Описание препарата Мимпара (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2012 году
Дата согласования: 12.10.2012
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| цинакалцета гидрохлорид | 33,06 мг |
| (в пересчете на цинакалцет — 30 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 12,02 мг; МКЦ — 121,82 мг; повидон — 3,68 мг; кросповидон — 7,62 мг; магния стеарат — 0,9 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,9 мг; воск карнаубский — 0,018 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 7,2 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 2,7 мг |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| цинакалцета гидрохлорид | 66,12 мг |
| (в пересчете на цинакалцет — 60 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 24,04 мг; МКЦ — 243,64 мг; повидон — 7,36 мг; кросповидон — 15,24 мг; магния стеарат — 1,8 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,8 мг; воск карнаубский — 0,036 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 14,4 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 5,4 мг |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| цинакалцета гидрохлорид | 99,18 мг |
| (в пересчете на цинакалцет — 90 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 36,06 мг; МКЦ — 365,46 мг; повидон — 11,04 мг; кросповидон — 22,86 мг; магния стеарат — 2,7 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,7 мг; воск карнаубский — 0,054 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 21,6 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 8,1 мг |
Описание лекарственной формы
Овальные таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30», «60» или «90» на другой стороне.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
кальциймиметическое, снижающее уровень паратиреоидного гормона.
Фармакодинамика
Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после введения цинакалцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 ч после введения дозы, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (Cmax). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca×P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Ca×P поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca×P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca×P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако, для пациентов с почечной недостаточноcтью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ)
В ходе основного исследования, 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитодидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. Основной целью терапии было снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (3,5–3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 до 10,4 мг/дл (3,2 до 2,6 ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).
Фармакокинетика
После перорального приема препарата Мимпара, максимальная концентрация (Сmax) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25%. Прием препарата Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. Снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа; первоначальный период полувыведения составляет примерно 6 ч, окончательный период полувыведения составляет от 30 до 40 ч. Равновесное состояние достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз в день. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем. Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах. Цинакалцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов через почки. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.
Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.
Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Cmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг·час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими бóльшую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания
вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D;
гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:
— карцинома паращитовидных желез;
— первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема препарата Мимпара.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки нужно принимать целиком, не разжевывая и не деля их.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Мимпара следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг 1 раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2–4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПTГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема препарата Мимпара. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1–4 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 мес. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в т.ч. через 1 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должен оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел «Особые указания»).
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Титрование дозы Мимпара следует проводить с шагом в 2–4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сутки; 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки.
Концентрация кальция в сыворотке крови должны определяться через 1 нед после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Мимпара.
При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2–3 мес. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. раздел «Фармакодинамика»).
Побочные действия
Вторичный гиперпаратиреоз
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 пациентов, принимавших препарат Мимпара, и 470 пациентов, которые принимали плацебо длительностью до 6 мес. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе Мимпара и 19% пациентов в группе плацебо, а также у 27% больных в группе Мимпара и 15% пациентов в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (<1% в группе плацебо; 4% цинакалцета).
Нежелательные реакции, связанные с применением цинакалцета и встречавшиеся чаще в группе Мимпары по сравнению с группой плацебо, в двойных слепых клинических исследованиях, приведены ниже с соблюдением следующей последовательности: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и прием пищи: часто — анорексия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии; иногда — судороги.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; иногда — диспепсия, диарея.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь.
Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы: часто — миалгия.
Общие нарушения и реакции на прием препарата: часто — астения.
Лабораторные показатели: часто — гипокальциемия (см. раздел «Особые указания»), снижение уровня тестостерона (см. раздел «Особые указания»).
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Профиль безопасности Мимпара в этих популяциях пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хронической болезнью почек. В этих популяциях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота.
Постмаркетинговые наблюдательные исследования
При применении препарата Мимпара в рутинной практике, были установлены следующие нежелательные реакции, частота которых не может быть оценена на основании имеющихся данных:
— у пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления (гипотензии) и/или ухудшения течения сердечной недостаточности;
— аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу.
Взаимодействие
Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакалцета
Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара (см. «Особые указания»).
