Метотрексат инструкция по применению цена при псориазе таблетки взрослым

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Метотрексат (таблетки, покрытые оболочкой, 2.5 мг)

Дата последней актуализации: 27.07.2021

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Озон ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (пачка картонная).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.rxlist.com и www.fda.gov, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Кристаллический порошок от желтого до оранжево-коричневого цвета. Содержит не более 12% воды. Практически не растворим в воде, хлороформе, эфире и спирте, но легко растворим в разбавленных растворах минеральных кислот, гидроксидов щелочных металлов и карбонатов. Молекулярная масса 454,45 г/моль.

Фармакология

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м2, обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м2/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м2 в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. Tmax в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м2 и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м2, значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями Cmax (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м2). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для Tmax (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м2) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м2, значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает Cmax метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции Tmax в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м2 в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м2) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м2), конечный T1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный Vd составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а Vss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м2). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от Cmax. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Показания к применению

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Список кодов МКБ-10

  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C34.0 Главных бронхов
  • C34.1 Верхней доли бронхов или легкого
  • C34.2 Средней доли бронхов или легкого
  • C34.3 Нижней доли бронхов или легкого
  • C34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
  • C34.9 Бронхов или легкого неуточненной локализации
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C50.0 Соска и ареолы
  • C50.1 Центральной части молочной железы
  • C50.2 Верхневнутреннего квадранта молочной железы
  • C50.3 Нижневнутреннего квадранта молочной железы
  • C50.4 Верхненаружного квадранта молочной железы
  • C50.5 Нижненаружного квадранта молочной железы
  • C50.6 Подмышечной задней части молочной железы
  • C50.8 Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной или более вышеуказанных локализаций
  • C50.9 Молочной железы неуточненной части
  • C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации
  • C58 Злокачественное новообразование плаценты
  • C76.0 Головы, лица и шеи
  • C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы
  • C84.0 Грибовидный микоз
  • C84.1 Болезнь Сезари
  • C84.2 Лимфома T-зоны
  • C84.3 Лимфоэпителиоидная лимфома
  • C84.4 Периферическая T-клеточная лимфома
  • C84.5 Другие и неуточненные T-клеточные лимфомы
  • C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
  • D39.0 Матки
  • D39.2 Плаценты
  • L40 Псориаз
  • L40.0 Псориаз обыкновенный
  • L40.1 Генерализованный пустулезный псориаз
  • L40.2 Акродерматит стойкий [Аллопо]
  • L40.3 Пустулез ладонный и подошвенный
  • L40.4 Псориаз каплевидный
  • L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
  • L40.8 Другой псориаз
  • L40.9 Псориаз неуточненный
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M08.0 Юношеский ревматоидный артрит
  • O01 Пузырный занос
  • O01.0 Пузырный занос классический
  • O01.1 Пузырный занос неполный и частичный
  • O01.9 Пузырный занос неуточненный

Противопоказания

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

Побочные действия

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм3).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм3), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м2/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м2/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м2/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Взаимодействие

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

Передозировка

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Способ применения и дозы

Перорально, в зависимости от показания и ответа, все схемы дозирования должны подбираться с учетом индивидуальных особенностей пациента. Первоначальная тестовая доза может быть введена до начала приема по установленной схеме, чтобы выявить повышенную чувствительность к возможным нежелательным воздействиям.

Меры предосторожности

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм3) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм3) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Метотрексат (Methotrexate) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Метотрексат

💊 Состав препарата Метотрексат

✅ Применение препарата Метотрексат

📅 Условия хранения Метотрексат

⏳ Срок годности Метотрексат

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

Противопоказан при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Описание лекарственного препарата

Метотрексат
(Methotrexate)

Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.11.26

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01BA01

(Метотрексат)

Лекарственная форма

Метотрексат

Таб., покр. оболочкой, 2.5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N000970/01
от 25.01.11
— Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метотрексат

50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax — от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы — около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч — при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания препарата

Метотрексат

  • острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
  • трофобластические опухоли;
  • грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
  • тяжелые формы псориаза;
  • ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Режим дозирования

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

  • 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
  • по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

  • по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

  • по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
  • по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

  • по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко — фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии — сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза — ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания к применению

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Применение у детей

Применение метотрексата противопоказано детям до 3-х лет.

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости — тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед.), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев — мужчины и не менее одного овуляционного цикла — женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Условия хранения препарата Метотрексат

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метотрексат

Срок годности — 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Таблетки двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой: дозировкой 2,5 мг – желтого цвета, дозировкой 5 мг – оранжевого цвета.

