Метотрексат инъекции инструкция по применению при ревматоидном артрите

МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций 10 мг/мл, представляет собой лекарственный препарат, который препятствует росту злокачественных новообразований, обладает иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.

МЕТОТРЕКСАТ применяют у взрослых и детей при: 

онкологических заболеваниях, таких как:

— злокачественные опухоли и злокачественные заболевания системы крови в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами;

ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи, таких как:

— активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых;

— полиартритные формы (при поражении пяти и более суставов) тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, когда терапевтический ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) недостаточен;

— тяжелый, рефрактерный, инвалидизирующий псориаз, который недостаточно реагирует на другие формы терапии, такие как светотерапия, PUVA-терапия и ретиноиды, а также тяжелый псориаз, который поражает суставы (псориатический артрит) у взрослых пациентов.

— при повышенной чувствительности к метотрексату или любому иному компоненту препарата, перечисленному в разделе Состав;

— при острых или хронических инфекционных заболеваниях (например, туберкулез или ВИЧ-инфекция);

— при воспалении слизистой оболочки рта или наличии язв;

— при наличии язв в желудочно-кишечном тракте;

— при тяжелом заболевании печени;

— при тяжелом заболевании почек;

— при злоупотреблении алкоголем;

— при заболеваниях кроветворной системы (например, после предыдущих лучевой терапии или химиотерапии);

— при наличии ранее существовавшего заболевания крови;

— при заболевании печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, или других хронических заболеваниях печени;

— при иммунодефиците;

— при беременности (если нет жизненно важных показаний) и в период кормления ребенка грудью;

— при одновременной вакцинации живыми вакцинами.

Если вы не уверены, относится ли к вам что-либо из вышеперечисленного, сообщите лечащему врачу перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Терапия должна назначаться и проводиться врачом, имеющим достаточный опыт лечения метотрексатом.

Перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ, а также во время лечения врач назначит ряд необходимых исследований для оценки функции почек, печени, легких, а также необходимые лабораторные исследования (включая развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, серологическое исследование на вирусы гепатитов). Вам также может быть выполнен рентген грудной клетки. Дополнительно проводится осмотр полости рта и зева на предмет изменений слизистой.

После предшествующей интенсивной лучевой терапии, при ослабленном общем состоянии, в начале терапии, при увеличении дозы препарата, в периоды высокого риска повышения уровней метотрексата (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительном применении или увеличении дозы сопутствующих препаратов), а также у пациентов, подросткового и пожилого возраста могут потребоваться более частые контрольные визиты к врачу. Не следует пропускать данные визиты, а также рекомендованные лабораторные и инструментальные исследования.

Лечение метотрексатом требует определения его уровня в сыворотке. Вам могут быть назначены регулярные анализы для контроля уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами.

При наличии отклонений в результатах исследований лечение метотрексатом может быть приостановлено до нормализации показателей.

Во время лечения метотрексатом необходимо внимательно следить за развитием симптомов токсичности. При появлении симптомов токсичности необходимо немедленно обратиться к врачу, который назначит требуемые лабораторные анализы и обследования, и сообщит вам о дальнейших мерах.

Прекращение применения метотрексата не всегда приводит к полному устранению возникших побочных эффектов.

Даже при применении метотрексата в низких дозах могут возникнуть серьезные побочные эффекты, поэтому необходимо постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного их выявления.

Из-за возможности серьезных токсических реакций (в том числе смертельных) метотрексат при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно в средне-высоких дозах, применяют только если потенциальная польза от лечения превосходит риск.

При терапии метотрексатом в средне-высоких дозах также будет проводиться терапия прикрытия с применением кальция фолината.

Салицилаты (аспирин), НПВП и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности при их сопутствующем с метотрексатом применении при ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит, не была окончательно изучена. Следуйте рекомендациям врача.

Обязательно сообщите врачу:

—       если у вас инсулин-зависимый сахарный диабет – ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз на фоне лечения метотрексатом,

—       если у вас есть неактивная хроническая инфекция (например, туберкулез, гепатит В или С, опоясывающий лишай) или ветряная оспа – ввиду их возможной активации на фоне лечения метотрексатом,

—       если вы подвержены воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция,

—       если у вас активная инфекция или кожное заболевание,

—       если у вас есть заболевание печени или почек – может потребоваться коррекция дозы метотрексата и более тщательное контрольное наблюдение,

—       если у вас есть проблемы с функцией легких, наблюдаются кашель или одышка,

—       если у вас избыточный вес,

—       если у вас есть патологическое скопление жидкости в полостях тела (асцит, плевральные выпоты) – такие скопления жидкости, если возможно, должны быть удалены путем пункции до начала терапии метотрексатом,

—       если у вас обезвоживание или состояние, которое может привести к обезвоживанию организма (рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки полости рта) – может потребоваться проведение поддерживающей терапии и временное прекращение применения метотрексата,

—       если у вас наблюдаются кровотечения или кровоподтеки, кровь в моче или красные пятна на коже,

—       если у вас язва желудка, диарея или рвота кровью, стул черного цвета или кровь в кале,

—       если вы проходили / проходите лучевую терапию или принимаете лекарства, которые оказывают влияние на костный мозг,

—       если вам требуется вакцинация. Вакцинация живыми вакцинами (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи) не должна проводиться во время лечения метотрексатом в связи с повышенным риском заражения,

—       если у вас нарушения иммунной системы, плохое самочувствие.

Кожные заболевания

Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (местная воспалительная реакция в ранее облученной области).

Не следует подвергать кожу солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения, так как возможна реакция фотосенсибилизации. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения при терапии метотрексатом.

Метотрексат может вызывать тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, которые могут возникнуть после однократного применения.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, снижение количества разных видов клеток крови. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная усталость, кровотечения из носа и кровоизлияния в кожу. При возникновении данных симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

При лечении онкологических заболеваний терапию метотрексатом продолжают только если потенциальная польза превосходит риск тяжелой миелосупрессии (значительного уменьшения количества образующихся в костном мозге клеток крови). Сообщалось о случаях мегалобластной анемии (нарушения кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12).

При длительной терапии метотрексатом может быть назначена биопсия костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкемических клеток).

Желудочно-кишечные расстройства

При наличии в анамнезе язвенной болезни или язвенного колита проведение терапии с метотрексатом не рекомендуется.

При возникновении язвенного стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта) или диареи, рвоты с кровью, стула черного цвета или крови в кале следует немедленно обратиться к врачу. Врач может принять решение о необходимости прерывания терапии.

Функция печени

Метотрексат может вызывать воспаление печени и хронические, возможно смертельные, заболевания печени, как правило, только после длительного применения. При длительном лечении пациентам с тяжелыми формами псориаза может проводиться биопсия печени.

Метотрексат может вызывать реактивацию гепатита В или иных неактивных хронических инфекций, обострение гепатита С. Для оценки ранее существовавших заболеваний печени должны выполняться клинические и лабораторные тесты. В результате лечение метотрексатом может оказаться неподходящим для некоторых пациентов.

Поскольку метотрексат может вызывать повреждение печени, следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые также оказывают гепатотоксическое действие. Также следует избегать употребления алкоголя.

Функция почек

При наличии заболеваний почек терапия метотрексатом проводится с особой осторожностью и в сниженных дозах. Терапия метотрексатом может вызвать нарушение функции почек и привести к острой почечной недостаточности.

Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма, могут способствовать развитию токсичности метотрексата из-за повышения его уровня. В таких случаях показано проведение поддерживающей терапии и, при необходимости, прекращение применения метотрексата до исчезновения симптомов.

Функция легких

Особая осторожность требуется в случае пациентов с нарушениями функции легких. Терапия должна быть немедленно прекращена при развитии кашля, лихорадки, одышки, боли в груди или пневмонии. Осложнения со стороны легких, вызванные метотрексатом, могут возникнуть в любое время во время терапии и не всегда могут быть обратимыми. Сообщалось о легочном кровотечении при применении метотрексата пациентами с ревматологическими заболеваниями. Если у вас наблюдаются такие симптомы, как кровянистая мокрота или кашель, немедленно обратитесь к врачу.

Нервная система

Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии (поражения белого вещества головного мозга) после внутривенного (с/без предшествующей лучевой терапией на область головы), интратекального (с предшествующей лучевой терапией на область головы) введения и перорального приема метотрексата.

Случаи серьезных неврологических побочных эффектов, начиная от головной боли и до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдались преимущественно у детей и подростков, которые получали метотрексат интратекально в сочетании с внутривенным введением цитарабина.

Если введение метотрексата будет осуществляться интратекально, вы будете находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков нейротоксичности (повреждения нервной системы, которое может включать воспаление мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатию).

Временный острый неврологический синдром также наблюдался при терапии высокими дозами метотрексата, в частности, поведенческие отклонения, очаговые сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и нарушения рефлексов.

У детей с острым лимфобластным лейкозом может наблюдаться тяжелая нейротоксичность на фоне применения метотрексата в средних дозах, что наиболее часто проявляется в виде эпилептического припадка.

Иммунная система

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию. При развитии симптоматики со стороны легких (кашля, лихорадки, одышки или боли в груди) следует обратиться к врачу.

Метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и искажать результаты иммунологических анализов. Вакцинация во время терапии метотрексатом может быть неэффективна; вакцинация живыми вакцинами запрещена (риск заражения).

Метотрексат применяется с особой осторожностью у пациентов с активными инфекциями, а также подвергающихся воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция.

Новообразования

У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли. В таком случае может быть назначена соответствующая поддерживающая медикаментозная терапия.

На фоне терапии малыми дозами метотрексата сообщалось о нечастых случаях развития злокачественных лимфом, которые в некоторых случаях разрешались самостоятельно после отмены метотрексата. При развитии лимфомы применение метотрексата прекращают и в случае необходимости проводят соответствующую терапию.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или костей.

Фолиевая кислота. Применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровней ферментов печени). До начала приема препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина В12.

Метотрексат эмбриотоксичен и может проявлять генотоксичность. Он оказывает влияние на сперматогенез и оогенез, вызывает нарушения фертильности. Метотрексат вызывает выкидыши и врожденные пороки развития. Поэтому во время лечения метотрексатом и в течение не менее 6 месяцев после него рекомендуется избегать зачатия и применять надежные методы контрацепции. Более подробная информация представлена ниже в разделе «Беременность, грудное вскармливание и фертильность».

Важная информация о некоторых компонентах препарата

Препарат содержит натрий: флакон с 1 мл раствора содержит около 3,75 мг натрия (0,163 ммоль); флакон с 5 мл раствора содержит около 18,7 мг натрия (0,813 ммоль). Учитывайте данную информацию, если вы соблюдаете диету с ограничением поступления натрия.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты. Это относится и к любым препаратам, которые вы купили без рецепта врача, а также к вакцинам.

Одновременное применение метотрексата с другими препаратами может привести к взаимному усилению или ослаблению эффекта, к усилению побочных эффектов.

Очень важно сообщить своему врачу, если вы принимаете перечисленные ниже препараты или вам предстоят процедуры с их применением:

— другие препараты для лечения ревматоидного артрита или псориаза, например лефлуномид, сульфасалазин (также используется при язвенном колите), фенилбутазон или амидопирин (производные пиразолона), соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин;

— антиревматические препараты, модифицирующие заболевание, и нестероидные противовоспалительные препараты. Имеются сообщения о возникновении серьезных

побочных эффектах, в том числе со смертельны исходом;

— производные салициловой кислоты (например, аспирин), которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием;

— азатиоприн (иммуносупрессивный препарат);

— ретиноиды, такие как этретинат (лекарственные препараты для лечения псориаза и других кожных заболеваний);

— противосудорожные препараты (фенитоин, леветирацетам);

— противоопухолевые препараты (цитостатики, такие как цисплатин, прокарбазин, L- аспарагиназа, 5-фторурацил, доксорубицин, винкристин, 6-меркаптопурин или цитарабин);

— триамтерен (мочегонный препарат);

— барбитураты (применяются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза);

— анестезирующие средства на основе оксида азота (закиси азота). Следует сообщить своему лечащему врачу, если вам предстоит операция с применением анестезии;

— психотропные препараты (транквилизаторы);

— противозачаточные препараты (оральные контрацептивы);

— пробенецид (применяется при подагре);

— антибиотики и противомикробные средства (пенициллин, тетрациклин, сульфаниламид, ципрофлоксацин, пристинамицин и хлорамфеникол, ко-тримоксазол);

— пириметамин (применяется при малярии и токсоплазмозе);

— препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолаты (например, кальция фолинат);

— препараты, которые могут вызвать дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, ко-тримоксазол);

— ингибиторы протонной помпы, такие как лансопразол, омепразол или пантопразол;

— теофиллин (для лечения астмы);

— амиодарон (применяется при нарушении ритма сердца);

— пероральные антикоагулянты – производные кумарина (варфарин, аценокумарол);

— метамизол (используется при сильной боли и лихорадке);

— парааминобензойная кислота (витамин В10);

— парааминогиппуровая кислота (применяется при функциональном исследовании почек);

— кортикостероиды (применяются при воспалительных и аллергических реакциях);

— колестирамин (применяются при повышенном уровне холестерина);

— препараты сульфонилмочевины (применяются при лечении сахарного диабета);

— иммуномодулирующие препараты;

— слабые органические кислоты (например, салицилаты и сульфаниламиды).

Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и PUVA-терапии.

Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если вам предстоит вакцинация или лучевая терапия. Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза (поражения) мягких тканей или костей.

Проведение переливания крови (эритроцитарной массы) в течение 24 часов после инфузии метотрексата повышает риск токсичности из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.

МЕТОТРЕКСАТ с пищей, напитками и алкоголем

Во время применения препарата МЕТОТРЕКСАТ нельзя употреблять алкоголь (увеличивает гепатотоксичность метотрексата), а также следует избегать чрезмерного употребления кофе, кофеин-содержащих напитков и черного чая (могут уменьшать эффективность метотрексата).

Необходимо употреблять много жидкости во время лечения, потому что обезвоживание может увеличить токсичность метотрексата.

Если вы беременны или думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, обсудите со своим лечащим врачом возможность применения препарата МЕТОТРЕКСАТ.

Метотрексат по неонкологическим показаниям противопоказан при беременности. В случае наступления беременности во время лечения метотрексатом и в период до 6 месяцев после прекращения применения метотрексата необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния на плод и провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Метотрексат обладает тератогенным действием и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития (например, пороки развития черепа, конечностей, сердечно-сосудистой и нервной систем).

Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

При использовании по онкологическим показаниям метотрексат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре. Польза от лечения должна быть сопоставлена с потенциальным риском для плода в каждом отдельном случае. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время лечения метотрексатом, следует информировать врача и проконсультироваться со специалистами относительно потенциального риска для плода.

Контрацепция у женщин. Возможность беременности во время терапии метотрексатом должна быть исключена. Во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом следует использовать надежные методы контрацепции. Существует серьезный риск пороков развития, связанных с метотрексатом. Тест на беременность должен быть выполнен непосредственно перед началом терапии и во время лечения. Тесты на беременность повторяются в соответствии с клиническими потребностями (например, после контрацептивных перерывов). Следует обсудить с врачом вопросы предупреждения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин. Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. Риск генотоксического воздействия на сперму не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша при применении отцом метотрексата в небольших дозах (менее 30 мг/неделю). Для более высоких доз нет достаточных данных.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам в качестве меры предосторожности рекомендуется применять надежный метод контрацепции во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчинам во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата не следует выступать в качестве донора спермы.

Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсическое воздействие на ребенка, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Возможно развитие олигоспермии, нарушения менструального цикла и аменореи. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим беременность женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчинам перед началом лечения следует получить консультацию относительно возможности консервации спермы.

Оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку во время применения метотрексата могут возникать нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и вестибулярное головокружение, в единичных случаях может нарушаться способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В еще большей степени это относится к сочетанию применения препарата с употреблением алкоголя.

Врач определит подходящую для вас дозу препарата, способ и частоту введения, и продолжительность лечения. Доза будет зависеть от диагноза и вашего общего состояния. Назначение препарата МЕТОТРЕКСАТ осуществляется только врачом, имеющим опыт его применения и строго по показаниям.

Препарат МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций, может вводиться подкожно, внутримышечно, внутривенно (болюсная инъекция, инфузия), внутриартериально, интратекально и внутрижелудочково.

Режим дозирования при ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи

МЕТОТРЕКСАТ вводят только один раз в неделю. Вместе с вашим врачом вы определите подходящий день недели («день инъекции») для применения препарата.

Ваш врач определит необходимую вам дозу в зависимости от диагноза и тяжести вашего состояния. Эта доза должна строго соблюдаться.

Лечение ревматических заболеваний и заболеваний кожи является длительным лечением.

Режим дозирования при онкологических заболеваниях

Ваш врач определит необходимую вам дозу исходя из вашего диагноза, общего состояния, а также результатов анализа крови.

Дети и подростки

МЕТОТРЕКСАТ применяют у детей и подростков с осторожностью согласно схемам лечения.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Доза может быть снижена из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Рекомендовано проводить обследование на наличие ранних признаков токсичности.

Если вы получили слишком большую дозу препарата МЕТОТРЕКСАТ

Дозу и режим введения препарата определяет лечащий врач, вероятность получения слишком большой либо слишком маленькой дозы крайне низка. Однако, если вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если вы досрочно прекращаете применение препарата МЕТОТРЕКСАТ

Не прерывайте лечение препаратом МЕТОТРЕКСАТ без консультации с врачом.

Если у вас возникли дополнительные вопросы по применению препарата МЕТОТРЕКСАТ, обратитесь к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам, МЕТОТРЕКСАТ может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Некоторые из этих нежелательных реакций могут быть серьезными или привести к смерти.

В процессе лечения ваш врач будет проводить необходимые исследования для оценки показателей крови, а также функции печени и почек.

Немедленно сообщите врачу, если у вас есть следующие жалобы, так как они указывают на развитие серьезной, потенциально опасной для жизни нежелательной реакции, которая требует немедленной медицинской помощи. Врач может принять решение уменьшить дозу метотрексата или прекратить лечение:

•       хрипы, одышка, отек век, лица или губ, а также сыпь или зуд (особенно если затрагивают все тело), так как это могут быть признаки тяжелой аллергической реакции;

•       общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, одышка в состоянии покоя, остановка дыхания, боль в груди и/или лихорадка (симптомы пневмонии);

•       мокрота с кровью или кашель (отмечалась при лечении метотрексатом ревматических заболеваний);

•       лихорадка, боль в горле, язвы во рту, тошнота, сильное истощение, кровотечения из носа или красные пятна на коже – признаки снижения функции костного мозга;

•       сильное шелушение или образование пузырей на коже;

•       внезапное кровотечение (включая рвоту кровью) или кровоподтеки;

•       сильная диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон);

•       черный или дегтеобразный стул; кровь в моче или стуле;

•       пожелтение кожи (желтуха);

•       боль или затруднения при мочеиспускании; жажда и/или частое мочеиспускание;

•       судороги; бессознательное состояние;

•       временная слепота, потеря зрения, размытое или искаженное зрение;

•       нарушение и потеря мышечной функции (например, паралич); это могут быть признаки менингита (воспаления оболочек мозга).

Другие нежелательные реакции

Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):

•       головная боль; головокружение;

•       лейкопения (снижение количества лейкоцитов крови), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);

•       кашель;

•       потеря аппетита, боль в животе, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);

•       повышение активности печеночных ферментов;

•       выпадение волос;

•       снижение клиренса креатинина (скорости почечной фильтрации);

•       усталость, недомогание.

Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):

•       опоясывающий лишай;

•       снижение количества эритроцитов (анемия), повреждение костного мозга, которое может привести к резкому снижению количества лейкоцитов (агранулоцитоз) или всех клеток крови (панцитопения);

•       сонливость, необычные ощущения /покалывания (парестезия);

•       воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивит);

•       легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита (заболевания легких);

•       сыпь, покраснение кожи, зуд, повышенная светочувствительность кожи при воздействии солнца (фоточувствительность), язвы на коже.

Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):

•       развитие сопутствующих инфекций (могут приводить к летальному исходу);

•       злокачественные опухоли в лимфатической ткани (лимфомы), которые могут регрессировать после отмены метотрексата;

•       аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия (снижение иммунной защиты организма);

•       сахарный диабет;

•       депрессия;

•       паралич мышц одной половины тела (гемипарез), спутанность сознания; при парентеральном введении: судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (изменения белого вещества мозга);

•       воспаление кровеносных сосудов (васкулит), аллергическое воспаление кровеносных сосудов;

•       фиброз легких, плевральный выпот (скопление жидкости в плевральной полости);

•       желудочно-кишечные язвы и кровотечения, воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

•       гепатотоксичность, жировые отложения в печени, хронический фиброз и цирроз печени, снижение альбумина в сыворотке крови;

•       тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, герпетические высыпания на коже), крапивница, усиленная пигментация кожи, образование узелков, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран;

•       боли в суставах, мышечные боли, уменьшение костной массы (остеопороз);

•       тяжелые заболевания почек, почечная недостаточность; воспаления и язвы в мочевом пузыре, расстройства мочеиспускания, дизурия (затруднение выведения мочи), олигурия (уменьшение количества мочи), анурия (отсутствие мочеиспускания);

•       пороки развития плода;

•       воспаление и изъязвление слизистой влагалища;

•       лихорадка;

•       при внутримышечном применении метотрексата могут возникать местные реакции (жжение) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. 

Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1000 человек):

•       сепсис (системная воспалительная реакция);

•       мегалобластная анемия (нарушение кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12);

•       перепады настроения, временные нарушения восприятия;

•       парез, нарушение речи;

•       нарушения зрения (иногда тяжелые), тромбоз вен сетчатки;

•       гипотензия (снижение артериального давления), тромбоз артерий и вен;

•       воспаление горла, остановка дыхания, легочная эмболия;

•       воспаление пищеварительного тракта, стул с кровью, воспаление десен;

•       острое воспаление печени (гепатит);

•       появление угрей, точечных кровоизлияний на коже, воспаление кожи (мультиформная эритема, сыпь), красная сыпь, усиленная пигментация ногтей, отслоение ногтей от ногтевого ложа;

•       стресс-перелом (перелом кости вследствие перегрузки);

•       повышение уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови, увеличение азотосодержащих метаболитов в крови;

•       выкидыш (самопроизвольный аборт);

•       снижение количества сперматозоидов (преходящее).

Очень редко (могут проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):

•       гепатит, вызванный вирусом простого герпеса; инфекции, вызванные грибами (гистоплазмоз, криптококкоз), бактериями (нокардиоз), цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), герпес, пневмоцистная пневмония;

•       анемия (апластическая анемия), увеличение или уменьшение определенных видов лейкоцитов (эозинофилия, нейтропения), увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы);

•       синдром лизиса опухоли (разрушение большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток);

•       гипогаммаглобулинемия (пониженное содержание гаммаглобулинов в крови);

•       мышечная слабость и боль в конечностях; металлический привкус во рту; острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения (нарушения функционирования) черепных нервов;

•       отек вокруг глазницы, воспаление век, слезотечение, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;

•       перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца), экссудативный перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца с накоплением жидкости); тампонада сердца (скопление жидкости в перикарде, приводящее к нарушению наполнения сердца кровью);

•       хроническое заболевание легких, астматическая реакция с кашлем, одышка, отклонения результатов дыхательного теста от нормы;

•       рвота кровью;

•       острый некроз печени, распад печени, печеночная недостаточность;

•       образование фурункул на коже, расширение мелких сосудов кожи (телеангиоэктазия), воспаление ногтевого ложа и складок;

•       кровь в моче, повышенная экскреция белка с мочой;

•       гибель плода;

•       нарушение образования яйцеклеток или сперматозоидов, бесплодие, нарушение цикла, потеря либидо (полового влечения), импотенция, выделения из влагалища, увеличение груди у мужчин (гинекомастия);

•       озноб;

•       умеренные кожные реакции при подкожном введении метотрексата.

Частота неизвестна:

•       пневмония, рецидив гепатита В, осложнение гепатита С;

•       воспаление брюшины, тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон), прободение кишечника, воспаление языка;

•       нейротоксичность (повреждение нервной системы), арахноидит (воспаление оболочки спинного или головного мозга), параплегия (потеря чувствительности и подвижности ног), ступор (состояние обездвиженности, отсутствие реакций на внешние раздражители), атаксия (нарушение упорядоченной последовательности и координации мышечных движений), деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости;

•       боль в груди, недостаток кислорода в тканях (гипоксия); легочное кровотечение (отмечалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний);

•       лекарственная реакция с высыпаниями по всему телу и увеличением эозинофилов в крови (DRESS-синдром), дерматит;

•       отмирание костной ткани (остеонекроз), остеонекроз челюсти;

•       эректильная дисфункция;

•       некроз в месте инъекции.

Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.

Нежелательные реакции при интратекальном введении

При интратекальном введении наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы:

—      воспаление оболочки спинного или головного мозга, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой;

—      воспаление спинного мозга (с такими симптомами, как частичный паралич конечностей, параплегия);

—      хронические патологические изменения в белом веществе мозга (лейкоэнцефалопатия), проявления которых включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии.

Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии со смертельным исходом.

Имеются сообщения о развитии церебральной грыжи при интратекальном применении метотрексата у пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС.

Нежелательные реакции при внутримышечном введении

Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Нежелательные реакции при подкожном введении

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного средства Метотрексат могут быть направлены:

—      производителю РУП «Белмедпрепараты»: с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте pharmacovigilance@belmedpreparaty.com;

—      в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Претензии по качеству лекарственного средства следует сообщать: производителю РУП «Белмедпрепараты» с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте medic@belmedpreparaty.com.

В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Один флакон с 1 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 10 мг.

Один флакон с 5 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 50 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный желтый раствор.

По 1 мл и 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл, укупоренные пробками резиновыми. Флаконы обкатывают колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиевыми с пластиковой накладкой (неокрашенной или окрашенной), или колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. Флакон вместе с листком вкладышем помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 20 флаконов вместе с одним листком-вкладышем в групповые коробки.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, тел./факс:(+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com

Дата последней актуализации: 27.07.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м², обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м²/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м² в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. T_max в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м² и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м², значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями C_max (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м²). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для T_max (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м²) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м², значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает C_max метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции T_max в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м² в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м²) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м²), конечный T_1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный V_d составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а V_ss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T_1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м²). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T_1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от C_max. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Список кодов МКБ-10

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм³).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм³), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м²/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м²/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м²/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм³) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T_1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код