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36–38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакалцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.
Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Влияние цинакалцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).
Дезипрамин: одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0, 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам: одновременное применение цинакалцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику класса ЛС, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммуннодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость. Не применимо.
Передозировка
Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (1 раз в день), безопасны для больных находящихся на диализе.
Симптомы: передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии.
Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, цинакалцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке не эффективен.
Особые указания
Судороги
В ходе трех исследований с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и находящихся на диализе, у 5% пациентов в каждой из групп, получавших препарата Мимпара или плацебо, на момент начала терапии были зафиксированы судорожные приступы. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением уровня кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Сывороточный кальций
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара, концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием препарата Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги и тетания.
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл — 2,1 ммоль/л) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпары и/или витамина D, или прекратить терапию.
Концентрация тестостерона
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.
Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена.
Печеночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Лактоза
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами (см. «Побочные действия»).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг. По 14 табл. в блистере Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 6 блистеров помещены в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Производитель
Амджен Европа Б.В.
Минервум, 7061, NL-4817, ZK Бреда, Нидерланды.
В случае упаковки на Российской производственной площадке дополнительно указывается
Упаковано: ООО «Добролек», 115446, Москва, Коломенский пр., 13А.
Представитель в России: ООО «Амджен».
123317, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1, 7-й этаж.
Тел: (495) 745-04-78; факс: (499) 995-19-65.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Мимпара (Mimpara)
💊 Состав препарата Мимпара
✅ Применение препарата Мимпара
⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена
Описание активных компонентов препарата
Мимпара
(Mimpara)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.06.30
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
H05BX01
(Цинакальцет)
Лекарственная форма
| Мимпара |
Таб, покр. пленочной оболочкой, 30 мг: 14, 28 или 84 шт. рег. №: ЛСР-001784/08 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Мимпара
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30» — на другой.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.
После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.
У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).
В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.
Увеличение AUC и Cmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Css цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой Vd приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.
Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T1/2 — 30-40 ч.
Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.
По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.
Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.
Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.
Показания активных веществ препарата
Мимпара
Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — анорексия; иногда — диспепсия, диарея.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии; иногда — судороги.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия.
Со стороны эндокринной системы: часто — снижение уровня тестостерона.
Дерматологические реакции: часто — сыпь.
Аллергические реакции: иногда — реакции гиперчувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.
Прочие: часто — астения, гипокальциемия.
Противопоказания к применению
Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.
Особые указания
Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.
В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.
Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.
С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.
В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.
Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.
При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Кальцемара®
(ФармФирма Сотекс, Россия)
Мирапримед
(ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ, Россия)
Ротокальцет®
(ROWTECH, Великобритания)
Цинакальцет
(АЛВИЛС, Россия)
Цинакальцет
(HETERO LABS, Индия)
Цинакальцет
(Исследовательский Институт Химического Разнообразия, Россия)
Цинакальцет
(ФАРМКОНЦЕПТ, Россия)
Цинакальцет
(АМЕДАРТ, Россия)
Цинакальцет
(АТОЛЛ, Россия)
Цинакальцет
(БИСЕРНО, Россия)
Все аналоги
В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.
Регистрационный номер:
ЛСР — 001784/08 — 280513
Торговое название:
МИМПАРА
Международное непатентованное название:
Цинакалцет
Лекарственная форма:
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Одна таблетка содержит:
Активное вещество:
цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 30 мг, 60 мг, или 90 мг.
Вспомогательные вещества:
крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15сР, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР, макрогол-400), опакод черный (шеллак (20% этерифицировано)), железа оксид черный)
Описание
Овальные таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с надпись черными чернилами «AMGEN» на одной стороне и «30», или «60», или «90» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа:
Антипаратиреоидное средство
КодАТХ [Н05ВХ01]
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию.
Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иГПТ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно. 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций- фосфорного произведения (Са × Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию.
Снижение концентрации иГТТГ и Са × Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са × Р, независимо от начальных концентраций иПТГ или Са × Р, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12- месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера. показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета но сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом. не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом. находящихся на диализе.
Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ)
В ходе основного исследования 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг два раза в сутки до 90 мг четыре раза в сутки. Основной целью терапии было снижение
концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л — 3.1 ммоль/л). в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У восемнадцати пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).
Фармакокинетические свойства
Всасывание
После перорального приема препарата Мимпара. максимальная концентрация (Сmах) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. При приеме цинакалцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
После всасывания, снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.
Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакалцет метаболизируется группой клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP. в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19H, CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками.
Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.
Линейность/нелинейность
Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30-180 мг один раз в день.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакалцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (Сmах). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.
Почечная недостаточность:
фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.
— Печеночная недостаточность: печеночнаянедостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности»).
Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Сmах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг*час/мл и 7,26 (диапазон от 1.80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Сmах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг*час/мл и 5,42 (диапазон от 1.41 до 12.7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического. ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон. по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемня. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания к применению:
- Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D.
- Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
- Детский возраст до 18 лет.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Беременность
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Мимпара.
Способ применения и дозы:
Для приема внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. «Фармакокинетические свойства»).
Таблетки нужно принимать целиком, не деля их.
Печеночная недостаточность
При лечении больных, страдающих печеночной недостаточностью, начальную дозу менять не требуется. Препарат Мимпара следует принимать с осторожностью больным, страдающим печеночной недостаточностью в средней и тяжелой форме. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии (см. «Особые указания и меры предосторожности», «Фармакокинетические свойства»).
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в день), при которой у больных на диализе достигается требуемый уровень ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 пмол/л), определяемый по содержанию иПТГ. Анализ уровня ПТГ должен проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема препарата Мимпара. При оценке уровня ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или I корректировки дозы препарата Мимпара При приеме поддерживающей дозы, мониторинг ^уровня ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для измерения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Информация о фамакокинетическом/фармакодинамическом (ФК/ФД) профиле цинакалцета приведена в разделе Фармакодинамические свойства.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должны измеряться примерно раз в месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры (см. «Особые указания и меры предосторожности»). Сопутствующую терапию с использованием препаратов связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.
Карцинома паращитовидных желез
Взрослые и пожилые (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг два раза в день, 60 мг два раза в день, 90 мг два раза в день и 90 мг три или четыре раза в день по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в день. Уровни кальция в сыворотке крови должны измеряться через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должен измеряться каждые 2-3 месяца. После титрования доз до достижения максимальной дозировки препарата Мимпара, следует проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови; если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. «Фармакодинамические свойства»).
Побочное действие
Вторичный гиперпаратиреоз
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 больных, принимавших препарат Мимпара, и 470 больных, которые принимали плацебо длительностью до 6 месяцев.
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе терапии Мимпара и 19% больных в группе плацебо, а также у 27% больных в группе терапии Мимпара и 15% больных в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер.
Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (Побочные реакции, которые классифицируются как побочные явления, которые, покрайней мере, возможно связаны с применением цинакалцета и на основании оценки такой заимосвязи с учетом преобладания побочных эффектов в терапевтической группе, по сравнению с группой плацебо, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых клинических исследований, приведены ниже с соблюдением следующей последовательности: побочные эффекты, встречающиеся очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1,000, 1/10,000, Нарушения со стороны иммунной системы
Иногда: реакции гиперчувствительности.
Нарушения метаболизма и приема пищи
Часто: анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, парестезии.
Иногда: судороги.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота.
Иногда: диспепсия, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы
Часто: миалгия.
Общие нарушения и реакции на прием препарата
Часто: астения.
Лабораторные показатели
Часто: гипокальциемия (см. «Особые указания и меры предосторожности»), снижение уровня тестостерона (см. «Особые указания и меры предосторожности»).
Карцинома паращитовидных желез
Профиль безопасности Мимпара в этой популяции больных в целом соответствует картине, ^наблюдаемой у больных, страдающих хроническим заболеванием почек. В этой популяции больных наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.
Пост-маркетинговые наблюдения
У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет, в ходе пост-маркетинговых исследований, регистрировались отдельные идиосинкратические случаи гипотензии и/или ухудшения сердечной недостаточности.
Передозировка
Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных, находящихся на диализе.
Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у больных следует мониторировать симптомы и признаки гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Эффект других лекарственных препаратов на цинакалцет
Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (выраженный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению уровней цинакалцета примерно в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы препарата Мимпара, если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (например, рифампицин) (см. «Особые указания и меры предосторожности»)
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2.
Курение стимулируетактивность CYP1A2; было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровни цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара больной начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов СYP1А2.
Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.
Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Эффект цинакалцета на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом Р450 2D6 (CYP2D6): Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться корректировка дозы лекарственных препаратов при одновременном приеме с препаратом Мимпара, если такие средства преимущественно метаболизируются CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора дозы, (например, флекаинид, пропафенон, метопролол (назначаемый при сердечной недостаточности), десипрамин, нортриптилин, кломипрамин). (см. «Особые указания и меры предосторожности»)
Дезипрамин: Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета один раз в день с 50 i дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующего CYP2D6, значительно повышало уровень экспозиции к дезипрамину (в 3.6 раза) (90 % CI 3, 4.4) у больных с активным метаболизмом CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и VII фактор свертывания крови).
Отсутствие эффекта цинакалцета на фармакокинетику R- и S- варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у больных после многократного дозирования указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1А2 или CYP2C9 у человека.
Несовместимость
Не применимо
Особые указания и меры предосторожности
Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Сывороточный кальций
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара. концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев была ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфагевязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе.
При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии,судороги и тетания. Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе.
Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция Общие меры предосторожности
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, можетразвиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.
Концентрация тестостерона
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диатизе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара. и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара. Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.
Печеночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью). поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакалцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.
Лактоза
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5.47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8.21 мглактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочное действие»).
Форма выпуска:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 30, 60, 90 мг.
По 14 таблеток в блистер Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой.
По 1, 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
4 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
Отпуск по рецепту.
Фирма — производитель:
Амджен Европа Б.В, произведено Патеон Инк., Торонто Риджинал
Оперейшнс, Канада;
Адрес: Амджен Европа Б.В,, Минервум 7061,
NL- 4817 ZK Бреда, Нидерланды.
Представитель в России
ООО Амджен
115035 Москва, Садовническая ул. 82, стр. 2, Аврора Бизнес Парк, 2-й этаж
Почтовый адрес: 123317 Москва, Краснопресненская набережная, д. 18, блок С, 4 этаж.
Mimpara
Регистрационный номер
Торговое наименование
Мимпара
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 30 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 33,06 мг (30 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 12,02 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 121,82 мг, повидон — 3,68 мг, кросповидон — 7,62 мг, магния стеарат — 0,90 мг, кремния диоксид коллоидный -0,90 мг, воск карнаубский — 0,018 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8 %, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 7,20 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 2,70 мг.
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 60 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 66,12 мг (60 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 24,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 243,64 мг, повидон — 7,36 мг, кросповидон — 15,24 мг, магния стеарат — 1,80 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,80 мг, воск карнаубский — 0,036 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 14,40 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 5,40 мг.
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 90 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 99,18 мг (90 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 36,06 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 365,46 мг, повидон — 11,04 мг, кросповидон — 22,86 мг, магния стеарат — 2,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,70 мг, воск карнаубский — 0,054 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 21,60 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 8,10 мг.
Описание
Овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-зелёного цвета с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30», или «60», или «90» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трёх клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90 % принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопелтидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальцисмии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек. Исследование EVOLVE представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 диализных пациентов с вторичным ГПТ и ХБП.
Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) и карцинома паращитовидных желёз
227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желёз участвовали в клиническом исследовании по применению цинакальцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желёз и первичным ГПТ при неудачной паратиреоидэктомии или наличии противопоказания к паратиреоидэктомии, средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л), соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакальцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови у приблизительно 80 % пациентов и поддерживал данное значение на протяжении до 4,5 лет. У значительного числа пациентов, принимающих цинакальцет, с первичным ГПТ и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) и ≤12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 %, p < 0,001 и 84,8 % по сравнению с 5,9 %, p < 0,001, соответственно).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приёма препарата Мимпара, максимальная концентрация (Сmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приёме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25 %. При приёме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно па 50–80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объём распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
После всасывания, снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.
Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.
Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % в фекалиях.
Линейность/нелинейность
Увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и Сmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг один раз в день.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакальцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакальцета (Сmax). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остаётся примерно па одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.
Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.
Печёночная недостаточность: печёночная недостаточность лёгкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печёночной недостаточности тяжёлой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжёлой степенями печёночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 % и 70 %. Печёночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печёночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности»).
Пол: клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и Сmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × час/мл и 7.26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и Сmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приёма 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определённой дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследовании безопасности
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания
Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты связывающие фосфаты, и/или витамин D.
Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желёз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Лактация
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приёма препарата Мимпара.
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приёма пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приёме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Таблетки нужно принимать целиком, не разжёвывая и не деля их.
Печёночная недостаточность
У пациентов с печёночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Мимпара следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности», «Фармакокинетические свойства»).
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приёма препарата Мимпара. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При приёме поддерживающей дозы, мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1–3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приёма: два раза в сутки. Титрование дозы Мимпара следует проводить с шагом в 2–4 недели следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приёма четыре раза в сутки. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Мимпара.
При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2–3 месяца. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Побочное действие
Резюме по профилю безопасности препарата
Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз
Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространёнными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были лёгкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.
Перечень нежелательных реакций
Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1 000 до <1/100); редко (от 1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Частота развитии нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применении в рутинной клинической практике:
Со стороны иммунной системы
Часто*: реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и приём пищи
Часто: анорексия, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы
Часто: судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.
Со стороны сердца
Частота неизвестна*: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.
Со стороны сосудов
Часто: гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диспепсия, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, запор
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Часто: миалгия, мышечный спазм, боль в спине
Общие нарушения и реакции на приём препарата
Часто: астения.
Лабораторные показатели
Часто: гипокальцемия**, гипокалиемия, снижение уровня тестостерона**.
**см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»
*см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отёк и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отёк и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникших вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Дети
Препарат Мимпара противопоказан к применению в педиатрической практике. Эффективность и безопасность препарата Мимпара у детей не изучена. В клиническом исследовании у педиатрических пациентов был зарегистрирован случай смерти пациента с тяжёлой гипокальциемией (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Передозировка
Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных находящихся на диализе.
Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, то есть гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный приём 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приёма мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Дезипрамин: Одновременный приём дозы 90 мг цинакальцета один раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приёма препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам: Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами СYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость
Не применимо.
Особые указания
Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4 % пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,7 % пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7 % пациентов, получавших цинакальцет и у 12 % пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2 % пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.
Сывороточный кальций
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.
У пациентов, принимавших препарат Мимпара, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сывороточный кальций следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. После установления поддерживающей дозы, кальций в сыворотке крови следует определять примерно один раз в месяц. При снижении сывороточного кальция ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или откорректировать концентрацию кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить приём препарата Мимпара. При снижении сывороточного кальция ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозировки витамина D терапию препаратом Мимпара следует приостановить до тех пор, пока уровни кальция в сыворотке крови не достигнут 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновлять с использованием следующей наименьшей дозы препарата Мимпара.
Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимавших препарат Мимпара, у 29 % пациентов из регистрационных исследований продолжительностью 6 месяцев, и у 21 % и 33 % пациентов (в течение первых 6 месяцев и в целом соответственно) в клиническом исследовании EVOLVE, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).
Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами па диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.
Новообразовании
В исследовании EVOLVE, в котором участвовало 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии препаратом Мимпара и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением препарата Мимпара не установлена.
Концентрация тестостерона
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продлённая фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.
Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.
Печёночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.
Лактоза
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились.
Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочное действие»).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 30, 60, 90 мг.
По 14 таблеток в блистер Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. На фольгу алюминиевую наносят защитную цветную полосу из термочернил.
По 1, 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Хранение
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.