Каждая таблетка содержит активное вещество: метотрексат – 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон К-25, кальция стеарат, картофельный крахмал; оболочка: Опадрай желтый или Опадрай оранжевый*.

Состав Опадрай желтого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е-104), FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172).

Состав Опадрай оранжевого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172), FD&C голубой № 2 / индигокармин алюминиевый лак (Е-132).

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТС: L01BA01.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и классифицируется как антиметаболит и цитотоксический агент.

Метотрексат используется для лечения взрослых с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии.

Метотрексат также используется в лечении тяжелого, неконтролируемого псориаза, который не реагирует на другие виды терапии.

Метотрексат используется для получения регресса в широком диапазоне опухолевых заболеваний, включая острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, остеогенную саркому, саркомы мягких тканей и солидные опухоли, особенно опухоли молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и карциномы яичка.

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослые:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Пожилые:

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Дети:

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Для лечения тяжелых форм псориаза рекомендуется принимать препарат в дозе 10-25 мг, перорально, один раз в неделю. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и гематологической токсичности. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Дозировка для лечения рака:

За неделю до начала лечения рекомендуется тестовая доза 5-10 мг, парентерально, для выявления индивидуальных побочных эффектов.

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м2, на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м2 не должны вводиться без прикрытия лейковорином или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24-48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимо при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной смерти в очень редких случаях.

При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичности.

Миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий герпес; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть фатальными в некоторых случаях, в том числе пневмонии; редко – сепсис; очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковые микозы, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, генерализованный простой герпес, фатальный сепсис, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (в том числе пневмонии); неизвестно – обострение гепатитов B и C.

Со стороны сердца: редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – панцитопения, агранулоцитоз, нарушения кроветворения; редко – мегалобластная анемия; очень редко – тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками данных осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильная усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном уменьшении количества кровяных клеток прием метотрексата следует немедленно прекратить.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок; очень редко – иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.

Метаболические нарушения: нечасто – сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто – депрессия; редко – колебания настроения, проходящие расстройства восприятия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто – гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко – парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко – нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в конечностях, нарушения вкуса, острый асептический менингит и менингизм.

Со стороны органа зрения: редко – нарушения зрения (затуманенное, нечеткое зрение), тяжелые расстройства зрения неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, переходящая слепота, потеря зрения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – отдельные случаи лимфомы, которая уменьшилась в ряде случаев при прекращении лечения. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту лимфом.

Со стороны сосудов: нечасто – васкулит (как проявление тяжелой токсической реакции); редко – тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы и средостения: часто – легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут привести к смерти; нечасто – пневмосклероз, плеврит; редко – фарингит; очень редко – хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, астматическая реакция с кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных тестах, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – носовое кровотечение, легочная альвеолярная геморрагия*.

* сообщалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); часто – диарея; нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; неизвестно – неинфекционный перитонит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко – обострение хронического гепатита, острый некроз печени, острая печеночная дистрофия, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экзантема, эритема, зуд; нечасто – алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, увеличение пигментации кожи, ухудшение заживления ран; редко – угри, изъязвления кожи, кровоподтеки, мультиформная эритема, узловатая эритема, болезненные эрозии псориатических бляшек (см. раздел «Меры предосторожности»), увеличение пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазии, острая паронихия.

Проявления псориаза могут усилиться при УФ-облучении и одновременном назначении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги так же могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» («recall» reactions).

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз; редко – стрессовый перелом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит, расстройства мочеиспускания, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке; очень редко – азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – аномалии плода; редко – аборт; очень редко – гибель плода.

Общие нарушения: очень редко – лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – воспаление и изъязвления влагалища; редко – нарушения менструального цикла; очень редко – нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, утрата либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

— значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

— злоупотребление алкоголем;

— нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин);

— тяжелые острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);

— язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

— вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Метотрексат может вызвать гибель плода или тератогенное воздействие при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен быть использован для лечения опухолевых заболеваний только тогда, когда потенциальная польза перевешивает риск для плода. Женщины детородного возраста не должны применять метотрексат, пока не исключена беременность и должны быть полностью проконсультированы по поводу серьезного риска для плода, если они забеременели во время лечения.

Следует избегать беременности, если любой из партнеров получает метотрексат во время терапии лекарственным средством и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии у пациентов мужского пола, и, по крайней мере, во время одной овуляции после терапии у пациенток.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан кормящим матерям.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, которые имеют явные или лабораторные признаки синдрома иммунодефицита не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, у которых существуют патологические изменения крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, не должны получать метотрексат.

Пациентам с известной гиперчувствительностью к метотрексату не следует принимать препарат.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам – 3 месяца после лечения, женщинам – не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 недели), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т. ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительное портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Сообщалось о возникновении легочного кровотечения при применении метотрексата у пациентов с ревматическими заболеваниями. В случае появления крови в мокроте и кровохаркания необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолат-содержащие ЛС (в т. ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. Две контурные упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

Производитель:

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+37517) 220 37 16,

эл. почта: medic@belmedpreparaty.com

Инструкция
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/02

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: метотрексат 2,5 мг, 5 мг, 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 20,3/40,6/81,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8/1,6/3,2 мг, лактозы моногидрат 78,6/157,2/314,4 мг, магния стеарат 1,6/3,2/6,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,2/32,4/64,8 мг.

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство — антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства


Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность — 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2, возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы — 50 %, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть — в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м2, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе — 3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

Почечная экскреция является основным путем выведения, и зависит от дозы и способа введения. 80 % до 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей биодоступность варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м2. Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м2. Период полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Показания к применению

  • поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза;
  • неходжкинские лимфомы;
  • трофобластические опухоли;
  • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
  • ревматоидный артрит у взрослых;
  • ювенильный артрит в форме полиартрита, при отсутствии ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
  • тяжелые формы псориаза у взрослых, при отсутствии ответа на другие виды терапии, включая фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
  • тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
  • тяжелое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл (85,5 ммоль/л));
  • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
  • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
  • чрезмерное употребление этанола;
  • синдром иммунодефицита;
  • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
  • изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 3 лет;
  • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

При применении препарата Метотрексат-Эбеве в период беременности были отмечены случаи самопроизвольного аборта, гибели плода и/или врожденных дефектов (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан беременным.

Если во время лечения препаратом Метотрексат-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Препарат Метотрексат-Эбеве проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м2) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

Поддерживаюшая терапия острого лимфобластного лейкоза
Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м2 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)
— по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю; — по 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней.

Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7-10 дней.
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат-Эбеве в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат-Эбеве обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуемая доза для лечения лимфосаркомы стадии III от 0,625 до 2,5 мг/кг/сут в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли
— 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
— по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
По 5-50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит
Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно.
Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6-8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.
При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2-х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе.
После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3-6 недель.
Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10-15 мг/м2 площади поверхности тела/неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м2 площади поверхности тела/ неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.
Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени
Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес;
нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);
редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом);
очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию); частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; нечасто: носовое кровотечение;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, судороги;
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия;
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница.
частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения);
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), некроз печени, острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия.
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом;
частота неизвестна: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.
Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (“high-flux”) диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения ( тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма.

При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения.
В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3 кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола.

Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk) возможно продолжение терапии метотрексатом, при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат- Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея) терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 ≥C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.

Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат- Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.

Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат- Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ- облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Остатки препарата Метотрексат-Эбеве должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг

Первичная упаковка
Таблетки 2,5 мг: по 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 5 мг: по 20 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности. Таблетки 10 мг: по 10 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

Вторичная упаковка
Один флакон помещают в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ≥С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель


Держатель РУ: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ, А-4866 Унтерах, Австрия;

Произведено:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,
Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

Состав

В растворе содержится активный компонент метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций — 100 мг на 1 мл. Дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Таблетки содержат активный компонент метотрексат в количестве 2,5 мг / 5 мг / 10 мг. Дополнительные вещества: целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы.

Форма выпуска

  • таблетки во флаконах по 2,5 / 5  / 10 мг;
  • в ампулах и флаконах по 1 / 5 / 10 мл;
  • концентрат во флаконах по 5 / 10 / 50 мл.

Фармакологическое действие

Группа антиметаболитов, у которых аналогом является фолиевая кислота. Оказывает противоопухолевое действие и дополнительно имеет иммуносупрессивный эффект.

Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек.

При пролиферации клеток злокачественных тканей, которая опережает таковую в нормальных, Метотрексат приводит к нарушению роста злокачественных опухолей без нанесения вреда здоровым тканям.

В терапии ревматоидного артрита эффект, предположительно, связан с механизмом иммуносупрессии. Метотрексат при ревматоидном артрите позволяет уменьшить воспаление и вызванные им симптомы – припухлость, боль, скованность.

При лечении псориаза Метотрексат действует на кератиноциты бляшек, у которых увеличена скорость роста в сравнении с нормальной пролиферацией клеток кожи.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови Метотрексата наступает через 30-60 минут. У пациентов с лейкемией могут быть колебания до 3 часов.

В плазме крови связывается с альбуминами. При одновременном приеме с салицилатами, хлорамфениколами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитоином может быть конкурентное замещение.

Метотрексат через гематоэнцефалический барьер не проникает, для этого его необходимо вводить интратекально.

Период полувыведения Метотрексата около 6-7 часов, в случае высоких доз – увеличивается до 17 часов.
Выводится в основном (90%) почками в течение суток. Около 10% выводится с желчью.

В случае тяжелых нарушений почек выведение удлиняется.

Метотрексат может накапливаться в печени, почках и селезенке в виде продуктов метаболизма.

Показания к применению

  • опухоли трофобласта;
  • нейролейкемия;
  • неходжкинская лимфома, в т.ч. лимфосаркома;
  • острые лейкозы (миелобластный и лимфобластный);
  • остеогенная саркома мягких тканей;
  • рак кожи, рак легкого, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак половых органов (мужских и женских), рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак почки, медуллобластома, ретинобластома;
  • тяжелые стадии грибовидного микоза, псориаза;
  • артрит псориатический и ревматоидный, системная красная волчанка, дерматомиозит, анкилозирующий спондилоартрит.

Противопоказания

  • тяжелые поражения почек и печени;
  • алкоголизм;
  • тяжелые инфекционные заболевания (туберкулез, ВИЧ-инфекция);
  • патология системы кроветворения в анамнезе;
  • прививки живыми вакцинами;
  • язвы ЖКТ и ротовой полости в анамнезе;
  • прием больших доз препарата с ацетилсалициловой кислотой;
  • период грудного вскармливания и беременность;
  • индивидуальная непереносимость.

Метотрексат назначают осторожно при поражениях почек и печени, ожирении, угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, применении до начала лечения гепатотоксических препаратов, инфекционных заболеваниях бактериального, вирусного, грибкового происхождения, при асците, перитонеальном и плевральном выпоте, дегидратации, опоясывающем герпесе, предыдущем контакте с больным простым герпесом, при кори, ветряной оспе, стронгилоидозе, амебиазе, при наличии подагры либо уратного нефроуролитиаза, при инфекциях и воспалительных процессах слизистой рта, язвенном колите, язвенной болезни, рвоте, диарее, обструкции ЖКТ, ацидурии, астении, химио- или лучевой терапии, предшествовавшие лечению, пожилым пациентам и детям.

Побочные действия Метотрексата

Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; очень редко – тяжелое нарушение функции костного мозга; мегалобластная анемия.

Центральная нервная система: утомляемость, сонливость, изменения настроения, головная боль, депрессия, бессонница, спутанность сознания; редко – нарушения когнитивных функций, парестезии и боли в конечностях, вкус металла во рту, паралич и эпилептические приступы, симптомы менингизма.

Органы зрения: раздражение, конъюнктивит.

Дыхательная система: пневмонит (симптомами являются кашель сухой, короткое дыхание, повышение температуры тела), плевральный выпот, альвеолит; редко – бронхиальная астма или легочный фиброз, утолщение плевральных листков, отек легких.

Пищеварительная система: тошнота, воспалительные процессы и изъязвления слизистой рта, стоматит, диспепсия, рвота, анорексия, повышение трансаминаз, диарея, фиброз и цирроз печени, стеатоз.

Мочевыделительная система: изъязвление и воспаление мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания и функций почек, олигурия и анурия, нарушение электролитного баланса.

Кожа: зуд, эритема, алопеция, фоточувствительность, васкулит, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания; редко – эпидермальный некролиз. Под воздействием ультрафиолета возможно усиление пигментации ногтей, фурункулез, гидраденит, острая паронихия.

Костно-мышечная система: боли в мышцах и суставах, остеопороз.

Система сердца и сосудов: кровотечения, васкулит, выпот в перикардиальную полость; редко – тампонада сердца.

Иммунная система: фарингит, снижение иммунитета; редко – сепсис, увеличение количества ревматоидных узелков, анафилактические реакции.

Репродуктивная система: воспаление и язвы влагалища; очень редко – импотенция, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища, снижение влечения.

Другие побочные действия, которые могут возникать: лихорадка, недомогание, озноб, редко – плохая заживляемость ран. В случае внутримышечного введения может быть повреждение тканей в месте введения (абсцесс, деструкция), кисты и полипы, лимфомы. С неизвестной частотой могут возникать метаболические нарушения, диабет.

В случае интратекального введения Метотрексата может остро возникать арахноидит (головная боль, ригидность мышц шеи, лихорадка). В дальнейшем могут возникать парезы и плегии, нарушение мозжечковых функций. Хроническими реакциями на интратекальное введение может быть лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, конвульсиями, деменцией, комой, редко – летальный исход.

Инструкция по применению Метотрексата (Способ и дозировка)

Возможно введение Метотрексата Эбеве внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или интратекально. Таблетки не разжевывают, приём перед едой.

Инструкция на Метотрексат предупреждает, что подбор дозы и схем лечения при каждой конкретной патологии должен проводиться строго в соответствии со специальной литературой.

В случае трофобластических опухолей вводят ежедневно до 30 мг внутримышечно курсом в 5 дней. Курсы повторяются через 1 неделю, пока не будет достигнута доза 400 мг.

Лимфомы и лейкозы предполагают внутривенное введение по 200-500 мг на м2 1 раз в месяц.

Нейролейкемия: вводят интратекально 1 – 2 раза в 7 дней в дозе 12 мг на м2.

Детям назначают следующие дозы:

  • младше 1 года по 6 мг;
  • возраст 1 год – 8 мг;
  • до 2-х лет применяют 10 мг;
  • старше 3 лет вводят 12 мг.

Метотрексат при ревматоидном артрите назначают, начиная с дозы 7,5 мг, 1 раз в неделю. По показаниям дозу увеличивают, но не более 20 мг в неделю.

При псориазе назначают дозу до 25 мг в неделю, внутримышечно или внутривенно струйно.

При грибовидном микозе вводят 50 мг в неделю однократно или в 2 приема, внутримышечно.

Передозировка

Главными симптомами передозировки являются признаки угнетения системы кроветворения. Антидотом является фолинат кальция, который вводят не позже, чем через 60 минут, при этом доза должна быть равной или выше дозы Метотрексата. В тяжелых случаях используют ощелачивание мочи и гидратация организма.

В случае превышения дозы при интратекальном введении, наряду с введением антидота, обеспечивают быстрый дренаж спинномозговой жидкости.

Взаимодействие

При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие Метотрексата на печень.

Одновременный прием с Лефлуномидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности.

Хлорамфеникол и Тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание Метотрексата.

Ципрофлоксацин, гликопептиды, Пенициллин, петлевые диуретики, Фенилбутазонснижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение.

Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметаминоказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения.

Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата.

Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина.

При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается.

Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей.

Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера.

Прием Амиодарона способствует появлению язв кожи.

При введении Ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Препарат хранят, соблюдая температурный режим от 15-25 °С, в закрытом от света месте и вдали от детей.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Препарат назначается только онкологом с опытом химиотерапии.

Больной должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций в виде токсических поражений, которые могут приводить к смерти.

В случае наличия у пациента жидкости в полостях (брюшной или плевральной) необходимо до начала лечения жидкость удалить.

Если появляются симптомы стоматита, свидетельствующие о токсическом поражении ЖКТ, необходимо временно прекратить лечение Метотрексатом, так как возрастает риск изъязвлений и перфорации кишечника.

До начала терапии необходимо тщательное исследование лабораторных показателей крови (развернутый клинический и биохимический анализ), тесты функции почек, рентгенография органов грудной полости.

При приеме Метотрексата пациент постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного выявления осложнений.

В процессе лечения пациенту ежемесячно проводят обследования, включающие в себя:

  • осмотр ротовой полости;
  • развернутый анализ крови;
  • функциональные пробы печени;
  • исследование мочи и функционального состояния почек;
  • исследование дыхательной системы.

За 1 неделю до оперативных вмешательств терапию Метотрексатом нужно отменить и вновь назначить через 2 недели.

Препарат увеличивает риск развития злокачественных лимфом, в том числе при приеме в низких дозах.

До начала лечения нужно исключить беременность.

Пациентам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии Метотрексата на репродуктивную систему и рекомендовать использование контрацепции в период лечения.

При интратекальном введении Метотрексата возможны осложнения, угрожающие жизни, поэтому при появлении первых признаков побочных эффектов необходима отмена препарата.

Препарат не смешивать с другими веществами в одном флаконе.

В случае попадании на кожу или слизистые необходимо сразу же смыть водой.

Во время лечения препаратом нужно проявлять осторожность при занятиях, при которых необходимо повышенное внимание и быстрота реакций.

Аналоги Метотрексата

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Основные аналоги:

  • Веро-Метотрексат
  • Метотрексат Тева
  • Методжект
  • Метотаб

Что лучше: Метотрексат или Методжект?

Если сравнивать с обычным Метотрексатом, то Методжект некоторые называют более эффективным, но если это Метотрексат Австрия Эбеве – именно австрийский препарат характеризуется хорошим эффектом и чистотой, т.е. с меньшим количеством побочных эффектов. По цене лекарства практически не отличаются.

Детям

Применяют с осторожностью.

С алкоголем

Алкоголь способен усугублять гепатотоксический эффект Метотрексата, поэтому употребление в период лечения противопоказано.

При беременности и лактации

Метотрексат оказывает эмбриотоксическое действие (вызывает пороки плода), применять его при беременности противопоказано.

Препарат проникает в грудное молоко в опасных концентрациях. В связи с этим, в период лечения кормление грудью прекращают.

Отзывы о Метотрексате

Существуют множественные отзывы о препарате. Почти все отзывы при внематочной беременности рассказывают о побочных эффектах в виде сильной тошноты, болей в животе, болит печень. Обязательно необходим контроль эффективности избавления от внематочной беременности по хорионическому гонадотропину человека.

Отзывы при псориазе в большинстве своем не очень хорошие, многие предпочитают обходиться без Метотрексата. Пациенты сообщают, что при обострении препарат значительно облегчает состояние, однако при отмене происходит ухудшение. Есть упоминания о случаях токсического гепатита.

Отзывы при ревматоидном артрите по поводу эффекта в основном положительные. Отмечают стойкие ремиссии на препарате, но в то же время и частые побочные реакции в виде тошноты. Преимуществом является то, что при отмене состояние не ухудшается. Важно соблюдать плавное увеличение дозировки при начале терапии. Также имеются единичные отзывы о низкой эффективности препарата.

Цена Метотрексата, где купить

Купить Метотрексат Эбеве Австрия в Москве можно в среднем за 1100 руб. в ампулах. Цена в таблетках составляет около 2000 руб. за 50 таб. дозой 5 мг и 3000 руб. за дозировку 10 мг.

Цена в Украине препарата зависит от объема и количества в упаковке и колеблется от 200 до 800 грн.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Метотрексат Эбеве (Австрия) 5мг 50шт

  • Метотрексат Эбеве (Австрия) таблетки 10мг 50шт

  • Метотрексат Эбеве 2.5мг таблетки (Австрия) №50

ЗдравСити

  • Метотрексат-Эбеве раствор для ин. 10мг/мл шприц 2мл +игла с авт. сист. защитыФАРЕВА Унтерах ГмбХ

  • Метотрексат-Эбеве раствор для ин. 10мг/мл шприц 1,5млФАРЕВА Унтерах ГмбХ

  • Метотрексат таблетки п/о плен. 2,5мг 50штОзон ООО

  • Метотрексат-СЗ таблетки п.п.о. 2,5мг 50штСеверная звезда НАО

  • Метотрексат-Келун-Казфарм раствор для инъекций 10мг/мл 2млТоварищество с ограниченной ответственностью Kelun-Kazpharm

Аптека Диалог

  • Метотрексат-Эбеве (р-р д/ин.шприц 10мг/мл 1,5мл №1+игла авт.защ.)EBEWE Pharma

  • Метотрексат (таб. п/о 2,5мг №50)Озон ООО

  • Метотрексат-Эбеве (р-р д/ин.шприц 10мг/мл 2мл №1)EBEWE Pharma

  • Метотрексат-Эбеве (таб. 10мг №50)EBEWE Pharma

  • Метотрексат-Эбеве (р-р д/ин.шприц 10мг/мл 0,75мл №1)EBEWE Pharma

показать еще

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Сигнализация старлайн е91 с автозапуском инструкция брелок
  • Долипран инструкция по применению на русском таблетки цена
  • Guarchibao дренажный напиток инструкция по применению
  • Верошпирон инструкция по применению для детей
  • Плита индукционная настольная 1 конфорка инструкция по применению