Наклофен таблетки инструкция по применению цена отзывы аналоги

Дата последней актуализации: 09.08.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Механизм действия

Диклофенак обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Механизм действия диклофенака, как и других НПВС, полностью не изучен, но включает ингибирование ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Диклофенак является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro. Концентрации диклофенака, достигнутые во время терапии, оказывают эффекты in vivo. ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли в моделях на животных. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку диклофенак является ингибитором синтеза ПГ, его действие может быть связано с уменьшением количества ПГ в периферических тканях.

Фармакодинамика

Влияние диклофенака на удлинение интервала QTc оценивалось в рандомизированном двойном слепом с положительном контролем (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев. В общей сложности 70 пациентам вводили диклофенак натрия в дозах 37,5 и 75 мг. В исследовании, продемонстрировавшем способность выявлять незначительные эффекты, 90% ДИ QTc, скорригированного с учетом плацебо и исходного уровня по формуле Фредерика (QTcF), было ниже 10 мс — порогового значения, когда необходима коррекция.

Фармакокинетика

После в/в введения диклофенака здоровым добровольцам, его концентрация в плазме крови в 4,8 раза превышает концентрацию пероральной формы с немедленным высвобождением в течение первых 45 мин, достигая максимума через 5 мин после введения. Фармакокинетические параметры диклофенака после в/в введения и перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением приведены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетика однократного и многократного в/в и перорального введения диклофенака

¹ Для перорального диклофенака с немедленным высвобождением — средний кажущийся клиренс и V_d в терминальной фазе выведения.

Диклофенак, вводимый в/в болюсно в дозе 37,5 мг каждые 6 ч (4 дозы) здоровым добровольцам (n=36), показал минимальную кумуляцию со средними значениями C_max и равновесной AUC между первой и четвертой дозами.

Диклофенак демонстрирует линейную фармакокинетику при в/в введении в дозах от 18,75 до 75 мг и варьировании времени инъекции от болюса (менее 5 с) до 60 с.

Распределение

После инъекционнго введения диклофенака кажущийся V_d в терминальной фазе выведения составляет (40,1±9,77) л.

Диклофенак более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. Связывание с белками плазмы крови постоянно в диапазоне концентраций (0,15–105 мкг/мл), которые достигаются при применении в рекомендуемых дозах.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость и выходит из нее. Диффузия в сустав происходит, когда концентрация в плазме крови выше, чем в синовиальной жидкости, после чего направление процесса меняется на противоположное, когда концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше, чем в плазме крови. Неизвестно, влияет ли диффузия в сустав на эффективность диклофенака.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин распределяется во внеклеточных жидкостях после введения диклофенака, и его V_d в терминальной фазе выведения составляет (21,8±7,36) л.

Метаболизм

В плазме и моче человека идентифицированы пять метаболитов диклофенака. Эти метаболиты включают 4′-гидрокси-, 5-гидрокси-, 3′-гидрокси-, 4′,5-дигидрокси- и 3′-гидрокси-4′-метоксидиклофенак. Основной метаболит диклофенака, 4′-гидроксидиклофенак, обладает очень слабой фармакологической активностью. Образование 4′-гидроксидиклофенака в первую очередь опосредуется изоферментом CYP2C9. И диклофенак, и его окислительные метаболиты подвергаются глюкуронизации или сульфатированию с последующей экскрецией с желчью. Ацилглюкуронизация, опосредованная УДФ-ГТ2B7, и окисление, опосредованное изоферментом CYP2C8, также могут играть роль в метаболизме диклофенака. CYP3A4 отвечает за образование второстепенных метаболитов, 5-гидрокси- и 3′-гидроксидиклофенака.

У пациентов с нарушением функции почек C_max метаболитов 4′-гидрокси- и 5-гидроксидиклофенака составляла примерно 50 и 4% соответственно от концентрации исходного соединения после однократного перорального приема по сравнению с 27 и 1% у здоровых добровольцев.

Выведение

Диклофенак элиминирует путем метаболизма и последующей экскреции с мочой и желчью метаболитов в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Снижение плазменной концентрации диклофенака в виде инъекций с C_max происходит биэкспоненциально с T_1/2 в терминальной фазе примерно 1,4 ч после в/в введения.

Общий системный клиренс диклофенака в плазме крови после введения диклофенака натрия в виде раствора для инъекций составляет (324±63) мл/мин. С мочой выводится незначительное количество неизмененного диклофенака после введения его в виде инъекций. Около 65% дозы выводится с мочой и около 35% — с желчью в виде конъюгатов неизмененного диклофенака плюс метаболиты. Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного вещества. Конечный T_1/2 гидроксипропил-бета-циклодекстрина в плазме крови после инъекций диклофенака составляет примерно (2,7±1,4) ч.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у детей не изучалась.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику диклофенака в виде инъекций оценивалось у 88 пациентов от 18 до 86 лет. Конечный T_1/2 у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет составил 1,4 ч, а 75 лет и старше — 2,1 ч. Клиренс диклофенака после инъекционного введения не зависел от возраста.

Раса. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций изучалась у лиц европеоидной, негроидной и монголоидной рас. С коррекцией на массу тела фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не выявлены.

Пол. Системная экспозиция диклофенака была на 30% выше у женщин по сравнению с мужчинами после введения диклофенака в виде инъекций. Однако это может быть вызвано влиянием массы тела на клиренс диклофенака. С коррекцией на массу тела различий в фармакокинетике диклофенака в зависимости от пола не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций оценивалась у 8 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью, оценка 5–6 баллов, билирубин ≤2,5 мг/дл) в сравнении со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика диклофенака после инъекционного введения у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не изменялась. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась.

Почечная недостаточность. Не выявлено значительных изменений в фармакокинетике диклофенака в виде инъекций при легкой (n=8) и умеренной (n=5) почечной недостаточности в сравнении со здоровыми добровольцами (n=7).

Влияние массы тела. Фармакокинетика диклофенака, по-видимому, зависит от массы тела. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций оценивалась у 88 пациентов с массой тела 53–156,2 кг. Клиренс диклофенака у пациентов с массой тела менее 95 кг составлял (282±68) мл/мин по сравнению с (356±53) мл/мин у пациентов с массой тела более 95 кг (клиренс выше примерно на 30%). V_d увеличивался с увеличением массы тела, а пропорциональное увеличение клиренса не приводило к изменению T_1/2 с увеличением массы тела.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования канцерогенности у крыс, получавших диклофенак в дозе до 2 мг/кг/сут (примерно 0,13 от МРДЧ диклофенака в виде инъекций, 150 мг/день, в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили значительного увеличения частоты развития опухолевых заболеваний. Двухлетнее исследование канцерогенности, проведенное на мышах, с использованием диклофенака в дозах до 0,3 мг/кг/сут (примерно 0,01 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самцов и 1 мг/кг/сут (примерно 0,04 от выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самок не выявило онкогенного потенциала.

Диклофенак не проявлял мутагенной активности в тесте на точечные мутации in vitro в клетках лимфомы мыши и микробном тесте Эймса и в нескольких тестах in vitro и in vivo на млекопитающих, включая исследования доминантной летальности и хромосомных аберраций зародышевого эпителия у китайских хомячков.

Диклофенак, введенный самцам и самкам крыс в дозе 4 мг/кг/сут (примерно 0,3 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела), не влиял на фертильность.

Клинические исследования

Действие диклофенака в виде инъекций при краткосрочной терапии острой боли оценивалось в двух двойных слепых плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях с применением многократных доз у пациентов с послеоперационной болью. В обоих исследованиях разрешалось использовать морфин в/в в качестве вспомогательного средства для обезболивания.

В контролируемом исследовании с применением многократных доз диклофенака у взрослых пациентов с послеоперационной болью, перенесших плановые операции на органах брюшной полости или малого таза, 245 пациентов получали инъекции диклофенака с положительным контролем НПВС (кеторолака трометамин) или плацебо, вводимые каждые 6 ч, начиная с 6 ч после операции и в течение 5 дней. Средний возраст пациентов составлял 43 года (диапазон 18–65 лет), минимальная интенсивность боли — 50 мм на исходном уровне по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале боли. Средняя начальная интенсивность боли составляла 68 мм (диапазон 50–100 мм). Примерно 63% пациентов, получавших инъекции диклофенака в дозе 37,5 мг, и 92% пациентов в группе плацебо получали также резервный препарат для обезболивания в течение первых 48 ч после начала терапии. Эффективность была продемонстрирована снижением интенсивности боли, измеряемой как сумма разницы в интенсивности боли в течение 0–48 ч у пациентов, получавших диклофенак, по сравнению с плацебо.

Во втором контролируемом исследовании с применением многократных доз диклофенака у взрослых пациентов с послеоперационной болью, перенесших плановые ортопедические операции, 277 пациентов получали инъекции диклофенака с положительным контролем НПВС (кеторолака трометамин) или плацебо, вводимые каждые 6 ч, начиная с 6 ч после операции и в течение 5 дней. Средний возраст пациентов составлял 55 лет (диапазон 19–84 года), минимальная интенсивность боли — 50 мм на исходном уровне по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале боли. Средняя начальная интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале составляла 69 мм (диапазон 50–100 мм). Примерно 74% пациентов, получавших инъекции диклофенака, и 92% пациентов в группе плацебо получали также резервный препарат для обезболивания в течение первых 48 ч после начала терапии. Эффективность была продемонстрирована снижением интенсивности боли, измеряемой как сумма разницы в интенсивности боли в течение 0–48 ч у пациентов, получавших диклофенак, по сравнению с плацебо.

Гиперчувствительность; астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе после приема ацетисалициловой кислоты или других НПВС (у таких пациентов сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, анафилактических реакциях на НПВС); проведение операции по аортокоронарному шунтированию; умеренная или тяжелая почечная недостаточность в периоперационный период, а также пациенты с риском снижения ОЦК; после перенесенного инфаркта; тяжелая сердечная недостаточность; прогрессирующее заболевание почек; совместное применение с другими НПВС и салицилатами; беременность (III триместр).

С осторожностью: пожилой возраст (65 лет и старше); одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP2C9; одновременное применение с ЛС, которые могут быть потенциально гепатотоксичными (например, парацетамол, антибиотики, противоэпилептические ЛС); умеренная или тяжелая почечная недостаточность.

Категории действия на плод по FDA — С (до 30-й нед беременности) и D (с 30-й нед беременности).

Применение НПВС, включая диклофенак, в III триместре беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения диклофенака у беременных женщин, начиная с 30-й нед беременности (III триместр).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения диклофенака в виде инъекций у беременных женщин не проводилось. Исследования на людях и животных показывают, что диклофенак проникает через плаценту. Данные обсервационных исследований относительно потенциальных рисков для эмбриона при использовании НПВС у женщин в I или II триместре беременности неубедительны. В общей популяции в США для всех клинически признанных беременностей, независимо от воздействия ЛС, исходная частота возникновения основных пороков развития составляет 2–4%, а прерванной беременности — 15–20%.

В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось признаков тератогенности у мышей, крыс или кроликов, получавших диклофенак в период органогенеза в дозах, примерно в 0,7; 0,7 и 1,3 раза соответственно превышающих МРДЧ диклофенака в виде инъекций, несмотря на наличие токсичности для беременной самки и плода (материнской и фетальной токсичности) при этих дозах. На основании данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных применение ингибиторов синтеза ПГ, таких как диклофенак, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.

Диклофенак может проникать в грудное молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, наряду с клинической потребностью матери в диклофенаке и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения диклофенака или из-за основного заболевания матери.

У одной женщины, получавшей перорально диклофенак в дозе 150 мг/сут, концентрация его в грудном молоке составила 100 мкг/л, что эквивалентно дозе для ребенка около 0,03 мг/кг/сут. Диклофенак натрия не определялся в грудном молоке у 12 женщин, принимавших диклофенак (100 мг/сут перорально в течение 7 дней или однократно в дозе 50 мг в/м, введенные в ближайший послеродовой период).

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом. Исходя из механизма действия, применение НПВС, влияющих на синтез ПГ, включая диклофенак, может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, что ассоциируется с обратимым бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза ПГ может нарушить опосредованный ими разрыв фолликулов, необходимый для овуляции. Небольшие исследования среди женщин, принимавших НПВС, также показали обратимую задержку овуляции. Пациенткам, испытывающим трудности с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, применение НПВС, включая диклофенак в виде инъекций, следует отменить.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдавшей в другом исследовании, и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе открытых контролируемых клинических исследований с использованием многократных доз с участием 1156 пациентов, диклофенак в виде инъекций вводили после хирургического вмешательства каждые 6 ч в течение 5 дней. Данные по частоте возникновения побочных реакций, приведенные в таблице 2, получены в ходе многоцентровых контролируемых клинических исследований послеоперационных пациентов, в которых диклофенак в виде инъекций сравнивался с плацебо у пациентов, которые также могли получать морфин для экстренной терапии.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥3% в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований диклофенака в виде инъекций у пациентов с острой послеоперационной болью умеренной или высокой интенсивности¹

¹ В/в введение морфина было разрешено в качестве вспомогательного средства для обезболивания.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции, представляющие отдельный интерес. На основании анализа объединенных данных контролируемых клинических исследований с использованием многократных доз диклофенака в виде инъекций у послеоперационных пациентов, наблюдалось больше побочных реакций, связанных с заживлением ран (7,5%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (4%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или полученные из спонтанных сообщений на применение других форм диклофенака и других НПВС. У пациентов, принимающих диклофенак или другие НПВС, наиболее частыми побочными действиями, возникавшими примерно у 1–10% пациентов, являлись реакции со стороны ЖКТ, включая боль в животе, запор, диарею, диспепсию, метеоризм, сильное кровотечение/перфорацию, изжогу, тошноту, язвы ЖКТ (желудок/двенадцатиперстная кишка) и рвоту, а также нарушение функции почек, анемия, головокружение, отек, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль, увеличенное время кровотечения, зуд, сыпь и шум в ушах.

Кроме того, сообщалось о случаях развития следующих побочных реакций.

Со стороны организма в целом: лихорадка, инфекция, сепсис.

Со стороны ССС: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, тахикардия, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: эзофагит, язва желудка/пептическая язва, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, глоссит, гематемезис, гепатит, желтуха.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, лейкопения, мелена, пурпура, ректальное кровотечение, стоматит, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: изменение веса.

Со стороны нервной системы: беспокойство, астения, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна, вялость, бессонница, недомогание, нервозность, парестезия, сонливость, тремор, головокружение.

Со стороны органов дыхания: астма, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, фотосенсибилизация, повышенная потливость.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрения.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, дизурия, гематурия, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось редко.

Со стороны организма в целом: анафилактические реакции, изменение аппетита, смертельный исход.

Со стороны ССС: аритмия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: колит, отрыжка, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, печеночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

Со стороны нервной системы: судороги, кома, галлюцинации, менингит.

Со стороны органов дыхания: угнетение дыхания, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение слуха.

Ниже приводятся клинически значимые взаимодействия диклофенака с другими ЛС.

ЛС, влияющие на гемостаз

Диклофенак и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое действие на кровотечение. Одновременное применение диклофенака и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением любого из этих ЛС по отдельности.

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай-контроль и когортные исследования показали, что одновременное применение ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС может увеличить риск возникновения кровотечения больше, чем при применении только НПВС.

Следует контролировать состояние пациентов, одновременно применяющих диклофенак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН на предмет наличия признаков кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и обезболивающих (анальгетических) доз ацетилсалициловой кислоты не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВС. В одном клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты было связано со значительным увеличением частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ по сравнению с применением только НПВС.

Одновременное применение диклофенака и обезболивающих (анальгетических) доз ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечений. Диклофенак не является заменой низких доз ацетилсалициловой кислоты для защиты ССС.

Ингибиторы АПФ, АРА II и бета-адреноблокаторы

НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов (включая пропранолол). У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией (в т.ч. получающие терапию диуретиками) или с почечной недостаточностью совместное применение НПВС и ингибиторов АПФ или АРА II может привести к ухудшению функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

При одновременном применении диклофенака и ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов следует контролировать АД.

У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией или нарушением функции почек следует следить за признаками ухудшения функции почек.

При одновременном применении этих ЛС пациенты должны получать достаточное количество жидкости (адекватное гидратирование). Следует контролировать функцию почек в начале совместного применения и периодически после этого.

