
специфический антидот — фолинат кальция. Если при приеме низкой дозы
метотрексата уменьшается количество лейкоцитов, кальция фолинат (6-12 мг)
должен быть введен внутривенно или внутримышечно, по возможности немедленно, с
последующими несколькими введениями (не менее 4 раз) в той же дозе с 3-6-часовыми интервалами. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в
сыворотке не снизится до 10^-7 моль/л. В случае тяжелой
интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для
предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных
канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение
метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем
экстренного высокоскоростного прерывистого гемодиализа. Для интенсифицированной
терапии фолинатом кальция при замедленном выведении метотрексата во время
лечения средними и высокими дозами метотрексата, пожалуйста, обратитесь к
специальной научной литературе.

Эффективность фолината
кальция уменьшается с увеличением интервала между приемом метотрексата и
началом использования фолината кальция. Чтобы определить оптимальную дозу и
продолжительность терапии фолинатом кальция, необходимо контролировать уровень
метотрексата в сыворотке крови.

Если интоксикация
обусловлена значительной задержкой элиминации метотрексата (контроль сыворотки
крови!), например, в результате острой почечной недостаточности, гемодиализ
и/или гемоперфузия могут быть приняты во внимание в качестве возможной терапии.

У пациентов с
ревматоидным артритом, полиартикулярными формами тяжелого активного ювенильного
идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом применение
фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные
симптомы, стоматит, потеря волос и повышение активности печеночных ферментов)
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дефицит фолатов может
увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой
кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы,
стоматит, алопеция и увеличение ферментов печени). Перед применением
препаратов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина
В₁₂, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В₁₂,
в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.

Противоопухолевые
средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Код ATX: L01BA01.

Фармакодинамика. Метотрексат является антагонистом фолиевой
кислоты и относится к группе цитостатических антиметаболитов. Ингибирует
дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для
синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК
и клеточную регенерацию. Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с
высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия
слизистых оболочек полости рта, ЖКТ и мочевого пузыря, эмбриональные клетки.

Клетки злокачественной
опухоли обычно обладают большей пролиферативной активностью, чем клетки
нормальной ткани, поэтому метотрексат может оказывать значительное влияние на
их рост без нанесения необратимого ущерба нормальной ткани. Наряду с
противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Разница в пролиферативной
активности клеток является отправной точкой для использования метотрексата при
тяжелом, генерализованном, устойчивом к терапии псориазе и псориатическом
артрите.

Фармакокинетика. При приеме низких доз
метотрексата (7,5-80 мг/м²) средняя биодоступность составляет около
70%. Пиковые концентрации достигаются в течение 1-2 ч. Около 50% метотрексата
связывается с белками плазмы. После распределения в тканях, находится в высоких
концентрациях, в основном, в печени, почках и селезенке в форме полиглутаматов,
которые могут удерживаться в тканях в течение недель или месяцев. При приеме в
малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальном
количестве; при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) — концентрация в
спинномозговой жидкости достигает 4-7 мкг/мл. Средний период полувыведения
составляет 6-7 ч и демонстрирует значительные колебания (3-17 ч). Период
полувыведения может увеличиться до 4 раз по отношению к нормальной
продолжительности у пациентов с «третьим водным пространством» (плеврит,
асцит). Приблизительно 10% метотрексата метаболизируется в печени. Основным
метаболитом является 7-гидроксиметотрексат. Выводится преимущественно почками в
неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно
5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью.
Подвергается выраженной энтерогепатической циркуляции. Выведение препарата в
случае почечной недостаточности значительно замедлено. Нет данных о замедленном
выведении при печеночной недостаточности.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг
и 10 мг.

По 50 таблеток в белых
полипропиленовых флаконах с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

По 1 флакону с
прилагаемой инструкцией по применению в картонной коробке.

В защищенном от света месте, при
температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранить в упаковке изготовителя.

3 года. Не применять по истечении срока
годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ,
Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия