Метотрексат инъекции инструкция по применению при ревматоидном артрите

МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций 10 мг/мл, представляет собой лекарственный препарат, который препятствует росту злокачественных новообразований, обладает иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.

МЕТОТРЕКСАТ применяют у взрослых и детей при: 

онкологических заболеваниях, таких как:

— злокачественные опухоли и злокачественные заболевания системы крови в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами;

ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи, таких как:

— активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых;

— полиартритные формы (при поражении пяти и более суставов) тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, когда терапевтический ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) недостаточен;

— тяжелый, рефрактерный, инвалидизирующий псориаз, который недостаточно реагирует на другие формы терапии, такие как светотерапия, PUVA-терапия и ретиноиды, а также тяжелый псориаз, который поражает суставы (псориатический артрит) у взрослых пациентов.

— при повышенной чувствительности к метотрексату или любому иному компоненту препарата, перечисленному в разделе Состав;

— при острых или хронических инфекционных заболеваниях (например, туберкулез или ВИЧ-инфекция);

— при воспалении слизистой оболочки рта или наличии язв;

— при наличии язв в желудочно-кишечном тракте;

— при тяжелом заболевании печени;

— при тяжелом заболевании почек;

— при злоупотреблении алкоголем;

— при заболеваниях кроветворной системы (например, после предыдущих лучевой терапии или химиотерапии);

— при наличии ранее существовавшего заболевания крови;

— при заболевании печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, или других хронических заболеваниях печени;

— при иммунодефиците;

— при беременности (если нет жизненно важных показаний) и в период кормления ребенка грудью;

— при одновременной вакцинации живыми вакцинами.

Если вы не уверены, относится ли к вам что-либо из вышеперечисленного, сообщите лечащему врачу перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Терапия должна назначаться и проводиться врачом, имеющим достаточный опыт лечения метотрексатом.

Перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ, а также во время лечения врач назначит ряд необходимых исследований для оценки функции почек, печени, легких, а также необходимые лабораторные исследования (включая развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, серологическое исследование на вирусы гепатитов). Вам также может быть выполнен рентген грудной клетки. Дополнительно проводится осмотр полости рта и зева на предмет изменений слизистой.

После предшествующей интенсивной лучевой терапии, при ослабленном общем состоянии, в начале терапии, при увеличении дозы препарата, в периоды высокого риска повышения уровней метотрексата (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительном применении или увеличении дозы сопутствующих препаратов), а также у пациентов, подросткового и пожилого возраста могут потребоваться более частые контрольные визиты к врачу. Не следует пропускать данные визиты, а также рекомендованные лабораторные и инструментальные исследования.

Лечение метотрексатом требует определения его уровня в сыворотке. Вам могут быть назначены регулярные анализы для контроля уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами.

При наличии отклонений в результатах исследований лечение метотрексатом может быть приостановлено до нормализации показателей.

Во время лечения метотрексатом необходимо внимательно следить за развитием симптомов токсичности. При появлении симптомов токсичности необходимо немедленно обратиться к врачу, который назначит требуемые лабораторные анализы и обследования, и сообщит вам о дальнейших мерах.

Прекращение применения метотрексата не всегда приводит к полному устранению возникших побочных эффектов.

Даже при применении метотрексата в низких дозах могут возникнуть серьезные побочные эффекты, поэтому необходимо постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного их выявления.

Из-за возможности серьезных токсических реакций (в том числе смертельных) метотрексат при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно в средне-высоких дозах, применяют только если потенциальная польза от лечения превосходит риск.

При терапии метотрексатом в средне-высоких дозах также будет проводиться терапия прикрытия с применением кальция фолината.

Салицилаты (аспирин), НПВП и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности при их сопутствующем с метотрексатом применении при ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит, не была окончательно изучена. Следуйте рекомендациям врача.

Обязательно сообщите врачу:

—       если у вас инсулин-зависимый сахарный диабет – ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз на фоне лечения метотрексатом,

—       если у вас есть неактивная хроническая инфекция (например, туберкулез, гепатит В или С, опоясывающий лишай) или ветряная оспа – ввиду их возможной активации на фоне лечения метотрексатом,

—       если вы подвержены воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция,

—       если у вас активная инфекция или кожное заболевание,

—       если у вас есть заболевание печени или почек – может потребоваться коррекция дозы метотрексата и более тщательное контрольное наблюдение,

—       если у вас есть проблемы с функцией легких, наблюдаются кашель или одышка,

—       если у вас избыточный вес,

—       если у вас есть патологическое скопление жидкости в полостях тела (асцит, плевральные выпоты) – такие скопления жидкости, если возможно, должны быть удалены путем пункции до начала терапии метотрексатом,

—       если у вас обезвоживание или состояние, которое может привести к обезвоживанию организма (рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки полости рта) – может потребоваться проведение поддерживающей терапии и временное прекращение применения метотрексата,

—       если у вас наблюдаются кровотечения или кровоподтеки, кровь в моче или красные пятна на коже,

—       если у вас язва желудка, диарея или рвота кровью, стул черного цвета или кровь в кале,

—       если вы проходили / проходите лучевую терапию или принимаете лекарства, которые оказывают влияние на костный мозг,

—       если вам требуется вакцинация. Вакцинация живыми вакцинами (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи) не должна проводиться во время лечения метотрексатом в связи с повышенным риском заражения,

—       если у вас нарушения иммунной системы, плохое самочувствие.

Кожные заболевания

Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (местная воспалительная реакция в ранее облученной области).

Не следует подвергать кожу солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения, так как возможна реакция фотосенсибилизации. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения при терапии метотрексатом.

Метотрексат может вызывать тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, которые могут возникнуть после однократного применения.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, снижение количества разных видов клеток крови. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная усталость, кровотечения из носа и кровоизлияния в кожу. При возникновении данных симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

При лечении онкологических заболеваний терапию метотрексатом продолжают только если потенциальная польза превосходит риск тяжелой миелосупрессии (значительного уменьшения количества образующихся в костном мозге клеток крови). Сообщалось о случаях мегалобластной анемии (нарушения кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12).

При длительной терапии метотрексатом может быть назначена биопсия костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкемических клеток).

Желудочно-кишечные расстройства

При наличии в анамнезе язвенной болезни или язвенного колита проведение терапии с метотрексатом не рекомендуется.

При возникновении язвенного стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта) или диареи, рвоты с кровью, стула черного цвета или крови в кале следует немедленно обратиться к врачу. Врач может принять решение о необходимости прерывания терапии.

Функция печени

Метотрексат может вызывать воспаление печени и хронические, возможно смертельные, заболевания печени, как правило, только после длительного применения. При длительном лечении пациентам с тяжелыми формами псориаза может проводиться биопсия печени.

Метотрексат может вызывать реактивацию гепатита В или иных неактивных хронических инфекций, обострение гепатита С. Для оценки ранее существовавших заболеваний печени должны выполняться клинические и лабораторные тесты. В результате лечение метотрексатом может оказаться неподходящим для некоторых пациентов.

Поскольку метотрексат может вызывать повреждение печени, следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые также оказывают гепатотоксическое действие. Также следует избегать употребления алкоголя.

Функция почек

При наличии заболеваний почек терапия метотрексатом проводится с особой осторожностью и в сниженных дозах. Терапия метотрексатом может вызвать нарушение функции почек и привести к острой почечной недостаточности.

Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма, могут способствовать развитию токсичности метотрексата из-за повышения его уровня. В таких случаях показано проведение поддерживающей терапии и, при необходимости, прекращение применения метотрексата до исчезновения симптомов.

Функция легких

Особая осторожность требуется в случае пациентов с нарушениями функции легких. Терапия должна быть немедленно прекращена при развитии кашля, лихорадки, одышки, боли в груди или пневмонии. Осложнения со стороны легких, вызванные метотрексатом, могут возникнуть в любое время во время терапии и не всегда могут быть обратимыми. Сообщалось о легочном кровотечении при применении метотрексата пациентами с ревматологическими заболеваниями. Если у вас наблюдаются такие симптомы, как кровянистая мокрота или кашель, немедленно обратитесь к врачу.

Нервная система

Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии (поражения белого вещества головного мозга) после внутривенного (с/без предшествующей лучевой терапией на область головы), интратекального (с предшествующей лучевой терапией на область головы) введения и перорального приема метотрексата.

Случаи серьезных неврологических побочных эффектов, начиная от головной боли и до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдались преимущественно у детей и подростков, которые получали метотрексат интратекально в сочетании с внутривенным введением цитарабина.

Если введение метотрексата будет осуществляться интратекально, вы будете находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков нейротоксичности (повреждения нервной системы, которое может включать воспаление мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатию).

Временный острый неврологический синдром также наблюдался при терапии высокими дозами метотрексата, в частности, поведенческие отклонения, очаговые сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и нарушения рефлексов.

У детей с острым лимфобластным лейкозом может наблюдаться тяжелая нейротоксичность на фоне применения метотрексата в средних дозах, что наиболее часто проявляется в виде эпилептического припадка.

Иммунная система

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию. При развитии симптоматики со стороны легких (кашля, лихорадки, одышки или боли в груди) следует обратиться к врачу.

Метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и искажать результаты иммунологических анализов. Вакцинация во время терапии метотрексатом может быть неэффективна; вакцинация живыми вакцинами запрещена (риск заражения).

Метотрексат применяется с особой осторожностью у пациентов с активными инфекциями, а также подвергающихся воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция.

Новообразования

У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли. В таком случае может быть назначена соответствующая поддерживающая медикаментозная терапия.

На фоне терапии малыми дозами метотрексата сообщалось о нечастых случаях развития злокачественных лимфом, которые в некоторых случаях разрешались самостоятельно после отмены метотрексата. При развитии лимфомы применение метотрексата прекращают и в случае необходимости проводят соответствующую терапию.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или костей.

Фолиевая кислота. Применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровней ферментов печени). До начала приема препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина В12.

Метотрексат эмбриотоксичен и может проявлять генотоксичность. Он оказывает влияние на сперматогенез и оогенез, вызывает нарушения фертильности. Метотрексат вызывает выкидыши и врожденные пороки развития. Поэтому во время лечения метотрексатом и в течение не менее 6 месяцев после него рекомендуется избегать зачатия и применять надежные методы контрацепции. Более подробная информация представлена ниже в разделе «Беременность, грудное вскармливание и фертильность».

Важная информация о некоторых компонентах препарата

Препарат содержит натрий: флакон с 1 мл раствора содержит около 3,75 мг натрия (0,163 ммоль); флакон с 5 мл раствора содержит около 18,7 мг натрия (0,813 ммоль). Учитывайте данную информацию, если вы соблюдаете диету с ограничением поступления натрия.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты. Это относится и к любым препаратам, которые вы купили без рецепта врача, а также к вакцинам.

Одновременное применение метотрексата с другими препаратами может привести к взаимному усилению или ослаблению эффекта, к усилению побочных эффектов.

Очень важно сообщить своему врачу, если вы принимаете перечисленные ниже препараты или вам предстоят процедуры с их применением:

— другие препараты для лечения ревматоидного артрита или псориаза, например лефлуномид, сульфасалазин (также используется при язвенном колите), фенилбутазон или амидопирин (производные пиразолона), соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин;

— антиревматические препараты, модифицирующие заболевание, и нестероидные противовоспалительные препараты. Имеются сообщения о возникновении серьезных

побочных эффектах, в том числе со смертельны исходом;

— производные салициловой кислоты (например, аспирин), которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием;

— азатиоприн (иммуносупрессивный препарат);

— ретиноиды, такие как этретинат (лекарственные препараты для лечения псориаза и других кожных заболеваний);

— противосудорожные препараты (фенитоин, леветирацетам);

— противоопухолевые препараты (цитостатики, такие как цисплатин, прокарбазин, L- аспарагиназа, 5-фторурацил, доксорубицин, винкристин, 6-меркаптопурин или цитарабин);

— триамтерен (мочегонный препарат);

— барбитураты (применяются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза);

— анестезирующие средства на основе оксида азота (закиси азота). Следует сообщить своему лечащему врачу, если вам предстоит операция с применением анестезии;

— психотропные препараты (транквилизаторы);

— противозачаточные препараты (оральные контрацептивы);

— пробенецид (применяется при подагре);

— антибиотики и противомикробные средства (пенициллин, тетрациклин, сульфаниламид, ципрофлоксацин, пристинамицин и хлорамфеникол, ко-тримоксазол);

— пириметамин (применяется при малярии и токсоплазмозе);

— препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолаты (например, кальция фолинат);

— препараты, которые могут вызвать дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, ко-тримоксазол);

— ингибиторы протонной помпы, такие как лансопразол, омепразол или пантопразол;

— теофиллин (для лечения астмы);

— амиодарон (применяется при нарушении ритма сердца);

— пероральные антикоагулянты – производные кумарина (варфарин, аценокумарол);

— метамизол (используется при сильной боли и лихорадке);

— парааминобензойная кислота (витамин В10);

— парааминогиппуровая кислота (применяется при функциональном исследовании почек);

— кортикостероиды (применяются при воспалительных и аллергических реакциях);

— колестирамин (применяются при повышенном уровне холестерина);

— препараты сульфонилмочевины (применяются при лечении сахарного диабета);

— иммуномодулирующие препараты;

— слабые органические кислоты (например, салицилаты и сульфаниламиды).

Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и PUVA-терапии.

Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если вам предстоит вакцинация или лучевая терапия. Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза (поражения) мягких тканей или костей.

Проведение переливания крови (эритроцитарной массы) в течение 24 часов после инфузии метотрексата повышает риск токсичности из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.

МЕТОТРЕКСАТ с пищей, напитками и алкоголем

Во время применения препарата МЕТОТРЕКСАТ нельзя употреблять алкоголь (увеличивает гепатотоксичность метотрексата), а также следует избегать чрезмерного употребления кофе, кофеин-содержащих напитков и черного чая (могут уменьшать эффективность метотрексата).

Необходимо употреблять много жидкости во время лечения, потому что обезвоживание может увеличить токсичность метотрексата.

Если вы беременны или думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, обсудите со своим лечащим врачом возможность применения препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Метотрексат по неонкологическим показаниям противопоказан при беременности. В случае наступления беременности во время лечения метотрексатом и в период до 6 месяцев после прекращения применения метотрексата необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния на плод и провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Метотрексат обладает тератогенным действием и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития (например, пороки развития черепа, конечностей, сердечно-сосудистой и нервной систем).

Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

При использовании по онкологическим показаниям метотрексат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре. Польза от лечения должна быть сопоставлена с потенциальным риском для плода в каждом отдельном случае. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время лечения метотрексатом, следует информировать врача и проконсультироваться со специалистами относительно потенциального риска для плода.

Контрацепция у женщин. Возможность беременности во время терапии метотрексатом должна быть исключена. Во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом следует использовать надежные методы контрацепции. Существует серьезный риск пороков развития, связанных с метотрексатом. Тест на беременность должен быть выполнен непосредственно перед началом терапии и во время лечения. Тесты на беременность повторяются в соответствии с клиническими потребностями (например, после контрацептивных перерывов). Следует обсудить с врачом вопросы предупреждения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин. Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. Риск генотоксического воздействия на сперму не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша при применении отцом метотрексата в небольших дозах (менее 30 мг/неделю). Для более высоких доз нет достаточных данных.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам в качестве меры предосторожности рекомендуется применять надежный метод контрацепции во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчинам во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата не следует выступать в качестве донора спермы.

Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсическое воздействие на ребенка, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Возможно развитие олигоспермии, нарушения менструального цикла и аменореи. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим беременность женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчинам перед началом лечения следует получить консультацию относительно возможности консервации спермы.

Оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку во время применения метотрексата могут возникать нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и вестибулярное головокружение, в единичных случаях может нарушаться способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В еще большей степени это относится к сочетанию применения препарата с употреблением алкоголя.

Врач определит подходящую для вас дозу препарата, способ и частоту введения, и продолжительность лечения. Доза будет зависеть от диагноза и вашего общего состояния. Назначение препарата МЕТОТРЕКСАТ осуществляется только врачом, имеющим опыт его применения и строго по показаниям.

Препарат МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций, может вводиться подкожно, внутримышечно, внутривенно (болюсная инъекция, инфузия), внутриартериально, интратекально и внутрижелудочково.

Обратите внимание! Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи применяется по схеме только один раз в неделю.

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Режим дозирования при ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи

МЕТОТРЕКСАТ вводят только один раз в неделю. Вместе с вашим врачом вы определите подходящий день недели («день инъекции») для применения препарата.

Ваш врач определит необходимую вам дозу в зависимости от диагноза и тяжести вашего состояния. Эта доза должна строго соблюдаться.

Лечение ревматических заболеваний и заболеваний кожи является длительным лечением.

Режим дозирования при онкологических заболеваниях

Ваш врач определит необходимую вам дозу исходя из вашего диагноза, общего состояния, а также результатов анализа крови.

Дети и подростки

МЕТОТРЕКСАТ применяют у детей и подростков с осторожностью согласно схемам лечения.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Доза может быть снижена из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Рекомендовано проводить обследование на наличие ранних признаков токсичности.

Если вы получили слишком большую дозу препарата МЕТОТРЕКСАТ

Дозу и режим введения препарата определяет лечащий врач, вероятность получения слишком большой либо слишком маленькой дозы крайне низка. Однако, если вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если вы досрочно прекращаете применение препарата МЕТОТРЕКСАТ

Не прерывайте лечение препаратом МЕТОТРЕКСАТ без консультации с врачом.

Если у вас возникли дополнительные вопросы по применению препарата МЕТОТРЕКСАТ, обратитесь к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам, МЕТОТРЕКСАТ может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Некоторые из этих нежелательных реакций могут быть серьезными или привести к смерти.

В процессе лечения ваш врач будет проводить необходимые исследования для оценки показателей крови, а также функции печени и почек.

Немедленно сообщите врачу, если у вас есть следующие жалобы, так как они указывают на развитие серьезной, потенциально опасной для жизни нежелательной реакции, которая требует немедленной медицинской помощи. Врач может принять решение уменьшить дозу метотрексата или прекратить лечение:

•       хрипы, одышка, отек век, лица или губ, а также сыпь или зуд (особенно если затрагивают все тело), так как это могут быть признаки тяжелой аллергической реакции;

•       общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, одышка в состоянии покоя, остановка дыхания, боль в груди и/или лихорадка (симптомы пневмонии);

•       мокрота с кровью или кашель (отмечалась при лечении метотрексатом ревматических заболеваний);

•       лихорадка, боль в горле, язвы во рту, тошнота, сильное истощение, кровотечения из носа или красные пятна на коже – признаки снижения функции костного мозга;

•       сильное шелушение или образование пузырей на коже;

•       внезапное кровотечение (включая рвоту кровью) или кровоподтеки;

•       сильная диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон);

•       черный или дегтеобразный стул; кровь в моче или стуле;

•       пожелтение кожи (желтуха);

•       боль или затруднения при мочеиспускании; жажда и/или частое мочеиспускание;

•       судороги; бессознательное состояние;

•       временная слепота, потеря зрения, размытое или искаженное зрение;

•       нарушение и потеря мышечной функции (например, паралич); это могут быть признаки менингита (воспаления оболочек мозга).

Другие нежелательные реакции

Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):

•       головная боль; головокружение;

•       лейкопения (снижение количества лейкоцитов крови), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);

•       кашель;

•       потеря аппетита, боль в животе, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);

•       повышение активности печеночных ферментов;

•       выпадение волос;

•       снижение клиренса креатинина (скорости почечной фильтрации);

•       усталость, недомогание.

Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):

•       опоясывающий лишай;

•       снижение количества эритроцитов (анемия), повреждение костного мозга, которое может привести к резкому снижению количества лейкоцитов (агранулоцитоз) или всех клеток крови (панцитопения);

•       сонливость, необычные ощущения /покалывания (парестезия);

•       воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивит);

•       легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита (заболевания легких);

•       сыпь, покраснение кожи, зуд, повышенная светочувствительность кожи при воздействии солнца (фоточувствительность), язвы на коже.

Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):

•       развитие сопутствующих инфекций (могут приводить к летальному исходу);

•       злокачественные опухоли в лимфатической ткани (лимфомы), которые могут регрессировать после отмены метотрексата;

•       аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия (снижение иммунной защиты организма);

•       сахарный диабет;

•       депрессия;

•       паралич мышц одной половины тела (гемипарез), спутанность сознания; при парентеральном введении: судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (изменения белого вещества мозга);

•       воспаление кровеносных сосудов (васкулит), аллергическое воспаление кровеносных сосудов;

•       фиброз легких, плевральный выпот (скопление жидкости в плевральной полости);

•       желудочно-кишечные язвы и кровотечения, воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

•       гепатотоксичность, жировые отложения в печени, хронический фиброз и цирроз печени, снижение альбумина в сыворотке крови;

•       тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, герпетические высыпания на коже), крапивница, усиленная пигментация кожи, образование узелков, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран;

•       боли в суставах, мышечные боли, уменьшение костной массы (остеопороз);

•       тяжелые заболевания почек, почечная недостаточность; воспаления и язвы в мочевом пузыре, расстройства мочеиспускания, дизурия (затруднение выведения мочи), олигурия (уменьшение количества мочи), анурия (отсутствие мочеиспускания);

•       пороки развития плода;

•       воспаление и изъязвление слизистой влагалища;

•       лихорадка;

•       при внутримышечном применении метотрексата могут возникать местные реакции (жжение) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. 

Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1000 человек):

•       сепсис (системная воспалительная реакция);

•       мегалобластная анемия (нарушение кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12);

•       перепады настроения, временные нарушения восприятия;

•       парез, нарушение речи;

•       нарушения зрения (иногда тяжелые), тромбоз вен сетчатки;

•       гипотензия (снижение артериального давления), тромбоз артерий и вен;

•       воспаление горла, остановка дыхания, легочная эмболия;

•       воспаление пищеварительного тракта, стул с кровью, воспаление десен;

•       острое воспаление печени (гепатит);

•       появление угрей, точечных кровоизлияний на коже, воспаление кожи (мультиформная эритема, сыпь), красная сыпь, усиленная пигментация ногтей, отслоение ногтей от ногтевого ложа;

•       стресс-перелом (перелом кости вследствие перегрузки);

•       повышение уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови, увеличение азотосодержащих метаболитов в крови;

•       выкидыш (самопроизвольный аборт);

•       снижение количества сперматозоидов (преходящее).

Очень редко (могут проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):

•       гепатит, вызванный вирусом простого герпеса; инфекции, вызванные грибами (гистоплазмоз, криптококкоз), бактериями (нокардиоз), цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), герпес, пневмоцистная пневмония;

•       анемия (апластическая анемия), увеличение или уменьшение определенных видов лейкоцитов (эозинофилия, нейтропения), увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы);

•       синдром лизиса опухоли (разрушение большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток);

•       гипогаммаглобулинемия (пониженное содержание гаммаглобулинов в крови);

•       мышечная слабость и боль в конечностях; металлический привкус во рту; острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения (нарушения функционирования) черепных нервов;

•       отек вокруг глазницы, воспаление век, слезотечение, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;

•       перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца), экссудативный перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца с накоплением жидкости); тампонада сердца (скопление жидкости в перикарде, приводящее к нарушению наполнения сердца кровью);

•       хроническое заболевание легких, астматическая реакция с кашлем, одышка, отклонения результатов дыхательного теста от нормы;

•       рвота кровью;

•       острый некроз печени, распад печени, печеночная недостаточность;

•       образование фурункул на коже, расширение мелких сосудов кожи (телеангиоэктазия), воспаление ногтевого ложа и складок;

•       кровь в моче, повышенная экскреция белка с мочой;

•       гибель плода;

•       нарушение образования яйцеклеток или сперматозоидов, бесплодие, нарушение цикла, потеря либидо (полового влечения), импотенция, выделения из влагалища, увеличение груди у мужчин (гинекомастия);

•       озноб;

•       умеренные кожные реакции при подкожном введении метотрексата.

Частота неизвестна:

•       пневмония, рецидив гепатита В, осложнение гепатита С;

•       воспаление брюшины, тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон), прободение кишечника, воспаление языка;

•       нейротоксичность (повреждение нервной системы), арахноидит (воспаление оболочки спинного или головного мозга), параплегия (потеря чувствительности и подвижности ног), ступор (состояние обездвиженности, отсутствие реакций на внешние раздражители), атаксия (нарушение упорядоченной последовательности и координации мышечных движений), деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости;

•       боль в груди, недостаток кислорода в тканях (гипоксия); легочное кровотечение (отмечалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний);

•       лекарственная реакция с высыпаниями по всему телу и увеличением эозинофилов в крови (DRESS-синдром), дерматит;

•       отмирание костной ткани (остеонекроз), остеонекроз челюсти;

•       эректильная дисфункция;

•       некроз в месте инъекции.

Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.

Нежелательные реакции при интратекальном введении

При интратекальном введении наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы:

—      воспаление оболочки спинного или головного мозга, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой;

—      воспаление спинного мозга (с такими симптомами, как частичный паралич конечностей, параплегия);

—      хронические патологические изменения в белом веществе мозга (лейкоэнцефалопатия), проявления которых включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии.

Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии со смертельным исходом.

Имеются сообщения о развитии церебральной грыжи при интратекальном применении метотрексата у пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС.

Нежелательные реакции при внутримышечном введении

Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Нежелательные реакции при подкожном введении

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного средства Метотрексат могут быть направлены:

—      производителю РУП «Белмедпрепараты»: с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте pharmacovigilance@belmedpreparaty.com;

—      в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Претензии по качеству лекарственного средства следует сообщать: производителю РУП «Белмедпрепараты» с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте medic@belmedpreparaty.com.

В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Один флакон с 1 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 10 мг.

Один флакон с 5 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 50 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный желтый раствор.

По 1 мл и 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл, укупоренные пробками резиновыми. Флаконы обкатывают колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиевыми с пластиковой накладкой (неокрашенной или окрашенной), или колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. Флакон вместе с листком вкладышем помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 20 флаконов вместе с одним листком-вкладышем в групповые коробки.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, тел./факс:(+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Метотрексат (таблетки, покрытые оболочкой, 2.5 мг)

Дата последней актуализации: 27.07.2021

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Озон ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (пачка картонная).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.rxlist.com и www.fda.gov, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Кристаллический порошок от желтого до оранжево-коричневого цвета. Содержит не более 12% воды. Практически не растворим в воде, хлороформе, эфире и спирте, но легко растворим в разбавленных растворах минеральных кислот, гидроксидов щелочных металлов и карбонатов. Молекулярная масса 454,45 г/моль.

Фармакология

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м2, обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м2/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м2 в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. Tmax в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м2 и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м2, значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями Cmax (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м2). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для Tmax (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м2) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м2, значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает Cmax метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции Tmax в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м2 в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м2) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м2), конечный T1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный Vd составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а Vss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м2). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от Cmax. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Показания к применению

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Список кодов МКБ-10

  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C34.0 Главных бронхов
  • C34.1 Верхней доли бронхов или легкого
  • C34.2 Средней доли бронхов или легкого
  • C34.3 Нижней доли бронхов или легкого
  • C34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
  • C34.9 Бронхов или легкого неуточненной локализации
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C50.0 Соска и ареолы
  • C50.1 Центральной части молочной железы
  • C50.2 Верхневнутреннего квадранта молочной железы
  • C50.3 Нижневнутреннего квадранта молочной железы
  • C50.4 Верхненаружного квадранта молочной железы
  • C50.5 Нижненаружного квадранта молочной железы
  • C50.6 Подмышечной задней части молочной железы
  • C50.8 Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной или более вышеуказанных локализаций
  • C50.9 Молочной железы неуточненной части
  • C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации
  • C58 Злокачественное новообразование плаценты
  • C76.0 Головы, лица и шеи
  • C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы
  • C84.0 Грибовидный микоз
  • C84.1 Болезнь Сезари
  • C84.2 Лимфома T-зоны
  • C84.3 Лимфоэпителиоидная лимфома
  • C84.4 Периферическая T-клеточная лимфома
  • C84.5 Другие и неуточненные T-клеточные лимфомы
  • C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
  • D39.0 Матки
  • D39.2 Плаценты
  • L40 Псориаз
  • L40.0 Псориаз обыкновенный
  • L40.1 Генерализованный пустулезный псориаз
  • L40.2 Акродерматит стойкий [Аллопо]
  • L40.3 Пустулез ладонный и подошвенный
  • L40.4 Псориаз каплевидный
  • L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
  • L40.8 Другой псориаз
  • L40.9 Псориаз неуточненный
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M08.0 Юношеский ревматоидный артрит
  • O01 Пузырный занос
  • O01.0 Пузырный занос классический
  • O01.1 Пузырный занос неполный и частичный
  • O01.9 Пузырный занос неуточненный

Противопоказания

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

Побочные действия

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм3).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм3), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м2/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м2/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м2/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Взаимодействие

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

Передозировка

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Способ применения и дозы

Перорально, в зависимости от показания и ответа, все схемы дозирования должны подбираться с учетом индивидуальных особенностей пациента. Первоначальная тестовая доза может быть введена до начала приема по установленной схеме, чтобы выявить повышенную чувствительность к возможным нежелательным воздействиям.

Меры предосторожности

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм3) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм3) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Метотрексат-Эбеве (Methotrexat-Ebewe)

💊 Состав препарата Метотрексат-Эбеве

✅ Применение препарата Метотрексат-Эбеве

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Метотрексат-Эбеве
(Methotrexat-Ebewe)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.11.16

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01BA01

(Метотрексат)

Лекарственная форма

Метотрексат-Эбеве

Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: фл. 1 мл и 5 мл, шприцы 0.75 мл, 1 мл, 1.5 мл, 2 мл

рег. №: П N015225/03
от 07.10.08
— Бессрочно

Дата перерегистрации: 10.08.18

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метотрексат-Эбеве

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1.783 мг, натрия хлорид — 6.900 мг, вода д/и — 988.317 мг.

0.75 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1 мл — флакон (1) — картонная пачка.
1 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1.5 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
2 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
5 мл — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При в/м введении Cmax метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный Vd — 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания активных веществ препарата

Метотрексат-Эбеве

Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.

Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит; редко — перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко — мегалобластная анемия; очень редко — тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Инфекционные заболевания: очень редко — сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна — сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко — изменение настроения; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна — звон в ушах.

Со стороны органа зрения: редко — тяжелые нарушения зрения; очень редко — конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального — независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто — фиброз легких; редко — фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто — диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто — язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко — энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко — рвота с кровью, токсический мегаколон.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко — острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко — реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко — острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — стрессовые переломы, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко — протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто — вагинит; редко — олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко — снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна — нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — сахарный диабет, метаболические нарушения.

Местные реакции: при в/м введении нечасто — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Прочие: нечасто — снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко — лихорадка.

Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции почек.

Применение у детей

Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.

С осторожностью следует применять у детей — строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). У этой категории пациентов может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):

  1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
  2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
  3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

  • у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
  • на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

  1. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
  2. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.

Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.

Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.

Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/03

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

раствор для инъекций.

Состав на 1 мл:

действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

Описание:

прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства


Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4-0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания к применению

  • трофобластические опухоли;
  • острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
  • нейролейкемия;
  • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
  • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
  • остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
  • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
  • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
  • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
  • выраженная печеночная недостаточность;
  • злоупотребление алкоголем;
  • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
  • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
  • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
  • язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаза; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли:
15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.

Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного)
Подкожно.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.
Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.


Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.
Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху.
Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься.

Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена.
Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце.
Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес;
нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);
редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом);
очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);
частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома;
очень редко: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность. Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;
частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы).

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела.
При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких;
частота неизвестна: паралич дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия;
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения).
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата:
острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3- кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни. Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена. Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата.

Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования. Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушений функции печени или снижения pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушением рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата.

Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл)

Первичная упаковка

Флаконы/ампулы

По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По 1 мл или 5 мл в ампулы те много стекла с точкой надлома.

Шприцы (предварительно заполненные)

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.

Вторичная упаковка
Флаконы/ампулы

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Шприцы (предварительно заполненные)
1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл — 3 года.
Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл — 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

Метотрексат Сандоз® (20 мг/ 1 мл)

МНН: Метотрексат

Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121688

Информация о регистрации в РК:
08.10.2015 — 08.10.2020

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Метотрексат Сандоз®

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 7.5 мг/0.375 мл, 10мг/0.5 мл, 15 мг/0.75 мл, 20 мг/1 мл, 25 мг/1.25 мл

Состав

1 мл раствора для инъекций содержит

активное вещество — метотрексат (безводный) 20 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь метотрексат всасывается из желудочно-кишечного тракта. В низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м2 площади поверхности тела) всасывание метотрексата в среднем около 70%, но возможны значительные колебания от 25% до 100%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1-2 часа. Одинаковая биодоступность при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении. Связь с белками плазмы около 50%.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и, особенно, в селезенке, где метотрексат может накапливаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах; в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости составляют от 4 мг/мл до 7 мг/мл. Период полувыведения в среднем 6-7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3-17ч). Время полувыведения может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). Около 10 % метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит 7-гидроксиметотрексат.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Наблюдается — выраженный энтерогепатический приток крови.

Выведение метотрексата значительно замедлено у пациентов с нарушением функции почек.

Отсутствуют данные о замедлении выведения метотрексата у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат действует посредством конкурентного ингибирования редуктаз дигидрофолатов, препятствуя синтезу ДНК. Не установлено, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита: противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата; а также в какой степени эти воздействия влияют на повышение в воспаленных участках внеклеточной концентрации аденозина, вызванной метотрексатом.

Показания к применению

— ревматоидный артрит у взрослых пациентов

— полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

— тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов

Способ применения и дозы

Важное предупреждение о применении препарата Метотрексат Сандоз:

Некорректная доза и неправильное использование препарата Метотрексат Сандоз может привести к серьезным побочным действиям, включая летальный исход. Медицинские работники и пациенты должны внимательно ознакомиться и четко следовать инструкции по медицинскому применению.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций предназначен только для однократного применения.

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат Метотрексат Сандоз должен вводиться только один раз в неделю (нельзя вводить ежедневно). Рекомендуется назначить определенный день недели «для инъекции».

Препарат Метотрексат Сандоз должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания, опыт проведения антиметаболической терапии и применения метотрексата.

Продолжительность лечения препаратом Метотрексат Сандоз является длительным и определяется врачом-специалистом.

Первая инъекция лекарственного средства Метотрексат Сандоз должна проводиться под непосредственным контролем врача.

За проходящими терапию препаратом Метотрексат Сандоз пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных действий выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Взрослым пациентам препарат Метотрексат Сандоз вводят подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Детям и подросткам препарат Метотрексат Сандоз вводят только подкожно или внутримышечно.

Ревматоидный артрит у взрослых пациентов:

Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции). В зависимости от выраженности заболевания и переносимости пациентом, начальная доза препарата Метотрексат Сандоз может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю. При этом максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз.

После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Симптомы заболевания могут вернуться после прекращения лечения.

Полиартрит с тяжелым ювенильным хроническим артритом у подростков младше 16 лет и детей:

Рекомендуемая доза препарата Метотрексат Сандоз: 10-15 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При недостаточной эффективности лечения доза препарата Метотрексат Сандоз может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть увеличена соответственно. Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей препарат Метотрексат Сандоз следует применять подкожно. Пациенты должны наблюдаться у ревматолога, специализирующегося в терапии детей и подростков.

Применение препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.

Тяжелые формы артропатического или обычного псориаза:

Рекомендуется за неделю до начала лечения ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг препарата Метотрексата Сандоз для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Дозу следует увеличивать постепенно, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз. После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В зависимости от клинической картины и лабораторных показателей, лечение продолжают или прекращают.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, используя следующую схему:

Процент (%) от назначаемой дозы

Клиренс креатинина (мл/мин)

  • более 60 мл/мин – 100% дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • 30- 59 мл/мин – 50 % дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • менее 30 мл/мин – не рекомендуется применять препарат Метотрексат Сандоз

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с высокой осторожностью, особенно у пациентов с серьезными нарушениями функции печени, включая случаи вызванные алкоголью.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, необходимо снижение дозы из-за снижения функции печени и почек, а также пониженного запаса фолатов в организме.

Пациенты с патологическим накоплением жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полураспада метотрексата может в 4 раза превышать стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения, может потребоваться снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.

Примечание При переходе с перорального применения на парентеральное введение метотрексата может потребоваться снижение дозы, в связи с изменением биодоступности метотрексата после перорального применения.

Дополнительное применение фолиевой или фолиновой кислоты рассматривается в соответствии с рекомендациями по терапии.

Особые предостережения перед применением препарата Метотрексат Сандоз (подкожно, либо внутримышечно или внутривенно в виде болюсной инъекции).

Применение цитостатических средств должно осуществляться только специально обученными медицинскими работниками.

Запрещается беременным медицинским работникам работать с цитостатическими средствами.

Обязательно тщательно вымойте руки перед началом.

Защитные перчатки и очки следует использовать для того, чтобы избежать потенциального контакта метотрексата с кожей или глазами.

Перед использованием раствор препарата Метотрексат Сандоз визуально проверяют. Использовать только прозрачный раствор без посторонних частиц. Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

Перед проведением инъекции необходимо очистить и продезинфицировать поверхность кожи спиртовой салфеткой вложенной в пачку из картона вместе с препаратом Метотрексат Сандоз.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций должен быть использован немедленно после первого вскрытия, любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Пошаговая инструкция по подкожному введению препарата Метотрексат Сандоз.

Рабочие поверхности должны быть покрыты пластицированной впитывающей бумагой, которую можно утилизировать после применения.

Рекомендуется использовать область живота или бедра для введения лекарственного средства.

Чтобы избежать раздражения в местах инъекций, используйте разную область для введения каждую неделю.

— Извлеките контурную ячейковую упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу из пачки из картона.

— Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за угловую часть.

— Извлеките предварительно заполненный шприц.

Шаг 1

Защитный колпачок

колпачок

Шаг 1

Этикетка защиты вскрытия

  • Этикетка вскрытия-закрытия

  • Визуальная индикация

для легкого удаления колпачка

Проверьте маркировку — этикетка должна быть запечатана

Шаг 2

  • Поверните и удалите колпачок

(взломайте этикетку вскрытия)

  • Обратите внимание на положение пальцев относительно этикетки и колпачка

  • Не сжимайте колпачок

Шаг 2

удалите колпачок

Шаг 3

Шаг 3

  • Снимите (прокрутите) серый резиновый колпачок со шприца, не касаясь отверстия предварительно заполненного шприца.

  • Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку. Желтый раствор не сможет вытечь.

Шаг 4

Шаг 4

Прикрепите шприц

Поверните адаптер Luer Lock

  • Присоедините иглу с защитным

колпачком на шприц и зафиксируйте ее, поворачивая (повернуть адаптер по часовой стрелке до упора для прикрепления иглы)

  • Не сжимайте и не натягивайте

  • Не для повторного использования

Шаг 5

Не прикасайтесь к колпачку

Голубой индикатор =готов к использованию

Шаг 5

  • Сразу потяните корпус

  • Визуальный индикатор голубой = значит готов к использованию

  • Выберите место для введения инъекции.

  • Внимание: в пачке из картона на лекарственное средство Метотрексат Сандоз содержится две спиртовые салфетки

  • Протрите место для инъекции – спиртовой салфеткой.

  • Живот: Сохраняйте минимальное расстояние, по крайней мере, 5 см от пупка и не вводите лекарственное средство Метотрексат Сандоз над нижним ребром.

  • Бедро: Сохраняйте расстояние, по крайней мере, 5 см от колена и от паховой области.

Шаг 6

Шаг 6

Введите иглу

Одно непрерывное движение

  • Двумя пальцами сформируйте складку кожи

  • Введите иглу одним непрерывным

движением без колебаний

  • Не сдавливать корпус иглы во время введения

Шаг 7

Шаг 7

  • Поддержание постоянного давления

во время инъекции

(не отпускайте шприц во время инъекции)

  • После завершения инъекции

извлеките иглу из кожи

Шаг 8

Шаг 8

Нет цвета = заблокировано

Индикатор цвета:

Нет цвета=безопасный режим (заблокирован)

Утилизируйте использованные шприцы в специальный контейнер для уничтожения.

Для более подробной информации, смотрите пункт «Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата»

БЕЗОПАСНОЕ УНИЧТОЖЕНИЕ

Шаг 9

  • Слегка похлопайте место введения инъекции спиртовой салфеткой.

  • Не трите место инъекции, так как это может вызвать раздражение.

Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата Метотрексат Сандоз.

Все отходы (включая использованные шприцы) следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами стационаров, применимые к цитостатическим средствам, с учетом действующего местного законодательства в отношении уничтожения опасных отходов.

Побочные действия

Частота и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения препаратом Метотрексат Сандоз. Тем не менее, даже в малых дозах могут возникать тяжелые побочные действия. Поэтому необходимо регулярное и частое наблюдение пациента врачом.

При раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми. В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение и принять надлежащие меры. Лечение препаратом Метотрексат Сандоз следует возобновлять при тщательной оценке необходимости лечения, и с повышенной осторожностью, в виду возможного повторения токсичных побочных действий.

Классификация частоты побочных действий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000), частота не известна (невозможно оценить частоту на основе доступных данных).

Очень часто

— потеря аппетита, тошнота, боли в животе, стоматит, диспепсия;

— повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, билирубина;

Часто

— лейкопения, тромбоцитопения, анемия, диарея6, язвы полости рта6;

— головная боль, утомляемость, сонливость;

— легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода5;

— экзантема, эритема, зуд;

Нечасто

-фарингит;

опаясывающий герпес;

— отдельные случаи лимфомы1;

— панцитопения, гематопоэтические нарушения картины крови;

— тяжелые аллергические реакции вплоть до анафилактического шока;

— развитие сахарного диабета;

— депрессия;

-гемипарез, вертиго, спутанность сознания, головокружение, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия;

— васкулит (как тяжелый токсический симптом);

— легочный фиброз, плевральный выпот;

— желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит;

— жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени8, снижение уровня сывороточного альбумина;

— крапивница, фоточувствительность, увеличенная пигментация кожи, выпадение волос, болезненное повреждение псориатических бляшек, тяжелые токсичные реакции: высыпания на подобия герпеса,

— артралгия, миалгия, остеопороз;

— воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия;

— фетальная мальформация;

— воспаление и изъязвление влагалища;

— местные побочные действия (жжение) или повреждения (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани) могут возникать в месте инъекции после внутримышечного введения метотрексата;

Редко

— инфекция (включая возобновление неактивной хронической инфекции) сепсис, конъюнктивит;

— аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия;

— мегалобластная анемия;

— перемены настроения, временные нарушения восприятия;

— частичный паралич, расстройство речи, в том числе дизартрия и потеря речи;

— тяжелое снижение зрения (расплывчатое или плохое зрение), тяжелая дистопия неизвестной этиологии;

-снижение артериального давления;

— артериальная гипертензия, тромбоэмболия4 (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия);

— фарингит, апноэ, реакции с кашлем подобные астме, одышка и патологические результаты функционального теста легких;

— энтерит, мелена, гингивит;

— острый гепатит и гепатотоксичность;

— акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания, аллергический васкулит;

— стрессовый перелом;

— азотемия;

— выкидыш;

-перикардит, перикардиальный выпот, тампонада полости перикарда;

-пневмосклероз, пневмоцистная пневмония, одышка, бронхиальная астма, плеврит;

— почечная недостаточность, анурия, олигурия, электролитные нарушения;

— лихорадка3;

— нарушение процесса заживления ран;

— мальабсорбция;

Очень редко

— развитие лимфом, которые ослабевали в ряде случаев, как только было прекращено лечение метотрексатом. Лечение метотрексатом увеличивает частоту случаев развития лимфом.

— агранулоцитоз;

герпетический гепатит;

— тяжелые случаи подавления деятельности костного мозга, апластическая анемия; гипогаммаглобулинемия;

— боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич;

— кровавая рвота, обильное кровотечение, токсический магаколон;

— печеночная недостаточность;

— синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная пигментация ногтей;

-нарушения овогенеза или сперматогенеза, отсутствие либидо, импотенция, влагалищные выделения, бесплодие, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструации;

— ретинопатия;

— гематемезис;

— острый некроз печени;

— острый паронихий, фурункулез, телеангиоэктазия, гидраденит;

— при подкожном применении метотрексат хорошо переносится. При этом наблюдались только незначительные местные реакции кожи, которые уменьшались в процессе лечения.

При внутривенном применении метотрексата, иногда в месте инъекции могут возникать местные побочные действия (жжение) или повреждение (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани).

— временная слепота/потеря зрения;

Неизвестно

-энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия;

-протеинурия;

-астения;

— оппортунистические инфекции (в некоторых случаях летальные), сепсис с летальным исходом, гистоплазмоз, случаи нокардиоза криптококкоз микоза, диссеминированный простой герпес, инфекции, вызванные цитомегаловирусом включая пневмонию, реактивацию инфекции гепатита В и обострение инфекции гепатита С;

-апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения2;

— иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия;

— неинфекционный перитонит;

При появлении первых симптомов угрожающих жизни осложнений: лихорадка, ангина, изъязвления слизистой, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, если количество клеток крови значительно снижено.

1 в некоторых случаях регрессировал, как только лечение метотрексатом было прекращено.

2 первые признаки жизнеопасных осложнений: лихорадка, боль в горле, язвы на слизистой оболочки полости рта, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом следует прекратить немедленно после значительного ухудшения показателей анализа крови.

3 требуется уточнение является ли септическая лихорадка бактериальной или грибковой!

4 в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, глубокий венозный тромбоз, сетчаточный венозный тромбоз и легочная эмболия.

5 независимо от дозы и терапии метотрексатом.

6 при проявлении диареи, язв во рту или горле необходимо прекратить лечение ввиду угрозы гастроинтестинальной перфорации или геморрагического энтерита.

7 особенно во время первых 24-48 часов после применения метотрексата.

8 как правило, проявляется независимо от мониторинга и стандартных уровней ферментов печени.

9 местная переносимость подкожного введения метотрексата хорошая. Наблюдались только умеренные очаговые кожные реакции, которые уменьшались в ходе терапии.

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях, выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому

вспомогательному веществу препарата

— острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке более

5 мг/дл (85.5 ммоль/л)

— алкоголизм

— острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин, креатинин плазмы крови более 2 мг/дл)

— нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гиперплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

— сниженная иммунная система

— тяжелые, острые или хронические инфекции (такие как туберкулез и ВИЧ-инфекции)

— стоматит, язвы ротовой полости и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фазе

— беременность и период лактации

— одновременная вакцинация живыми вакцинами

— дети младше 3 лет

Лекарственные взаимодействия

Результаты испытаний на животных показали, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе салициловой кислоты, приводит к снижению элиминации метотрексата, и, таким образом повышается его токсическое действие. Не наблюдалось увеличение побочных действий, однако, в клинических исследованиях, НПВП и салициловую кислоту применяли одновременно у пациентов с ревматоидным артритом. Лечение ревматоидного артрита с такими лекарственными средствами может быть продолжено низко дозовой терапией метотрексата, но только под строгим медицинским наблюдением.

Одновременное назначение ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к задержке или ингибированию выделения метотрексата через почки, и, следовательно, к увеличению уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Особую осторожность проявляют в отношении пациентов с нарушениями функции почек.

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, и ретиноиды), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Нельзя употреблять алкоголь во время лечения метотрексатом.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производных амидопирина, сульфаниламиды и р-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с сывороточным альбумином и тем самым увеличивают биодоступность (косвенное повышение дозы).

Комбинированное применение метотрексата и ретиноидов, таких как ацитретин или этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пробенецид и мягкие органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазон), могут снизить элиминацию метотрексата, повысить его концентрацию в крови, увеличивает риск развития гемотоксичности. Существует также вероятность повышения токсичности при комбинированном применении низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов.

Антибиотики (пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды и цефалотин) могут в отдельных случаях, снизить почечный клиренс метотрексата.

Тубулярное мочеотделение снижается ципрофлоксацином; необходимо тщательно проводить мониторинг одновременного использования метотрексата с данным лекарственным препаратом.

Поэтому увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови может возникать одновременно с гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Пероральные антибиотики (тетрациклины, хлорамфеникол, невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия) могут уменьшить всасывание в кишечнике или мешать энтерогепатической циркуляции путем ингибирования кишечной флоры или подавления метаболизма бактерий.

Метотрексат является лекарственным средством, связанным с белками плазмы. Он может быть замещен другими лекарственными средствами, которые связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, гипогликемические средства, диуретики, сульфаниламиды, дифенины, тетрациклины, хлорамфеникол и п-аминобензойная кислоты, и кислотообразующие противовоспалительные средства, что может привести к повышенной токсичности при одновременном применении.

побочные действия

Одновременное применение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому необходимо проявлять особую осторожность у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты. В противоположность этому, одновременное применение лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту или витамины, которые содержат фолиевую кислоту или ее производные снижает эффективность метотрексата.

При одновременном применении метотрексата и других антиревматических препаратов (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) как правило, не наблюдается увеличение токсичности метотрексата.

Комбинированное применение метотрексата и сульфасалазина может повысить эффективность метотрексата на фоне угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, и, таким образом, привести к повышенному риску побочных действий.

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может привести к следующему взаимодействию: одновременное применение метотрексата и омепразола привело к задержке выведения метотрексата почками. В одном случае при одновременном применении метотрексата и пантопрозола наблюдалось уменьшение выведение метаболита 7-гидроксиметотрексата почками с развитием миалгии и тремора.

Одновременное применение метотрексата и теофилина может снижать клиренс теофиллина, поэтому следует контролировать концентрацию теофиллина в крови.

Следует избегать чрезмерного потребления кофеин- или теофиллин содержащих напитков (кофе, кофеин содержащих напитков, черного чая) во время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата снижается из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантином в аденозиновых рецепторов.

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск возникновения панцитопении.

Метотрексат повышает уровень меркантопуринов в плазме крови. Поэтому при комбинированном применении необходимо корректировать дозы.

Особые указания

Ввиду наличия риска развития тяжелых и даже летальных токсических реакций или побочных действий, врач должен проинформировать пациентов о возможных рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Пациенты должны быть проинструктированы, чтобы немедленно обратиться к врачу, если они замечают симптомы интоксикации, и они должны быть осведомлены о том, что впоследствии необходимо контролировать симптомы интоксикации (в том числе проведение частых лабораторных тестов).

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным повышением токсичности, особенно с супрессией костного мозга.

В частности, сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных со случайным ежедневным применением еженедельной дозы.

Ввиду возможного гепатотоксического действия не рекомендуется принимать какие-либо дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства во время терапии метотрексатом, за исключением случаев крайней необходимости, а также употреблять алкоголь или значительно снизить его потребление.

Функция почек

При наличии таких факторов риска, даже пограничных, как нарушения функции почек, не рекомендуется применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами (возможна повышенная токсичность).

Терапия метотрексатом для пациентов с нарушением функции почек должна проводиться с особой осторожностью и при более низкой дозировке ввиду замедленного выделения метотрексата у этих пациентов.

Так как метотрексат преимущественно выводится через почки, повышенная концентрация метотрексата в сыворотке возможна в случаях почечной недостаточности, которая может привести к тяжелым побочным действиям, таким как нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. О тяжелых побочных случаях, в том числе о случаях летального исхода сообщалось на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств.

Токсическое воздействие на ЖКТ

Факторы (рвота, диарея и стоматит) приводящие к дегидрации также могут увеличить токсичность метотрексата ввиду повышения уровня метотрексата.

В этих случаях применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.

Метотрексат и плевральный выпот/асцит

У пациентов с дополнительным объемом распределения (патологическое скопление жидкости в организме при асците, плевральном выпоте) метотрексат выводится медленно, что приводит к удлиненному периоду полувыведения из плазмы и повышению токсичности. Асцит или плевральный выпот должны быть дренированы до назначения метотрексата.

Необходимо проявить особую осторожность в случаях наличия инсулинозависимого сахарного диабета и нарушения функции печени.

Инфекции или заболевания иммунной системы

Метотрексат влияет на иммунную систему, может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов.

Во время терапии метотрексатом запрещается проводить вакцинацию живой вакциной.

Существуют сообщения о диссеминированных инфекциях коровьей оспы после вакцинации против коровьей оспы у пациентов, подвергающихся терапии метотрексатом.

Метотрексат вызвал реактивацию инфекций гепатита B или обострение гепатита С, которые в некоторых случаях являлись летальными. Некоторые случаи реактивации гепатита В произошли после прекращения применения метотрексата. Клинические и лабораторные исследования необходимо выполнить для оценки существующего заболевания печени у пациентов, которые ранее имели такие инфекции, как гепатит В или С. Это может привести к тому, что терапия метотрексатом не будет подходить некоторым пациентам.

Также в случаях существующих неактивных хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В и С) необходимо быть предельно осторожным ввиду возможной активации.

Во время терапии метотрексатом может проявиться инфекция, вызываемая условно-патогенными организмами, в том числе пневмоцистная пневмония, приводящая к летальному исходу.

Токсическое воздействие на легкие

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмония с симптомами, возникающими во время терапии метотрексатом, такими как: общее недомогание, сухой кашель, одышка и вплоть до одышки в состоянии покоя, кашель, боль в груди, жар, гипоксемия и инфильтраты на флюорографии, могут служить признаками потенциально опасных нарушений с возможным летальным исходом.

Легочные заболевания, вызванные метотрексатом, такие как пневмония, могут проявляться внезапно во время терапии и не всегда имеют полностью обратимый характер, и на данный момент имеются сообщения относительно всех доз препарата (включая низкие дозы метотрексата 7,5 мг в неделю).

Подозрение на такие осложнения уже является основанием для немедленного прекращения лечения метотрексатом, с последующим предотвращением распространения инфекций, в том числе пневмонии.

Токсическое воздействие на кожу

Зарегистрированы тяжелые редкие летальные аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Дерматит и солнечный ожог могут повторяться при применении метотрексата (реакции ремиссии). Псориаз индуцированные поражения кожи могут осложняться при УФ-облучении и одновременном применении метотрексата.

Одновременное применение антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, по сообщениям, в редких случаях вызывает развитие острой мегалобластной панцитопении.

Лекарственные средства содержание витамины или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Во время применения низких доз метотрексата, были зарегистрированы сообщения о редких случаях развития злокачественной лимфомы, которые в некоторых случаях регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. Если лимфома не регрессирует самостоятельно, необходимо применить терапию цитотоксическими препаратами. В недавнем исследовании не смогли определить увеличение частоты случаев заболевания лимфомой во время терапии метотрексатом.

Внутривенное применение метотрексата может привести к острому энцефалиту (воспалению головного мозга) и острой энцефалопатии (органическому поражению головного мозга) с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста

В частности сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных с не систематическим ежедневным применением недельной дозы. Более того, пациенты пожилого возраста должны периодически проходить осмотр на предмет выявления ранних признаков токсичности. Доза метотрексата корректируется в зависимости от снижения функции печени или почек ввиду пожилого возраста.

Дети

Лечение детей и подростков метотрексатом должно назначаться и отслеживаться только врачами-специалистами, которые имеют достаточные знания и опыт в диагностировании и лечении соответствующего ревматологического заболевания.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

При терапии метотрексатом пациенты должны наблюдаться, на признаки токсичности или побочных действий, которые могут быть обнаружены и оценены в ранние периоды.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат Сандоз: должен быть выполнен развернутый общий анализ крови с определением лейкоцитов и тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением уровня ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек (при необходимости клиренс креатинина), тесты гепатит (А, В, С), тесты на исключение туберкулеза (при необходимости).

Во время лечения.

В первые две недели еженедельно, затем каждые две недели в течение следующего месяца; в дальнейшем в зависимости от уровня лейкоцитов и стабильного состояния пациента не менее одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев, затем не менее одного раза каждые три месяца. При увеличении дозы должен решаться вопрос о необходимости более частого контроля уровня:

  • Обследование слизистой полости рта и глотки.

  • Развернутый анализ крови с определением уровня тромбоцитов.

    Угнетение кроветворения, вызванного метотрексатом, может произойти внезапно и при приеме очевидно безопасных доз. При любом значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение метотрексата и провести соответствующую поддерживающую терапию.

    3. Исследование функции печени.

    Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормального уровня трансаминаз. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов и/или снижение сывороточного альбумина, которые могут быть признаками тяжелой гепатотоксичности, должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

    Контроль «печеночных» ферментов не предусматривает достоверность прогноза возникновения морфологически доказуемой токсичности печени. Например, в случае нормального уровня трансаминаз может наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или в более редких случаях цирроз печени. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или последующем прекращении терапии.

    Биопсия печени.

    Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих анализов или при биопсии нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

    При псориазе нет однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во время терапии. Нужны дальнейшие исследования для установления способности рутинных печеночных проб и определения пропептида коллагена III должным образом выявлять гепатотоксический эффект. Решение должно приниматься индивидуально и учитывать отсутствие/наличие факторов риска у пациентов, особенно таких как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени в семье, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов и продолжительная терапия метотрексатом с достижением кумулятивной дозы в 1,5 г и более.

    4. Контроль функции почек и уровня сывороточного креатинина.

    При повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу метотрексата. Лечение метотрексатом не должно назначаться, если уровень сывороточного креатинина > 2 мг/дл.

    Контроль функции почек должен осуществляться посредством тестов на почечную недостаточность и общего анализа мочи: так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме, что способно

    привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.

    В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения.

    Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

    5. Обследование дыхательной системы.

    Проведение опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при необходимости проведение исследования функции легких.

    Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Это связано с вероятностью развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося угрожающим жизни состоянием. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

    6. Метотрексат может из-за своего влияния на иммунную систему, снизить реакцию на вакцинацию и повлиять на результат иммунологических тестов. Особую осторожность также необходимо проявлять при наличии неактивных, хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В или С) по причинам возможной активации. Иммунизация с использованием живых вакцин не должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.

    Злокачественные лимфомы могут развиться у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, в этом случае терапия должна быть прекращена. Если лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то необходимо проведение цитотоксической терапии.

    Особое примечание

    Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

    Препарат Метотрексат Сандоз содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе и по существу «не содержит натрия».

    Беременность и лактация

    Препарат Метотрексат Сандоз противопоказан во время беременности и в период лактации.

    У женщин детородного возраста, беременность должна быть исключена

    до начала лечения метотрексатом. При необходимости, в период лактации необходимо приостановить кормление грудью до начала лечения метотрексатом.

    Контрацепция у мужчин и женщин

    Женщинам следует воздержаться от беременности во время лечения метотрексатом. Мужчины и женщины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения (и, по крайней мере, 6 месяцев после лечения) метотрексатом. При возникновении беременности во время лечения метотрексатом врач должен провести медицинские консультации с пациентом относительно риска негативного воздействия на ребенка.

    Фертильность.

    Метотрексат вызывает снижение фертильности, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время и в течение короткого периода времени после прекращения лечения. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и дефекты плода. Поэтому врачу следует обсудить с пациентами детородного возраста (женщины и мужчины) возможные риски влияния на репродуктивную функцию.

    Мужчины должны обратиться за консультацией о возможности сохранения спермы (ввиду тяжелого и, возможно, необратимого ухудшения сперматогенеза) перед началом лечения.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

    Поскольку, в ходе терапии метотрексатом, вероятно развитие побочных действий со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), в некоторых случаях необходимо отказаться от управления автомобилем и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение: Введение специфического антидота кальция фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно продолжаться до достижения уровеня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи, это ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или обычным псориазом применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить токсичность метотрексата (побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки, выпадение волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может замаскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.

Форма выпуска и упаковка

По 0.375 мл, 0.5 мл, 0.75 мл, 1 мл или 1.25 мл раствора для инъекций помещают в предварительно заполненный шприц из бесцветного стекла типа I, вместимостью 1.25 мл, 2.25 мл или 3.00 мл снабженный адаптером Луер Лок (Luer Lock) с пластиковым жёстким наконечником и наконечником из бромбутила, закупоренный резиновым поршнем серого цвета и снабженный поршневым стержнем и заслоном. Предварительно заполненный шприц содержит инъекционную иглу с защитным колпачком и специальный колпачок безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности).

По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и двумя спиртовыми салфетками помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestraβe 11, A-4866 Unterach Austria

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел +7 (727) 2581048  Факс: +7 (727) 2581047,

kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

903485431477976392_ru.doc 355 кб
383656651477977594_kz.doc 419.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Руководство рейха фото с фамилиями
  • Инструкции по видам работ по охране труда какие должны быть
  • Клиника архимед руководство
  • Смена руководства на ркк энергия
  • Windows phone internals инструкция на русском