Диуретики

Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС снижают натрийуретический эффект петлевых (например, фуросемид) и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез почечных ПГ.

При одновременном применении диклофенака и диуретиков, в дополнение к обеспечению эффективности диуретиков, включая антигипертензивные эффекты, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков ухудшения функции почек.

Дигоксин

Сообщалось, что одновременное применение диклофенака и дигоксина приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и увеличивает его T_1/2.

При одновременном применении диклофенака и дигоксина следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Литийсодержащие ЛС

Прием НПВС приводит к повышению концентрации лития в плазме крови и снижению его почечного клиренса. Средняя C_min лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез ПГ в почках. Во время одновременного применения диклофенака и литийсодержащих ЛС следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков токсического действия лития.

Метотрексат

Одновременное применение НПВС и метотрексата может увеличить риск токсичности метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). При одновременном применении диклофенака и метотрексата следует контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсичности метотрексата.

Циклоспорин

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может усилить нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении диклофенака и циклоспорина следует контролироать состояние пациентов на предмет наличия признаков ухудшения функции почек.

НПВС и салицилаты

Одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизал, салсалат) увеличивает риск токсического действия на ЖКТ при незначительном или полном отсутствии повышения эффективности. Не рекомендуется одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами.

Пеметрексед

Одновременное применение диклофенака и пеметрекседа может увеличить риск развития пеметрекседассоциированной миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности. При одновременном применении диклофенака и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина 45–79 мл/мин) необходимо следить за признаками развития миелосупрессии, почечной токсичности и токсичности для ЖКТ. Следует избегать приема НПВС с коротким T_1/2 (например, диклофенак, индометацин) в течение двух дней до, в день приема и двух дней после приема пеметрекседа. В отсутствие данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа и НПВС с более длительным T_1/2 (например, мелоксикам, набуметон) пациентам, принимающим эти НПВС, следует прервать прием по крайней мере за пять дней до, в день приема и на два дня после приема пеметрекседа.

Ингибиторы или индукторы цитохрома CYP2C9

Диклофенак метаболизируется преимущественно с участием CYP2C9. Совместное применение диклофенака с ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазол) может усилить воздействие и токсичность диклофенака, тогда как совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может привести к снижению эффективности диклофенака. Следует соблюдать осторожность при совместном применении диклофенака с ингибиторами или индукторами CYP2C9, может потребоваться коррекция дозы.

Симптомы: симптомы после острой передозировки НПВС обычно ограничиваются вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области, которые, как правило, обратимы при поддерживающей терапии. Наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома наблюдались, но редко.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия пациентов после передозировки НПВС. Специфического антидота не существует. Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться неэффективными из-за высокой степени связывания диклофенака с белками плазмы крови.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных НПВС, действующих на ЦОГ-2, продолжительностью до 3 лет, показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу.

На основании имеющихся данных, остается неясным, является ли риск развития сердечно-сосудистых тромботических реакций одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций по сравнению с исходным уровнем, обусловленное применением НПВС, сходно с таковым у пациентов с наличием или без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска их развития. Однако у пациентов с диагностированными заболеваниями ССС или факторами риска их развития абсолютная частота возникновения серьезных тромботических реакций была выше из-за их более высокой исходной частоты развития. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что повышение риска развития серьезных тромботических реакций начинается уже в первые недели терапии. Повышение риска тромбообразования стабильно наблюдается при применении более высоких доз.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций у пациентов, получающих терапию НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует проинформировать о признаках и/или симптомах серьезных сердечно-сосудистых реакций и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как диклофенак, увеличивает риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ.

Состояние после операции по аортокоронарному шунтированию (АКШ)

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях НПВС, селективного по отношению к ЦОГ-2, для купирования боли в первые 10–14 дней после операции по АКШ было выявлено увеличение частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС противопоказано при проведении АКШ.

Перенесенный инфаркт миокарда

Результаты обсервационных исследований, зарегистрированных в Датском национальном реестре, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после перенесенного инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смертельных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный показатель смертности несколько снизился после первого года после перенесенного инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смертельного исхода у пациентов, принимавших НПВС сохранялся по крайней мере в течение последующих 4 лет наблюдения.

Следует избегать использования диклофенака у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения превышает риск развития повторных тромботических осложнений со стороны ССС. Если диклофенак применяется у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, необходимо контролировать состояние таких пациентов на предмет развития признаков ишемии сердца.

Гипертензия

Применение НПВС, в т.ч. диклофенака, может привести к возникновению или обострению ранее существовавшей АГ, что может способствовать увеличению частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, при приеме НПВС может быть нарушен ответ на терапию этими ЛС. Следует контролировать АД в начале и на протяжении всего курса терапии НПВС.

Сердечная недостаточность и отеки

Метаанализ совместных рандомизированных контролируемых исследований коксибов (ингибиторы ЦОГ-2) и стандартных испытаний НПВС продемонстрировал двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективными по отношению к ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно результатам исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью, зарегистрированного в Датском национальном реестре, использование НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и летального исхода.

У некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение диклофенака может ослабить действие на ССС некоторых ЛС, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II).

Следует избегать применения диклофенака у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только не ожидается, что польза от терапии превысит риск обострения сердечной недостаточности. Если диклофенак применяется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует наблюдать за их состоянием на предмет наличия признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление и перфорация

НПВС, включая диклофенак, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные нежелательные реакции могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, принимающих НПВС. Только у каждого пятого пациента, у которого на фоне терапии НПВС развиваются серьезные нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, проявляются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные приемом НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, получавших лечение в течение 1 года. Диклофенак в виде инъекций предназначен для неотложного кратковременного применения. Однако даже краткосрочная терапия не лишена риска.

Факторы риска развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации. У пациентов с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимающих НПВС, наблюдалось более чем 10-кратное повышение риска развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих терапию НПВС, включают более длительную терапию НПВС, одновременный прием пероральных ГКС, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В пострегистрационный период большинство случаев с летальным исходом, связанным с развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ, произошло у пожилых или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечных кровотечений.

Стратегии минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих НПВС. Следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени.

Следует избегать одновременного приема более одного НПВС.

Следует избегать применения НПВС у пациентов с высокими факторами риска, если не ожидается, что польза от терапии превысит риск развития кровотечения. Для таких пациентов, так же как для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не связанные с применением НПВС. Следует внимательно наблюдать за возникновением возможных признаков и симптомов изъязвления ЖКТ и кровотечения во время терапии НПВС.

При подозрении на развитие серьезных нежелательных реакций со стороны ЖКТ следует незамедлительно провести дополнительное обследование и лечение и прекратить применение диклофенака до тех пор, пока серьезная нежелательная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена.

Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков кровотечения в ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях пероральных препаратов, содержащих диклофенак, значимое повышение (т.е. >3×ВГН) уровня АСТ наблюдалось примерно у 2% из 5700 пациентов (уровень АЛТ измерялся не во всех исследованиях).

В большом открытом контролируемом исследовании с участием 3700 пациентов, получавших перорально диклофенак в течение 2–6 мес, пациенты в первый раз проходили обследование через 8 нед, а 1200 пациентов проходили повторное обследование через 24 нед. Значимое повышение уровня АЛТ и/или АСТ наблюдалось примерно у 4% пациентов, а выраженное повышение (>8×ВГН) — примерно у 1% из 3700 пациентов. В этом открытом исследовании у пациентов, принимавших диклофенак, наблюдалась более высокая частота пограничного (<3×ВГН), умеренного (3–8×ВГН) и выраженного (>8×ВГН) повышения уровня АЛТ или АСТ по сравнению с другими НПВС. Повышение уровня трансаминаз чаще наблюдалось у пациентов с остеоартритом, чем у пациентов с ревматоидным артритом.

Почти все случаи значимого повышения уровня трансаминаз были диагностированы до того, как у пациентов появились симптомы. Отклонения от нормы в тестах наблюдались во всех исследованиях в течение первых 2 мес терапии диклофенаком у 42 из 51 пациента, у которых наблюдалось выраженное повышение уровня трансаминаз.

В пострегистрационных отчетах сообщалось о случаях лекарственноиндуцированной гепатотоксичности в 1-й мес, а в некоторых случаях в первые 2 мес терапии, но она может возникнуть в любое время во время терапии диклофенаком. В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи тяжелых печеночных реакций, включая некроз печени, желтуху, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, а также печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу или необходимости в трансплантации печени.

В европейском ретроспективном популяционном исследовании случай-контроль 10 случаев лекарственноиндуцированного повреждения печени при применении диклофенака, по сравнению с неиспользованием диклофенака, были связаны со статистически значимым 4-кратным скорректированным отношением рисков повреждения печени. В этом конкретном исследовании, основанном на общем количестве — 10 случаев повреждения печени, вызванного приемом диклофенака, скорректированное отношение рисков было еще больше у пациентов женского пола, при дозах 150 мг или более и при продолжительности применения более 90 дней.

Следует измерять уровень трансаминаз у пациентов, длительно получающих диклофенак до начала терапии и периодически во время лечения, поскольку тяжелая гепатотоксичность может развиться без проявления продромальных характерных симптомов. Оптимальное время для проведения первого и последующих измерений уровня трансаминаз неизвестно. Основываясь на данных клинических испытаний и пострегистрационном опыте, уровень трансаминаз следует контролировать в течение 4–8 нед после начала терапии диклофенаком. Диклофенак в виде инъекций не показан для длительного лечения. Однако тяжелые печеночные реакции могут возникнуть в любое время во время проведения терапии диклофенаком.

Если отклонения от нормы в печеночных пробах сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки и/или симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь, боль в животе, диарея, темная моча), применение диклофенака следует немедленно прекратить и провести клиническую оценку состояния пациента.

Пациента необходимо информировать о настораживающих признаках и симптомах развития гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья (верхнего квадранта) и гриппоподобные симптомы).

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных реакций со стороны печени у пациентов, применяющих диклофенак, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Следует соблюдать осторожность при назначении диклофенака с сопутствующими препаратами, которые могут быть потенциально гепатотоксичными (например, парацетамол, антибиотики, противоэпилептические ЛС).

Почечная токсичность и гиперкалиемия

Почечная токсичность. Длительный прием НПВС приводит к развитию почечного папиллярного некроза (некроз почечных сосочков) и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов прием НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и, во вторую очередь, почечного кровотока, что может спровоцировать явную почечную декомпенсацию. Наибольшему риску развития данной реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Прекращение терапии НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

Не рекомендуется вводить диклофенак в виде инъекций пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и противопоказано пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью в периоперационный период, которые подвержены риску снижения ОЦК. В клинических исследованиях острая почечная декомпенсация наблюдалась у 4% из 68 пациентов с почечной недостаточностью, получавших диклофенак в виде инъекций в периоперационный период. Следует корректировать волемический статус у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала применения диклофенака в виде инъекций. Необходимо контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время терапии диклофенаком в виде инъекций. Следует избегать применения диклофенака в виде инъекций у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если не ожидается, что польза от терапии превысит риск ухудшения функции почек. Если диклофенак в виде инъекций применяется у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует наблюдать за их состоянием на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты объясняются состоянием гипоренинового гипоальдостеронизма.

Анафилактические реакции

Применение диклофенака ассоциировалось с возникновением анафилактических реакций у пациентов с диагностированной или недиагностированной гиперчувствительностью к диклофенаку, а также с аспириновой бронхиальной астмой. Следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью при возникновении анафилактических реакций.

Обострение астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться аспириновая бронхиальная астма, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку у таких пациентов отмечалась перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, диклофенак противопоказан пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении диклофенака у пациентов уже с предсуществующей астмой (без диагностированной чувствительности к ацетилсалицловой кислоте) необходимо наблюдать за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы.

Серьезные кожные реакции

НПВС, включая диклофенак, могут вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Такие серьезные побочные реакции могут развиться спонтанно. Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение диклофенака при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Диклофенак противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС.

Преждевременное закрытие артериального протока плода

Диклофенак может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, включая диклофенак, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр).

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших НПВС, наблюдалась анемия. Это может быть связано со скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, применяющего диклофенак, есть какие-либо признаки или симптомы развития анемии, следует проверить уровень Hb или гематокрит.

Применение НПВС, включая диклофенак, может повышать риск развития кровотечений. Сопутствующие заболевания, такие как нарушения свертывания крови, одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН могут увеличить этот риск. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет признаков развития кровотечения.

Маскировка воспаления и лихорадки

Фармакологическая активность диклофенака в отношении уменьшения воспаления и снижения температуры тела может снизить полезность данных диагностических признаков для выявления инфекций.

Лабораторный мониторинг

Поскольку серьезные кровотечения в ЖКТ, гепатотоксичность и поражение почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует проводить периодический мониторинг пациентов, получающих длительную терапию НПВС, с проведением клинического и биохимического анализов крови. Диклофенак в виде инъекций не показан для длительного лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения диклофенака у детей не установлены.

Пожилой возраст. Пожилые пациенты, по сравнению с молодыми пациентами, подвержены большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с приемом НПВС. Если ожидаемая польза для пожилого пациента превышает эти потенциальные риски, следует начинать применение с нижней границы диапазона дозирования и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития побочных реакций. Известно, что метаболиты диклофенака в значительной степени выводится почками, поэтому риск развития нежелательных побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пожилых пациентов сходна с таковой у молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Диклофенак, принимаемый перорально, интенсивно метаболизируется. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пациентов с легкой печеночной недостаточностью сходна с таковой у здоровых пациентов. Корректировка дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, поэтому его применение в этой группе населения не рекомендуется.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика диклофенака натрия в виде раствора для инъекций у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек сходна с таковой у здоровых пациентов. Однако в клинических исследованиях острая почечная декомпенсация наблюдалась у 4% из 68 пациентов с почечной недостаточностью, получавших диклофенак в виде инъекций в периоперационный период. Диклофенак в виде инъекций не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью в периоперационном периоде, которые подвержены риску снижения ОЦК.

Масса тела. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций, по-видимому, зависит от массы тела. Влияние массы тела на клиническую эффективность и безопасность диклофенака до конца не изучено. Поэтому корректировать дозу в зависимости от массы тела не рекомендуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Действующее вещество: 1 кишечнорастворимая таблетка содержит диклофенака натрия — 50 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка: гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), титана диоксид (E 171), метакрилатный сополимер (тип А), пропиленгликоль, тальк.

Таблетки кишечнорастворимой.

Основные физико-химические свойства: круглые, гладкие, слегка двояковыпуклые кишечно таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричнево-желтого цвета.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Диклофенак. Код АТХ М01А В05.

Фармакологические.

Наклофен содержит диклофенак натрия — вещество нестероидной структуры, оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Он является ингибитором простагландинсинтетазы (ЦОГ).

In vitro диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются при лечении пациентов, не угнетает биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

Фармакокинетика.

Всасывания. Хотя абсорбция происходит полностью, начало действия может быть замедленным в результате прохождения через желудок, на что может повлиять прием пищи, который замедляет опорожнение желудка. Средние пиковые плазменные концентрации 1,48 ± 0,65 мкг / мл (1,5 мкг / мл≡5 мкмоль / л) достигается в среднем через 2:00 после применения таблетки в дозе 50 мг.

Биодоступность. Около половины применяемого диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень (эффект первого прохождения) площадь под кривой концентрации (AUC) после приема внутрь составляет примерно половину от значения, полученного при применении эквивалентной парентеральной дозы.

Фармакокинетические характеристики препарата не изменяются при повторном применении. Накопление не происходит при соблюдении рекомендованной дозировки.

Распределение. Связывание диклофенака с белками плазмы крови составляет 99,7%, с альбумином — 99,4%.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2-4 часа позже, чем в плазме крови. Период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов. Через 2:00 после достижения максимальной концентрации в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости остается более высокой; это явление наблюдается в течение 12:00.

Метаболизм. Диклофенак метаболизируется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но главным образом путем однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большая часть которых образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Два из этих фенольных метаболитов биологически активны, но значительно меньше, чем диклофенак.

Вывод. Общий системный клиренс диклофенака из плазмы крови составляет 263 ± 56 мл / мин (среднее значение ± СО). Конечный период полувыведения из плазмы составляет 1-2 часа. Период полувыведения из плазме четырех метаболитов, в том числе двух фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 часа. Около 60% дозы препарата выводится с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой интактной молекулы и в виде метаболитов, большинство из которых также превращается в глюкуронидные конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1% диклофенака. Остальные дозы препарата выводится в виде метаболитов с калом.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста пациента на всасывание, метаболизм и выведение препарата не наблюдалось, кроме того факта, что у пяти пациентов пожилого возраста 15-минутная инфузия привела к высшей на 50% концентрации препарата в плазме крови, чем это ожидалось в молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, получавших терапевтические дозы, можно не ожидать накопления неизмененного активного вещества, исходя из кинетики препарата после однократного применения. У больных с клиренсом креатинина менее 10 мл / мин расчетные равновесные концентрации гидроксилированных метаболитов в плазме крови приблизительно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Однако в конечном итоге все метаболиты выводились с желчью.

Пациенты с заболеваниями печени. У больных хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики, метаболизма диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

• Воспалительные и дегенеративные формы ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, спондилоартрит)
• болевые синдромы со стороны позвоночника;
• ревматические заболевания внесуставных мягких тканей
• острые приступы подагры
• посттравматические и послеоперационные болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением и отеками, например, после стоматологических и ортопедических вмешательств
• гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением, например первичная дисменорея или аднексит;
• как вспомогательное средство при тяжелых воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, например, при фаринготонзиллите, отите.

В соответствии с общими терапевтических принципов, основное заболевание следует лечить средствами базисной терапии. Лихорадка сама по себе не является показанием для применения препарата.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
• Наклофен, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, также противопоказан пациентам, у которых в ответ на применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВП возникают приступы бронхиальной астмы, крапивница, ангионевротический отек или острый ринит.
• Активная форма язвенной болезни / кровотечения или рецидивирующее язвенная болезнь / кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизоды диагностированной язвы или кровотечения).
• Кровотечение или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанные с предыдущим лечением нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
• Воспалительные заболевания кишечника (например болезнь Крона или язвенный колит).
• Высокий риск развития послеоперационных кровотечений, свертывания крови, нарушений гемостаза, гемопоэтических нарушений или цереброваскулярных кровотечений.
• Печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность.
• III триместр беременности.
• Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).
• Ишемическая болезнь сердца у пациентов, имеющих стенокардию, перенесенный инфаркт миокарда.
• Цереброваскулярные заболевания у пациентов, перенесших инсульт или имеют эпизоды преходящих ишемических атак.
• Заболевания периферических артерий.
• Лечение ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ боли при коронарном шунтировании (или использования аппарата искусственного кровообращения).

Ниже приведены взаимодействия, которые наблюдались с применением препарата Наклофен и / или других лекарственных форм диклофенака.

Литий. При одновременном применении диклофенак может повысить концентрации лития в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Дигоксин. При одновременном применении диклофенак может повысить концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Диуретики и антигипертензивные средства. Как и другие НПВС, одновременное применение диклофенака с диуретиками и антигипертензивными средствами (например β-блокаторами, ингибиторами АПФ (АПФ)) может привести к снижению их антигипертензивного эффекта путем ингибирования синтеза сосудорасширяющих простагландинов. Таким образом, подобную комбинацию следует применять с оговоркой, а пациенты, особенно пожилого возраста, должны находиться под тщательным наблюдением относительно артериального давления. Пациенты должны получать надлежащую гидратацию, рекомендуется также мониторинг почечной функции после начала сопутствующей терапии и на регулярной основе после нее, особенно по диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с увеличением риска нефротоксичности.

Препараты, как известно, вызывают гиперкалиемии. Сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может быть связано с увеличением уровня калия в сыворотке крови, поэтому мониторинг состояния пациентов следует проводить чаще.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Одновременное применение может повысить риск кровотечения, поэтому рекомендуется принять меры предосторожности. Хотя клинические исследования не свидетельствуют о влиянии диклофенака на активность антикоагулянтов, существуют отдельные данные об увеличении риска кровотечения у пациентов, принимающих одновременно диклофенак и антикоагулянты. Поэтому для уверенности, что никакие изменения в дозировке антикоагулянтов не нужны, рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Другие НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и кортикостероиды. Одновременное применение диклофенака и других НПВП или ГКС может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения или язвы. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВП.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Одновременное применение НПВП и СИОЗС может увеличивать риск желудочно-кишечных кровотечений.

Противодиабетические препараты. Клинические исследования показали, что диклофенак можно применять вместе с пероральными гипогликемическими средствами и не менять их терапевтический эффект. Однако есть некоторые сообщения о развитии в таких случаях как гипогликемии, так и гипергликемии, что обусловливало необходимость изменения дозы противодиабетических средств при применении диклофенака. По этой причине в качестве меры предосторожности рекомендуется при комбинированной терапии контролировать уровень глюкозы в крови.

Метотрексат. Диклофенак может подавлять клиренс метотрексата в почечных канальцах, что приводит к повышению уровней метотрексата. Следует соблюдать осторожность при назначении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 часа до применения метотрексата, поскольку в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие. Были зарегистрированы случаи серьезной токсичности, когда интервал между применением метотрексата и НПВС, включая диклофенак, был в пределах 24 часов. Это взаимодействие опосредовано через накопление метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.

Циклоспорин. Влияние диклофенака, как и других НПВП на синтез простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина, в связи с этим диклофенак следует применять в более низких дозах, чем для пациентов, не применяют циклоспорин.

Такролимус. При применении НПВП с такролимусом возможно повышение риска нефротоксичности, что может быть опосредованно через почечные антипростагландин эффекты НПВС и ингибитора кальциневрина.

Антибактериальные хинолоны. Возможно развитие судорог у пациентов, одновременно принимающих производные хинолона и НПВС. Это может наблюдаться у пациентов как с эпилепсией и судорогами в анамнезе, так и без них. Таким образом, следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении хинолонов пациентам, которые уже получают НПВС.

Фенитоин. При применении фенитоина одновременно с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина.

Колестипол и колестирамин. Эти препараты могут вызвать задержку или уменьшения всасывания диклофенака. Таким образом, рекомендуется назначать диклофенак по крайней мере за 1:00 до или через 4-6 ч после применения колестипола / колестирамина.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВП может усилить сердечную недостаточность, уменьшить скорость клубочковой фильтрации и повысить уровень гликозидов в плазме крови.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВП могут уменьшить его эффект.

Мощные ингибиторы CYP2C9. Осторожность рекомендуется при совместном назначении диклофенака с мощными ингибиторами CYP2C9 (например с вориконазолом), что может привести к значительному увеличению максимальных концентраций в плазме крови и экспозиции диклофенака вследствие угнетения метаболизма диклофенака.

Общие

Нежелательное воздействие может быть сведено к минимуму при использовании Наклофена в самой эффективной дозе за как можно более короткий период и необходимости контролировать (облегчать) симптомы (см. Желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые риски ниже).

Следует избегать одновременного применения Наклофена с системными НПВС, такими как селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств синергического эффекта и в связи с потенциальными аддитивными побочными эффектами. Необходима осторожность в отношении пациентов пожилого возраста. С осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет. В частности, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу ослабленным пациентам пожилого возраста с низкой массой тела.

Как и при применении других НПВС, могут наблюдаться аллергические реакции, в том числе анафилактические / анафилактоидные реакции, даже без предварительного воздействия диклофенака.

Благодаря своим фармакодинамическим свойствам Наклофен, как и другие НПВП, может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Наклофен, гастрорезистентни таблетки, содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять Наклофен, гастрорезистентни таблетки.

Влияние на пищеварительный тракт

При применении всех НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (случаи рвота кровью, мелены), образование язвы или перфорации, которые могут быть летальными и произойти в любое время в процессе лечения при наличии или отсутствии предупредительных симптомов или предыдущего анамнеза серьезных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления обычно имеют более серьезные последствия у пациентов пожилого возраста. Если у пациентов, получающих диклофенак, наблюдаются явления желудочно-кишечного кровотечения или образования язвы, применение препарата необходимо прекратить.

Как и при применении других НПВП, включая диклофенак, для пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушениях со стороны пищеварительного тракта (ТТ), обязательным является медицинское наблюдение и особая осторожность. Риск возникновения кровотечения, язвы или перфорации в ТТ увеличивается с повышением дозы НПВП, включая диклофенак.

Пациенты пожилого возраста имеют повышенную частоту нежелательных реакций на применение НПВП, особенно по желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.

Чтобы уменьшить риск такого токсического воздействия на ТТ, лечение следует начинать и поддерживать низкими эффективными дозами. Для таких пациентов, а также тех, кто нуждается в сопутствующего применения лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК / аспирин) или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелательного воздействия на ТТ, следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии с применением защитных средств (например ингибиторов протонной помпы или мизопростола). Пациенты с желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечения в ТТ). Предостережение также нужны для больных, получающих одновременно лекарственные средства, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (например варфарин), антитромботические средства (например АСК) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Влияние на печень

Тщательное медицинское наблюдение нужен в случае, когда Наклофен необходимо назначать пациентам с нарушением функции печени, поскольку их состояние может ухудшиться. Как и при применении других НПВП, включая диклофенак, уровень одного или нескольких ферментов печени может повышаться.

Во время длительного лечения Наклофен следует назначать регулярное наблюдение за функциями печени и уровнями печеночных ферментов в качестве меры предосторожности. Если нарушения функции печени сохраняются или ухудшаются, и если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени, или если наблюдаются другие проявления (например эозинофилия, сыпь), применение препарата Наклофен следует прекратить. Течение заболеваний, таких как гепатиты, может проходить без продромальных симптомов. Предостережение необходимы в случае, если Наклофен применять пациентам с печеночной порфирией, из-за вероятности провоцирования приступа.

Влияние на почки

Поскольку при лечении НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков, особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пациентам пожилого возраста, пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, которые существенно влияют на функцию почек, а также пациентам с существенным снижением внеклеточного объема жидкости с любой причине, например до или после серьезного хирургического вмешательства. В таких случаях в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функции почек. Прекращение терапии обычно приводит возвращение к состоянию, которое предшествовало лечению.

Воздействие на кожу

В связи с приемом НПВС, в том числе препарата Наклофен, очень редко были зарегистрированы серьезные реакции со стороны кожи (некоторые из них были летальными, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). У пациентов высокий риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии: появление реакции отмечается в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Применение препарата Наклофен необходимо прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражениях слизистой оболочки или при появлении любых других признаков повышенной чувствительности.

СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанными заболеваниями соединительной ткани может наблюдаться повышенный риск развития асептического менингита.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и / или застойной сердечной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести необходимо проведение соответствующего мониторинга и рекомендации, поскольку в связи с приемом НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг / сут) и при длительном лечении, может быть связано с незначительным увеличением риска развития артериальных тромботических событий (например инфаркта миокарда или инсульта).

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, устойчивой ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и / или цереброваскулярной болезнью назначать диклофенак Не рекомендуется, в случае необходимости применение возможно только после тщательной оценки риск-пользы и в дозировке не более 100 мг в сутки. Подобную оценку следует провести перед началом долгосрочного лечения пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых явлений (например с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и пациентам, которые курят).

Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения серьезных антитромбичних случаев (боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи), которое может произойти в любое время. В этом случае надо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели

При длительном применении данного препарата, как и других НПВП, рекомендуется мониторинг полного анализа крови.

Наклофен может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

Астма в анамнезе

У пациентов с астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (то есть полипами), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно такими, которые связаны с аллергическими, подобными ринитов, симптомами) чаще возникают реакции на НПВС , такие как обострение астмы (так называемая непереносимость анальгетиков / анальгетическое астма), отек Квинке, крапивница. В связи с этим в отношении таких пациентов рекомендуется специальные меры (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также касается пациентов с аллергическими реакциями на другие вещества, такие как сыпь, зуд, крапивница.

Как и другие препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, диклофенак натрия и другие НПВС могут спровоцировать развитие бронхоспазма при применении пациентам, страдающим бронхиальной астмой, или пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Фертильность у женщин

Применение препарата Наклофен может привести к нарушению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, которые стремятся забеременеть. Что касается женщин, которые могут иметь трудности с зачатием или проходящих исследования по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Наклофен.

Беременность.

В I и II триместрах беременности препарат Наклофен можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и только в минимальной эффективной дозе, продолжительность лечения должна быть настолько короткая, насколько это возможно. Как и в случае применения других НПВП, препарат противопоказан в последние 3 месяца беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно сказаться на течении беременности и / или развития эмбриона / плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидышей и / или риск развития сердечных пороков и гастрошизис после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков был увеличен с менее чем 1% до 1,5%.

Не исключено, что риск увеличивается с дозой и продолжительностью лечения. Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантацийнои потери и летальности эмбриона / плода.

Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза, была зарегистрирована повышенная частота различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Если Наклофен применяет женщина, которая стремится забеременеть, или в I триместре беременности, доза препарата должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

В III триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

• сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией)
• нарушение функции почек, может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамнион.

На мать и новорожденного, а также в конце беременности:

• возможные удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может наблюдаться даже при очень низких дозах
• торможения сокращений матки, что приводит к задержке или удлинение родов.

Итак, Наклофен противопоказан в III триместре беременности.

Кормления грудью.

Как и другие НПВС, диклофенак в незначительном количестве пронкае в грудное молоко. В связи с этим Наклофен не следует применять женщинам в период кормления грудью, чтобы избежать нежелательного влияния на младенца.

Фертильность у женщин.

Как и другие НПВС, Наклофен может негативно влиять на женскую фертильность, поэтому не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. Для женщин, которые имеют проблемы с зачатием или проходят исследования на бесплодие, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата Наклофен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых во время терапии препаратом Наклофен возникают нарушения зрения, головокружение, сонливость, нарушения со стороны центральной нервной системы, вялость или утомляемость, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Для того, чтобы минимизировать побочные эффекты, следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени, необходимого для контроля симптомов. Таблетки желательно принимать перед едой, запивая жидкостью, их нельзя делить или разжевывать.

Начальная доза обычно составляет 100-150 мг в сутки. При невыраженных симптомах, а также при длительной терапии достаточно дозы 75-100 мг / сут. Суточную дозу делят на 2-3 приема. Во избежание ночного боли или утренней скованности суставов лечение гастрорезистентнимы таблетками Наклофен можно дополнить назначением ректальных суппозиториев Наклофен перед сном. Суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирать индивидуально, в целом она составляет

50-150 мг. Начальная доза может составлять 50-100 мг в сутки, при необходимости ее можно увеличить в течение нескольких менструальных циклов до максимальной, составляющей 200 мг / сут. Применение препарата следует начинать после возникновения первых болевых симптомов и продолжать несколько дней, в зависимости от динамики регрессии симптомов.

Пациенты пожилого возраста хотя у пациентов пожилого возраста фармакокинетика препарата Наклофен не ухудшается к любому клинически значимой степени, нестероидные противовоспалительные препараты следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста, которые, как правило, более склонны к развитию нежелательных реакций. В частности, для ослабленных пациентов пожилого возраста или пациентов с низким показателем массы тела рекомендуется применять самые низкие эффективные дозы также пациентов необходимо обследовать по желудочно-кишечных кровотечений при лечении НПВП.

Препарат не применять детям-за высокого содержания действующего вещества.

Симптомы. Есть типичной клинической картины передозировки диклофенака. Симптомами передозировки диклофенака могут быть головная боль, тошнота, боль в эпигастрии, рвота, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, дезориентация, кома, сонливость, возбуждение, шум в ушах, судороги. В случае значительного отравления возможные острая почечная недостаточность и повреждения печени.

Лечение. Лечение острого отравления НПВП состоит в применении поддерживающей и симптоматической терапии. Поддерживающее и симптоматическое лечение показано при таких осложнениях как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания. Маловероятно, что форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия окажутся полезными для выведения НПВП, так как активные вещества этих препаратов в значительной степени связываются с белками плазмы и подвергаются интенсивному метаболизму.

В течение 1:00 после применения потенциально токсичного количества препарата внутрь следует рассмотреть возможность применения активированного угля. Кроме того, у взрослых следует рассмотреть возможность промывание желудка в течение 1:00 после применения потенциально токсичного количества препарата. При частых или длительных судорогах необходимо внутривенно ввести диазепам. С учетом клинического состояния пациента могут быть показаны другие мероприятия. Лечение симптоматическое.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при употреблении диклофенака, классифицированные в следующие группы согласно их частоте:

• очень часто> 1/10;
• часто> 1/100, <1/10;
• нечасто> 1/1000, <1/100;
• редко> 1/10000, <1/1000;
• очень редко <1/10000, включая отдельные случаи;
• частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Нижеприведенные побочные эффекты включают явления, о которых сообщалось в условиях краткосрочного или длительного применения препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, включая гемолитической анемии и апластической анемией, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции (включая гипотензию и шок) очень редко — ангионевротический отек (включая отек лица).

Психические нарушения: очень редко — дезориентация, депрессия, бессонница, раздражительность, ночные кошмары, психотические нарушения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение редко — сонливость очень редко — парестезии, нарушения памяти, судороги, беспокойство, тремор, асептический менингит, нарушения вкуса, инсульт частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение чувствительности, общее недомогание.

Со стороны органа зрения: очень редко — зрительные нарушения, затуманивание зрения, диплопия; частота неизвестна — неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — вертиго; очень редко — звон в ушах, расстройства слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — сердцебиение, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — астма (включая одышку) очень редко — пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм, анорексия; редко — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (кровавая рвота, мелена, диарея с примесью крови), язвы желудка и кишечника, сопровождающиеся или не сопровождающиеся кровотечением или перфорацией (иногда летальные, особенно у больных пожилого возраста); очень редко — колит (включая геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезнь Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, нарушение функции пищевода, мембранные стриктуры, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит, желтуха, расстройства печени очень редко — молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, редко — крапивница очень редко — высыпания в виде пузырей, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т. ч. аллергическая, зуд.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз почки.

Общие нарушения: редко — отек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — импотенция.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске тромботических осложнений (например инфаркта миокарда или инсульта), связанный с применением диклофенака, в частности в высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и при длительном применении.

Если иметь место тяжелые побочные эффекты, лечение следует прекратить.

Хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

1 ампула (3 мл) содержит:

Действующее вещество:

Диклофенак натрия 75,00 мг

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт 120,00 мг, пропиленгликоль 630,00 мг, натрия дисульфит 3,00 мг, натрия гидроксид q.s. до pH = 8,5-8,6, вода для инъекций q.s. до 3,00 мл.

Всасывание

После внутримышечного введения 75 мг диклофенака его всасывание начинается немедленно. Максимальная концентрация в плазме, среднее значение которой составляет около 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л), достигается примерно через 20 минут. Количество всасывающегося активного вещества находится в линейной зависимости от величины дозы препарата.

Величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) после внутримышечного введения препарата примерно в 2 раза больше, чем после его применения внутрь или ректального применения, поскольку в последних случаях около половины количества диклофенака метаболизируется при «первичном прохождении» через печень.

При последующих введениях препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между введениями препарата кумуляции не отмечается.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 99,7 %, преимущественно с альбумином (99,4 %). Кажущийся объем распределения составляет 0,12-0,17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2-4 часа позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов. Через 2 часа после достижения максимальной концентрации в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в низких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке одной из кормящих матерей. Предполагаемое количество препарата, попадающего через грудное молоко в организм ребенка эквивалентно 0,03 мг/кг/сутки.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (З’-гидрокси-, 4′-гидрокси-, 5′-гидрокси-, 4’, 5-дигидрокси- и 3′- гидрокси-4′-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуроновые конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Выведение

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263 ± 56 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет 1-2 часа. Период полувыведения 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 часа. Один из метаболитов, 3′-гидрокси-4′-метокси-диклофенак, имеет более длительный период полувыведения, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60 % дозы препарата выводится почками в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1 % диклофенака.

Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины введенной дозы. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение препарата не зависят от возраста. Однако у некоторых пациентов пожилого возраста 15-минутная внутривенная инфузия диклофенака приводила к увеличению плазменной концентрации препарата на 50 % по сравнению с ожидаемой у более молодых пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек кумуляции неизмененного активного вещества не отмечается при соблюдении рекомендованного режима дозирования. При клиренсе креатинина (КК) менее 10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

— Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата в том числе:

— ревматоидный артрит,

— анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии,

— остеоартроз,

— подагрический артрит,

— бурсит, тендовагинит,

— болевые синдромы со стороны позвоночника (люмбаго, ишиалгия, оссалгия. невралгия, миалгия, артралгия, радикулит).

— Почечная и желчная колики.

— Посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением.

— Тяжелые приступы мигрени.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления па момент применения, на прогрессирование заболевания не влияет.

— Повышенная чувствительность к диклофенаку или любому компоненту препарата (включая дисульфит натрия).

— Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенные кровотечения, перфорация.

— Желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предшествующим применением НПВП.

— Обострение или указания в анамнезе на рецидивы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки/кровотечений (два или более эпизода подтвержденной язвы или кровотечения).

— III триместр беременности.

— Как и другие НПВП, препарат Наклофен противопоказан пациентам с приступами бронхиальной астмы, крапивницей или острым ринитом, которые провоцируются приемом ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП.

— Тяжелая степень печеночной, почечной (КК менее 30 мл/мин) и сердечной недостаточности.

— Состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений (например, цереброваскулярных кровотечений и т. д).

— Подтвержденная гиперкалиемия.

— Аортокоронарное шунтирование (периоперационный период).

— Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения.

— Активные заболевания печени.

— Неконтролируемая артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс II-IV по классификации NYHA, клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или сосудов головного мозга.

Препарат Наклофен, раствор для внутримышечного введения, не назначают детям и подросткам до 18 лет.

Препарат не рекомендуют применять в период грудного вскармливания (см. раздел «С осторожностью»).

Дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, нарушение функции почек (КК 30-60 мл/мин), анамнестические данные о развитии язвенного поражения желудочно- кишечного тракта, наличие инфекции Helicobacterpylori, длительное применение НПВП, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания, индуцируемая порфирия, эпилепсия, дивертикулит, системные заболевания соединительной ткани, значительное снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе после обширного хирургического вмешательства), пациенты пожилого возраста (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), беременность (I- II триместр), сопутствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты (например. варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), глюкокортикостероиды для приема внутрь (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует применять минимальную эффективную дозу минимально возможным курсом.

Ниже приведены нежелательные лекарственные реакции (НЛР),которые были выявлены в ходе клинических исследований, а также при применении диклофенака в клинической практике.

Для оценки частоты НЛРиспользованы следующие критерии: «очень часто» (≥ 1/10), «часто» (от≥1/100 до<1/10), «нечасто» (от≥ 1/1000до< 1/100), «редко» (от≥ 1/10 000 до< 1/1000), «очень редко» (<1/10 ООО), «частота неизвестна» (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Для каждой системы органов НЛРсгруппированы в порядке убывания частоты их встречаемости. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, НЛР распределены в порядке уменьшения их важности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

частота неизвестна: некроз в месте инъекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая снижение

артериального давления [АД]) и шок; очень редко: ангионевротический отек (включая отек лица).

Нарушения психики:

очень редко: дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психотическое расстройство.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение;

редко: сонливость;

очень редко: нарушение чувствительности (включая парестезию),расстройства памяти, тремор, судороги, чувствотревоги, асептический менингит, дисгевзия, острое нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень редко: нарушение зрения, нечеткость зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто: вертиго;

очень редко: шум в ушах, нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда;

частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром).

Нарушения со стороны сосудов:

очень редко: повышение АД, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения:

редко: бронхиальная астма (включая одышку);

очень редко: пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита вплоть до анорексии;

редко: гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения, стенозаили перфорации, с возможным развитием перитонита);

очень редко: колит (включая неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, панкреатит;

частота неизвестна: ишемический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение активности аминотрансфераз в плазме крови;

редко: гепатит, желтуха, нарушение функции печени;

очень редко: молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: кожная сыпь;

редко: крапивница;

очень редко: буллезный дерматит, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, кожный зуд, алопеция, реакция фоточувствительности, пурпура, в том числепурпура Шенлейна-Геноха.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень редко: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, тубуло-интерстициальныйнефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции;

редко: отеки, некроз в месте введения препарата.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные клинических исследований указывают на небольшое увеличение риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда), особенно при длительном применении диклофенака в высоких дозах (суточная доза более 150 мг).

Зрительные нарушения

Зрительные расстройства, такие как нарушение зрения, затуманивание зрения или диплопия, по-видимому, являются класс-эффектами НПВП, и обратимы после прекращения применения. Возможным механизмом развития таких расстройств является ингибирование синтеза простагландинов и других сопутствующих веществ, что изменяет регуляцию кровотока в сетчатке, которая проявляется потенциальными зрительными расстройствами. При развитии таких симптомов на фоне терапии диклофенаком следует рассмотреть возможность офтальмологического обследования для исключения каких-либо других причин.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы

Типичные клинические проявления передозировки диклофенака отсутствуют. Передозировка может вызывать симптомы, такие как рвота, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, звон в ушах или судороги. В случае значимого отравления возможно развитие острой почечной недостаточности и повреждения печени. Лечение

Лечение острого отравления НПВП, включая диклофенак, обычно заключается в поддерживающих мероприятиях и симптоматическом лечении. Следует проводить поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение по поводу осложнений, таких как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны пищеварительной системы и угнетение дыхания.

Специальные мероприятия, такие как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, вероятно, неэффективны при передозировке НПВП, включая диклофенак, так как они в значительной степени связываются с белками плазмы крови и подвергаются интенсивному метаболизму.

Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Влияние на ЖКТ

При применении диклофенака отмечались такие явления как кровотечения или изъязвления/перфорация ЖКТ, в ряде случаев со смертельным исходом. Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов и серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пациентов пожилого возраста подобные осложнения могут иметь серьезные последствия. При развитии у пациентов, получающих препарат Наклофен, кровотечений или изъязвлений ЖКТ препарат следует отменить.

Применение НПВП, включая диклофенак, может быть связано с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение, а также следует соблюдать осторожность при применении диклофенака после проведения хирургического вмешательства на желудке или кишечнике.

При применении всех НПВП, включая диклофенак, необходимо тщательное медицинское наблюдение и особые меры предосторожности при применении диклофенака у пациентов с симптомами, указывающими на нарушения со стороны ЖКТ, или с наличием в анамнезе данных, кишечного кровотечения, язвы или перфорации (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития желудочно-кишечного кровотечения возрастает при увеличении дозы НПВП, у пациентов с наличием язвы в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией. У пациентов пожилого возраста отмечается увеличение частоты развития нежелательных реакций при применении НПВП, особенно желудочно- кишечного кровотечения и перфорации, которые могут закончиться летальным исходом.

Для снижения риска токсического действия на ЖКТ пациентам с язвенным поражением ЖКТ особенно осложненным кровотечением или перфорацией в анамнезе, а также у пациентов пожилого возраста препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Пациентам с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений, а также пациентам, получающим терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или другими препаратами, способными повышать риск развития желудочно-кишечного кровотечения, следует принимать гастропротекторы (ингибиторы протонной помпы или мизопростол) или другие медицинские препараты для снижения риска нежелательного воздействия на ЖКТ.

Пациентам с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пациентам пожилого возраста, необходимо сообщать врачу о любых необычных симптомах со стороны органов брюшной полости (особенно о желудочно-кишечном кровотечении). Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих препараты, повышающие риск развития язвы или кровотечения, такие как системные глюкокортикостероиды, антикоагулянты, антиагреганты или СИОЗС(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Также под тщательным медицинским наблюдением должны находиться пациенты с язвенным колитом или болезнью Крона. Во время лечения у таких пациентовследует проявлять осторожность, поскольку их состояние может ухудшиться (см. раздел»Побочное действие»).

Пациенты с бронхиальной астмой

Реакции гиперчувствительности при применении НПВП, такие как обострение бронхиальной астмы (непереносимость НПВП/бронхиальная астма, провоцируемая приемом НПВП), отек Квинке и крапивница, наиболее часто отмечаются у пациентовсбронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, полипами полости носа, хронической обструктивной болезнью легких или хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими ринитоподобными симптомами). У данной группы пациентов, а также у пациентов с аллергией на другие препараты (кожная сыпь, кожный зуд или крапивница) при применении препарата Наклофен следует соблюдать особую осторожность (готовность к проведению реанимационных мероприятий).

Кожные реакции

Такие серьезные дерматологические реакции как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочное действие»), в некоторых случаях со смертельным исходом, на фоне применения диклофенака отмечались очень редко.

Наибольшие риск и частота развития тяжелых дерматологических реакций отмечались в первый месяц лечения диклофенаком. При развитии у пациентов, получающих препарат Наклофен, первых признаков кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или других симптомов гиперчувствительности препарат должен быть отменен.

В редких случаях у пациентов, не имеющих аллергии на диклофенак, при применении препарата Наклофен могут развиваться анафилактические/анафилактоидные реакции.

Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать вплоть до развития синдрома Коуниса, серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Жалобы, послужившие поводом для обращения к врачу, при таких реакциях могут включать боль в груди, возникающую в связи с аллергической реакцией на диклофенак.

Воздействие на функцию печени

Тщательное медицинское наблюдение требуется при назначении диклофенака пациентам с нарушением функции печени, поскольку их состояние может ухудшиться.

Поскольку в период применения препарата Наклофен может отмечаться повышение сывороточной активности одного или нескольких «печеночных» ферментов, при длительной терапии препаратом, в качестве меры предосторожности, показан регулярный контроль функции печени. При сохранении и прогрессировании нарушений функции печени или возникновении признаков заболеваний печени, или других симптомов (например, эозинофилия, кожная сыпьи т. п.), применение препарата необходимо отменить. Следует иметь в виду, что гепатит на фоне применения препарата Наклофен может развиваться без продромальных явлений.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Наклофен пациентам с печеночной порфирией, поскольку применение диклофенака может провоцировать приступы порфирии.

Воздействие на функцию почек

Поскольку задержка жидкости и отеки были зарегистрированы при терапии НПВП, включая диклофенак, следует соблюдать осторожность у пациентов с артериальной гипертензией, нарушениями функции сердца или почек, у пациентов пожилого возраста, пациентов, получающих диуретики или другие препараты, которые могут значительно повлиять на функцию почек, а также у пациентов со значительным уменьшением ОЦК любой этиологии, например, в периоды до и после обширных хирургических вмешательств (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется проводить контроль функции почек в качестве меры предосторожности. После прекращения терапии препаратом обычно отмечается нормализация показателей почечной функции до исходных значений.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Терапия НПВП, в том числе диклофенаком, в особенности длительная терапия с применением высоких доз (150 мг/сут), может быть ассоциирована с небольшим возрастанием риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (включая инфаркт миокарда и инсульт).

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (например, с артериальной гипертензией гиперлипидемией, сахарным диабетом, курящим) следует применять препарат с особой осторожностью, в самой низкой эффективной дозе при минимально возможной длительности лечения, поскольку риск возникновения тромботических осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности лечения. При длительной терапии (более 4 недель) суточная доза диклофенака у таких пациентов не должна превышать 100 мг. Следует периодически проводить оценку эффективности лечения и потребности пациента в симптоматической терапии, особенно в тех случаях, когда ее продолжительность составляет более 4 недель. Пациент должен быть предупрежден о необходимостинезамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении первых симптомов тромботических нарушений (например, боль в груди, чувство нехватки воздуха, слабость, нарушение речи).

Воздействие на систему кроветворения

Препарат Наклофен может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходимо проводить тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

При длительном применении препарата Наклофен рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови.

Маскирование признаков инфекционного процесса

Противовоспалительное действие препарата Наклофен может затруднять диагностику инфекционных процессов.

Одновременное применение с другими НПВП

Не следует применять препарат Наклофен одновременно с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 из-за риска увеличения НЛР.

Во избежание развития нежелательных явлений в месте введения, которые могут привести к мышечной слабости, мышечному параличу, гипестезии и некрозу в месте инъекции, следует строго соблюдать рекомендации для внутримышечного введения.

Специальная информация по вспомогательным веществам

3 мл раствора для внутримышечного введения препарата Наклофен (1 ампула) содержат 120 мг бензилового спирта.

В редких случаях дисульфит натрия может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Препарат Наклофен содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе (одной ампуле), то есть, является препаратом, практически «не содержащим натрия».

5 лет.

Не применять препарат по истечении срока годности.